Az agyi hcg/lh receptorok szerepe a viselkedés és a stressz reakciók szabályozásában

Átírás

1 Az agyi hcg/lh receptorok szerepe a viselkedés és a stressz reakciók szabályozásában Ph.D. értekezés Dr. Lukács Hedvig Budapest, 2002.

2 2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés A hcg/lh receptorok és ligandjaik A hcg/lh receptorok A hcg/lh receptorok sejten belüli megoszlása A hcg/lh receptorok transzkript és protein szintjét szabályozó tényezők A hcg/lh receptorok természetes ligandjainak, a hcg és LH hormonok 6. molekuláris biológiai jellemzése A hcg és LH génexpresszió jellemzése A hcg és LH protein szerkezetének jellemzői, hasonlóságuk és eltérésük A hcg/lh receptorok és természetes ligandjuk megoszlása a központi 8. idegrendszerben 3. Központi idegrendszeri régiók 9. A viselkedés fiziológiai irányitásának morfológiai bázisa 4. A központi idegrendszer és a reproduktív rendszer kapcsolata, 13. a hipotalamo- hipofizeális-gonadalis tengely (HPG axis) működése 4.1. Hipotalamo-hipofizeális tengely (GnRH-LH ) Extrahipotalamikus input Ivarszervek hormonjainak hatása a HPG tegely A HPG tengely kapcsolata neurotranszmitter - neuromodulátor 17. rendszerekkel, ennek klinikai jelentősége 5. A hipotalamo-hipofizis-gonadalis (HPG) tengely működéssel 22. kapcsolatos pszichopatológiai történések 5.1. Szexuálhormonok és pszichés tünetek Praemenstruális syndroma ( PMS, PMDD) Poszt partum depresszió Menopauzális pszichés panaszok Reproduktív ágensek a pszichés panaszok gyógyításában Célkitűzések Felhasznált anyagok és módszerek Anyagok Állatok Receptor és agyi prosztaglandin szint kimutatása immunhisztokémiával 27.

3 Sebészi metodikák EEG állandó elektród implantáció Állandó oldalkamra kanül beültetés, intracerebroventrikuláris (icv) injekciók Viselkedésvizsgálatok, értelmezésük Spontán viselkedés, alvás/ ébrenlét ciklus monitorozás Aktivitás-szorongás vizsgálata Szorongás vizsgálata táplálkozási neofóbia alapján Szorongás-anyai érdeklődés vizsgálata szaglási információ alapján Anyai érdeklődés direkt jeleinek vizsgálata A komplex stressz mérhető szomatikus jeleinek vizsgálata Statisztika Kisérletek részletes leirása Agyi arosual - aktivitás vizsgálata hcg/lh receptorok kimutatása 37. és a prosztaglandin rendszer szerepének igazolása Nyílt-tér viselkedés (szorongás + aktivitás) Neofóbia (a szorongás állatksérletes modellje) Illat preferencia (szorongás + anyai érdeklődés) Anyai viselkedés (anyai érdeklődés direkt jelei) hcg/lh receptorok kimutatása az olfaktorikus bulbusban hcg hatása a stressz által okozott gyomorfekélyre Eredmények összefoglalása Megbeszélés, értékelés Köszönetnyilvánitás Irodalomjegyzék Saját közlemények 90.

4 4 1. BEVEZETÉS Az utóbbi években számos tanulmány foglalkozott a női és férfi nem közti biológiaipszichológiai különbségekkel. Ismert és bizonyított tény, hogy a pszichés panaszok, így például szorongás, hangulati élet zavarai nőknél gyakrabban jelentkeznek. Ez a különbség még kifejezettebbé válik a pubertáns idején, szülés után, valamint perimenopauzális időszakban, jellemző még a pszichés tünetekre, hogy gyakran mutatnak a nemi ciklusal párhuzamosan periodicitást. Ezek a periódusok a nők szempontjából fokozott rizikójú időszakoknak tekinthetők. E megfigyelések felvetették azt a ehetőséget, hogy a gonadális hormonok, valamint releasing és trophormonjaik; a hipothalamusz hipofízis gonadális (HPG) tengely szerepet játszik pszichés tünetek jelentkezésében. Bár a központi idegrendszer és a reproduktív rendszer kapcsolata napjaink ismert és sokak által vizsgált kutatási témája, a vizsgálatok eredményei nem egybehangzóak. Bizonyítást nyert, hogy a HPG tengely működése és a pszichés panaszok között kapcsolat van, azonban a szabályozás útjai még további tisztázásra várnak. A téma további kutatása dianosztikus és terápiás konzekvenciák miatt szükséges és fontos. Ismert az is, hogy a stressz jelentősen befolyásolja a HPG tengely működését. Az aktívált hipothalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (HPA) tengely akut és átmeneti facilitáló hatást követően gátolja a nemi működés szabályozó tengelyét. Így gonadotróp releasing hormon (GnRH) luteinizáló hormon (LH) pulzusfrekvencia változásához, ovariális hormonok, szintézisének felszabadulásának gátlásához, krónikus esetben anovulációhoz vezethez. Csak a legutóbbi évek felfedezése az a tény, hogy a központi idegrendszerben a HPG tengely területén kívül is kimutatható LH-szerű polipeptid és LH receptorok. Ezeken a centrális receptorokon a perifériás terhességi hormonként ismert hcg (human choriogonadotropin) is kötődik. A receptorok szerkezete és részben megoszlásuk is ismert, azonban az agyi hcg/lh receptorok funkciója napjainkig ismeretlen maradt. A kutatási munka, mely a dolgozat megírásához vezetett e kérdés felderítésére irányult.

