Az asztma kezelésében néhány gyakran használt kombinált aeroszol gyógyszer (ICS-LABA) légúti kiülepedéseloszlásának numerikus modellezése

Átírás

1 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR Az asztma kezelésében néhány gyakran használt kombinált aeroszol gyógyszer (ICS-LABA) légúti kiülepedéseloszlásának numerikus modellezése Jókay Ágnes 1, dr. Farkas Árpád 1, Füri Péter 1, dr. Balásházy Imre 1, dr. Horváth Alpár 2, dr. Müller Veronika 3 1 Magyar Tudományos Akadémia, Energiatudományi Kutatóközpont, Környezetfi zikai Laboratórium, Budapest 2 Chiesi Hungary Kft., Budapest 3 Semmelweis Egyetem, Pulmonológia Klinika, Budapest Az elmúlt évtizedekben folyamatosan nőtt az asztma bronchiáléban szenvedő betegek száma a világon és Magyarországon is. Ma az asztma kezelésében a gyógyszerek aeroszol formában történő bevitele a kezelés legelterjedtebb módja. Az aeroszol gyógyszerbevitel akkor a leghatékonyabb, ha a megfelelő gyógyszer és gyógyszermennyiség a légutakban a megfelelő helyre jut. E cél elérése összetett feladat, mely széles spektrumú kutatási és fejlesztési területeket jelöl ki. E kutatások szerves része a belélegzett aeroszolok légúti transzportjának és kiülepedéseloszlásának jellemzése. Jelen munka fő célkitűzése a normális légzésfunkció melletti (jól kontrollált asztmában szenvedő betegek) aeroszol gyógyszerbevitel tanulmányozása és a gyógyszerbevitel-optimalizáció irányvonalainak tervezése, mérések és numerikus modellek segítségével. Vizsgálatunkban 17 önkéntesen spirometriás mérést végeztünk (PDD-301/sh típusú Piston márkájú spirométerrel), majd ezt követően rögzítettük a különböző ellenállással rendelkező inhalációs eszközökön keresztül is a belégzést jellemző légzésfunkciós adatokat. A tanulmány során összefüggéseket vezettünk le a hagyományos spirometriás, és az inhalációs eszközön át történő légzést jellemző paraméterértékek között. A spirometriás vizsgálat során mért releváns légzési paraméterértékeket és három kiválasztott ICS-LABA kombinált gyógyszer részecskeméret-eloszlásait bemenő adatokként használva, a Sztochasztikus Tüdőmodell segítségével meghatároztuk e gyógyszerek légzőrendszeri kiülepedéseloszlását. A modell segítségével kiszámítottuk a regionális kiülepedési frakciókat és vizsgáltuk, hogy a légutakon belül milyen mennyiségű gyógyszer jut adott célterületre és mennyi azon kívül. Eredményeink alapján a vizsgált gyógyszerek hatékony kiülepedése egyénfüggő, de az eredmények rendkívül érzékenynek mutatkoztak a célterület és a hatékonyságot leginkább jellemző releváns paraméterek (pl. a célterületen kiülepedett tömeg vagy a célterületen és az összfelületen kiülepedett tömegek aránya) kiválasztására is. A számítások eredményei ugyanakkor rávilágítottak az egyénre szabott gyógyszerválasztás, illetve a gyógyszerbeviteli légzési mód optimalizációjának lehetőségére és fontosságára is. Valamint módszert dolgoztunk ki annak eldöntésére, hogy egy adott beteg mely porinhalátort nem képes megfelelő erővel megszívni. Kulcsszavak: asztma, aeroszol gyógyszerek, numerikus modellezés, légúti depozícióeloszlás, aeroszol gyógyszer terápia optimalizáció, egyénre szabható inhalatív gyógyszerbevitel Numerical modelling of airway deposition of inhaled corticosteroid long acting β 2 agonist (ICS-LABA) combined aerosol drugs commonly used in asthma therapy In the last few decades the number of patients suffering from asthma has increased both worldwide and in Hungary. The use of aerosol therapy in the treatment of asthma is widespread. Therapeutic aerosol delivery is the most efficient, when the right amount of the appropriate drug is delivered to the right location in the res- 46 MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

2 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK piratory system. However, achieving this goal is a complex task, which opens up a wide spectrum of research and development areas, including the study of transport and deposition distributions of inhaled aerosols within the lungs. The main objective of the present work was the quantifi cation of deposition distribution of three selected commercially available ICS-LABA drug combinations in the respiratory system and the planning of the directions of aerosol drug delivery optimisation in the respiratory system by the application of measurements and complex numerical models. Spirometry measurements have been performed on seventeen volunteers, and then the corresponding spirometry data were measured through the selected inhalation devices which have different resistances. Relationships between breathing parameter values measured during diagnostic spirometry and those characterising breathing during drug administration through inhalers have been established. Spirometry test values served as input data for the modelling of regional deposition distributions of the selected aerosol drugs. The Stochastic Lung Model has been applied to quantify the amount of medication deposited on the target area and out of it. Based on our computational results, the effi ciency of the deposition of each selected aerosol drug was patient specifi c, which demonstrates the need for and opens the possibility of simulation assisted customized drug selection. The appropriateness of the different drugs and breathing modes proved to be quite sensitive to the selection of the target area. Our results highlight the possibility of an individualised and optimised aerosol drug delivery and treatment of lung diseases in the future. In addition, a new method