(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 006 720 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/00 (06.01) A61K 9/22 (06.01) A61K 31/18 (06.01) A61P /00 (06.01) A61P /28 (06.01) A61P 31/04 (06.01) A61P 43/00 (06.01) A61K 9/32 (06.01) A61P 31/12 (06.01) A61P 3/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/IB 04/ () Elsõbbségi adatok: P US P US P US (72) Feltalálók: LEGORE, Audley, Laval, Quebec H7W 1N8 (CA); GARCEAU, Denis, Kirkland, Quebec H9N 4N1 (CA) (73) Jogosult: BELLUS Health (International) Limited, 1 Lausanne (CH) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Amiloidgátló vegyületeket tartalmazó gyógyszerformulák HU T2 A leírás terjedelme 26 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 Rokon bejelentések A bejelentés a / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI 12 1 ügyvivõi aktaszámon), a / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentés (benyújtva 03. október 17¹én NBI 12 2 ügyvivõi aktaszámon, mindkét irat címe: Amiloidgátló vegyületeket tartalmazó gyógyszerformulák) és a /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (benyújtva: 04. június 18¹án NBI 12 ügyvivõi aktaszámon, címe: Amiloidgátló vegyületeket tartalmazó gyógyszerformulák) elsõbbségén alapul. Ez a bejelentés a következõ bejelentések családjába tartozik: / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 02. december 24¹én NBI 14 1 ügyvivõi aktaszámon, címe: Kombinációs terápia Alzheimer-kór kezelésére), / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI 14 2 ügyvivõi aktaszámon), / számú amerikai egyesült államokbeli használati minta bejelentés (benyújtva 03. december 24¹én NBI 14 ügyvivõi aktaszámon) és PCT/CA03/0011 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (benyújtva NBI 14PC aktaszámon, címe: Gyógyszerformulák béta-amiloiddal összefüggõ betegségek kezelésére). Ez a szabadalmi bejelentés a következõ szabadalmi bejelentések családjába is beletartozik: / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI 16 1 szabadalmi ügyvivõi aktaszámon), /12 13 számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. október 17¹én NBI 16 2 ügyvivõi aktaszámon, mindkettõ címe: Szintézis eljárás amiloidózis kezelésére alkalmas vegyületek elõállítására) és /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva: 04. június 18¹án No. NBI 16 ügyvivõi aktaszámon, címe: Javított gyógyszerészeti hatóanyag jelöltek és eljárás ezek elõállítására). Ez a bejelentés a következõ bejelentések családjába is beletartozik: / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI ügyvivõi aktaszámon), / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. október 17¹én NBI ügyvivõi aktaszámon) és /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (benyújtva 04. június 18¹án NBI 149 ügyvivõi aktaszámon, címe: Eljárások protein aggregációs rendellenességek kezelésére). Ez a bejelentés a következõ bejelentések családjába is beletartozik: / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI ügyvivõi aktaszámon), / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. október 17¹én NBI ügyvivõi aktaszámon), /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (benyújtva 04. június 18¹án NBI 162A ügyvivõ aktaszámon) és /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (benyújtva 04. június 18¹án NBI 162B ügyvivõi aktaszámon, mindegyik címe: Eljárások és készítmények amiloiddal összefüggõ betegségek kezelésére) és / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. június 23¹án NBI ügyvivõi aktaszámon), / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti bejelentés (benyújtva 03. október 17¹én NBI ügyvivõi aktaszámon) és /XXX,XXX számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (benyújtva 04. június 18¹án NBI 163 ügyvivõi aktaszámon, mindegyik címe: Eljárások és készítmények amiloiddal és epileptogenezissel összefüggõ betegségek kezelésére). Ez a bejelentés a következõ bejelentés családjába is beletartozik: 08/ számú amerikai egyesült államokbeli bejelentés (azaz számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, bejelentve NCI-003CP4 ügyvivõi aktaszámon, címe: Eljárás amiloidózis kezelésére). A találmány háttere Amiloidózison amiloid rostok jelenlétével jellemzett kóros állapotot értünk. Az amiloid specifikus (sejten belüli vagy sejten kívüli) proteinlerakódások szerteágazó csoportjára vonatkozó általános kifejezés, amely számos különbözõ betegségnél észlelhetõ. Ezek az amiloid lerakódások eltérõ megjelenésûek, azonban közös morfológiai tulajdonságaik vannak, meghatározott festékekkel festõdnek (például kongóvörös) és megfestés után polarizált fényben jellemzõ vörös-zöld kettõs törést mutatnak. Szintén közös ultrastrukturális tulajdonságokon osztoznak, és röntgendiffrakciós és infravörös spektrumuk is közös. Az amiloiddal összefüggõ betegségek korlátozódhatnak egyetlen szervre, vagy több szervre is kiterjedhetnek. Az elsõ esetet lokalizált amiloidózisnak, a második esetet szisztémás amiloidózisnak nevezik. Bizonyos amiloid betegségek idiopátiásak, de legtöbbjük egy korábbi rendellenesség komplikációjaként jelenik meg. Például a primer amiloidózis (AL amiloid) megjelenhet bármilyen egyéb patológia nélkül, vagy plazmasejt-diszkráziát vagy mieloma multiplexet követõen. A másodlagos amiloidózist általában krónikus fertõzéssel (például tuberkulózissal) vagy krónikus gyulladással (például reumatoid arthritisszel) kapcsolatban észleljük. A szekunder amiloidózis örökletes formáját egyéb örökletes amiloidózistípusokkal, például örökletes máltai lázzal (FMF) is észleljük. Az amiloidózis ezen örökletes típusa genetikusan öröklõdik és meghatározott népességcsoportokban jelentkezik. Mind a primer, mind a szekunder amiloidózis esetén számos szervben találhatók lerakódások, így ezeket szisztémás amiloid betegségeknek tekintjük. A lokalizált amiloidózisok hajlamosak egyetlen szervrendszerben megjelenni. A különbözõ amiloidózisokat a lerakódásban lévõ protein típusával is jellemezhetjük. Például a neurodegeneratív betegségeket, mint a kergemarhakór, a marha szivacsos agyvelõgyulladás, a Creutzfeldt Jakob-betegség, és hasonlók, a központi idegrendszerben egy prionprotein (amelyet 2

3 AScr-nek vagy PrP-27-nek neveznek) proteázrezisztens formájának akkumulációja jellemzi. Hasonló módon, az Alzheimer-kórt, amely egy másik neurodegeneratív rendellenesség, neuritos plakkok és neurofibrilláris gombolyagok jellemzik. Ebben az esetben a parenchyma szövetben és a véredényben található amiloid plakkok rostos A amiloid proteinlerakódásával képzõdnek. Más betegségeket, mint a felnõttkorban jelentkezõ cukorbaj (II típusú diabetes) az amiloid rostok hasnyálmirigyen helyileg történõ akkumulációja jellemez. Ha ezek az amiloidok kialakulnak, nincs széles körben elfogadott ismert terápia vagy kezelés, amellyel ezek az amiloid lerakódások in situ jelentõs mértékben feloldhatók, a további amiloid lerakódások vagy az amiloid lerakódások kialakulása megelõzhetõ. Minden amiloidogén protein képes komformációs változáson átmenni és ¹lemez formában és oldhatatlan rostok formájában szervezõdni, amelyek sejten kívül vagy sejten belül is lerakódhatnak. Habár az amiloidogén proteinek aminosavszekvenciája eltérõ, mindegyik azonos tulajdonságot mutat a rostképzés és az egyéb elemekhez, például proteoglikánhoz, amiloid P¹hez és kiegészítõ komponensekhez történõ kötõdés szempontjából. Ezen túlmenõen mindegyik amiloidogén proteinnek olyan aminosavszekvenciái vannak, amelyek, habár eltérõek, hasonlóságokat mutatnak a proteoglikán glükózaminoglikán (GAG) részéhez (amelyet GAG kötõdési helynek neveznek) való kötõdõképességû régiók, valamint egyéb olyan régiók szempontjából, amelyek elõsegítik a ¹lemezképzõdést. A proteoglikánok különbözõ méretû és szerkezetû makromolekulák, amelyek a testben majdnem mindenhol megjelennek. Megtalálhatók a sejten belüli szakaszban, a sejtek felületén és a sejten kívüli mátrix részeként. Az összes proteoglikán alapszerkezete egy magproteint és legalább egy, de gyakran több, a magproteinhez kapcsolódó poliszacharid láncot (GAG¹ok) tartalmaz. Számos különbözõ GAG¹ot fedeztek fel, beleértve a kondroitin-szulfátot, a dermatán-szulfátot, a keratán-szulfátot, a heparint és a hialuronánt. Bizonyos esetekben az amiloid rostszálak lerakódás után toxikussá válhatnak a környezõ sejtekre nézve. Például az öregkori plakkokba szervezõdött A rostszálakról kimutatták, hogy elpusztult idegsejtekkel, disztrófiás neuritokkal, asztrocitózissal és mikrogliózissal állhatnak kapcsolatban az Alzheimer-kórban szenvedõ betegekben. In vitro vizsgálattal kimutatták, hogy képesek beindítani az oligomer (oldható), valamint a fibrilláris A peptid mikroglia (agyi makrofágok) aktiválódási eljárását, ami megmagyarázná az Alzheimerkórban szenvedõ betegek agyában talált mikrogliózis és agyi gyulladás megjelenését. Mind az oligomer, mind a fibrilláris A peptid idegsejtpusztulást is képes in vitro kiváltani. [Lásd például MP Lambert és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9, (1998)]. Egy másik típusú amiloidózis, amely II. típusú diabéteszben szenvedõ betegeknél jelentkezik, az amiloidogén protein IAPP, amely oligomer formákban vagy rostszálakban szervezõdik, errõl kimutatták, hogy in vitro ¹sziget sejttoxicitást vált ki. Így a II. típusú diabéteszben szenvedõ betegek hasnyálmirigyében az IAPP rostszálak megjelenése részt vesz a ¹szigetsejtek (Langerhans) elvesztésében és a szerv mûködési zavarában, ami inzulinémiához vezethet. Egy másik típusú amiloidózis a 2 -mikroglobulinnal van összefüggésben, és a régóta hemodialízissel kezelt betegeknél található meg. A régóta hemodialízissel kezelt betegeknél a kéztõalagút és néhány ízület kollagénben gazdag szöveteiben 2 -mikroglobulin rostszálak fejlõdnek ki. Ez súlyos fájdalmat, ízületi merevséget és duzzadást okoz. Az amiloidózis az Alzheimer-kórnak is jellegzetessége. Az Alzheimer-kór az agy pusztító betegsége, amely elõrehaladott emlékezetvesztést okoz, és elmebajhoz, fizikai rokkantsághoz és viszonylag hosszú idõ alatt halálhoz vezet. A fejlett országokban az idõs népességnél az Alzheimer-kórban szenvedõ betegek száma epidémiás arányt ér el. Az Alzheimer-kórban szenvedõ embereknél felnõttkorban elõrehaladott elmebaj fejlõdik ki, amelyet az agy három fõ szerkezeti változása kísér: az agy több részén diffúz neuronvesztés; a neurofibrilláris gombolyagoknak nevezett sejten belüli proteinlerakódások akkumulációja és az amiloid vagy öregkori plakkoknak nevezett sejten kívüli proteinlerakódások akkumulációja, amelyet alaktalan idegvégzõdések (disztrófiás neuritok) és aktivált mikroglia (mikrogliózis és asztrocitózis) vesz körül. Ezen amiloid plakkok fõ alkotórésze az amiloid¹ peptid (A ), ez egy aminosavat tartalmazó protein, amely a ¹amiloid prekurzor protein (APP) hasadása útján képzõdik. Kiterjedt kutatást végeztek az A -lerakódások Alzheimer-kórban betöltött szerepével kapcsolatban [lásd például: Selkoe, Trends in Cell Biology 8, (1998)]. Az A természetes körülmények között az amiloid prekurzor protein ( APP ) metabolikus feldolgozásából származik az endoplazmikus retikulumban ( ER ); a Golgi-készülékben vagy az endoszomális-lizoszomális útvonalon, és többnyire normális körülmények között ( A 1 ) vagy 42 ( A 1 42 ) aminosavat tartalmazó peptidként választódik ki [Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol., (1994)]. Az A Alzheimer-kór primer okaként betöltött szerepét alátámasztja a sejten kívüli A -lerakódások jelenléte az Alzheimer-kóros öregkori plakkokban, a fokozott A -termelés az Alzheimer-kórral kapcsolatos mutáns géneket tartalmazó sejtekben, mint az amiloid prekurzor protein, a presenilin I és a presenilin II, és a sejten kívül oldódó (oligomer) vagy fibrilláris A toxicitása tenyészetben lévõ sejtekkel szemben [például Gervais, Eur. Biopharm. Review, 42 (01. õsz); May, DDT 6,49 62 (01)]. Az Alzheimer-kór kezelésére vonatkozóan jelenleg csak tüneti kezelés áll rendelkezésre, azonban maga a betegség jelenleg még nem elõzhetõ meg és nem kezelhetõ. Az Alzheimer-kórt diffúz és neuritos plakkok, agyi angiopátia és idegrostos gombolyagok jellemzik. Feltételezik, hogy a plakk és a véredény amiloid az oldhatatlan A -amiloid protein lerakódásával képzõdik, amely diffúzként vagy fibrillárisként írható le. Feltehetõleg 3