5 5 2. hcg/lh RECEPTOROK ÉS LIGANDJAIK 2.1. A hcg/lh receptorok A hcg és LH hormonok csaknem azonos szerkezetük miatt azonos receptort használnak (Yen, S.S.C, 1991), ezért ezt hcg/lh receptornak nevezik. Az hcg/lh receptorok a serkentő (stimulátor) G-proteinekhez (GS) kapcsolt glikoprotein membrán receptorokhoz tartoznak. A receptor három domainre bontható. 1. viszonylag nagy aminoterminális extracelluláris domain, amihez a hormon kötődik (McFarland és mtsai, 1989, Loosfelt és mtsai, 1989). 2. transzmembrán domain 3. intracelluláris domain a receptor C terminális végén (McFarland és mtsai, 1989, Loosfelt és mtsai, 1989). 1. ábra A hcg/lh membránreceptor proteinszerkezete három domainre osztható. Az aminoterminális extracelluláris domainhez kötődik a hormon és a héttagú transzmembrán domain kapcsolja ezt az egységet a C-terminális intracelluláris domainhoz. Valószínű, hogy amikor a hormon a receptor extracelluláris domain-jéhez kötődik, a receptor konfigurációja megváltozik és a hormon-receptor extracelluláris komplex peptidszekvenciája lép kölcsönhatásba a transzmembrán szakasszal, ami a G protein és végül az adenilcikláz aktiválásához vezet (McFarland és mtsai, 1989).

6 A hcg/lh receptorok sejten belüli megoszlása Korábban a membrán receptorokat csak a sejtfelszín membránjában írták le. Később kiderült, hogy a citoplazmában levő membránok és a sejtmagok is tartalmaznak membrán receptorokat (Hiatt, E.S., 1993). A hcg/lh receptorokat az emlős és emberi ivarszervekben a sejten belül is kimutattak (Rao, Ch.V. és mtsai, 1974, 1981, 1983). Valószínűnek tartják, hogy míg a citoplazma receptorai a szignál transzdukciót módosítják, addig a nukleáris receptorok a génexpresszió szabályozásában szerepelnek (Hiatt, E. S. 1993) A hcg/lh receptorok transzkript és protein szintjét szabályozó tényezők A receptorok szabályozása esetén általában a downreguláció a gyakoribb, mint az upreguláció, e mellett megkülönböztetünk homológ (saját ligand) és heterolog (a receptorra nem jellemző ligand) regulációt. A receptorok downregulációjában szerepelhet: a receptor internalizációja (Ascoli, 1984), a lebomlás fokozódása vagy csökkent szintézis. Extragonadalis hcg receptorok homológ regulációját a legújabb vizsgálatok során kezdjük megismerni. A hcg/lh receptorok transzkripcióját az exogén hcg a koncentrációtól függően progresszívan csökkenti. A receptor denzitás ciklusfüggő, pl. az endometrium hcg/lh receptorai a menstruációs ciklus luteális fázisában nagyobb mennyiségben mutathatók ki (Reshef, E. 1990), mint a ciklus follikuláris felében. Patkány gonadokban és agyban legnagyobb a receptor denzitás a proösztrusz délutánján mutatható ki (Lei 1993) A hcg/lh receptorok természetes ligandjainak, a hcg és LH hormonok molekuláris biológiai jellemzése