was elaborated to decide whether a selected patient is able or not to produce appropriate inhalation fl ow rate for the use of a given dry powder inhaler. Keywords: asthma, therapeutic aerosols, numerical modelling, airway deposition distribution, aerosol drug delivery optimisation Az elmúlt évtizedekben folyamatosan nőtt az asztmás betegek száma a világon és Magyarországon egyaránt. Hazánkban 2013-ban a tüdőgondozókban regisztrált asztmások száma meghaladta a 282 ezret, ami 2,84%-os prevalenciának felel meg. A Korányi bulletin szerint ez a mutató 2010-ben még csak 1,28% volt (1). Az asztmakezelés fő célja a tüneti kontroll és a jövőbeni rizikó csökkentése (2). Akkor optimális az asztmakontroll, ha a betegnek nincs se éjszakai se nappali tünete, nem korlátozza a betegsége, nem kell gyors hatású tünetenyhítőt használnia és normális a légzésfunkciója. Az asztmaterápia elsődleges szerepe a hörgők túlérzékenységének (bronchialis hyperreaktivitás), gyulladásának, valamint a kialakuló akut, vagy idővel fixálódás irányába haladó (remodeling) hörgőszűkületeknek a megszüntetése. A gyógyszerek aeroszol formában történő bevitele a kezelés elterjedt, hatékony és a per os terápiához viszonyítva biztonságosabb módja. Az inhalációs terápia egyik fő előnye annak gyors hatása, ami azzal magyarázható, hogy a hatóanyag nagy koncentrációban azonnal a célterületre, azaz a légutak felületére jut. A per os készítményekhez viszonyított alacsonyabb dózis a máj first-pass metabolizmusát kikerülve kevesebb szisztémás mellékhatást eredményez. Az asztma kezelésében az inhalációs kortikoszteroidok (ICS) mellett a kombinációban alkalmazott hörgőtágítók, a hosszú hatású β 2 -agonisták (LABA) jelentik a kezelés alapját a terápia 3. lépcsőjétől (2, 3). Az elmúlt évig mindössze néhány ICS-LABA kombinált készítmény állt a betegek rendelkezésére, részben inhalációs porok (DPI = dry powder inhaler), részben inhalációs oldat (pmdi = pressurized metered dose inhaler) formájában. Ezért a jelen kutatás középpontjában is ilyen kétkomponensű (kombinált) gyógyszerek álltak. Az aeroszol formában történő gyógyszerbevitel akkor a leghatékonyabb, ha a megfelelő gyógyszermennyiség a megfelelő helyre (a hatóanyag receptorára) jut. Ezáltal elkerülhetőek a nem kívánt mellékhatások és a túl- vagy aluldozírozás. E cél elérése azonban nagyon összetett feladat, mely igen MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF

3 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR széles spektrumú kutatási és fejlesztési területeket is megnyit, melyek magukba foglalják többek között a hatóanyag fejlesztést, az inhalációs eszközfejlesztést, az optimális légzési mód megtalálását, a célterületek (receptorok) feltérképezését, valamint az aeroszolok sorsának belégzés utáni nyomon követését. Ez utóbbi szerves része a belélegzett gyógyszerek légúti transzportjának és kiülepedéseloszlásának tanulmányozása. A gyógyszer légzőrendszeri kiülepedéseloszlását befolyásoló tényezők meglehetősen összetettek, és e tényezők száma igen nagy. Ilyen tényező például a részecskeméret és annak eloszlása, a hőmérséklet, a páratartalom, a hajtógáz és a belélegzett levegő sebessége, a gyógyszer viszkozitása, az egyéni anatómiai különbségek, a légzési mód és a gyógyszerbeviteli inhalációs eszköz típusa (4 7). A légúti kiülepedéseloszlás tanulmányozására emberben rendszerint a szcintigráfia módszerét alkalmazzák (8), amely a teljes légzőrendszerben, vagy annak egyes anatómiai régióiban (például felső légutak, a tüdő belső és külső része felosztásban) kiülepedett részecskék mennyiségéről ad információt, de a tűdön belüli finom térbeli eloszlást nem jellemzi, mivel az eljárás szummációs felvételnek megfelelő korlátolt felbontású képeket eredményez. Fontos megjegyezni továbbá, hogy az izotópos eljárások számos veszélye miatt (sugárterhelés) a módszer nem alkalmazható a napi klinikai gyakorlatban. A számítógépes modellezés e problémák áthidalására kínál lehetőséget (9 11). A kísérletekkel megfelelően validált numerikus modellek segítségével hatékony módon jellemezhetjük a teljes, a regionális, vagy akár a légúti generációszám szerinti gyógyszerkiülepedés eloszlását. Továbbá, olyan esetek is szimulálhatók, amelyek kísérletileg technikai, etikai vagy egyéb okokból nem tanulmányozhatók. A numerikus modellezésnek, mint eszköznek néhány további előnye, hogy könnyen reprodukálható, tetszőleges paraméter rögzíthető vagy változtatható, és nem utolsó sorban költséghatékony. A számítógépes modellek a gyógyszer kiülepedéseloszlásának leírásán túlmenően a gyógyszerbevitel módjának egyénre szabott optimalizálására is alkalmasak lehetnek. Jelen munka fő célkitűzése a jól kontrollált, normál légzésfunkcióval rendelkező asztmában szenvedő betegek aeroszol gyógyszerbevitelének modellezése. Nevezetesen, a Magyarországon legygyakrabban használt ICS-LABA kombinációt tartalmazó gyógyszerek (a patikaforgalmat monitorozó IMS adatbázis szeptemberi adatai alapján) légzőrendszeri részecskekiülepedés-eloszlásának jellemzése, valamint a gyógyszerválasztás automatizálásának és bevételi módja optimalizálásának előkészítése egy kezdetben nemzetközi (12), majd saját fejlesztésű teljes légzőrendszeri aeroszoldepozíciós numerikus modell (4); a Sztochasztikus Tüdőmodell segítségével. További céljaink: 1. a légzési mód hatásának vizsgálata a légúti részecskekiülepedés-eloszlásra, 2. az inhalációs eszközön keresztül nyert légzésfunkciós paraméter értékek mérése, valamint, 3. a rutinszerűen mért légzésfunkciós paraméterértékek és az