4 mind az oldható oligomer A, mind a fibrilláris A neurotoxikus és gyulladáskeltõ. Az amiloidózis egy másik típusa az agyi amiloid angiopátia (CAA). A CAA az amiloid rostszálak specifikus lerakódása a leptomingeális és kortikális artériák, arteriolák és vénák falában. Ez gyakran társul Alzheimer-kórral, Down-szindrómával és a normális öregedéssel, valamint sztrókkal vagy elmebajjal kapcsolatos különbözõ családi adottságokkal [Frangione és munkatársai: Amiloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, (01)]. A ¹amiloid betegségek kezelésére jelenleg hozzáférhetõ terápiák többnyire teljesen tünetiek, és csak idõleges vagy részleges klinikai eredményt hoznak. Habár bizonyos gyógyászati hatású szerepükrõl leírták, hogy részleges tüneti enyhülést biztosítanak, jelenleg nem áll rendelkezésre átfogó gyógyászati kezelés például Alzheimer-kór megelõzésére vagy kezelésére. A találmány összefoglalása 1. A találmány tárgya egy, 3¹amino-1-propánszulfonsav és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói közül választott anyagot és egy, bélben oldódó bevonat és a hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulását biztosító szer közül kiválasztott további komponenst tartalmazó formulák Alzheimer-kór, agyi amiloid angiopátia, zárványtestes myositis, makuladegeneráció, Down-kór, enyhe kognitív elégtelenség, kognitív hanyatlás és örökletes agyvérzés csoportjából kiválasztott, amiloiddal kapcsolatos betegség vagy állapot orális kezelésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra, a gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkentése vagy megelõzése közben. 2. A találmány egy másik vonatkozása a fenti 1. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az amiloiddal kapcsolatos betegség vagy állapot profilaktikusan vagy terápiásan kezelhetõ. 3. A találmány egy másik vonatkozása a fenti 1. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a formula egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmaz. 4. A találmány egy másik vonatkozása a fenti 3. pont szerinti formulát foglalja magában, amely egy, az anyag felszabadulását módosító szert, egy csúsztatószert/hígítószert, egy töltõanyagot, egy kötõanyagot/dezintegrálószert, egy síkosítószert, egy alsó bevonatot, egy felsõ bevonatot, egy bélben oldódó bevonatot és ezek bármilyen kombinációját tartalmazza.. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az anyag felszabadulását módosító szer hidroxi-propil-metilcellulóz (HPMC). 6. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a csúsztatószer/hígítószer szilikátozott mikrokristályos. 7. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a töltõanyag kétszeresen bázisos kalcium-foszfát. 8. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a kötõanyag/dezintegrálószer Starch A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a síkosítószer sztearinsavpor.. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a síkosítószer magnézium-sztearát. 11. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az alsó bevonat Opadry II White. 12. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a felsõ bevonat Opadry II White vagy Opadry Clear. 13. A találmány egy másik vonatkozása a 4. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a bélben oldódó bevonat Acryleze. 14. A találmány egy másik vonatkozása az 1. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az anyag amiloid által kiváltott neurodegeneráció vagy sejttoxicitás gátlásához szükséges mennyiségben van jelen, továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. 1. A találmány egy másik vonatkozása az 1. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az amiloiddal összefüggõ betegség agyi amiloid angiopátia. 16. A találmány egy másik vonatkozása az 1. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol az amiloiddal összefüggõ betegség Alzheimer-kór. 17. A találmány egy másik vonatkozása az 1. pont szerinti formulát foglalja magában, amely formula tartalmazza az anyagot, valamint egy további szert 1 tömeg%-nál nagyobb mennyiségben. 18. A találmány egy másik vonatkozása a 17. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a további szer egy bélben oldódó bevonat. 19. A találmány egy másik vonatkozása az 17. pont szerinti formulát foglalja magában, ahol a további szer egy, az anyag felszabadulását módosító szer.. A találmány egy másik vonatkozása az 1. pont szerinti formulát foglalja magában, amely formula amiloid lerakódás gátlására alkalmas. A találmány részletes ismertetése A találmány a mellékigénypontokban meghatározott amiloidózis kezelésére alkalmas formulákra vonatkozik. Közelebbrõl a találmány tehát a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloiddal összefüggõ betegségek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerformulákra vonatkozik. I. Amiloiddal kapcsolatos betegségek A jelen találmány a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloiddal kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas terápiás vegyületeket tartalmazó formulákra vonatkozik. AA (reaktív) amiloidózis Az AA amiloidózis általában több olyan betegség megjelenésével jár, amelyek nyújtott akut fázisú választ váltanak ki. Ilyen betegségek például a krónikus gyulladásos rendellenességek, a krónikus helyi vagy 4

5 szisztémás mikrobiális fertõzések és a rosszindulatú neoplazmák. A reaktív vagy szekunder (AA) amiloidózis leggyakoribb formája a hosszú ideje fennálló gyulladásos állapotok eredményeként jelenik meg. Például AA amiloidózis fejlõdhet ki a rheumatoid arthritisben vagy örökletes máltai lázban (amely egy genetikus betegség) szenvedõ betegeknél. Az AA amiloidózis és szekunder (AA) amiloidózis kifejezéseket felcserélhetõen használjuk. Az AA rostszálak általában 8000 dalton molekulatömegû fragmensekbõl állnak (AA peptid vagy protein), amelyek szérum amiloid A protein (ApoSAA) proteolitikus hasadásával képzõdnek, ez egy cirkuláló apolipoprotein, amely fõleg a hepatocitákban szintetizálódik az olyan citokinekre adott válaszként, mint az IL 1, az IL 6 és a TNF. Kiválasztódás után az ApoSAA komplexet képez a HDL-lel. Az AA rostszálak lerakódása a testen sok helyen bekövetkezhet, azonban elõnyben részesülnek a parenchymalis szervek. A lerakódás helye általában a vesék és a máj, és érintett lehet a lép is. A lerakódás észlelhetõ a szívben, a gyomor-bél rendszerben és a bõrben is. Az AA amiloidózis kifejlõdéséhez vezetõ mögöttes betegségek például a következõk, de nem korlátozódik ezekre: gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis, fiatalkori krónikus arthritis, ízületi merevséggel járó csigolyagyulladás, pszoriázis, pszoriatikus artropátia, Reiter-szindróma, felnõttkori Still-betegség, Behcet-szindróma és Crohn-betegség. Az AA¹lerakódás kialakulhat krónikus mikrobiális fertõzések következtében is, mint a lepra, a tuberkulózis, a hörgõtágulat, a felfekvéses fekélyek, a krónikus pielonefritisz, az oszteomielitisz és a Whipple-betegség. Bizonyos rosszindulatú neoplazmák is kiválthatnak AA rostszál amiloid lerakódásokat. Ezek például olyan állapotok, mint a Hodgkin-limfóma, a vesekarcinóma, a bél, a tüdõ és a húgy-ivarszervi rendszer karcinómái, a bazális sejt karcinóma és a szõrös sejtes leukémia. AA amiloidózissal 1 3 kapcsolatos egyéb mögöttes állapotok lehetnek a Castleman-betegség és a Schnitzler-szindróma. AL amiloidózisok (primer amiloidózisok) Az AL amiloid lerakódás általában a B limfocita család majdnem bármilyen diszkráziájával kapcsolatban lehet a rosszindulatú plazmasejtektõl (többszörös mielóma) a jóindulatú monoklonális gammopátiáig. Néha az amiloid lerakódások jelenléte a mögöttes diszkrázia primer indikátora. Az AL amiloidózist részletesen ismertették a szakirodalomban [Current Drug Targets, (04)]. Az AL amiloid lerakódások rostszálai rövid monoklonális immunoglobulinláncokból vagy ezek fragmenseibõl állnak. Közelebbrõl, a fragmensek a rövid lánc N¹terminális régiójából (kappa vagy lambda) származnak, és a variábilis (V L ) domén összes részét tartalmazzák. A lerakódások általában a mesenchyma szövetekben fordulnak elõ, perifériás és autonóm neuropátiát, kéztõalagút szindrómát, makroglossziát, restriktív kardiomiopátiát, a nagy ízületek arthropátiáját, immundiszkráziákat, mielomákat, továbbá diszkráziákat okozva. Azonban meg kell jegyeznünk, hogy majdnem minden szövet érintett lehet, különösen a zsigeri szervek, mint a vese, a máj, a lép és a szív. Örökletes szisztémás amiloidózisok Az örökletes szisztémás amiloidózisoknak számos formája van. Habár ezek viszonylag ritka állapotok, a tünetek felnõttkori fellépése és ezek örökletes formái (általában autoszomális domináns) ilyen rendellenességek megjelenéséhez vezet a teljes népesség körében. A tünetek általában a prekurzor protein pontmutációinak tulajdoníthatók, ami különbözõ amiloidogén peptidek vagy proteinek képzõdését eredményezi. Az 1. táblázatban ezen rendellenességek példaként bemutatott néhány formájának rostszálösszetétele látható. 1. táblázat Néhány amiloiddal összefüggõ betegség rostszálösszetétele Rostszál peptid/protein Genetikus változat Klinikai tünetegyüttes Transztiretinbõl származó ATTR protein és fragmensei Transztiretinbõl származó ATTR protein és fragmensei Apolipoprotein A1 (apoai) N¹terminális fragmense Apolipoprotein A1 (apoai) N¹terminális fragmense Apolipoprotein AII-bõl származó AapoAII Met, több másik Thr4, Ala, Ser84, Met111, Ile122 Arg26 Arg26, Arg0, Arg, egyebek örökletes amiloid polineuropátia (FAP), (fõleg perifériás idegek) szívérintettség túlnyomórészt neuropátia nélkül, örökletes amiloid polineuropátia, öregkori szisztémás amiloidózis, Tenosynovium örökletes amiloid polineuropátia (FAP), (fõleg perifériás idegek) Ostertag-típus, nem neuropatikus (túlnyomórészt zsigeri érintettség) örökletes amiloidózis Lizozim (Alys) Thr6, His67 Ostertag-típus, nem neuropatikus (túlnyomórészt zsigeri érintettség)

6 1. táblázat (folytatás) Rostszál peptid/protein Genetikus változat Klinikai tünetegyüttes Fibrogén alfa lánc fragmens Leu4, Val 26 koponyaneuropátia rácsos szaruhártya disztrófiával Gelsolin fragmens (Agel) Asn187, Tyr187 koponyaneuropátia rácsos szaruhártya disztrófiával Cystatin C fragmens (ACys) Glu68 örökletes agyvérzés (agyi amiloid angiopátia) izlandi típus -amiloid protein (A ), amely amiloid prekurzor proteinbõl származik (APP) -amiloid protein (A ), amely amiloid prekurzor proteinbõl származik (APP) -amiloid protein (A ), amely amiloid prekurzor proteinbõl származik (APP), például bpp 69 -amiloid protein (A ), amely amiloid prekurzor proteinbõl származik (APP) prionprotein (PrP, APrP sc ), amely Prp prekurzor proteinbõl származik (1 91 beillesztés) AA, amely szérum amiloid A proteinbõl származik (ApoSAA) AA, amely szérum amiloid A proteinbõl származik (ApoSAA) Ismeretlen Ismeretlen AH amiloid protein, amely hosszú láncú immunoglobulinból (gamma I) származik ACal amiloid protein (pro)kalcitoninból származik AANF amiloid protein szívpitvar natriuretikus faktor Apro prolaktinból Abri/ADan ABri peptidbõl Gln693 Ile717,Phe717, Gly717 Gln618 Asn670, Leu671 Leu2, Val167 Asn178, Lys0 A I (Pro) kalcitonin örökletes agyvérzés (agyi amiloid angiopátia) holland típus örökletes Alzheimer-kór Alzheimer-kór, Down-szindróma, örökletes agyvérzés amiloidózissal, holland típus örökletes elmebaj valószínûleg Alzheimer-kór örökletes Creutzfeldt Jakobbetegség; Gerstmann Sträussler Scheinkerszindróma (örökletes szivacsos agyvelõgyulladások, prionbetegségek) örökletes máltai láz, túlnyomórészt veseérintettség (autoszomális recesszív) Muckle Well-szindróma, nefropátia, süketség, csalánkiütés, végtagfájdalom kardiomiopátia tartós szívpitvarmegállással kután lerakódások (hólyagos, kiütéses, gennyhólyagos) mielómával kapcsolatos amiloidózis a pajzsmirigy velõkarcinómái izolált szívpitvar amiloid prolaktinómák brit és dán örökletes elmebaj A fenti adatok a következõ helyekrõl származnak: Tan SY, Pepys MB, Amyloidosis. Histopathology, (), (1994. nov.), WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee, Nomenclature of Amiloid and Amiloidoses. Bulletin of the World Health Organisation; 71: 08 (1993); és Merlini és munkatársai, Clin Chem Lab Med; 39(11): 6 7 (01). Az 1. táblázat adatait csupán példaként mutatjuk be, és találmányunknak a mellékelt igénypontokban meghatározott oltalmi körét nem korlátozzuk az ebben foglaltakra. Például a transztiretin gén több mint külön pontmutációját leírták, amelyek mindegyike az 0 örökletes amiloid polineuropátia klinikailag hasonló formájában jelenik meg. Az örökletes amiloid rendellenességek bármelyike általában megjelenhet szórványosan is, és egy betegség mind örökletes, mind szórványosan elõforduló formája az amiloid tekintetében ugyanazon jellemzõkkel jelentkezik, például a szekunder AA amiloidózis leggyakoribb formája szórványosan fordul elõ, például egy fennálló gyulladás következtében, és nem áll kapcsolatban az örökletes máltai lázzal. Tehát az örökletes amiloid rendellenességekre vonatkozó alábbi általános ismertetés a szórványosan elõforduló amiloidózisokra is alkalmazható. 6