7 7 Mindkét glikoprotein hormon két alegységből áll. Az LH α és β alegység génexpressziója kimutatható a hipofízis elülső lebenyében. A két alegység génje különböző kromoszómákon található. Mind az LH receptorok, mind az LH és hcg α és β alegység cdns-ét izolálták és az alegységek aminosav szekréciója is ismert A hcg és LH génexpresszió jellemzése Az α alegység - négy exont és 3 intront tartalmaz. Az mrns nukleotid összetétele a különböző emlős fajok között 70-90%-os hasonlóságot mutat. Az LH β alegység gén kisebb, mint az α alegysége, 3 exont és 2 intront tartalmaz. A hcg β gén a C terminális transzlációs hely expressziójában különbözik a LH β géntől. Ez a szakasz felelős a hcg β alegység hlhtól eltérő O glikozilációjáért. Ezen kívül a hcg β alegység az LH β alegységhez képest eltérő promotert és transzkripciós start helyet használ A hcg és LH protein szerkezetének jellemzői, hasonlóságuk és eltérésük A glikoprotein hormonok α alegysége azonos, a hormonspecifitásért a β alegységek eltérése felelős (Rao 1990). Mindkét alegység prekurzor peptidből jön létre, majd az α és β alegységek az endoplazmatikus retikulumban egyesülnek. A humán LH és hcg β alegység aminosav szekvenciája 80%-ban hasonló, és ez lehet a magyarázata a csaknem azonos biológiai hatásnak. A hcg-nek azonban nagyobb az affinitása a hcg/lh receptorhoz és hatása is tartósabb, mint az LH esetén (Rao 1990). A β alegységek abban különböznek, hogy a hcg az LH-val egyező szakaszán egy N glikolizált csoporttal többet tartalmaz, valamint a hcg β alegység karboxil terminalis szakasza hosszabb, mint az LH-é. Ez a génszakasz (a hipofizisben is megtalálható, de az LH esetén nem kerül átírásra) még további 4 glikolizálási helyre ad lehetőséget a hcg β alegységen. Az oligoszaharid csoportok a biológiai aktivitás szabályozásában jelentősek (Yen 1991).

8 8 2.ábra. A hcg és az LH béta-alegységek protein szerkezetének hasonlósága és különbsége (S.S.C. Yen és R.B. Jaffe nyomán). A két alegység külön-külön minimális biológiai aktivitással rendelkezik, a kapcsolódás után kerülnek csak aktív konformációba A hcg/lh receptorok és természetes ligandjuk megoszlása a központi idegrendszerben A humán és a patkány hím és nőstény agy egyaránt tartalmazza a kérdéses receptort. A patkány hipokampusz, dentális gyrus mutatja a legmagasabb receptor mrns szintet és I-125 izotóppal jelzett hcg kötődést az összes agyi régiók között. A központi idegrendszer egyéb területei, melyek e receptorokat tartalmazzák: kisagy, kortex, ependyma sejtek, az agykamráknál, korioid plexus, paraventrikuláris és arkuatusz magok, hipotalamusz preoptikus area (POA), emberi area posztrema. (Lei és Rao 1993) A központi idegrendszer különböző területein, a hcg/lh receptorhoz hasonló megoszlásban extrahipofizeális luteinizáló hormont (LH) is kimutattak (Hostetter, 1981, Emanuele 1983).