ellenállással rendelkező eszközökön keresztül rögzített spirometriás adatok közötti összefüggések feltárása, végül, 4. hogyan határozható meg, hogy egy adott beteg képes-e kellő erővel megszívni egy adott DPI-t (porinhalátort). Alkalmazott módszerek A Magyarországon évek óta forgalomban lévő, asztma kezelésében alkalmazott ICS-LABA kombinációjú gyógyszerkészítmények közül vizsgálatainkhoz három gyakran használt gyógyszert választottunk. Ezek a Symbicort Turbuhaler (budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát) és a Seretide Diskus (flutikazon-propionát/szalmeterol-xinafoát) inhalációs porok (DPI), továbbá a Foster (beklometazon-dipropionát/formoterol-fumarát-dihidrát) túlnyomásos inhalációs oldat (pmdi) voltak. Spirometriás méréseket végeztünk 17 (13 férfi és 4 nő) magát egészségesnek deklaráló önkéntesen (DD-301/sh típusú Piston) spirométerrel. Mivel az egészséges emberek FEV 1 és FEV 1 /FVC hányadosa nem mutat eltérést a jól kontrollált perzisztáló, 3-as lépcsőn kezelt asztmások légzésfunkciós értékeitől, ezért a kapott eredmények extrapolálhatók az ilyen súlyosságú asztmás betegekre (3). 48 MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

4 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK A 17 önkéntes esetében a kísérleti spirometriás berendezés használatára és a kívánatos légzési módra vonatkozó rövid instrukció után a különböző ellenállással rendelkező inhalációs eszközökön (Diskus, Turbuhaler és Foster pmdi) keresztül is rögzítettük a légzésfunkciós adatokat úgy, hogy a spirométer az inhalációs eszköz és a száj közé lett beiktatva. Az önkénteseket erőltetett kilégzés utáni erőteljes belégzésre, legalább tíz másodperces levegőbenntartásra, végül lassú kilégzésre kértük. A benntartás során az inhalációs eszköz el lett távolítva a spirométerről, aminek következtében a kilégzés már nem az inhalációs eszközön át történt. Mivel a cél nem a gyógyszer klinikai hatásának tanulmányozása, hanem az eszközhasználat során történő légzési paraméterek rögzítése volt, nem volt szükség magának a gyógyszernek az inhalálására. Miután néhány placebón és üres (hatóanyag mentes) inhalátoron végzett mérés során meggyőződtünk arról, hogy a légzési paraméterértékek az üres eszközön át érdemben nem különböztek a betöltöttön keresztül felvettektől, a további méréseket üres eszközön át végeztük. A pmdi esetében placebóval végeztük a méréseket. Az inhalációs eszközökön át történő légzési paraméterek mérésére azért volt szükség, mert az orvosi gyakorlatban rutinszerűen végzett spirometriás vizsgálat eredményei arról szólnak, hogy a páciens milyen légzési paraméterértékekkel rendelkezik miközben a szabad levegőt beszívja, de nem adják meg azt a légzési módot, amit az illető a gyógyszerbevitel során kivitelez. A mérések egyik célja az volt, hogy összefüggéseket találjunk a rutinszerűen végzett légzésfunkciós paraméterértékek és az inhalátoron keresztül rögzített spirometriás adatok között. Az egyes inhalációs gyógyszerbevitelre használt eszközöknek (inhalátoroknak) különböző az ellenállásuk. A munka szempontjából fontos vizsgált légzési paraméterek a következők voltak: az inspiratorikus vitálkapacitás (IVC = inspiratory vital capacity), a belégzési idő, a benntartási idő, a kilégzési idő és a belégzési csúcsáramlás (PIF = peak inspiratory flow). A belégzési csúcsáramlásra azért volt szükségünk, mert az irodalomban a PIF függvényében adják meg az egyes porbelégzők jellemző részecskeátmérőjét és a részecskeméret a légúti depozíciót egyik leginkább befolyásoló paraméter. A PIF értékétől jelentősen függhet az eszközből kijövő gyógyszer részecskeméret-eloszlása. A méreteloszlásukat tekintve a gyógyszer aeroszolok nem monodiszperzek, hanem széles részecskeméret-tartományt átívelő, erősen polidiszperz rendszerek. Ezen méreteloszlásokat leggyakrabban az MMAD-val ( mass median aerodynamic diameter, azaz tömeg szerinti medián aerodinamikai átmérő ) jellemzik, ami annak a gömb alakú egységnyi sűrűségű részecskének az átmérője, amelynek a tömegénél az adott rendszer részecskéinek 50%-a nagyobb és a másik 50%-a kisebb tömeggel rendelkezik. Az irodalomból ismert az MMAD értékének a PIF-től való függése mind a Seretide, mind a Symbicort esetében (15). Elegendő számú embernél mérve az adott eszközön keresztül a belégzési csúcsáramlás értékét (PIF), majd a belégzési csúcsáramlás értékét eszköz nélkül, azaz normál spirometriával (PIF 0 ), meghatározható egy összefüggés a PIF és a PIF 0 értékek között. Ezen összefüggést mindkét vizsgált porbelégző eszközre levezettük. Az összefüggés ismeretében már normál spirometriás adatokból, azaz PIF 0 értékekből is számítható PIF értéke tetszőleges PIF 0 -ra. Így az MMAD nemcsak PIF, hanem PIF 0 értékekből is számítható egyénre szabottan, azaz tetszőleges PIF 0 -nál. Az aeroszol gyógyszerek légúti kiülepedéseloszlását a Sztochasztikus Tüdőmodell (4) segítségével határoztuk meg. Az évtizedek óta fejlesztés alatt álló teljes légzőrendszeri számítógépes modellünk követi a légutakban belélegzett részecskéket addig, amíg azok kiülepednek a légutakban, vagy kilégzés során elhagyják a légzőrendszert. A szimulációkat nagyszámú részecskére elvégezve, a modell megadja a részecskék kiülepedésének eloszlását, azaz az előre meghatározott régiókra vonatkozó kiülepedési frakciókat. Kiülepedési frakció alatt a légutak adott tartományában kiülepedett és a belélegzett részecskeszámok arányát értjük. Ha a részecskeszám helyett a kiülepedett és belélegzett tömegek arányát vizsgáljuk, akkor tömegfrakciókról beszélünk. A Sztochasztikus Tüdőmodell e frakciókat a teljes légzőrendszerre, annak többféleképpen definiált régióira, például a légúti generációszám szerint ké- MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF

5 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR 1. táblázat A számítások szempontjából releváns spirometriás adatok (IVC 0, PIF 0 ), és a Foster spray-n keresztül mért a számításokhoz fontos légzési paramérterek (IVC, T in, T bh, T ex ) értékei. Ezenkívül a referencia FRC értékek és a Foster konstansnak tekintett MMAD értéke a 17 önkéntes esetében. ID Nem FRC (l) IVC 0 (l) Spirometria PIF 0 (l/perc) IVC (l) T in Foster T bh T ex MMAD (µm) 1 F 2,93 4,37 90,6 4, ,1 6,8 1,3 2 F 3,18 4,85 152,4 3,4 2, ,9 1,3 3 F 3,11 4, ,15 2,1 11 9,4 1,3 4 F 3,05 4,04 177,6 4,85 2,3 11 8,5 1,3 5 F 3,29 4, ,72 2,1 12,6 18,5 1,3 6 F 3,18 3,24 547,8 4,69 1,8 12,4 4,7 1,3 7 F 2,92 5,18 578,4 4,85 2,2 10,1 5,1 1,3 8 F 3,05 4, ,55 2,8 11,9 10,3 1,3 9 F 3,21 5,58 221,4 5,18 3,1 12,7 24,1 1,3 10 F 3,22 2,51 259,8 1,86 2,2 14,9 12,2 1,3 11 F 3,35 5,01 458,4 5,42 1,9 12,4 8,8 1,3 12 F 3,03 3,72 281,4 4, ,1 8,7 1,3 13 F 3,27 2,43 157,2 1,86 2,3 11,8 8 1,3 14 N 2,77 3,24 199,2 1,46 5,7 12,8 14,8 1,3 15 N 3,02 3, ,35 2,9 10,6 11,5 1,3 16 N 3,04 2,59 97,2 3,07 5, ,8 1,3 17 N 2,84 1,78 160,2 0,65 3,4 13,7 12,6 1,3 Rövidítések jelentése: ID: az önkéntesek sorszáma Nem: F: férfi, N: nő IVC 0 : normál inspiratorikus vitálkapacitás (l) PIF 0 : normál belégzési csúcsáramlás (l/perc) IVC: inhalátoron keresztül mért inspiratorikus vitálkapacitás (l) PIF: inhalátoron keresztül mért belégzési csúcsáramlás (l/perc) T in : belégzési idő T bh : benntartási idő T ex : kilégzési idő FRC: funkcionális reziduális kapacitás (l) MMAD: tömeg szerinti medián aerodinamikai átmérő (µm) pes megadni (12). A modellszámításokhoz bemenő adatokként felhasználtuk a spirometriás vizsgálat során mért paramétereket (IVC, FRC, belégzési idő, benntartási idő, kilégzési idő) és a kiválasztott gyógyszereknek az irodalomban talált részecskeméret-eloszlásait (13). A modell segítségével kiszámítottuk a regionális kiülepedési frakciókat. A kétkomponensű ICS-LABA kombinációjú gyógyszerek esetében a megcélzott terület a receptorok előfordulási helyével egyezik meg. Az egyéb területre kiülepedett gyógyszer a jelen közelítés szerint potenciálisan mellékhatás okozó, ezért a célterületre jutó mennyiség maximalizálásán túlmenően, az egyéb területekre jutó gyógyszerhányad minimalizálása is cél. E számítások további haszna, hogy információt szolgáltatnak arra vonatkozólag, hogy a hasonló hatóanyagú aeroszol gyógyszerek közül betegenként melyik gyógyszer, illetve inhalátor típus adja a legkedvezőbb kiülepedést. Eredmények és diszkusszió Az aeroszol gyógyszerek légúti kiülepedéseloszlása számos tényezőtől függ. E paraméterek egy része a légzési módhoz kapcsolódik és megfelelően pontos értékük ismerete elengedhetetlen a kiülepedés modellezéséhez. A szóban forgó légzési paraméterek közül kiemelkedő fontosságú a belélegzett levegőtérfogat, 50 MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

6 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK 2. táblázat A Seretide és Symbicort DPI-okon keresztül mért megfelelő légzési paramérter értékek (IVC, T in, T bh, T ex, PIF) és MMAD értékek a 17 önkéntes esetében. A táblázat háttérszíne azoknál az egyéneknél és gyógyszereknél szürke, akik nem érték el az adott inhalációs eszköz minimálisan ajánlott megszívási sebességét (30 l/perc). Seretide Symbicort ID Nem IVC (l) T in T bh T ex PIF (l/perc) MMAD (µm) IVC (l) T in T bh T ex PIF (l/perc) MMAD (µm) 1 F 5,82 3, , ,26 4,13 4,6 13,6 11,8 72,6 3,29 2 F 3,48 6,2 13,1 13,1 55,2 4,02 2,32 3,8 16,2 19, ,16 3 F 1, ,6 20,3 29,9 4,24 1, ,9 22,9 19,8 4,20 4 F 4,37 3,3 10,4 6,5 92,4 3,59 4,37 3,3 10,6 7,4 65,4 3,41 5 F 2,1 2, ,93 2,59 3,8 12,8 15,5 64,8 3,42 6 F 5,1 2,5 12 5, ,74 4,21 3,3 12, ,6 2,31 7 F 2, ,4 8, ,26 2,18 3,3 10,4 8,5 85,2 3,07 8 F 4,04 2,7 8 13, ,32 3,61 2,9 9, ,4 2,43 9 F 5,26 3,8 10,9 15,8 94,8 3,56 4,45 4,9 12,7 21,6 63 3,45 10 F 2,21 2,9 10,4 18,5 52,2 4,06 2,59 3,4 11,2 13,9 48 3,71 11 F 5,26 4,4 10 9, ,31 7,68 6,4 11, ,6 2,46 12 F 5,42 5,2 11,8 9,6 73,8 3,81 3,96 6,4 12,7 7,9 42,6 3,81 13 F 2,83 3,3 10,8 14,8 56,4 4,01 0,73 2,2 12,1 8,8 24,6 4,11 14 N 2,05 2,8 11, ,07 0,97 2, ,7 27,6 4,06 15 N 2, ,8 12,7 37,8 4,23 0,92 2,7 12,5 8,4 20,4 4,19 16 N 1,94 2,2 11,8 6,4 67,8 3,88 3,4 3, ,1 67,8 3,37 17 N 1,18 3,5 19,9 22,4 29,8 4,31 2,1 6,1 18,4 11,9 27 4,07 Rövidítések jelentése az 1. táblázat lábjegyzetében amely a gyógyszerbevétel esetében az inspiratorikus vitálkapacitással (IVC) tehető azonossá. A kiülepedés szempontjából ugyancsak érzékeny paraméterek a belégzési idő, a benntartási idő és a kilégzési idő is. Ezen paramétereket a hagyományos légzésfunkciós vizsgálatok során ugyan mérni tudjuk, de az inhalációs eszközök áramlással szemben tanúsított ellenállása miatt, a rajtuk keresztül történő légzés esetében e paraméterértékek többnyire jelentősen módosulnak. Annak érdekében, hogy megmérjük a légzési mód fontosabb paramétereinek az aeroszol-depozícióeloszlás számításokhoz szükséges inhalációs eszköz nélküli és inhalációs eszközön át adódó értékeit, méréseket végeztünk 17 önkéntes személyen az előző fejezetben leírtak szerint. A mérések eredményeit az 1. és 2. táblázat tartalmazza. Az említett mennyiségeken túlmenően, az 1. és 2. táblázatban feltüntettük még a megfelelő funkcionális reziduális kapacitás (FRC) és a belégzési csúcsáramlás (PIF) értékeket is. Az FRC