7 A transztiretin (TTR) egy 14 kilodalton molekulatömegû protein, amelyet néha prealbuminnak is neveznek. A máj és az érhártyafonat termeli, és a pajzsmirigyhormonok és az A¹vitamin szállításában mûködik közre. A proteinnek legalább 0 különbözõ formája van, mindegyiket egyetlen aminosavcsere jellemzi, ez a felelõs az örökletes amiloid polineuropátia különbözõ formáiért. Például az ¹ös helyzetben lévõ leucinnak prolinnal történõ helyettesítése a neuropátia egy különösen progresszív formáját eredményezi, a 111-helyzetben lévõ leucinnek metioninnel való helyettesítése súlyos kardiopátiát okoz dán betegeknél. Szisztémás amiloidózisban szenvedõ betegek szívszövetébõl izolált amiloid lerakódásban kimutatták, hogy a lerakódások TTR-nek és fragmenseinek heterogén keverékébõl állnak, ezeket közösen ATTR-nek nevezik, amelyek teljes hosszúságú szekvenciáit jellemezték. Az ATTR rostszál komponensek ilyen plakkokból extrahálhatók és ezek szerkezetét és szekvenciáját a szakirodalomban ismert eljárások szerint határozzák meg [például Gustavsson, A. és munkatársai, Laboratory Invest. 73: (199); Kametani, F. és munkatársai, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1: (1984); Pras, M. és munkatársai, PNAS 80: (1983)]. AI molekula apolipoproteinben pontmutációkkal rendelkezõ személyek (például Gly Arg26; Trp Arg0; Leu Arg) az amiloidózis egy olyan formáját mutatják ( Östertag-típus ), amelyeket az AI protein apolipoprotein vagy ennek fragmensei lerakódásai jellemeznek (AApoAl). Ezeknél a betegeknél a nagy sûrûségû lipoprotein (HDL) szintjei alacsonyak és perifériás neuropátiával vagy veseelégtelenséggel jelentkeznek. Az enzim lizozim alfa láncának mutációja (például Ile Thr6 vagy Asp His7) képezi az alapját az angol családoknál leírt Östertag-típusú nem neuropatikus örökletes amiloidnak. Itt a mutáns lizozim protein (Alys) rostszálai rakódnak le, és a betegek általában elégtelen vesefunkciót mutatnak. Ez a protein az itt leírt legtöbb rostszálképzõ proteinektõl eltérõen általában teljes (nem fragmentált) formában van jelen [Benson, M. D. és munkatársai, CIBA Fdn. Symp. 199: (1996)]. A rövid immunoglobulinláncok hajlamosak különbözõ morfológiájú aggregátumokat képezni, ilyenek a fibrilláris (például AL amiloidózis és AH amiloidózis), a granuláris [például rövid láncú lerakódásos betegség (LCDD), hosszú láncú lerakódásos betegség (HCDD) és rövid láncú-hosszú láncú lerakódásos betegség (LHCDD)], a kristályos (például szerzett Farconi-szindróma) és a mikrotubuláris (például Cryoglobulinemia) aggregátumok. Az AL és AH amiloidózisokat rendre a rövid és hosszú immunoglobulinláncok és/vagy ezek fragmensei oldhatatlan rostszálainak képzõdése jelzi. Az AL rostszálak, a lambda- ( ) láncok, mint a VI láncok ( 6 láncok) nagyobb koncentrációban találhatók meg, mint a kappa ( ) láncok. A III láncok szintén enyhén megemelkedett koncentrációban vannak jelen [Merlini és munkatársai., Clin. Chem. Lab. Med. 39(11):6 7 (01)]. A hosszú láncú amiloidózist (AH) általában az IgG1 alosztályba tartozó gamma-láncú amiloid proteinek aggregátumai jellemzik [Eulitz és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: (1990)]. Az amiloidogén és nem amiloidogén rövid láncok összehasonlításakor kiderült, hogy az elõbbi olyan helyettesítéseket vagy szubsztitúciókat tartalmazhat, amelyek úgy tûnik, hogy destabilizálják a protein felgombolyodását és elõsegítik az aggregációt. Az AL¹t és az LCDD¹t megkülönböztetik az egyéb amiloid betegségektõl, mivel monoklonális rövid láncainak vagy ezek fragmenseinek populációja viszonylag kicsi, amelyet egy antitesttermelõ B sejt neoplasztikus expanziója állít elõ. Az AL aggregátumok jellemzõen lambda-láncok jól szervezett rostszálai. Az LCDD aggregátumok mind kappa¹, mind lambda-láncok viszonylag amorf aggregációi, amelyek a túlnyomó része kappa és bizonyos esetekben IV [Bellotti és munkatársai, Journal of Structural Biology 13: (00)]. Az AH amiloidózisban szenvedõ betegekben az amiloidogén és nem amiloidogén hosszú láncok összehasonlítása hiányzó és/vagy megváltozott komponenseket tárt fel [Eulitz és munkatársai, Proc. Natal. Acad. Sci. USA 87: (1990)], ahol a patogén hosszú láncot jelentõsen alacsonyabb molekulatömeg jellemzi, mint a nem amiloidogén hosszú láncot; Solomon és munkatársai, Am. J. Hemat. 4(2) (1994) ahol az amiloidogén hosszú láncot az jellemzi, hogy kizárólag a nem amiloidogén hosszú lánc VH¹D részébõl áll]. Ennek megfelelõen az AL, LCDD, AH és hasonlók kockázatának kitett egyedek detektáló és monitorozó kezelésére potenciálisan alkalmas eljárások például a plazmában vagy a vizeletben az amiloidogén rövid vagy hosszú láncok, például amiloid, amiloid, amiloid IV, amiloid vagy amiloid 1 jelenlétére vagy elnyomott lerakódására történõ immunvizsgálat. Agyi amiloidózis Az agyban lévõ amiloid leggyakoribb típusa elsõsorban A peptid rostszálakból áll, ami szórványos (nem örökletes) Alzheimer-kórral kapcsolatos elmebajt okoz. Valójában a szórványos Alzheimer-kór elõfordulása nagymértékben meghaladja az örökletesnek mutatkozó formákat. Mindazonáltal a rostszál peptidet képzõ plakkok nagyon hasonlóak mindkét típusban. Az agyi amiloidózis olyan betegségeket, állapotokat, patológiákat és az agy és annak részei szerkezetének vagy funkciójának olyan egyéb rendellenességeit foglalja magában, amelyben az amiloid a kiváltó anyag. Az amiloiddal kapcsolatos betegség által érintett agyi terület lehet a váz, beleértve a vasculaturát vagy a parenchymát, beleértve a funkcionális vagy anatómiai régiókat, vagy maguk a neuronok. A betegnek nem kell egy specifikusan azonosított amiloiddal kapcsolatos betegség definitív diagnózisával rendelkeznie. Az amiloiddal kapcsolatos betegség kifejezés magában foglalja az agyi amiloidózist. Az amiloid- -peptid ( A ) egy béta-amiloid prekurzor proteinként ( APP ) ismert nagy proteinbõl proteolízissel származtatott aminosavat tartalmazó 7

8 peptid. A APP-ben lévõ mutációk az Alzheimer-kór, a Down-szindróma, az agyi amiloid angiopátia és az öregkori elmebaj örökletes formáit eredményezi, amelyet A rostszálakból és egyéb komponensekbõl álló plakkok agyi lerakódása jellemez, ezeket az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az Alzheimer-kórral kapcsolatos APP-ben lévõ ismert mutációk a ¹ vagy ¹szekretáz hasítási helyei közelében vagy az A -ban fordulnak elõ. Például a 717¹es helyzet az APP gamma szekretált hasítási hely közelében van az A felé haladva, és a 670/671 helyzetek a ¹szekretáz hasítási helye közelében vannak. Ezen maradékok bármelyikénél lévõ mutáció Alzheimer-kórt okozhat, feltehetõen azáltal, hogy az APP-bõl eredõ A 42/43 aminosav formájának mennyiségét növeli. Az Alzheimer-kór örökletes formája az érintett népességnek csak körülbelül %-ában jelentkezik. Az Alzheimer-kór leggyakoribb elõfordulásai a szórványos esetek, ahol az APP és az A nem tartalmaz mutációt. A különbözõ hosszúságú A peptidek szerkezete és szekvenciája jól ismert a szakirodalomban. Ezek a peptidek a szakirodalomban ismert eljárások szerint állíthatók elõ, vagy az agyból extrahálhatók ismert eljárásokkal [például Glenner és Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, (1984); Glenner és Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, (1984)]. Ezen túlmenõen a peptidek különbözõ formái a kereskedelemben beszerezhetõk. Az APP a legtöbb sejtben expresszálódik és konstitutíven katabolizálódik. Úgy tûnik, hogy a domináns katabolikus útvonal az APP hasítása az A szekvencián belül egy átmenetileg ¹szekretáznak nevezett enzimmel, ami APPs -ként ismert oldható ectodomain fragmens felszabadulásához vezet. Ez a hasadás kizárja A peptid képzõdését. Ezen nem amiloidogén útvonallal szemben az APP ¹ és ¹szekretázként ismert enzimekkel is hasítható rendre az A N- vagy C¹terminálisánál, amelyet a sejtközi térben az A felszabadulása követ. Mostanra BACE¹t ¹szekretázként azonosították [Vasser és munkatársai, Science 286: (1999)], és a preszenilinekrõl kimutatták, hogy szerepet játszanak a ¹szekretáz aktivitásban [De Strooper és munkatársai, Nature 391, (1998)]. A aminosavas A peptidet a ¹ és ¹szekretáz enzim állítja elõ az amiloid prekurzor protein (APP) szekvenciális proteolitikus hasításával. Habár a túlnyomórészt A forma képzõdik, az összes A 7%¹a A 42-ként van jelen [Cappai és munkatársai, Int. J. Biochem. Cell Biol (1999)]. Az A peptid hosszúsága drámaian megváltoztatja biokémiai/biofizikai tulajdonságait. Közelebbrõl, az A 42 C¹terminálisánál lévõ további két aminosav nagyon hidrofób, ez feltehetõleg növeli az A 42 aggregálódására való hajlamát. Például Jarrett és munkatársai kimutatták, hogy az A 42 in vitro nagyon gyorsan aggregálódik az A -nel összehasonlítva, ami arra utal, hogy az A hosszabb formái lehetnek azok a fontos patológiás proteinek, amelyek részt vesznek az Alzheimer-kórban jelentkezõ neurit plakkok kezdeti kialakulásában [Jarrett és munkatársai, Biochemistry 32, (1993); Jarrett és munkatársai, Ann. N.Y Acad. Sci. 69, (1993)]. Ezt a feltevést tovább erõsítette az Alzheimer-kór genetikus örökletes formáinak ( FAD ) eseteiben az A specifikus formák részesedésének nemrégiben végzett analízise. Például az FAD-hez kötött APP London mutáns formája (APPV717I) szelektíven növeli az A 42/43 formák képzõdését az A formákkal szemben [Suzuki és munkatársai, Science 264, 1336 (1994)], míg az APP svéd mutáns formája (APPK670N/M671L) mind az A, mind az A 42/43 szinteket növeli [Citron és munkatársai, Nature 3, (1992); Cai és munkatársai, Science 9, 14 16, (1993)]. Azt is megfigyelték, hogy a Presenilin¹1 ( PS1 ) vagy Presenilin¹2 ( PS2 ) génekben lévõ FAD-hoz kötött mutációk az A 42/43 termelõdés szelektív növekedéséhez fog vezetni szemben az A -nel [Borchelt és munkatársai, Neuron 17, 0 13 (1996)]. Ez a felismerés összhangban volt a PS mutánsokat expresszáló transzgén egérmodellekkel, amelyek az agyban az A 42 szelektív növekedését mutatják [Borchelt, op cit.; Duff és munkatársai, Neurodegeneration (4), (1996)]. Tehát az Alzheimer-kór etiológiájával kapcsolatos vezetõ hipotézis az, hogy az A 42 fokozott termelõdése és felszabadulása vagy kiürülésének csökkenése (degradáció vagy az agyból való kiürülés következtében) az A 42 agyban bekövetkezõ koncentráció növekedése a betegség patológiáját okozó esemény. Az A vagy az APP gén több mutációs helyét azonosították és klinikailag kapcsolatba hozták elmebajjal vagy agyvérzéssel. A CAA rendellenességek például az izlandi típusú amiloidózissal jelentkezõ örökletes agyvérzés (HCHWA¹I), a HCHWA holland változata (HCHWA¹D; egy A -ban lévõ mutáció); az A flamand mutációja; az A sarkvidéki mutációja; az A olasz mutációja; az A iowai mutációja; az örökletes brit elmebaj és az örökletes dán elmebaj, de nem korlátozódnak ezekre. A CAA szórványos is lehet. Az itt alkalmazott amiloid, amiloid, és hasonló kifejezések az amiloid proteinekre vagy peptidekre, az amiloid prekurzor proteinekre vagy peptidekre, ezek köztitermékeire, módosulataira és fragmenseire vonatkoznak, hacsak nincs másképp meghatározva. Közelebbrõl az A kifejezés bármilyen peptidre vonatkozik, amely az APP géntermék proteolitikus feldolgozásával képzõdik, különösen azok a peptidek, amelyek amiloid patológiákkal kapcsolatosak, beleértve az A 1 39¹et, az A 1 ¹et, az A 1 41¹et, az A 1 42¹t és az A 1 43¹at. Az elnevezés egyszerûsége céljából az A 1 42 ¹t A (1 42) -nek vagy egyszerûen A 42 -nek vagy A 42 -nek is nevezhetjük (és ugyanígy az itt tárgyalt többi amiloid peptideket is). Az itt alkalmazott amiloid, amiloid- és A kifejezések egymás szinonimjai. Hacsak nincs másképp feltüntetve, az amiloid kifejezés olyan amiloidogén proteinekre, peptidekre vagy ezek fragmenseire vonatkozik, amelyek oldhatóak (például monomerek vagy oligomerek) vagy oldhatatlanok (például rostszálas szerkezetûek vagy amiloid plakkokban vannak) [például MP Lambert és munkatársai, Proc. Nat l Acad. Sci. USA 9,