9 9 3. KÖZPONTI IDEGRENDSZERI RÉGIÓK A viselkedés fiziológiai irányításának morfológiai bázisa A neuronok ligandjaikon keresztül kémiai úton, diffúzió vagy gap junction segítségével biztosítják az ingerület továbbterjedését, a fogadóreceptor aktiválásával. A receptor-ligand találkozása izgalmi vagy gátlásos folyamatokat indít be. Bár a molekuláris mechanizmusokat és pszichés állapotváltozásokat nehéz integrálni, ismert tény, hogy az agyban minden egyes funkció változása komplex neuronhálozatok működés változásához kapcsolódik. A mentális állapotban bekövetkezett változások különféle viselkedési patternekben manifesztálódnak. A viselkedésváltozás anatómiai háttere: a morfológiai bázis és viselkedés reakció kapcsolatát egyes agyterületek roncsolásával, izgatásával, vagy napjainkban gyakran exogén ligand bejuttatásával vizsgálják. Az egyes viselkedési patternek nem köthetők kizárólag egyetlen agyi központhoz, ezek hátterében több központot összekötő neuronális körök működésváltozása áll. Az egyik legismertebb és legfontosabb viselkedésszabályozó és integrator struktúra a limbikus rendszer, mely nemcsak saját rendszerén belül működik komplexen, hanem iterjedt afferens és efferens kapcsolatai révén gyakorlatilag az egész központi idegrendszer működését befolyásolja. Részei: hipokampusz, dentális gyrus, uncus, amigdala, gyrus cinguli, gyrus hippocampi, szeptális magvak, sőt egyesek szerint a hipotalamusz MPOA-ja is e rendszer részét képezi (Palkovits 1980). Emlősökben e rendszer a viscerális müködések és az emocionális működés szabályozócentruma. A limbikus struktúrák ingerlésre adott válaszreakciói sokrétűek, sérülés esetén a kiesési tünetek komplexek, alátámasztva e működési egység integrátor szerepét. A limbikus struktúrák összeköttetésben állnak egymással és egyéb agyterületekkel. Efferens rendszerei mellékágakat adnak a középagy formácio retikularisához, az agy alvás/ébrenlét szabályozását irányitó "nem specifikus agyi aktiváló rendszeréhez" (Isaacson 1974, Buzsáki 1989, Campbell 1971, Hagan 1992, Myhrer 1975, Szentágothay 1974). A hipokampusz így a diurnális ritmust is befolyásolja. A retikuláris aktivációt kifejező kérgi ébredési reakció idején a hipokampuszban sajátos lassú (theta) hullámok jelennek meg (Stumpf, 1965, Hagan 1992).

10 10 A limbikus rendszer nemcsak a formáció retikularissal, hanem a hipotalamusszal és a kortexel is kapcsolatban áll. A középagyi retikuláris sejtállomány a hipotalamusz retikuláris rendszerében folytatódik. A kortikoretikuláris rostokon futó ingerületek lehetővé teszik, hogy a kéreg, melynek működési szintjét retikuláris ingerek szabják meg, maga is ellenőrzés alatt tarthassa a formácio retikulárist. Hipokampusz léziót követően az állatoknál megmarad a cirkadián ritmus, de a műtött állatok kevesebbet alszanak, éjszaka aktívabbak, mint a kontrollok, kiesési tünetként hiperaktivitás (Isaacson 1974, Myhrer 1975), és a felfedező viselkedés fokozódása említhető (Kimble 1968, Campbell 1971). A hipotalamuszt az utóbbi évtizedekben a limbikus rendszer integráns részeként tartják számon, mely szerepet játszik az emocionális reakciókban. Laterális magcsoportjainak ingerlése dühreakciót eredményez. A szeptális magok lézioja vagy dekortikáció ép hipotalamusz mellett az "áldüh"-nek nevezett állapotot okozza, mig az amigdala kiirtása szelid viselkedést eredményez. Összeségében a limbikus rendszer, ezen belül a hipokampusz, a hipotalamusz reakcióit fékentartó struktúraként működik. A hipokampusz működése leegyszerűsítve a Gray (1982) - féle viselkedés gátló rendszer segítségével magyarázható meg (3.ábra). Frusztrációs helyzetben ez a rendszer határozza meg a viselkedést. Input Output Ismeretlen stimulus viselkedés viselkedésgátlás Szorongáskeltő stimulus gátló arousal emelkedés Büntetés szignál rendszer fokozott figyelem 3. ábra Gray féle hipokampalis viselkedés gátló rendszer Hipokampusz lézio csökkent szorongást (neofóbia csökkenés) okoz (Krane 1976), hatása hasonló az anxiolitikus kezeléshez (Kostowski 1989). Stresszhelyzetben (immobilizáció alatt) leírták az MPOA területének és a ventromediális mag izgalmi állapotát