értékeket jelen esetben nem mérés során határoztuk meg, hanem az adott egyén nemének, tömegének és magasságának megfelelő referenciaértékekkel számoltunk (14). A PIF értékeket DPI-ok esetén az MMAD meghatározására használtuk, hiszen ott az eszközből kijövő részecskék mérete a megszívás erejétől is függ. E készítményeknél általánosan elmondható, hogy minél erősebben szívjuk az eszközt, annál kisebbek lesznek a részecskék, mivel a deaggregáció foka annál nagyobb lesz. Az MMAD és a PIF közötti kapcsolatot a Seretide Diskus és a Symbicort Turbuhaler esetében Tarsin és társai (2006) tárták fel (15). E két gyógyszerre az 1. és a 2. táblázatban feltüntetett MMAD értékek is ezen összefüggések alapján kerültek meghatározásra, míg a Foster esetében a De Backer és társai (2010) által szolgáltatott konstans MMAD érték szerepel (16). A 2. táblázatból látha- MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF

7 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR PIF (l/perc, Turbuhaler ) PIF (l/perc, Diskus ) IVC (I, inhalációs eszköz) saját mérések Janssens és társai, 2008 PIF=0,16 PIF 0 +40,51 PIF=0,16 PIF 0 +25,72 20 Symbicort Turbuhaler PIF 0 (l/perc, spirometria) saját mérések Janssens és társai, 2008 PIF=0,19 PIF 0 +27,09 PIF=0,21 PIF 0 +30,62 20 Seretide Diskus PIF 0 (l/perc, spirometria) Seretide IVC=0,62 IVC 0 +0,97 Symbicort IVC=0,38 IVC 0 +1,30 Foster IVC=0,90 IVC 0 0,12 0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 IVC 0 (l, spirometria) 1. ábra Normál spirometriás (PIF 0 ) és a gyógyszerbevétel során mért belégzési csúcsáramlás (PIF) értékek közötti összefüggések és azok összehasonlítása a megfelelő szakirodalmi adatokkal Symbicort Turbuhaler (fent) és Seretide Diskus (középen) esetében, valamint a megfelelő inspiratorikus vitálkapacitások (IVC és IVC 0 ) közötti összefüggések mindhárom gyógyszerre (lent) tó, hogy ugyanazon porbelégző különböző PIF-ekre különböző MMAD értékeket ad. Itt fontos megjegyezni, hogy az inhalátorok, különösen a DPI-ok ellenállása jelentős lehet és ezért, amikor a beteg a DPI-t megszívja meglehetősen más csúcsáramlás (PIF) értékre képes, mint amikor rutinszerű orvosi spirometriás vizsgálat során csúcsáramlás értéket mérnek nála. A gyógyszer jellemző részecskeméretét az eszközön át szívott levegő csúcsáram értéke és nem a normál spirometriás vizsgálat során mért csúcsáramlás értéke fogja megadni. Ezért kiemelten fontos annak tanulmányozása, hogy a légzésfunkciós PIF 0 hogyan korrelál az eszközön át mérhető PIF-fel. E kérdést vizsgálták Janssens és társai (2008) a Symbicort és a Seretide gyógyszerekre (17). Hasonló összefüggések a jelen mérések alapján is meghatározhatók, így jó egyezés esetén saját méréseinket validálhatjuk, illetve a jövőben ilyen jellegű összefüggéseket határozhatunk meg az irodalomban e szempontból nem vizsgált egyéb DPI-okra (és pmdi-okra is). Az 1. ábra felső két panelje a spirometriás (PIF 0 ) és a gyógyszerbevétel során mért (PIF) legnagyobb belégzési áramlási sebességértékek közötti összefüggéseket szemlélteti, az irodalmi adatokat is ábrázolva. Látható, hogy mérési eredményeink jól illeszkednek a szakirodalomi adatokra. A megállapított összefüggéseket figyelembe véve, most már olyan betegek esetében is lehetségessé vált az MMAD kiszámítása, akiknél csak spirometriás adatok állnak rendelkezésre. E módszert alkalmazva, a jövőben más DPI-ok esetében is meghatározhatók hasonló összefüggések. Ilyen jellegű képlet elvileg a Foster inhalációs oldat, vagy bármely más pmdi esetében is levezethető, de gyakorlati jelentősége korlátozott, mivel a szakirodalom szerint (18) az eszközből kijövő részecskék méreteloszlása különböző szívási erőknél konstans marad. A modellezés szempontjából viszont mindkét típusú eszköz esetében kiemelt jelentősége van a gyógyszerbevétel során belélegzett térfogatnak. Mivel az eszközöknek minden esetben nem elhanyagolható ellenállásuk van, ezért a belélegzett térfogat lényegesen eltér a spirometriás mérés során meghatározott térfogattól. Ezért indokolt a spirometriás és az eszközön 52 MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

8 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK át rögzített belégzési vitálkapacitások (IVC) közötti összefüggések meghatározása. E kapcsolatot, amely az 1. és a 2. táblázatban is szereplő, általunk mért IVC és IVC 0 adatokra épül, az 1. ábra alsó panelje szemlélteti. Az ábráról látható, hogy átlagosan kisebb IVC értékeket mértünk eszközön át, mint a normál spirometria során. Az is nyilvánvaló, hogy az inhalációs oldat alapú gyógyszer esetében is számolnunk kell az eszköz ellenállásával. Az illesztett egyenesek meredekségéből következik, hogy a Turbuhaler inhalátor ellenállása a legnagyobb (az illesztett egyenes meredeksége a legkisebb), a Diskus ellenállása közepes, míg a Foster eszköze (spray) esetében a legkisebb az ellenállás. Ez összhangban áll Melani és társai (2005), valamint Palen (2003) eredményeivel is (19, 20). A DPI-ok közötti ellenállásbeli különbség az 1. ábra felső két paneljén is tükröződik, továbbá az, hogy a Turbuhaler ellenállása nagyobb, sajátosan abban is megnyilvánult, hogy a méréseink során a Diskus és Turbuhaler egyezményesen elfogadott minimális 30 l/perces megszívását (21) az előbbinél két embernek, míg utóbbinál nem kevesebb, mint öt embernek nem sikerült elérnie. Mivel ezen áramlási sebesség alatt a DPI-ban keletkező turbulencia foka nem elegendő ahhoz, hogy megfelelő menynyiségű és méretű finom részecske leváljon, ezért az említett gyógyszerek esetében ezen