9 (1998)]. Amiloidózis vagy amiloid betegség vagy amiloiddal kapcsolatos betegség kifejezésen amiloid rostszálak jelenlétével jellemezhetõ patológiás állapotot értünk. Az amiloid kifejezés egy általános elnevezés, amely különbözõ specifikus proteinlerakódások (sejten kívüli vagy sejten belüli) csoportjára vonatkozik, amelyek számos különbözõ betegség esetén tapasztalhatók. Habár megjelenési formáik különbözõek, az összes amiloid lerakódás közös morfológiai tulajdonságokat mutat, meghatározott festékekkel festõdik (például kongóvörös) és megfestés után polarizált fényben jellegzetes vörös-zöld kettõs törést mutat. Ezen túlmenõen közös ultraszerkezeti jellemzõkön és közös röntgendiffrakciós és infravörös spektrumon is osztoznak. A Gelsolin egy kalciumkötõ protein, amely fragmensekhez és aktin elemi szálakhoz kötõdik. A protein 187¹es helyzetében lévõ mutációk (például Asp Asn; Asp Tyr) az örökletes szisztémás amiloidózis egy olyan formáját eredményezik, amely általában finnországbeli betegekben, valamint holland és japán származású személyekben található meg. Az érintett egyedekben a rostszálak gelsolin fragmensekbõl képzõdnek (Agel), általában aminosavból állnak (68 kda karboxiterminális fragmens), és a véredényekben és az alapmembránokban rakódnak le, ami szaruhártya-disztrófiát és koponyaneuropátiát okoz, ez perifériás neuropátiává, disztrófiás bõrelváltozássá és egyéb szervekben való lerakódássá fejlõdik [Kangas, H. és munkatársai Human Mol. Genet. (9): , (1996)]. Egyéb mutált proteinek, mint a fibrinogén (AfibA) és a mutáns cisztatin C (Acys) mutáns alfa-lánca is rostszálakat képez és jellegzetes örökletes rendellenességeket okoz. Az AfibA rostszálak vesebetegséggel kapcsolatos nem neuropatikus örökletes amiloidra jellemzõ lerakódásokat képeznek; az Acys lerakódások egy Izlandon leírt örökletes agyi amiloid angiopátiára jellemzõek [Isselbacher, Harrison s Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, San Francisco (199); Benson és munkatársai]. Agyi amiloid angiopátiában (CAA) szenvedõ betegeknél kimutatták, hogy legalábbis bizonyos esetekben a cisztatin C nem mutáns formáját amiloid-béta proteinnel együtt tartalmazó rostszálaik vannak [Nagai, A. és munkatársai Molec. Chem. Neuropathol. 33: (1998)]. A prionbetegség bizonyos formáit manapság örökletesnek tekintik, ez az esetek legfeljebb 1%¹át jelenti, amelyekrõl korábban azt gondolták, hogy túlnyomórészt fertõzõ tulajdonságúak [Baldwin és munkatársai, in Research Advances in Alzheimer s Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York (199)]. Az örökletes és szórványos prionrendellenességek esetén a betegekben a normális prionprotein (PrP Sc ) rendellenes izoformáiból álló plakkok fejlõdnek ki. A túlnyomórészt mutáns izoforma, a PrP Sc, amelyet AScr-nek is neveznek, a normális sejtproteintõl abban különböznek, hogy a proteáz degradációval szemben rezisztencia, detergens extrakció utáni oldhatatlanság, szekunder lizoszómák lerakódása, poszttranszlációs szintézis és magas ¹elrendezésû lemez-tartalomban jelentkezik. Genetikai kapcsolatot bizonyítottak a Creutzfeldt Jacob-betegséget (CJD), a Gerstmann Sträussler Scheinker-szindrómát (GSS) és a végzetes örökletes álmatlanságot (FFI) okozó legalább öt mutáció esetében [Baldwin, Id. fentebb). A kergemarhakór rostszálakból származó rostszálpeptidek extrahálására, a szekvenciák meghatározására és ilyen peptidek elõállítására vonatkozó eljárások a szakirodalomban ismertek [például Beekes, M. és munkatársai J. Gen. Virol. 76: 67 76, (199)]. A GSS egyik formáját például egy, a 2 kodonnál lévõ PrP mutációval kapcsolták össze, míg a telencephalia GSS egy, a 117¹es kodonnál lévõ mutációval kapcsolatos. A 198 és 217 kodonoknál lévõ mutáció a GSS formáját eredményezik, amelyben a neurit plakkok az A peptid helyett a PrP¹t tartalmazó Alzheimerkór jellemzõi. Az örökletes CJD bizonyos formái a 0 és 2¹es kodonoknál lévõ mutációkkal kapcsolatosak; a 129 és 178¹as számú kodonoknál lévõ mutációkat mind örökletes CJD-ben, mind FFI-ben megtalálták (Baldwin, Id. fentebb). Agyi amiloidózis Az agyban az amiloid helyi lerakódása gyakori, különösen az idõsebb egyedeknél. Az agyban lévõ amiloid leggyakoribb típusa elsõsorban A peptid rostszálakból áll, ami elmebajt vagy szórványos (nem örökletes) Alzheimer-kórt okoz. Az agyi amiloidózis leggyakoribb elõfordulása szórványos és nem örökletes. Például a szórványos Alzheimer-kór és a szórványos CAA elõfordulása nagymértékben meghaladja az örökletes AD és CAA elõfordulását. Ezen túlmenõen a betegség szórványos és örökletes formái nem különböztethetõk meg egymástól (csak egy örökletes genetikus mutáció jelenlétében vagy távollétében különböznek); például mind a szórványos, mind az örökletes AD¹ben képzõdött amiloid plakkok klinikai tünetei nagyon hasonlóak, ha nem azonosak. Agyi amiloid angiopátián (CAA) a leptomingeális és kortikális artériák, arteriolák és vénák falában lévõ amiloid rostszálak specifikus lerakódását értjük. Ezt általában az Alzheimer-kórral, a Down-szindrómával és a normális öregedéssel, valamint a sztrókkal vagy elmebajjal kapcsolatos különbözõ örökletes állapotokkal kapcsolják össze [Frangione és munkatársai, Amiloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, (01)]. A CAA szórványosan is elõfordulhat és örökletes is lehet. Öregkori szisztémás amiloidózisok Az amiloid lerakódás akár szisztémás, akár helyi, az életkorral fokozódik. Például vad típusú transthyretin (TTR) rostszálak gyakran találhatók az idõsebb egyedek szívszövetében. Ezek lehetnek tünetmentesek, klinikailag rejtettek vagy okozhatnak szívelégtelenséget. Tünetmentes rostszálas helyi lerakódások elõfordulhatnak az agyban (A ), a prosztatában lévõ korpora amylaceában ( 2 mikroglobulin), az ízületekben és az ondóhólyagokban is. 9

10 Dialízissel kapcsolatos amiloidózis (DRA) A 2 mikroglobulin ( 2 M) rostszálakból álló plakkok általában hosszú idõn át hemodialízisben vagy peritoneális dialízisben részesített betegekben fejlõdnek ki. A 2 mikroglobulin egy 11,8 kilodalton molekulatömegû polipeptid, és az I. osztályba tartozó MHC antigének rövid láncát alkotja, amely az összes magot tartalmazó sejtben jelen van. Normális körülmények között a 2 M általában a sejten kívüli térben oszlik el, hacsak nem elégtelen a vesefunkció, amely esetben a 2 M transzportálódik azokba a szövetekbe, ahol polimerizálva aminloid rostszálakat alkot. A kiürülési elégtelenség, amely elégtelen vesemûködés esetében jelentkezik, a kéztõ alagútban és egyéb helyeken (elsõsorban az ízületek kollagénben gazdag szöveteiben) lerakódásokat okoz. Egyéb rostszálproteinektõl eltérõen a 2 M molekulák nem a hosszabb prekurzor proteinek hasadásával képzõdnek, és általában a rostszálakban fragmentálatlan formában vannak jelen [Benson, Id. fentebb]. Ezen amiloid prekurzor retenciójáról és akkumulációjáról kimutatták, hogy a mögöttes DRA fõ patogén folyamata. A DRA¹t perifériás ízületi oszteoarthropátia (például ízületi merevség, fájdalom, duzzadás és hasonlók) jellemzi. A szövetekben lévõ 2 M, glikált 2 M vagy 2 M polimerek izoformái a leginkább amiloidogén formák (szemben a natív 2 M-mel). Az egyéb típusú amiloidózisoktól eltérõen a 2 M nagyrészt az oszteoartikuláris helyekre korlátozódik. A zsigeri lerakódások ritkák. Alkalmanként ezek a lerakódások véredényeket és egyéb fontos anatómiai helyeket tartalmazhatnak. A 2 M eltávolítására alkalmas javított dialíziseljárások ellenére a betegek nagy részénél a 2 M-plazmakoncentrációk lényegesen nagyobbak maradnak a normálisnál. Ezek a megemelkedett 2 M-koncentrációk általában diabétesszel kapcsolatos amiloidózishoz (DRA) és kormorbiditásokhoz vezetnek, ami hozzájárul az elhalálozáshoz. Amiloid polipeptid testecske és cukorbaj A hyalinosis testecskét (amiloid lerakódás) elõször egy évszázaddal ezelõtt írták le mint a súlyos hiperglikémiában szenvedõ betegek hasnyálmirigyében lévõ rostos proteinaggregátumok jelenlétét (Opie, EL., J. Exp. Med. : , 1901). Mára az amiloid testecske, amely túlnyomórészt amiloid polipeptid testecskébõl (IAPP) vagy amilinból áll, az összes II. típusú diabétesz eset (amely nem inzulinfüggõ diabéteszként vagy NlDDM-ként is ismert) több mint 90%-ának jellemzõ hisztopatológiai markere. Ezek a rostos akkumulációk az amiloid polipeptid testecske (IAPP) vagy amilin aggregációjának eredménye, amely egy nagyobb prekurzor peptidbõl, az úgynevezett pro-iappbõl származó 37 aminosavat tartalmazó aminosav peptid. Az IAPP az inzulinnal együtt választódik ki a ¹sejt szekretagógokra adott válaszképpen. Ez a patológiás jellemzõ nem az inzulinfüggõ (I. típusú) diabétesszel kapcsolatos és az NIDDM-ként diagnosztizált heterogén klinikai fenotípusok (II. típusú diabétesz) egyesítõ jellemzõje Macskákon végzett longitudinális vizsgálatok és majmokon végzett immunocitokémiai kutatások kimutatták, hogy az amiloid testecskében bekövetkezõ progresszív növekedés az inzulinkiválasztó ¹sejtek populációjában bekövetkezõ drámai csökkenéssel és a betegség súlyosbodásának fokozódásával kapcsolatos. A legutóbbi idõkben transzgén vizsgálatok megerõsítették az IAPP plakk-képzõdés és a ¹sejt-apoptózis és diszfunkció közötti összefüggést, ami azt mutatja, hogy az amiloid lerakódás a II. típusú diabétesz súlyossága fokozódásának alapvetõ faktora. Azt is kimutatták, hogy az IAPP in vitro ¹testecskesejt toxicitást vált ki, ami azt jelzi, hogy a II. típusú vagy I. típusú diabetikus betegek hasnyálmirigyében (testecsketranszplantáció után) az IAPP rostszálak megjelenése szerepet játszhat a ¹sejt-testecskék (Langerhans) elvesztésében és a szerv hibás mûködésében. II. típusú diabéteszben szenvedõ betegekben az IAPP hasnyálmirigyben való felgyülemlése oligomer IAPP képzõdéshez vezet, ami oldhatatlan rostos lerakódásként IAPP-amiloid kialakulásához vezethet, amely végül tönkreteszi a testecske inzulintermelõ ¹sejtjeit, és ez a ¹sejtek pusztulását és hiányát okozza [Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Mikrobiol. Scand., sect. A. 81: (1973); de Koning, EJP. és munkatársai, Diabetologia 36: (1993); és Lorenzo, A. és munkatársai, Nature 368: 76 7 (1994)]. Az IAPP akkumulációja mint rostos lerakódás hatást gyakorolhat a pro-iapp-nek a plazmában normálisan található IAPP¹ra vonatkoztatott arányára is, oly módon, hogy az IAPP csapdába ejtésével növeli ezt az arányt. A ¹sejtek tömegének csökkenése hiperglikémiában és inzulinémiában jelenhet meg. Ezen ¹sejt-tömegvesztés következtében szükség lehet inzulinterápiára. A sejtek meghatározott típusának vagy típusainak pusztulása vagy hiányos mûködése által okozott betegségek úgy kezelhetõk, hogy a betegbe az adott sejttípus egészséges sejtjeit ültetik. Ezt a megközelítést használták I. típusú diabéteszes betegeknél. A donorból származó hasnyálmirigy-testecskesejteket az átültetést megelõzõen gyakran in vitro tenyésztik, ami lehetõvé teszi ezek visszanyerését az izolálási eljárás után vagy ezek immunogenicitásának csökkentését. Azonban sok esetben a testecskesejt-átültetés sikertelen, mivel az átültetett sejtek elpusztulnak. Ezen gyenge eredmény egyik oka az IAPP, amely toxikus oligomerekké szervezõdik. A toxikus hatás a rostszál oligomerek sejten belüli és sejten kívüli akkumulációjából származhat. Az IAPP oligomerek a sejtekben in vitro rostszálakat képezhetnek és toxikussá válhatnak. Ráadásul az IAPP rostok hajlamosak a növekedést folytatni a sejt átültetése után, és ezzel a sejt pusztulását vagy hibás mûködését okozzák. Ez még akkor is bekövetkezhet, amikor a sejtek egészséges donorokból származnak és a transzplantátumban részesülõ betegnek nincsen olyan betegsége, amelyet rostszálak jelenléte jellemez. A jelen találmány szerinti vegyületek például olyan szövetek vagy sejtek elõállítására is használhatók, amelyek a WO 01/ számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (PCT) is-