11 (Smith 1997). A limbikus rendszer - hipokampusz kiesési tüneteként memóriadeficit is jelentkezik (Thomas 1988, 1992). 11 A limbikus rendszer közvetve az endokrin szabályozást is befolyásolja. A limbikus rendszer szoros kapcsolata a hipotalamusszal biztosítja, hogy ezek az ősi kérgi integrációs mechanizmusok megtartották a hormonális rendszerrel való szoros kapcsolatukat. (Szentágothay 1974) A limbikus rendszer fő afferens rendszere a szaglópálya. A pálya a bulbus olfaktoriuson keresztül (mitrális sejtek) a gyrus parahipokampalisba (uncus) vezet. Itt funkciója beleolvad a limbikus rendszer funkciójának egészébe. A limbikus rendszer, szaglással való kapcsolata abból a tényből következik, hogy az alacsonyabb rendű gerincesek telenkefalonja eredetileg a szaglás szolgálatában állt. A neokortex kifejlődése az ősibb kéregrészeket a limbikus területre szorította vissza, melyek azonban továbbra is székhelyei a nemi és hormonális funkciók kérgi integrációs mechanizmusainak, melyek legfontosabb bemenő információi a szaglás és a bőrkontaktus. A szaglópálya - hipokampusz - hipotalamusz és egyéb velük kapcsolatban álló területek a reproduktiv-anyai viselkedés meghatározói (Fleming 1983, 1986, Rosenblatt 1967). A hipotalamusz medián preoptikus területe (MPOA) alapvető fontosságú az anyai viselkedés megjelenésében (Fleming 1983, 1986, 1988, 1990, Numan 1974, 1988, Rosenblatt 1963, 1967). Fleming feltérképezte az anyai viselkedés "neuronalis körét", mely több részből áll: olfaktorikus bulbus (fő és járulékos) - olfaktorikus rostok - amigdala - stria terminalis magjai - MPOA (Fleming 1983, 1986). Szülést követően e centrumok aktivitásának fokozódását is kimutatták (Katz 1999). Az olfaktorikus lebenynek kritikus szerepe van az anyai viselkedés szabályozásában. Az újszülött illata gátolja a virgo patkány anyai érdeklődését, de ugyanez facilitáló hatású a laktáló állatoknál (Fleming 1986, 1988, 1989). A szorongás, melynek szabályozása a limbikus struktúrákhoz kötött, szintén befolyásolja az anyai viselkedést (Fleming 1987, 1989, 1990). A limbikus rendszer és az MPOA tehát több viselkedési pattern élettani irányitó strukturája. A tárgyalt visekedések szinte kivétel nélkül pszichés stresszhelyetekre adott reakciók, melyet a kisérleti állat szorongás szintje befolyásol.

12 12 A stresszhelyzetnek azonban somatikus jelei is lehetnek. Ilyen például a stressz ulcus, mely speciális kisérleti körülmények között (pl. "cold restraint") előidézhető (Glavin 1980). Az agyi struktúrák mûködése és a stresszulcus megjelenése közti lehetséges kapcsolat már múlt században felmerült. Stereotaxiás ingerléses, illetve roncsolásos kísérletek a limbikus rendszer, hipotalamusz és az agytörzsi magok szerepét vetették fel. Úgy tűnik, a limbikus rendszer, ezen belül a hipokampusz-entorhinális kortex-amygdala - MPOA és a vagus magja azok a központi idegrendszeri struktúrák, melyek alapvetően részt vesznek a cold restraint stressz ulcust okozó hatásának érvényesülésében (Henke 1989, Ray 1990, Tache 1987)

13 4. A KÖZPONTI IDEGRENDSZER ÉS A REPRODUKTÍV RENDSZER KAPCSOLATA - A HIPOTALAMO-HIPOFIZEALIS-GONADALIS (HPG) TENGELY MŰKÖDÉSE 13 Az agy és a reproduktív rendszer kapcsolatának alapjául a HPG tengely szolgál. A HPG axis integráltan kapcsolt feed-back loop, szupra-hipotalamikus inputtal és periférián termelődő hormonokkal, melyek az agyi központokra feed-back módon hatnak vissza (4. ábra). 4. ábra A HPG tengely sémás ábrázolása (hormontermelés és feed-back mechanizmusok) Reguláció: egybefüggő vonal: bizonyított, szaggatott vonal: hipotetikus utak. (Marshall 1989/b. és Jensvold 1996 nyomán)

14 4.1. Hipotalamo-hipofizeális tengely, a gonadotróp releasing hormon (GnRH) hatása az LH termelésre 14 A hipotalamuszban a pulzatilisan felszabaduló GnRH az agyalapi mirigy portális rendszerébe jut. A GnRH stimulálja a gonadotropinok (LH, FSH) felszabadulását. A szérum LH szint változása akutan tükrözi a centrális GnRH pulzációt, (5. ábra) mely így perifériásan is mérhető (Marshall, 1989 a). Az LH szint az ovulációt megelőző délután a legmagasabb, patkánynál a proösztrusz délutánján (Freeman, 1988., Mc Clintock 1997) (6. ábra). ösztradiol LH FSH progeszteron 5. ábra A GnRH szekréció sémás ábrázolása, a gonadotropinok és szexuálszteroidok kapcsolata az ovariális változásokkal a menstruációs ciklus folyamán. A nyilak a GnRH pulzatorikus felszabadulását mutatják (Carr 1976, Marshall 1989b, Jensvold 1996). 6. ábra A proösztrusz délutánján 2-3 h körül a cirkuláló LH szint növekszik 5-7 ó körül, eléri a csúcsot. A vérszint az ösztrusz napjának reggelén csökken (Freeman 1988).