egyénekre nem végeztünk modellezést. Fontos továbbá megjegyeznünk, hogy a jelen mérésekben résztvevők egészségesek voltak, de számuk statisztikailag nem elegendő ahhoz, hogy pontos következtetéseket vonjunk le az egyes eszközöket használni képtelen személyek arányára nézve. Azt viszont megjegyezzük, hogy az obstruktív tüdőbetegek gyakran korlátozott légvételi teljesítménye miatt az ilyen betegek aránya valószínűleg nem elhanyagolható. Esetükben terápiás eredményre nem számíthatunk, viszont fokozódik a lokális (száj, garatüregi) mellékhatások kialakulásának valószínűsége. Az, hogy a 17 egészséges emberből 5 nem tudta a Turbuhaler -t és kettő a Diskus -t legalább 30 l/perces levegőárammal megszívni, arra mutat, hogy e kérdéssel a jövőben betegek esetére is érdemes lenne nagyobb vizsgálatokat végezni. Ezenkívül rámutat arra a fontos tényezőre, hogy DPI-ok esetén nem elég a minimális levegőáramot megadni, hanem az eszköz ellenállását is ismerni kellene, hiszen mindkét eszközre ugyanakkora a megadott minimális levegőáram, azonban ellenállásuk szignifikánsan különböző és ebből adódik, hogy a Turbuhaler -t a 17-ből öten, a Diskus -t ketten nem tudták a minimálisan előírt levegőárammal megszívni. Megemlítjük, hogy a kísérletben résztvevőket előzetesen megkértük, hogy erőteljes kilégzés után gyorsan és erőteljesen szívják meg az eszközt, addig, amíg tudják. Felmerül a kérdés, hogy a normál spirometriás adatokból kideríthető-e, hogy egy adott beteg nem fogja tudni a kívánt sebességgel megszívni valamelyik DPI-t? A válasz az, hogy a közvetlen spirometriás adatokból ez nem deríthető ki, az eszközön át szívott levegő spirometriás méréséből, azaz a fent is vázolt mérésekből azonban már igen. Az 1. ábra vagy az első ábrán lévő egyenlet alapján valószínűsíthető, hogy egy adott beteg mely DPI-t nem tudja megfelelően használni. A pontos összefüggések megállapításához egyrészt nagyobb esetszámra, másrészt ugyanazon egyéntől kellő számú kísérlet átlagára, valamint hasonló súlyosságú betegekre lenne szükség. Így, ha az ábrán szereplő egyenletet alkalmazva egy betegre 30 l/percnél kisebb PIF érték adódik a spirometriás méréseknél kapott PIF 0 alapján, akkor komoly az esély arra, hogy azon beteg nem tudja az adott eszközt megfelelően megszívni és így az adott DPI nem javasolható e betegnek. Mindebből az is következik, hogy ilyen PIF/ PIF 0 egyenletek kimérése igen fontos lenne valamennyi DPI esetére. Az 1. és a 2. táblázatban feltüntetett légzési paramétereket és a részecskék impaktorral meghatározott tömeg szerinti méreteloszlását (13) bemenő adatként alkalmazva a Sztochasztikus Tüdőmodell (4) segítségével modelleztük a belélegzett gyógyszerek légúti kiülepedéseloszlását. Első lépésként numerikus eredményeinket összehasonlítottuk irodalmi kísérleti adatokkal, hogy a regionális depozícióeloszlás számításokat illetően meggyőződjünk a modell alkalmasságáról. Ennek érdekében kiszámítottuk Foster spray-re a felső légutakban MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF

9 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR Kiülepedett dózis (%) Jelen modellszámítások Kísérlet (De Backer és társai, 2010) felső légúti tüdő kilélegzett 2. ábra Szcintigráfi ás módszerrel meghatározott és modellezett regionális kiülepedett dózisok összehasonlítása Foster inhalációs spray esetében. A kiülepedett dózisok a nominális dózis százalékában vannak megadva. és a tüdőben kiülepedett gyógyszerdózisokat, majd az eredményeket összehasonlítottuk a De Backer és társai (2012) által szcintigráfiás módszerrel kapott megfelelő értékekkel (16). Az összehasonlítást a 2. ábra mutatja. A kiülepedett és kilélegzett dózisok a nominális dózis százalékában kerültek ábrázolásra. (A nominális dózis a gyógyszerdobozon feltüntetett érték, aminek egy elsütéskor a gyógyszer tervezése alapján rendelkezésre kellene állnia). Mivel a számítások és a mérések is a szájba jutó menynyiségre vonatkoznak, azaz az emittált dózisra, ami az eszközből kijut, így szükség volt még a nominális és emittált dózisok közötti különbségre is. E különbség az irodalmi adatok (16) szerint a nominális dózis 7,5%-a. A 2. ábrán látható értékek 30 l/perces belégzési térfogatáramra és 10 s-os benntartási időre vonatkoznak. Amint a 2. ábráról látható, az irodalmi mért adatok és a számítások között az egyezés igen jó, a számított értékek messzemenően a mérések hibahatárain belül adódnak. A jó egyezés azt vetíti előre, hogy a mért légzési paraméterek alapján a kiválasztott gyógyszerek egyénre szabott kiülepedési eredményei is valósághűek lesznek. E számításokat a fentieknél jobb felbontásban, nevezetesen nemcsak a felső légutakra és a tüdőre, hanem azon belül a bronchialis és acináris régiókra is elvégeztük. Sőt külön számoltunk a bronchiolus respiratorius régióra, azaz az első négy acináris légúti generációra is. A mérésekben résztvevő személyek regionális kiülepedett tömegfrakcióit a 3. ábra szemlélteti. A számításokban figyelembe vett és a nominális dózis százalékában kifejezett emittált dózisok a Seretide esetében 86% (15), a Symbicort esetében 78% (22), míg a Foster esetében két irodalmi érték átlagát véve 89% (16, 23) voltak. A különböző színű pontok az önkéntesekre számított egyedi értékek, míg a folytonos vízszintes vonalak ezen értékek adott gyógyszerre vonatkozó átlagait jelölik. A jelenlegi munka elsődleges célja sokkal inkább a numerikus módszer alkalmasságának igazolása, a gyógyszer kiülepedés jellemzése és az egyénre szabott optimalizálás lehetőségeinek felmérése, mintsem annak