11 mertetett eljárások szerinti transzplantációra alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek stabilizálhatják a Pro-IAPP/IAPP koncentrációk arányát, a pro-inzulin/inzulin és C¹peptidszinteket is. Ezen túlmenõen a hatékonyság biológiai markereként a különbözõ vizsgálatok eredményei, mint az arginin-inzulin kiválasztódási vizsgálat, a glükóztolerancia vizsgálat, az inzulintolerancia és érzékenységi vizsgálatok, mindegyike használható a csökkent ¹sejttömeg és/vagy amiloid lerakódás akkumulációjának markereként. A hatóanyagok ezen osztálya egyéb, inzulinreziszteciát, hepatikus glükóztermelést és inzulinkiválasztást célba vevõ hatóanyagokkal együtt is használható. Ezekkel a vegyületekkel megelõzhetõ az inzulinterápia, mivel a ¹sejtfunkció megmarad, és ezek a testecske transzplantátumok megõrzésére is alkalmasak. Hormoneredetû amiloidózisok Amiloid lerakódásokat az endokrin szervek tartalmazhatnak, különösen idõsebb egyedeknél. A hormonkiválasztó tumorok is tartalmazhatnak hormoneredetû amiloid plakkokat, amelyek rostszálai polipeptid hormonokból állnak, mint a kalcitonin (a pajzsmirigy velõkarcinómája) és a szívpitvar natriuretikus peptidje (izolált szívpitvar amiloidózis). Ezen proteinek szekvenciája és szerkezete a szakirodalomból jól ismert Különbözõ egyéb amiloidózisok Az amiloid betegségnek számos egyéb formája van, amelyek rendszerint helyi amiloid lerakódásokban jelennek meg. Általában ezek a betegségek valószínûleg specifikus rostszálprekurzorok helyi képzõdésének vagy katabolizmusa hiányának vagy rostszállerakódásra alkalmas meghatározott szövetek (például az ízület) hajlamának a következményei. Ilyen idiopatikus lerakódás például a csomós AL¹amiloid, a kután amiloid, az endokrin amiloid és a tumorral összefüggõ amiloid. Egyéb amiloiddal kapcsolatos betegségeket mutatunk be például az 1. táblázatban, ilyenek az örökletes amiloid polineuropátia (FAP), az öregkori szisztémás amiloidózis, a Tenosynovium, az örökletes amiloidózis, az Ostertag-típusú, nem neuropatikus amiloidózis, a koponyaneuropátia, az örökletes agyvérzés, az örökletes elmebaj, a krónikus dialízis, az örökletes Creutzfeldt Jakob-betegség; a Gerstmann Sträussler Scheinkerszindróma, az örökletes szivacsos agyvelõgyulladás, a prionbetegségek, az örökletes máltai láz, a Muckle Well-szindróma, a nefropátia, a süketség, az urtikaria, a végtagfájdalom, a kardiomiopátia, a kután lerakódások, a mieloma multiplex, a jóindulatú monoklonális gammopátia, a makroglobulinémia, az amiloidózissal kapcsolatos mielóma, a medulláris pajzsmirigy karcinóma, az izolált szívpitvar amiloid és a cukorbaj. A találmány szerinti formulák beadhatók terápiásan vagy profilaktikusan az amiloid rostszálképzõdéssel, aggregációval vagy lerakódással kapcsolatos betegségek kezelése céljából, tekintet nélkül a mellékelt igénypontokban meghatározott klinikai helyzetre. A találmány szerinti formulák amiloiddal kapcsolatos betegség lefolyásának enyhítésére használhatók a következõ mechanizmusok bármelyikének alkalmazásával, de nem korlátozódik ezekre: amiloid rostszálképzõdés vagy lerakódás sebességének lassítása, amiloid lerakódás mértékének csökkentése, amiloid rostszálképzõdés gátlása, csökkentése vagy megelõzése; amiloid indukálta gyulladás gátlása; amiloid agyból történõ kiürülésének fokozása vagy például a sejtek amiloid indukálta (oligomer vagy rostos) toxicitástól történõ védelme. Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti formulák terápiásan vagy profilaktikusan alkalmazhatók a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloid¹ rostszál képzõdéssel, aggregációval vagy lerakódással kapcsolatos betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek amiloid- -val kapcsolatos betegség lefolyásának enyhítésére is használhatók a következõ mechanizmusok bármelyikének alkalmazásával (ez a lista a szemléltetést szolgálja és nem korlátozó értelmû): amiloid¹ rostszál képzõdés vagy lerakódás sebességének lassítása; amiloid¹ lerakódás mértékének csökkentése; amiloid¹ rostszál képzõdés gátlása, csökkentése vagy megelõzése; amiloid¹ által indukált neurodegeneráció vagy sejttoxicitás gátlása; amiloid¹ által indukált gyulladás gátlása; amiloid¹ agyból történõ kiürülésének fokozása; vagy A nagyobb mértékû katabolizmusának elõnyben részesítése. A találmány szerinti formulák hatásosak lehetnek az amiloid¹ lerakódás gátlásában, akár az agyba való belépést követõen (a vér-agy gáton történõ áthatolást követõen) akár a perifériából. Amikor a vegyület a perifériából hat, akkor megváltoztatja az agy és a plazma közötti A egyensúlyt, ezáltal elõsegíti az A agyból történõ kilépését. Az A agyból történõ kilépésének növelése az A agyi koncentrációjának csökkenését eredményezi, és így elõsegíti az A lerakódásának csökkenését. Ezen túlmenõen azok a vegyületek, amelyek behatolnak az agyba, oly módon gátolják a lerakódást, hogy közvetlenül az agyi A ¹ra hatnak, például azt nem rostos formában tartva, vagy elõsegítve kiürülését az agyból. A vegyületek lelassíthatják az APP folyamatot; növelhetik az A rostszálak, makrofágok vagy neuronsejtek általi degradációját; vagy csökkenthetik az aktivált mikroglia általi A -képzõdést. Ezek a vegyületek megelõzhetik az agyban az A sejtfelszínnel való kölcsönhatását, és így a neurotoxicitást, a neurodegenerációt vagy a gyulladást. Egy elõnyös kiviteli alakban a formulák Alzheimerkór (például szórványos vagy örökletes AD) kezelésére használhatók. Ezek egyéb, amiloid¹ lerakódással kapcsolatos klinikai betegségek profilaktikus vagy terápiás kezelésére is használhatók, ilyenek a Down-szindrómás egyedek és az agyi amiloid angiopátiában ( CAA ) örökletes agyvérzésben vagy korai Alzheimer-kórban szenvedõ betegek. Egy másik kiviteli alakban a formulák enyhe kognitív elégtelenség kezelésére használhatók. Az enyhe kognitív elégtelenség ( MCI ) egy enyhe állapotú, de a gondolkodóképesség mérhetõ elégtelenségével jellemzett állapot, amely nem szükségképpen kapcsolatos el- 11