15 15 A gonadotróp hormonok szekréciójában a GnRH két mechanizmussal vesz részt. Az egyik az intracelluláris Ca++ mobilizálásával és a sejtmembrán Ca++ csatornáinak Megnyitásával az ún. korai raktárban (early pool) levő gonadotropinok szekréciójához vezet, amely a GnRH stimulusra adott azonnali választ jelenti. A másik, új gonadotropin molekulák szintéziséhez vezet és részt vesz a GnRH receptor upregulálásában. Folyamatos GnRH infúzió az LH szekrécióban bifázisos választ okoz, mely a két gonadotropin tároló raktár létezését mutatja. A felszabaduló hormonok az ováriumokra hatnak, stimulálva az ösztrogén és progeszteron termelését, melyek visszahatnak az agyra és egyéb szervekre. GnRH agonista, a természetes LHRH analógja gátolja az ovulációt a gonadotropinok (LH, FSH) felszabadulásának gátlásával (Smith 1993). 4.2.Extrahipotalamikus input A központi idegrendszer extrahipotalamikus régiói befolyásolják a reproduktív funkciót. A szuprahipotalamikus input a hipotalamusz felé irányul, magába foglalja az endorfinokat, noradrenalint, adrenalint, dopamint. A katekolaminok általában fokozzák, míg az endorfinok csökkentik a GnRH felszabadulást (Marshall, 1989). Hatásuk a hipotalamuszon keresztül érvényesül. Valójában a helyzet komplikáltabb. A szabályozásban az ovarialis hormonok is részt vesznek (Kalra, 1983). A GnRH pulzatilisan szabadul fel. Ez a reproduktív rendszer egyik kulcs funkciója. A sejtek intrinsic aktivitását "időórának" is nevezik. A szuprahipotalamikus "időóra" vagy "pattern generátor" és a GnRH szekretáló neuronok között levő opioid peptidek és katekolaminokat szekretáló neuronok felelősek e funkció modulálásáért (Kalra, 1983). Más a pulzus amplitúdó a nemi érés és más a menopauza esetén (7. ábra). A pulzus frekvencia változásával párhuzamosan változik a ciklus.

16 16 7. ábra Különféle életszakaszokban más és más a gonadotropin szekréció jellege. Fehér terület: ébrenlét ideje, sötét terület: éjszaka. (Carr 1976, és Jensvold 1996 nyomán) 4.3. Az ivarszervek hormonjainak hatása a HPG tengelyre A hipofízis gonadotróp hormon szintézisét és szekrécióját a GnRH serkentő hatása mellett az ivarszervek hormonjai feed back hatásukkal szabályozzák. A menstruációs ciklus fázisai alatt a hipofízis gonadotróp sejtjei változó érzékenységgel reagálnak a GnRH-ra. Az ovárium szteroid hormonjainak kettős hatása van, fokozzák a hipofízis gonadotróp sejtjeinek válaszkészségét GnRH-ra, másrészt ettől eltérően szabályozzák a GnRH felszabadulás frekvenciáját. Az ösztradiolnak egyaránt van pozitív és negatív hatása is; növeli az LH β alegység szintézisét, növeli a GnRH által indukált LH szekréciót a hipofízis sejtjeiben, viszont a hipotalamuszon keresztül gátolja a GnRH szekréciót. Az ösztradiol az LH csúcs idején stimulálja a hipotalamuszban a GnRH szintézist és szekréciót. Gonadektomia után az ösztradiol hím és nőstény patkányban gátolja az LH szintézist. Az androgének: hímben negatív feed-back hatásúak, részben a hipofízisre hatnak, nagyrészt azonban a hipotalamuszban akadályozzák a GnRH szekréciót.