egyértelmű eldöntése, hogy melyik vizsgált gyógyszer hatékonyabb a napi gyakorlat során. Ez utóbbi feladat komplexitásának érzékeltetésére elég néhány kérdéses aspektusra rávilágítani. Ilyen például a célterület kérdése, vagyis az a terület, ahol a receptorok előfordulnak, és ahova a gyógyszert juttatni kívánjuk. Az asztma bronchiale inhalatív terápiájában célpontul szolgáló receptorok légzőrendszeri eloszlásáról a hazai szakirodalomban a közelmúltban megjelent egy, a téma nemzetközi szakirodalmát is áttekintő cikk (24). E szerint e receptorok, vagyis a béta-adrenerg, a muszkarin típusú kolinerg, a cys-leukotrién és a szteroidreceptorok, melyeket a gyakorlatban statikusan leginkább a simaizmokhoz kötnek, valójában térben és időben dinamikusan változó eloszlást mutatnak. Jelen munkában a konduktív légutakat tekintettük célterületnek, esetleg hozzácsatolva a bronchiolus respiratoriusokat is. A 3. ábra alapján, ha például a bronchiális régióban (Bronch) kiülepedett tömegfrakciókat nézzük (3. ábra középső panel), akkor átlagosan a Seretide és a Symbicort adják a nagyobb értéket. Ha ellenben a bronchiolus respiratoriust is beleszámoljuk a célterületbe (Bronch+Brr, 3. ábra alsó panel), akkor már a Foster -re és a Seretide -re kapjuk a legnagyobb tömegfrakciót. Ha nemcsak a célterületre kiülepedett minél nagyobb 54 MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

10 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK tömeg, hanem az egyéb területekre kiülepedett minél kisebb gyógyszermennyiség is cél (a potenciális mellékhatások elkerülése miatt), akkor már a bronchialis frakció, valamint az extrathoracalis és acináris frakciók összegének az arányát (Bronch/ (ET+Ac)) vagy a (Bronch+Brr)/(ET+Ac-Brr) arányt kell figyelembe venni. Ezen arányok a modellszámítások szerint többnyire a Seretide -re, illetve a Foster -re a legkedvezőbbek. Ha figyelembe vesszük, hogy a perifériás légutakban is vannak bizonyos receptorok (24), akkor a (Bronch+Ac)/ ET arányok is irányadóak, melyek a Foster -re a legnagyobbak. Látható, hogy a gyógyszersorrend attól is függ, hogy milyen paramétert tekintünk fontosnak. A fenti paramétereken kívül más mutatók, sőt azok kombinációi is elképzelhetők kívánt feltételnek. Mivel a légutak egyes régióinak felülete nagyon eltérő, a regionális frakciók egységnyi felületre vonatkoztatott értéke (felületi sűrűség) is hasznos információt nyújtó, vizsgálandó paraméter lehet a jövőben. Fontos megjegyezni, hogy a fenti megállapítások a 17 egyénre (pontosabban Seretide -re csak 15, Symbicort -ra csak 12 egyénre) számított értékek átlagán alapulnak. Adott személy esetében azonban a sorrend lehet az átlagtól eltérő is. Ha például a minél nagyobb bronchialis kiülepedést tekintjük célnak, akkor nyolc egyén esetében a Seretide, öt egyénnél a Symbicort, de négy egyénnél a Foster a legkedvezőbb. Ha az első négy acináris generáció (bronchiolus respiratoriusok) is célterület, akkor tizenegy egyénnél a Seretide, négy egyénnél a Foster és két egyénnél a Symbicort a legmegfelelőbb. Ha az acináris régió egy része is célterület, akkor mind a 17 egyénre a Foster a legjobb választás. Fontos megjegyezni, hogy az eredmények összehasonlíthatósága miatt az egyének azonos instrukciót kaptak a három gyógyszer esetében: erőteljes kilégzést követő mély és gyors belégzés, 10 s-os benntartás, majd lassú kilégzés. Ezek nagyjából megegyeznek a Symbicort és a Seretide gyógyszerek bevételi módja hivatalos protokolljainak, de némileg eltérnek a Foster esetében javasoltaktól, ugyanis itt a gyors belégzés helyett lassút írnak elő. Ez minden bizonnyal csökkentette a Foster célterületre jutó gyógyszermeny- Kiülepedett tömegfrakció (%) Kiülepedett tömegfrakció (%) Kiülepedett tömegfrakció (%) ET Bronch Bronch + Brr 61,9% 72,2% Seretide Symbicort Foster 7,5% 7,2% Seretide Symbicort Foster 9,8% Seretide Symbicort Foster 53% 46,5% 11,8% 6,6% 22,5% 12,3% 11,8% 3. ábra Felső légúti (ET), bronchiális (Bronch) és bronchiális plusz bronchiolus respiratorius (Bronch+Brr) kiülepedett tömegfrakciók a mérésekben résztvevő személyekre a három vizsgált aeroszol gyógyszer esetében. A folytonos vonalak az adott gyógyszerre vonatkozó átlagértéket jelölik. Foster esetében a plusz szaggatott vonal azok átlagértékét jelöli, akik a protokoll szerint lélegeztek. MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF

11 EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK FEBRUÁR nyiségét. Ha megnézzük például a Bronch vagy a Bronch+Brr kiülepedéseket, akkor láthatjuk, hogy az értékek a Foster esetében szórnak a leginkább. A legnagyobb kiülepedést produkáló egyének légzési adatait megvizsgálva kiderül, hogy ők valóban lassabban (a gyártó által javasolt módon) lélegezték be a gyógyszert. Az ábrán e három személy kiülepedési tömegfrakcióinak átlagát szaggatott vízszintes vonallal jelöltük. Megjegyzendő, hogy ugyanezen személyek felső légúti és acináris kiülepedett frakciói kisebbek az átlagosnál, így a célterületre és a máshová jutó gyógyszermennyiségek aránya náluk jóval nagyobb lesz. Látható, hogy a számítógépes modellezés képes rávilágítani a helyes légvétel módjára és minden egyénre megadhatja a legkedvezőbb gyógyszerválasztást. Ezenkívül, a szimulációs technika megnyit egy utat a személyre szabott optimalizáció felé. Az optimalizálás tágabb értelemben nemcsak a gyógyszerek közti választást jelenti, hanem az adott gyógyszer és egyén esetében az optimális gyógyszerbevételi légzési mód megtalálását is. Ehhez ismerni kell az egyes légzési paraméterek kiülepedésre