12 mebaj jelentkezésével. Az MCI gyakran, de nem szükségképpen megelõzi az Alzheimer-kórt. Ezen túlmenõen az APP és az amiloid¹ protein izomrostokban való rendellenes akkumulációja szerepet játszik a szórványos záványtest izomgyulladás (IBM) kórképében [Askanas, V. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: (1996); Askanas, V. és munkatársai Current Opinion in Rheumatology 7: (199)]. Ennek megfelelõen a találmány szerinti vegyületek olyan betegségek profilaktikus vagy terápiás kezelésére alkalmasak, amelyekben az amiloidbéta protein rendellenesen rakódik le nem neurológiai helyeken, ilyen az IBM-nek a vegyületek izomrostokhoz juttatásával végzett kezelése. Ezen túlmenõen kimutatták, hogy az A kapcsolatban áll a drusenként ismert rendellenes sejten kívüli lerakódásokkal, amelyek életkorral összefüggõ makuladegenerációban (ARMD) szenvedõ egyedekben a retina pigmentált epitélium alap felszíne mentén akkumulálódnak. Az idõsebb egyedeknél az irreverzíbilis látásromlás oka az ARMD. Úgy gondoljuk, hogy az A lerakódás a helyi gyulladásos események fontos komponense lehet, amely eredmények szerepet játszanak a retina pigmentált epitélium atrófiájában, a drusen biogenezisben és az ARMD patogenezisében [Johnson és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11 8 (02)]. A találmány egy másik kiviteli alakja is a formuláknak a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloiddal kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik, amelynek során az egyednek (elõnyösen az embernek) az említett formula terápiás mennyiségét adjuk be, ezáltal csökkentjük vagy gátoljuk az amioid rostszálképzõdést vagy lerakódást vagy neurodegenerációt vagy sejttoxicitást. Egy másik kiviteli alak a formula amiloiddal kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelõzésére történõ alkalmazására vonatkozik, amelynek során az egyednek (elõnyösen egy embernek) az említett formula terápiás mennyiségét adjuk be, ezáltal javítjuk vagy stabilizáljuk a kognitív funkciót vagy megelõzzük, lelassítjuk vagy megállítjuk az Alzheimer-kórban, Down-szindrómában vagy agyi amiloid angiopathiában szenvedõ beteg kognitív funkciójának további romlását. Ezek a vegyületek az egyedek napi életminõségének javítására is alkalmasak II. A találmány szerinti formulák alkalmazásai Egyik kiviteli alakban a találmány szerinti formula egy egyed amiloid lerakódásainak gátlására alkalmas, amelynek során az egyednek a gyógyhatású vegyületet tartalmazó gyógyszerformula hatásos mennyiségét adjuk be, ezáltal a mellékelt igénypontokban meghatározott módon gátoljuk az amiloid lerakódást. A találmány szerinti formulák beadhatók a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloid¹ rostszál képzõdéssel, aggregációval vagy lerakódással kapcsolatos betegségek terápiás vagy profilaktikus kezelése céljából. A találmány szerinti készítmények a mellékelt igénypontokban meghatározott amiloid- -val kapcsolatos betegségek lefolyásának enyhítésére használhatók az alábbi mechanizmusok bármelyikének alkalmazásával (ez a lista a szemléltetés célját szolgálja): amiloid¹ rostszál képzõdés vagy lerakódás sebességének lassítása, amiloid¹ rostszál lerakódás mértékének csökkentése; amiloid¹ rostszál képzõdés gátlása, csökkentése vagy megelõzése; amiloid¹ által kiváltott neurodegeneráció vagy sejttoxicitás gátlása; amiloid¹ indukálta gyulladás gátlása; vagy amiloid¹ agyból történõ kiürülésének fokozása. A találmány szerinti formulák hatásosak lehetnek az amiloid¹ lerakódások gátlásában az agyba történõ belépés után (a vér-agy gáton való átjutást követõen) vagy a perifériából. Anélkül, hogy egy elmélethez kötõdnénk, amikor a találmány szerinti formulában lévõ vegyület hatását a perifériából fejti ki, ez megváltoztathatja az agy és a plazma közötti A egyensúlyt, ezáltal elõsegítve az A kilépését az agyból. Az A agyból történõ kilépésének fokozása az A agyi koncentrációjának csökkenését eredményezi, és ezáltal elõsegíti az A lerakódás csökkenését. Egyik változat szerint a találmány szerinti készítményekben lévõ vegyületek az agyba hatolva képesek gátolni a lerakódást, közvetlenül az agyi A ¹ra gyakorolt hatással, például fenntartva annak nem-rostos formáját vagy elõsegítve annak kiürülését az agyból, vagy az agysejteket megvédve az A káros hatásától. Egy másik kiviteli alakban a vegyület képes meggátolni, hogy az amiloid protein vagy ennek oldható oligomer formája vagy rostos formája a sejtfelszínhez kötõdjön vagy tapadjon, ami sejtkárosodást vagy toxicitást okozna. Egyik kiviteli alakban a formulát Alzheimer-kór (például szórványos vagy örökletes AD) kezelésére használjuk. Az amiloid¹ lerakódás egyéb klinikai elõfordulások profilaktikus vagy terápiás kezelésére is használhatók, ilyenek a Down-szindrómás egyedek és az agyi amiloid angiopátiában ( CAA ) vagy örökletes agyvérzésben szenvedõ betegek. Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti terápiás formulák képesek gátolni egy amiloidogén protein és egy alapmembrán, például glikoprotein vagy proteoglikán alkotórész közötti kölcsönhatást, ezáltal gátolva az amiloid lerakódást. A találmány szerinti gyógyhatású vegyületeknek egy amiloidogén protein és egy alapmembránt alkotó glikoprotein vagy proteoglikán közötti kölcsönhatást gátló képessége in vitro kötõdési vizsgálattal becsülhetõ meg, ilyen például az itt (. példa) vagy az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett tömegspektroszkópiás vizsgálat. Ezen túlmenõen a találmány egyik kiviteli alakja amiloid lerakódásokkal rendelkezõ egyedben az amiloid lerakódások csökkentésére alkalmas, a mellékelt igénypontokban meghatározott formulákra vonatkozik. A találmány egy másik kiviteli alakja az igénypontokban meghatározott formula agyi amiloid angiopátia megelõzésére, kezelésére vagy gátlására történõ alkalmazására vonatkozik egy egyednél, amelynek során egy egyednek beadjuk a találmány szerinti gyógyszerformulát. Ezen túlmenõen a találmány kiterjed a 12

13 formulák agyi amiloid angiopátia megelõzésére, kezelésére vagy gátlására történõ alkalmazására, amelynek során a véredényfal-sejtet a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel érintkeztetjük, ezáltal megelõzzük, kezeljük vagy gátoljuk az agyi amiloid angiopátiát. Emellett a találmány magában foglalja a formula agyi amiloid angiopátia megelõzésére, kezelésére vagy gátlására történõ alkalmazását, amelynek során a véredényfal-sejtet a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel érintkeztetjük, ezáltal megelõzzük, kezeljük vagy gátoljuk az agyi amiloid angiopátiát. Az amiloid lerakódás gátlása kifejezés az amiloidképzõdés csökkentését, megakadályozását vagy gátlását foglalja magában, mint például a fibrillogenezis, a további amiloid lerakódás gátlása vagy lelassítása amiloidózisban szenvedõ betegnél, például egy már amiloid lerakódással rendelkezõ betegnél, és az amiloid fibrinogenezis vagy a lerakódások csökkentése vagy visszafordítása egy amiloidózisban szenvedõ betegnél. Az amiloid lerakódás gátlásának mértékét például a jelen bejelentésben úgy tekintjük, mint az amiloid lerakódás lényegében teljes megszüntetésétõl az amiloid lerakódás csökkentéséig terjedõ tartományt. Az amiloid lerakódás gátlását egy kezeletlen egyedhez viszonyítva vagy a kezelt beteg kezelés elõtti állapotához viszonyítva határozzuk meg, vagy például egy diabetikus betegnél a hasnyálmirigy mûködésében klinikailag mérhetõ javulással, vagy egy agyi amiloidózisban szenvedõ beteg, például Alzheimer-kóros vagy agyi amiloid angiopátiában szenvedõ beteg esetén a kognitív funkció stabilizálódásával vagy a kognitív funkció további csökkenésének megelõzésével (azaz a betegség elõrehaladásának megelõzésével, lassításával vagy megállításával) vagy olyan paraméterek javulásával határozzuk meg, mint az A koncentráció vagy a tau a CSF-ben. Bizonyos kiviteli alakokban az amiloid lerakódás meggátolható például egy amiloidogén protein és egy alapmembrán alkotórész közötti kölcsönhatás gátlásával, az amiloid¹ agyból történõ kiürülésének fokozásával vagy az amiloid által kiváltott neurodegeneráció vagy sejttoxicitás gátlásával (például oldható vagy oldhatatlan amiloiddal, például rostszálakkal, amiloid lerakódással és/vagy amiloid- -val, amelyet itt ismertetünk), vagy az agysejteknek az A káros hatásától való megvédésével. Az alapmembrán kifejezés a glikoproteineket és proteoglikánokat tartalmazó sejten kívüli mátrixra vonatkozik, ilyenek a IV. típusú kollagén, a fibronektin, az agrin, a perlecan és a heparan-szulfát-proteoglikán (HSPG). Egyik kiviteli alakban az amiloid lerakódást egy amiloidogén protein és egy szulfatált glikózaminoglikán, például a HSPG közötti kölcsönhatással gátoljuk. Ismeretes, hogy a szulfatált glükózaminoglikánok az összes típusú amiloidban jelen vannak [Snow, A. D. és munkatársai Lab. Invest. 6, (1987)], és az amiloid lerakódás és a HSPG lerakódás amiloidózisos állatmodellekben együtt fordulnak elõ [Snow, A. D. és munkatársai, Lab. Invest. 6, (1987)]. Az itt használt egyed kezelése kifejezés a találmány szerinti készítménynek egy betegen történõ alkalmazását vagy egy betegnek történõ beadását vagy a találmány szerinti készítménynek egy egyedbõl származó sejten vagy szöveten történõ alkalmazását vagy ennek történõ beadását foglalja magában, ahol az egyed egy amiloiddal összefüggõ betegségben vagy állapotban szenved, ilyen betegség vagy állapot tüneteit mutatja, vagy ilyen betegség vagy állapot kockázatának van kitéve (vagy erre hajlamos), ezáltal a betegséget vagy állapotot vagy a betegség vagy állapot kockázatát (vagy az erre való hajlamot) kezeljük, orvosoljuk, csillapítjuk, enyhítjük, megváltoztatjuk, gyógyítjuk, javítjuk, jobbítjuk vagy befolyásoljuk. A kezelés kifejezésen egy sérülés, kór vagy állapot kezelésében vagy javításában elért siker bármilyen jelét értjük, beleértve bármilyen objektív vagy szubjektív paramétert, mint a tünetek csökkenése; mérséklõdése, megszûnése vagy a sérülés, kór vagy állapot tolerálhatóbbá tétele az egyed számára; az elváltozás legyengítõ hatása végpontjának mérséklése; az egyed fizikai vagy mentális jólétének javítása vagy bizonyos helyzetekben az elmebaj fellépésének megelõzése. A tünetek kezelése vagy enyhítése objektív vagy szubjektív paramétereken alakulhat; beleértve a fizikai vizsgálat eredményeit, a pszichiátriai fejlõdést vagy a kogníciós tesztet, mint a CDR, MMSE, ADAS¹Cog vagy egyéb, a szakirodalomban ismert teszteket. Például a találmány szerinti formulákkal sikeresen kezelhetõ egy egyed elmebaja, a kognitív hanyatlás sebességének lassításával vagy mértékének csökkentésével. Egyik kiviteli alakban a kezelés kifejezés egy egyed CDR arányának az alapvonalon vagy O értéken tartását foglalja magában. Egy másik kiviteli alakban a kezelés kifejezés egy egyed CDR arányának körülbelül 0, értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 0, értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 1,0 értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 1, értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 2,0 értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 2, értékkel vagy nagyobb mértékben, körülbelül 3,0 vagy nagyobb mértékben való csökkentését foglalja magában. Egy másik kiviteli alakban a kezelés kifejezés magában foglalja egy egyed CDR aránya a kórtörténeti kontrollokkal összehasonlított növekedési arányának a csökkentését is. Egy másik kiviteli alakban ez a kifejezés magában foglalja egy egyed CDR aránya növekedési arányának körülbelül %¹kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül 0%-kal vagy többel, körülbelül %-kal vagy többel, körülbelül 70%-kal vagy többel, körülbelül 80%-kal vagy többel, körülbelül 90%-kal vagy többel vagy körülbelül 0%-kal történõ csökkentését a kórtörténeti vagy kezeletlen kontrollok növekedéséhez viszonyítva. Egy másik kiviteli alakban a kezelés kifejezés magában foglalja egy egyed MMSE¹re vonatkozó pontszámának megtartását is. A kezelés kifejezés magában foglalja egy egyed MMSE pontszámának körülbelül 1 ponttal, körülbelül 2 ponttal, körülbelül 3 ponttal, 13