17 Follistatin: FSH szekréció csökkentésével hat. Aktivin: FSH termelést és felszabadulását stimulálja. Inhibin: a hipofizisre hatva az FSH termelés gátlását okozza (Benson 1998) A HPG tengely kapcsolata egyéb neurotranszmitter - neuromodulátor rendszerekkel, ennek klinikai jelentősége A HPG tengely funkció fiziológiás változásai a nemi ciklus és a terhesség alatt, szülést követően, valamint menopauza idején észlelhetőek. E változások gyakran együtt járnak emócionális reakciókkal, melyek lehetnek pozitívak (szorongáscsökkenés terhesség első trimeszterében), de gyakrabban negatívak (premenstruális szindróma, puerperális hangulatzavar, klimaktériális panaszok). A fenti élettani változások során nemcsak a GnRH-LH-szexuálszteroid szintek változnak, hanem ezzel párhuzamosan gyakran bonyolult kölcsönhatások eredőjeként, különféle neurotranszmitter szintekben is történnek változások. A centrális neurotranszmitter, neuromodulátor: szerotonin, noradrenalin, dopamin, endogén opiátok, acetilkolin, GABA és oxitocin/vazopressin szint változásai és regulációs zavarai alapját képezik az affektív, szorongásos, illetve pszichotikus betegségek megjelenésének. E fejezet áttekinti a HPG tengely és több centrális neurotranszmitter rendszer között fennálló lehetséges kapcsolatokat, melyek a menzesszel, szüléssel, menopauzával. együtt járó lelki betegségek hátterében állhatnak. Szerotonin A szerotonin neurotranszmitter rendszer szabályozási zavara áll leggyakrabban a hangulat-betegségek hátterében. A hipokampalis szerotoninszint az egész ösztrusz ciklus alatt szabályozott változásokat mutat patkánynál, mely tény a HPG axis és szerotonin rendszer kapcsolatára utal. A szerotoninerg neuronok facilitálják a gonadotropin felszabadulást a medián eminencia területén. Szerotoninerg axonok bizonyítottan elérik az LH szekretáló neuronokat a preoptikus areában (Meyer, 1992, Tanaka, 1993). Szerotonin reuptake gátló hatására a plazma LH szintje emelkedik (Cohen 1999).

18 18 Humán vizsgálatokban kimutatták, hogy a szerotonin vérszint leesik a közép és késői luteális fázisban, ami egyes nőknél premenstruális depresszióval függhet össze (Rapkin 1987, 1997). Ösztrogén kezelés általános szerotonin receptor denzitás csökkenést okoz, ezzel szemben szelektíven nő a denzitás ott, ahol ösztrogén receptorok előfordulnak (hipotalamusz, POA, amigdala (Biegon 1982). Progeszteron modulálhatja a szerotonin választ (Mendelson 1986). Rausch és Parry (1993) szerint, a szülést követő ovarialis szteroidhormonszint csökkenéssel párhuzamosan kialakuló alacsony plazma szabad triptofan szint kapcsolatban lehet a posztpartum depresszióval. Az ösztrogén a triptofánt (szerotonin prekurzor) kihelyezi a kötőhelyéről a plazma albuminba (Aylward, 1973, 1976), így növelve az agy szabad triptofán szintjét, javítva a hangulatot. Katekolaminok Bonyolult kapcsolat áll fenn a HPG rendszer és a katekolaminok között. A katekolamin anyagcsere ciklusos változásokat mutat. Belmaker (1974) szerint a monoamino oxidáz (MAO) aktivitás párhuzamot mutat a ciklussal. Közvetlenül menzesz előtt éri el a legmagasabb aktivitást. Plazma szabad triptofán szintváltozásokat szintén leírtak menzesz kapcsán (Wirz-Justice, 1975). A katekolaminok ösztrogén jelenlétében általánosságban fokozzák a GnRH felszabadulást (Marshall 1989 a+b). Az affektív betegségek hátterében a centrális katekolamin receptor és/vagy second messenger RNS szint változásait írták le (Maas 1975). Katekolamin alulprodukcio depresszió, túlprodukció mánia irányába tolja el a hangulatot. Az ösztrogén általánosságban emeli a centrális noradrenalin (NA) mennyiséget (Paul 1979) és csökkenti a MAO aktivitást a hipotalamuszban és amigdalában (Luine, 1975). Ösztradiol csökkenti a MAO és tirozin hidoxiláz aktivitást (rate limiting enzim a katekolamin szintézisben). Ellentétes kapcsolat áll fenn normál ciklusú nőknél a plazma MAO és ösztradiol szintje között, a menstruációs ciklus több fázisában (Janowsky 1971, Briggs, 1972, Klaiber, 1971, 1972). A poszt partum változásokkal kapcsolatos katekolamin funkció változása hangulatzavart okozhat. Posztpartum depresszión átesett nőknél szignifikánsan alacsonyabb szérum noradrenalin szint a depresszió ideje alatt, mint ennek javulásakor (Kuevi 1987).