gyakorolt hatását és meg kell találni az optimális paraméterérték konstellációt, természetesen figyelembe véve az adott beteg légvételi képességeit. E teljes körű optimalizáció ugyan a jelen cikknek még nem célja, de kutatásaink távolabbi célkitűzését képezi. Következtetések Jelen tanulmány során sikerült összefüggéseket levezetni a hagyományos spirometriás, és az inhalációs eszközön át történő légzést jellemző paraméterértékek között. Bebizonyosodott továbbá, hogy a kísérletekkel megfelelően validált számítógépes modellek alkalmasak az aeroszol gyógyszerek légúti depozícióeloszlásának jellemzésére, a jelenleg elérhető képalkotó technikák felbontását túlhaladó szintű skálán is. A komplex numerikus modellezés segítségével lehetőség nyílik a személyre szabott gyógyszerbevitelre és annak optimalizálására. A kidolgozott technika és modell segítségével eldönthető, hogy egy adott beteg képes-e megfelelő erővel megszívni egy adott DPI-t. Előzetes eredményeink szerint van olyan forgalomban lévő és gyakran alkalmazott DPI, amelyet az egészséges felnőttek 30%-a nem tud megfelelő erővel megszívni. Így e témával feltétlenül érdemes tovább foglalkozni. Köszönetnyilvánítás A kutatást a KTIA_AIK_ szerződésszámú projekt támogatta. A szerzők köszönik a Piston Kft-nek, hogy lehetővé tette a spirometriás mérések elvégzését. IRODALOMJEGYZÉK 1. Korányi bulletin, Tamási L, Balikó Z, Bálint B, Bártfai Z, Bauknecht É, Böszörményi Nagy Gy, Csoma Zs, Gálffy G, Herjavecz I, Horváth I, Losonczy Gy, Márk Zs, Müller V, Somfay A, Szilasi M. Az asztma bronchiale diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban. Med Thor 2014; 67: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Update Balásházy I, Alföldy B, Molnár AJ, Hofmann W, Szőke I, Kis E. Aerosol drug delivery optimization by computational methods for the characterization of total and regional deposition of therapeutic aerosols in the respiratory system. Curr Comp Aided Drug Des 2007; 3: Farkas Á, Balásházy I, Szőcs K. Characterization of regional and local deposition of inhaled aerosol drugs in the respiratory system by computational fluid and particle dynamics methods. J Aerosol Med 2006; 19: Müller V, Tamási L, Somfay A, Kovács G, Losonczy G. Az eltérő inhalációs eszközből adagolt azonos hatóanyagú készítmények közötti különbségek. Med Thor 2012; 65: Rónai Z. A szárazpor-belégzők technikai paramétereinek klinikai jelentősége. 1. rész: részecskeméret, belégzési áramlás, tüdődepozíció. Amega 2012; 19: Conway J. Lung imaging-two dimensional gamma scintigraphy, SPECT, CT and PET. Adv Drug Del Dev 2012; 64: Kerekes A, Farkas Á, Balásházy I, Horváth A. Aeroszol gyógyszerek légzőrendszeri depozícióeloszlásának mérése és numerikus modellezése. Med Thor 2013; 66: Farkas Á, Balásházy I. Quantification of particle deposition in asymmetrical tracheobronchial model geometry. Comput Biol Med, 2008; 38: Farkas Á, Balásházy I. Simulation of the effect of local obstructions and blockage on airflow and aerosol deposition in central human airways. J Aerosol Sci, 2007; 38: Koblinger L, Hofmann W. Monte Carlo model for aerosol distribution in human lungs. Ann Occup Hyg 1988; 32: MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF. 1.

12 2015. FEBRUÁR EREDETI KUTATÁSI EREDMÉNYEK 13. Johal B, Howald M, Fischer M, Marshall J, Venthoye G. Fine particle profile of fluticasone propionate/formoterol fumarate versus other combination products: the DIFFUSE study. Comb Prod Ther 2013; 3: Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced vital capacity flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Resp J Suppl 1993; 16: Tarsin WY, Pearson SB, Assi KH, Chrystyn H. Emitted dose estimates from Seretide Diskus and Symbicort Turbuhaler following inhalation by severe asthmatics. Int J Pharmaceut 2006; 316: De Backer W, Devolder A, Poli G, Acerbi D, Monno R, Herpich C, Sommerer K, Meyer T, Mariotti F. Lung deposition of BDP/Formoterol HFA pmdi in healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23: Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, De Langhe E, Philps T, Troosters T, Decramer M. Inspiratory flow rates at different levels of resistance in elderly COPD patients. Eur Respir J 2008; 31: Di Maria R, Zagnoni I, Bodria A, Alberi MA, Lewis DA, Johnson R, O Shea H. Foster: A high efficiency combination metered dose inhaler with consistent particle size distribution at alternative flow rates. Comb Prod Ther 2014; 4: Melani AS, Bracci LS, Rossi M. Reduced peak inspiratory effort through the Diskus and the Turbuhaler due to mishandling is common in clinical practice. Clin Drug Invest 2005; 25: Palen J. Peak inspiratory through Diskus and Turbuhaler, measured by means of peak inspiratory flow meter (In-Check DIAL). Resp Med 2003; 97: Al-Showair RAM, Tarsin WY, Assi KH, Pearson SB, Chrystin H. Can all patients with COPD use the correct inhalation flow with all inhalers and does training help? Resp Med, 2007; 101: Assi KH, Tarsin W, Chrystyn H. High performance liquid chromatography assay method for simultaneous quantitation of formoterol and budenoside in Symbicort Turbuhaler. J Pharmaceut Biomed 2006; 41: Bousquet J, Poli G, Acerbi D, Monno R, Ramael S, Nollevaux F. Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclamethasone dipropionate/formoterol fixed combination. Clin Pharmacokinet 2009; 48: Herke P. A leukotrién-, kortikoszteroid-, béta-adrenerg- és muszkarinreceptorok légzőrendszerbeli eloszlása. Orvtovábbk. Szle 2014; Különszám: 1-8. MEDICINA THORACALIS 68. ÉVF