14 körülbelül 4 ponttal, körülbelül ponttal, körülbelül 7, ponttal, körülbelül ponttal, körülbelül 12, ponttal, körülbelül 1 ponttal, körülbelül 17, ponttal, körülbelül ponttal vagy körülbelül ponttal történõ növelését. Ez a kifejezés magában foglalja egy egyed MMSE pontszáma csökkenési arányának a kórtörténeti kontrollokkal összehasonlított csökkenését is. Egy másik kiviteli alak szerint ez a kifejezés magában foglalja egy egyed MMSE pontszáma csökkenési arányának olyan mértékû csökkenését, amely a kórtörténeti vagy kezeletlen kontrollok csökkenésének körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül 0%¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül %¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül 70%¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül 80%¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül 90%¹a vagy ennél kevesebb, körülbelül 0%¹a vagy ennél kevesebb lehet. Egy másik kiviteli alak szerint a kezelés kifejezés magában foglalja egy egyed ADAS¹Cog¹ra vonatkozó pontszámának megtartását. A kezelés kifejezés magában foglalja egy egyed ADAS¹Cog pontszámának körülbelül 1 ponttal vagy többel, körülbelül 2 ponttal vagy többel, körülbelül 3 ponttal vagy többel, körülbelül 4 ponttal vagy többel, körülbelül ponttal vagy többel, körülbelül 7, ponttal vagy többel, körülbelül ponttal vagy többel, körülbelül 12, ponttal vagy többel, körülbelül 1 ponttal vagy többel, körülbelül 17, ponttal vagy többel, körülbelül ponttal vagy többel, körülbelül ponttal vagy többel történõ csökkentését. Ez a kifejezés magában foglalja egy egyed ADAS¹Cog pontszáma a kórtörténeti kontrollokhoz viszonyított növekedési arányának csökkenését is. Egy másik kiviteli alak szerint ez a kifejezés magában foglalja egy egyed ADAS¹Cog pontszáma növekedési arányának egy kórtörténeti vagy kezeletlen kontroll növekedéséhez viszonyított körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül 0%¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül %¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül 70%¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül 80%¹os vagy ennél nagyobb, körülbelül 90%¹os vagy ennél nagyobb, vagy körülbelül 0%¹os csökkenését. Anélkül, hogy egy elmélethez kötnénk, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények bizonyos vonatkozásokban egy olyan vegyületet tartalmaznak, amely meggátolja vagy akadályozza az amiloid rostszál képzõdését, az agyban vagy egyéb fontos szervben (helyileg hatva) vagy a teljes testben (szisztémásan hatva). A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásosan gátolhatják az amiloid lerakódást az agyba történõ belépés után (a vér-agy gáton történõ áthatolást követõen) vagy a perifériából. Amikor a gyógyszerkészítmény a perifériából hat, a benne lévõ vegyület megváltoztathatja az agy és a plazma közötti amiloidogén peptid egyensúlyt az amiloidogén peptid agyból történõ kilépése javára. Ez elõnyben részesítheti az (oldható) amiloid protein kiürülését (vagy katabolizmusát), ezzel megakadályozva az amiloid rostszálképzõdést és lerakódást egy meghatározott szervben, például az agyban, az amiloid protein mennyiségének csökkentése útján. Az amiloidogén peptid agyból történõ távozásának növekedése az amiloidogén peptid agyi koncentrációjának csökkenését eredményezi, ezzel elõsegítve az amiloidogén peptid lerakódás csökkenését. Közelebbrõl, egy szer csökkentheti az amiloid¹ peptid szinteket, például mind az A mind az A 42 szinteket a CSF-ben és a plazmában, vagy a szer csökkentheti az amiloid¹ peptid-szinteket, például az A és az A 42 szintjét a CSF-ben, és növelheti a plazmában. Egyik változat szerint azok a vegyületek, amelyek behatolnak az agyba, képesek gátolni a lerakódást közvetlenül az agyi amiloidogén peptidre hatva, például ezt nem rostos formában tartva vagy elõsegítve kiürülését az agyból, növelve az agyban való degenerálódását vagy az agysejteket megvédve az amiloidogén peptid káros hatásától. Egy anyag kiválthatja az amiloid protein koncentrációjának csökkenését is (például egy meghatározott szervben, ezáltal az nem fogja elérni az amiloid rost képzõdéshez vagy lerakódáshoz szükséges kritikus koncentrációt). Ezen túlmenõen az itt leírt vegyületek gátolhatják vagy csökkenthetik egy amiloid és egy sejtfelületi alkotórész, például egy alapmembrán glikózaminoglikán vagy proteoglikán alkotórész közötti kölcsönhatást. A vegyületek megelõzhetik egy amiloid peptidnek egy sejtfelülethez történõ kötõdését vagy tapadását is, amely folyamat ismert módon sejtkárosodást vagy toxicitást okoz. Hasonló módon a vegyületek blokkolhatják az amiloid indukálta sejttoxicitást vagy mikroglia-aktiválódást vagy az amiloid indukálta neurotoxicitást vagy gátolhatnak egy amiloid indukálta gyulladást. A vegyületek csökkenthetik az amiloid aggregáció, a rostképzõdés vagy lerakódás mennyiségi arányát is vagy a vegyületek csökkenthetik az amiloid lerakódás mértékét. A következõ hatásmechanizmusokat nem a találmány oltalmi körének csökkentése céljából szerkesztettük, mivel a találmány gyakorlatba vehetõ ezen információ nélkül is. A jelentõsen vagy jelentõs kifejezés egy azonosított tulajdonságban bekövetkezõ változásokat ír le, amelyek észrevehetõ vagy mérhetõ mennyiségben vagy mértékben következnek be, vagy ahol ezek a változások észrevehetõ vagy mérhetõ vagy elfogadhatatlan hatást, például káros hatást gyakorolnak. Így a jelentõsen csökkenti vagy meggátolja a gyomor-bél rendszeri intoleranciát kifejezés a gyomor-bél rendszeri intolerancia észrevehetõ vagy mérhetõ csökkenését vagy megelõzését foglalja magában, szemben azzal a helyzettel, ahol a csökkenés vagy megelõzés nem észrevehetõ vagy nem mérhetõ. Például az émelygés, hányás és gyomor-bél rendszerrel kapcsolatos fájdalom vagy irritáció elõfordulásának száma az idõ függvényében mérve felhasználható a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkentésére vagy megelõzé- 14

15 sére gyakorolt hatásának mérésére. Ezen túlmenõen a nem jelentõsen befolyásolja a gyógyszerformula tulajdonságát kifejezés azt a tételt írja le, hogy a gyógyszerformula tulajdonságát befolyásolja, de nem befolyásolja a tulajdonságot olyan mértékben elfogadhatatlan módon, ami az elõnyökkel szemben hat, ezért nem jelentõsen befolyásolja a gyógyszerformula tulajdonságát. Az amiloid lerakódás módosítása kifejezés mind a fent meghatározott gátlás, mind az amiloid lerakódás vagy rostképzõdés fokozódását magában foglalja. A módosítás kifejezésbe ezért beleértjük 1) az amiloid képzõdés vagy akkumuláció megelõzését vagy megállítását, a további amiloid aggregáció gátlását vagy lelassítását egy amiloidózisban szenvedõ betegnél, például akinek már vannak amiloid aggregátumai, és az amiloid aggregátumok csökkentését vagy visszafordítását egy amiloidózisban szenvedõ betegnél, és 2) az amiloid lerakódás növelése, például az amiloid lerakódás mennyiségi arányának in vivo vagy in vitro növelése. Az amiloidot fokozó vegyületek amiloidózisos állatmodelleknél használhatók, például elõsegítve az állatokban az amiloid lerakódások gyorsabb kifejlõdését vagy az amiloid lerakódások meghatározott idõtartam alatt bekövetkezõ növekedését. Az amiloidfokozó vegyületek olyan vegyületek szkrínelésénél is használhatók, amelyek in vitro gátolják az amiloidózist, például állatmodellekben, sejtvizsgálatokban és amiloidózisra vonatkozó in vitro vizsgálatokban. Ezek a vegyületek felhasználhatók például a vegyületek gyorsabb vagy érzékenyebb vizsgálatára. Az amiloid aggregáció módosulását egy kezeletlen egyedhez viszonyítva, vagy a kezelt egyed kezelés elõtti állapotához viszonyítva határozzuk meg. A gyógyszerformula kifejezés olyan formulákat foglal magában, amelyek betöltik a tervezett terápiás funkciót, például megelõzik, kezelik vagy gátolják az amiloidózist és a gyomor-bél rendszeri intolerancia (azaz émelygés és hányás) csökkentésére vagy megelõzésére használhatók. A gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkenése vagy megelõzése például függhet a gyomorban való közvetlen fizikai kölcsönhatástól vagy a központi idegrendszerre gyakorolt közvetett központi hatástól. Bizonyos kiviteli alakokban a vegyületet átformáljuk oly módon, hogy a vegyület a kívánt terápiás funkciót mutassa és képes legyen csökkenteni vagy megelõzni a gyomor-bél rendszeri intoleranciát. A gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkentése vagy megelõzése nemcsak az egyednek beadott gyógyhatású vegyülettõl függ. A gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkenése vagy megelõzése nem a 3¹amino-1-propáneszulfonát / X képletû gyógyhatású vegyülettõl, ahol X jelentése ellenion, például 3¹amino- 1-propánszulfonsav, vagy ennek nátriumsójától függ. A gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkenése vagy megelõzése egy bélben oldódó bevonattól vagy egy módosított felszabadulású szertõl függ. Egy másik kiviteli alakban a gyógyszerformulába legalább egy további szert keverünk, amely további szer a gyógyhatású vegyülettõl eltérõ. Egy specifikus kiviteli alakban a további szer a gyógyszerformulának legalább egy kívánatos tulajdonságot biztosít. Egy meghatározott kiviteli alakban ez a kívánatos tulajdonság legalább részben csökkenti vagy meggátolja a gyomor-bél rendszeri intoleranciát. Ennek megfelelõen egy további kiviteli alakban ez a gyógyszerformulában lévõ további szer a gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkentésére vagy megelõzésére használható az intolerancia csökkentésére vagy megelõzésére alkalmas egyéb eljárásoktól függetlenül, vagy azokkal együtt. A gyógyszerformula által okozott esetleges gyomor-bél rendszeri intoleranciával szembeni védelemhez a tablettákat bélben oldódó bevonattal látjuk el, vagy módosított felszabadulású szert adagolunk a gyógyszervegyület gyomorban vagy bélben történõ gyors felszabadulásának gátlására. A találmány egyik kiviteli alakjában a gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkentését vagy megelõzését a gyógyhatású vegyület beadása után a gyomorban a gyógyhatású vegyület oldódása közben kialakuló magas ph eredményeként jelentkezõ helyi irritáció csökkentésével vagy megelõzésével valósítjuk meg. A jelen találmány szerinti gyógyszerformulák további elõnye, hogy a gyomor-bél rendszeri intolerancia csökkenésével az egyedek, például betegek jobban tûrik a beadást. A találmány szerinti gyógyhatású vegyület 3¹amino- 1-propánszulfonsav vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója. Megjegyezzük, hogy az alkilszulfonsav kifejezést itt az alkánszulfonsav kifejezés szinonimájaként használjuk. A 3¹amino-1-propánszulfonsavat és ennek bizonyos sóit tartalmazó készítmények alkalmasnak bizonyultak amiloid- -val kapcsolatos betegségek kezelésére, beleértve az Alzheimer-kórt és az agyi amiloid angiopátiát. Ezeket a WO 96/28187, WO 01/8093 számú nemzetközi közzétételi iratokban és az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban bemutatták. Ilyen alkilszulfonsavak például a következõk: Az alkilszulfonsav egy kismolekula, azaz egy olyan vegyület, amely önmagában nem gén transzkripciós vagy transzlációs termék (például protein, RNS vagy DNS), molekulatömege kicsi, például körülbelül 00-nál kisebb. Az alkilszulfonsavak az általános reakcióvázlatokban szemléltetett eljárásokkal állíthatók elõ, ahogy ezt például az ; ; ; 8 294; számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a / számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentésben (benyújtva 03. június 23¹án NBI 16 1 ügyvivõi aktaszámon), a /12 13 számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentésben (benyújtva 03. október 17¹én NBI 16 2 ügyvi- 1