19 19 Gamma-amino vajsav ( GABA) A GABA a központi idegrendszer gátló neurotranszmitter aminosava. Szerepét depresszióban és szorongásban is kimutatták. Depressziós betegeknél alacsony GABA szintet mutattak ki a vérben és a likvorban (Gold 1980, Lloyd 1989). Antidepresszánsok emelik a GABA receptor kötődést, így a GABA funkció erősödése gyakran együtt jár a depresszió csökkenésével. A szorongáscsökkentő hatás hátterét az képezi, hogy a GABA receptor kötőhelyül szolgál a benzodiazepinek (BZD) számára. A HPG tengely és GABA neuronok működése kölcsönhatások eredője (Majewska 1992). A GABAB receptor aktivációja az anterior hipofízisben gátolja az LH szekréciót (Lux- Lantos 1992), míg bazalis LH szekréció idején a GABAA receptorok az anterior hipofizisben serkentőleg hatnak (Brann 1992). GABA agonisták (clonazepam, diazepam) emelik az LH koncentrációt (Mannisto 1992). Még összetettebb ennél az ovariális szteroidok hatása. A gonadalis szteroidok valószínűleg a GABA receptor konformációját változtatják meg (Schemata 1989). Az ösztrogén csökkenti a GABAA receptor denzitást a ventromediális magban, az arkuatusz magban, és a középagyi szürkeállományban, de emeli a receptor denzitást a hipokampusz egyes részein (Schemata 1989). A progeszteron metabolitok szedatohipnotikus hatásúak, specifikusan kötődnek a GABAA /BZD receptor-klorid komplexen, pl.: patkánynál anxiolitikus viselkedést észleltek progeszteron hatására, mely GABAA receptor funkció erősödésével volt kapcsolatban. A GABA-benzodiazepin komplex azonban nemcsak szorongás csökkenést okoz, hanem protektiv hatásúnak tűnik a stressz fiziológiai elváltozást okozó hatásával szemben (Sullivan 1989). Acetilkolin Az acetilkolin szint és a ciklusosan változó ösztrogén szint között szintén kölcsönhatás áll fenn. Ösztrogén serkenti a kolinerg neurotranszmissziót. Ezzel szemben a progeszteron az acetilkolin receptorok gátlását okozza (Valera 1992, Janowsky 1972). Kolinerg agonisták és acetilkolin prekurzorok pl. kolin, lecitin depressziót okoznak. Major depresszióban az acetilkolin és a β endorfin felszabadulást hozták összefüggésbe a hangulatzavarral (Dilsaner

20 1989). Ösztrogén, illetve progeszteron szint csökkenése esetén (premenstruális fázis, posztpartum időszak) kolinerg hiperszenzitivitás, így depressziv hangulat léphet fel. 20 Endogén opiátok (EOP) Az endogén opiátok, mint pl. a béta endorfin az agy természetes neuropeptidjei. Csökkentik a szexuális vágyat és aktivitást. Elképzelhető, hogy ez a hatás az LH felszabadulásán keresztül érvényesül. Lehetségesnek tartják részvételüket pszichiátriai betegségek jelentkezésében. A szérum béta endorfin szint a ciklussal párhuzamos változásokat mutat. Luteális fázisban az ösztrogén és progeszteron szinttel párhuzamosan emelkedik. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) stimulálja a béta endorfin anyagcserét. Az endorfinok konzisztensen csökkentik az LH felszabadulást, elképzelhető, hogy közvetve a GnRH szuppresszión keresztül. Opiát antagonisták serkentik az LH felszabadulást a reproduktív ciklus azon periódusában, mikor az ösztrogén és progeszteron jelen van. Úgy tűnik, hogy az ösztrogén krónikus adása csökkenti, míg a progeszteron emeli a béta endorfin szintet több agyterületen (Genazzani 1987, 1990). A praemenstruális szindróma hátterében endogén opiát megvonás is állhat (Halbreich 1980, 1981, Reid 1981). A legalacsonyabb endogén opiát szintet laktáció alatt észlelték. Csökken a béta endorfin szint menopauzában is (Schurz 1988), mely a pszichés tünetek alapját képezheti. Prosztaglandinok (PG) A prosztaglandinok arahidonsavból keletkeznek ciklooxigenaz enzim (COX) hatására. A COX enzim két strukturálisan csaknem egyforma izoformmal bír, melyeknek szubsztrát, inhibitor szelektivitásuk és lokalizációjuk azonban különböző. A protektiv prosztaglandinokat, melyek a gyomornyálkahártya integritásáért is felelősek, a COX -1 szintetizálja. A COX-2 az idegrendszer területén is található, ahol transzmisszióban (Vane 1998) mutatták ki szerepét. A COX-1 strukturális, a COX-2 aktiválható enzim.