16 või aktaszámon, mindkettõ címe: Szintetikus eljárás amiloidózis kezelésére alkalmas vegyületek elõállítására és a / számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (benyújtva 04. június 18¹án NBI 16 ügyvivõi aktaszámon, címe: Javított gyógyszerhatóanyag jelöltek és eljárás ezek elõállítására.) ismertették, vagy ezen eljárások változataival könnyen hozzáférhetõ kiindulási anyagok, reagensek és szokásos szintéziseljárások alkalmazásával. Ezekben a reakciókban olyan változtatások is alkalmazhatók, amelyek önmagukban ismertek, de nincsenek megemlítve. A jelen találmány szerinti vegyületek általában az alábbiakban ismertetett általános reakcióvázlatokban szemléltetett eljárásokkal állíthatók elõ, vagy ezen eljárások változataiban, például könnyen hozzáférhetõ kiindulási anyagok, reagensek és szokásos szintéziseljárások alkalmazásával. Ezekben a reakciókban olyan változtatásokat is alkalmazhatunk, amelyek önmagukban ismertek, de itt nincsenek külön megemlítve. A jelen találmány szerinti anyagok könnyen elõállíthatók az itt ismertetett szintézisváltozatok és protokollok szerint, amelyeket a bemutatott egyes eljárásokkal szemléltetünk. Azonban a szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti anyagok elõállítására egyéb szintézisútvonalak is használhatók, és az alábbiakat pusztán példaként mutatjuk be [például R. Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]. Az is nyilvánvaló, hogy különbözõ védõcsoport beviteli és eltávolítási eljárások alkalmazhatók, amelyek a szakirodalomban ismertek [például Greene és Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis ]. Az adott szakterületen járatos személy felismeri továbbá, hogy egy adott védõcsoport kiválasztása (például amin- vagy karboxil-védõcsoport) függ a védett csoportnak a rákövetkezõ reakció körülményei közötti stabilitásától és ez határozza meg a megfelelõ kiválasztást. A szakterületen járatos személy ismereteit tovább szemléltethetjük a kiterjedt kémiai szakirodalom következõ példáival: J. P. Greenstein és M. Winitz: Chemistry of the Amino Acids John Wiley & Sons, Inc., New York (1961); R. Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. D. Ocain és munkatársai, J. Med. Chem. 31, (1988); E. M. Gordon és munkatársai, J. Med. Chem. 31, 2199 (1988); M. Bodansky és A. Bodansky: Practice of Peptid Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984); T. Greene és P. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (1991); G. M. Coppola és H. F. Schuster: Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987); J. Jones: The Chemical Synthesis of Peptids, Oxford University Press, New York (1991); és P. D. Bailey: Introduction of Peptid Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992). A kémiai szerkezeteket a leírásban a szakirodalomban ismert szokásos standardok szerint rajzoltuk meg, például ahol egy atom, például egy szénatom úgy van megrajzolva, mintha lenne egy lekötetlen vegyértéke, ez úgy értendõ, hogy ez a vegyérték egy hidrogénatomhoz kapcsolódik, még akkor is, hogyha a hidrogénatomot nem szükségképpen rajzoltuk kifejezetten oda. Hacsak nincs máshogy meghatározva, egy királis szénatom centrum (R)¹ vagy (S)-sztereokémiai elrendezõdésû. Ezek az izomerek lényegében tiszta formában elõállíthatók klasszikus elválasztási eljárásokkal és sztereokémiai szempontból szabályozott szintézissel. Ezen túlmenõen az alkének rendre E- vagy Z¹geometriájúak. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan formában vagy egy elfogadható oldószerrel, például vízzel, THF-fel, etanollal és hasonlókkal szolvatált formában lehetnek, továbbá polimorf formában lehetnek, beleértve a pszeudopolimorf formákat. A szolvát kifejezés egy olyan aggregátumot jelent, amely egy vegyület egy vagy több molekuláját tartalmazza egy gyógyszerészeti oldószer, például víz, etanol és hasonlók egy vagy több molekulájával együtt. A fentieken túlmenõen a kationképzõ só az itt ismertetett gyógyszerészetileg elfogadható sókon túlmenõen lítium¹, nátrium¹, kálium¹, magnézium¹, kalcium¹, bárium¹, cink¹, vas- és az ammóniumsók is lehetnek. Egy további kiviteli alakban a sóképzõ kation egy nátriumsó. A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a találmány szerinti gyógyszerformulák gyógyszerészetileg elfogadható inaktív alkotórészeket és egy 3¹amino-1-propánszulfonát / X képletû vegyületet tartalmazhatnak, ahol X jelentése ellenion, amely ellenion rendre olyan pozitíven töltött atomokat és csoportokat tartalmaz, amelyek nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula gyomor-bél rendszeri intoleranciát csökkentõ vagy megelõzõ képességét. Egy elõnyös kiviteli alakban a kationos csoport hidrogén (H + ) és a vegyület 3¹amino-1-propánszulfonsav. Bizonyos egyéb kiviteli alakokban a hidrogént egy gyógyszerészetileg elfogadható kationnal és a vegyületet a sav sójával helyettesítjük. A gyógyhatású vegyület azon gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula gyomor-bél rendszeri intoleranciát csökkentõ vagy megelõzõ képességét, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Például a kation lehet egy gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém, alkáliföldfém, többvegyértékû kation (például alumíniumsó), polikationos ellenion vagy ammónium. Egy meghatározott kiviteli alakban a gyógyszerészetileg elfogadható só egy nátriumsó, azonban egyéb gyógyszerészetileg elfogadható sók is számításba jönnek. Az itt alkalmazott szulfonátcsoport kifejezés egy SO 3 H vagy SO 3 X képletû csoport, amely egy szénatomhoz kapcsolódik, ahol X jelentése egy kationos csoport vagy észtercsoport. Hasonló módon egy szulfonsav vegyület egy szénatomhoz kapcsolt SO 3 H csoportot tartalmaz. A találmány szerinti megoldásban a megfelelõ kationos csoport lehet hidrogénatom. Bizonyos esetekben kationos csoport valójában a gyógyhatású vegyületen egy másik csoport, amely fiziológiás ph¹n pozitívan töltött, ilyen például egy aminocsoport. Azokat a vegyüle- 16

17 teket, amelyek magához a gyógyhatású vegyülethez kovalensen kötve egy kationos csoportot tartalmaznak, belsõ sónak vagy zwitterionnak is nevezhetjük. A 3¹amino-1-propánszulfonsav vegyület megfelelõ körülmények között belsõ sót vagy zwitteriont képezhet. A találmány szerinti gyógyhatású vegyület egy kismolekula III. A találmány szerinti gyógyszerformulák A találmány kiterjed a mellékelt igénypontokban meghatározott, egy egyed amiloid lerakódásainak gátlására alkalmas gyógyszerformulákra, amely az itt meghatározott gyógyszerformulát egy egyedben lévõ amiloid lerakódás gátlásához szükséges mennyiségben tartalmazza, továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. Egy másik kiviteli alakban a találmány a mellékelt igénypontokban meghatározott, egy egyed amiloidózisának kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely az itt meghatározott gyógyszerformulát egy egyedben lévõ amiloid lerakódás gátlására szükséges mennyiségben tartalmazza, továbbá egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. Egy másik kiviteli alakban a jelen találmány a mellékelt igénypontokban meghatározott, amiloiddal kapcsolatos betegség vagy A -val kapcsolatos betegség, például Alzheimer-kór, agyi amiloid angiopathia, zárványtestes izomgyulladás, makuladegeneráció, Downszindróma és örökletes agyvérzés kezelésére vagy megelõzésére alkalmas gyógyszerformulára vonatkozik, amely gyomor-bél rendszeri intolerancia jelentõs csökkentésére vagy megelõzésére alkalmas módon formált terápiás szert tartalmazó gyógyszerformulát tartalmaz egy egyednél amiloiddal kapcsolatos betegség megelõzéséhez vagy kezeléséhez szükséges mennyiségben, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakokban a találmány szerinti gyógyszerformulák gyógyhatású vegyületei kölcsönhatásba lépnek egy amiloidogén proteinben egy alapmembrán glikoprotein vagy proteoglikán kötõdési helyével, és ezáltal gátolják az amiloidogén proteinnek az alapmembrán alkotórészhez történõ kötõdését. Alapmembrán glikoproteinek és proteoglikánok például a laminin, a IV típusú kollagén, a fibronektin, az agrin, a perlecan és a heparán-szulfát-proteoglikán (HSPG). Egy meghatározott kiviteli alakban a gyógyhatású vegyület gátolja egy amiloidogén protein és az agrin, a perlecan vagy a HSPG közötti kölcsönhatást. Továbbá az amiloidogén proteinekben a HSPG kötõdési hely motívumai együttmûködését a szakirodalomban leírták [Cardin és Weintraub Arteriosclerosis 9:21 32 (1989)]. Tehát, a találmány a mellékelt igénypontokban meghatározott gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egy tartályba csomagolható olyan utasításokkal együtt, amelye egy egyednél az amiloid lerakódás gátlására alkalmas vegyület alkalmazására vonatkoznak. Bizonyos kiviteli alakokban ilyen amiloid lerakódásokkal kapcsolatos betegségek az Alzheimer-kór, az agyi amiloid angiopátia, az izomtestes izomgyulladás, a makuladegeneráció, a Down-szindróma, az enyhe kognitív elégtelenség és az örökletes agyvérzés közül választható. A tartály kifejezés bármire vonatkozhat, amely a gyógyszerformula befogadására alkalmas. Például egyik kiviteli alakban a tartály egy a formulát tartalmazó csomagolás. Egy másik kiviteli alakban a tartály nem a formulát tartalmazó csomagolás, hanem a tartály egy olyan gyûjtõedény, például egy doboz vagy egy ampulla, amely a becsomagolt formulát vagy a becsomagolatlan formulát tartalmazza a formula alkalmazási utasításaival együtt. Ezen túlmenõen a csomagolási technikák a szakirodalomból jól ismertek. Természetesen a gyógyszerformula alkalmazására vonatkozó utasítások a gyógszerformulát tartalmazó csomagoláson is lehetnek, és az utasítások mint ilyenek, a becsomagolt termékkel fokozott funkcionális kapcsolatot képeznek. Azonban az utasítások a vegyületek tervezett mûködésére vonatkozó tulajdonságaival kapcsolatos valamilyen információt tartalmazhatnak, például miszerint csökkentik vagy megelõzik a gyomor-bél rendszeri intoleranciát. A találmány szerinti gyógyszerformulák két vagy több gyógyhatású vegyület kombinációját is tartalmazhatják. Ennek megfelelõen a találmány Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszerformulára vonatkozik, amely 3¹amino-1-propánszulfonsavat és egy olyan második hatóanyagot tartalmaz, amely további tüneteket, például az Alzheimer-kór másodlagos tüneteit veszi célba. Bizonyos kiviteli alakokban a második hatóanyag lehet egy kolinészteráz inhibitor, például acetilkolinészteráz vagy butirilkolinészteráz inhibitor, ilyenek a tacrine, a donepezil, a rivastigmine vagy a galantamine. Egy másik kiviteli alakban a második hatóanyag egy NMDA receptor antagonista, mint a memantine. Egy további kiviteli alakban a második hidrogénatom egy antioxidáns, E¹vitamin, ösztrogén, egy nemszteroid típusú gyulladásgátló szer (például aszpirin vagy naproxen), egy koleszterol módosítószer, például sztatin vagy ginkgo biloba. A találmány szerinti gyógyszerformula tartalmazhat továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozót. Az alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hordozó kifejezés minden olyan bevonatra, antibakteriális és antifungális szerre és abszorpciót késleltetõ anyagra és hasonlókra vonatkozik, amelyek a vegyület hatásával összeférhetõk, az egyedek számára fiziológiásan elfogadhatók és nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula tervezett hatását vagy nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula gyomor-bél rendszeri intoleranciát csökkentõ vagy megelõzõ képességét. A készítményekbe kiegészítõ hatóanyag vegyületek is bekeverhetõk, amennyiben ezek nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula émelygést csökkentõ vagy megelõzõ tulajdonságát. A hatóanyag-vegyületeket egy egyed amiloid lerakódásának gátlásához szükséges terápiásan hatásos dózisban adjuk be. A gyógyászatilag hatásos dózis elõnyösen az amiloid lerakódást legalább körülbelül %-kal, elõnyösen legalább %-kal, még elõnyöseb- 17

18 ben legalább %-kal és még annál is elõnyösebben legalább 80%-kal gátolja egy kezeletlen egyedhez viszonyítva. Egy vegyület amiloid lerakódást gátló képességét olyan állatmodell-rendszeren vizsgálhatjuk, amelybõl következtetni lehet az amiloid lerakódás gátlására vonatkozó hatékonyságára humán betegségek esetében. Egyik változat szerint egy vegyület amiloid lerakódást gátló képességét megbecsülhetjük a vegyületnek egy amiloidogén protein és egy alapmembránalkotórész közötti kölcsönhatást gátló képességébõl, ahogy ezt az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint az. példában ismertetett tömegspektroszkópiás vizsgálatban ismertetésére került. Az egyed kifejezés olyan élõ organizmusokat foglal magában, amelyben amiloidózis fordulhat elõ, vagy amely amiloid betegségekre hajlamos, mint az Alzheimer-kór, a Down-szindróma, az enyhe kognitív elégtelenség, a CAA, az örökletes amiloidózis és hasonlók. Ilyen egyedek például az emberek, a majmok, a szarvasmarhák, a juhok, a kecskék, a kutyák és a macskák. Az egyed kifejezés magában foglal állatokat, például emlõsöket (például macskákat, kutyákat, lovakat, sertéseket, szarvasmarhákat, kecskéket, juhokat, rágcsálókat, például egereket vagy patkányokat, nyulakat, mókusokat, medvéket), fõemlõsöket (például csimpánzokat, majmokat, gorillákat és embereket), továbbá csirkéket, kacsákat, pekingi kacsákat, libákat és ezek transzgén fajtáit. A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az egyed a találmány szerinti formulákkal végzett kezelést igényli, és a kezelésre ezen igény alapján választjuk ki. A kezelést igénylõ egyed a szakterületen járatos személy számára ismert és olyan egyedeket foglal magában, amelyeket amiloidlerakódással vagy amiloidózissal kapcsolatos betegségben vagy rendellenességben szenvedõként azonosítottak, ilyen betegség vagy rendellenesség tüneteit mutatja vagy ilyen betegség vagy rendellenesség kockázata áll fenn nála, és kezelése a diagnózis, például egy orvosi diagnózis alapján várhatóan elõnnyel jár (például a betegség vagy a rendellenesség, vagy a betegség vagy rendellenesség tüneteinek vagy a betegség vagy rendellenesség kockázatának kúrálása, orvoslása, megelõzése, enyhítése, csillapítása, megváltoztatása, gyógyítása, javítása vagy befolyásolása). A jelen találmány szerinti készítmények kezelendõ egyednek történõ beadása ismert eljárásokkal végezhetõ, az egyed amiloid lerakódásának gátlásában hatásos dózisban és idõtartamig. A terápiás hatás eléréséhez szükséges terápiás vegyület hatásos mennyiségét olyan faktorok befolyásolhatják, mint az egyedben az adott klinikai helyen már lerakódott amiloid mennyisége, az egyed életkora, neme és testtömege és a gyógyhatású vegyületnek az egyed amiloid lerakódását gátló képessége. A dózis az optimális terápiás válasz kiváltásának megfelelõen állítható be. Például beadható naponta több megosztott dózisban vagy a dózis arányosan csökkenthetõ a terápiás szükséghelyzet által meghatározott módon. A találmány szerinti formulában lévõ gyógyhatású vegyület (3¹amino-1-propánszulfonsav és ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói) hatásos dózistartománya 1 00 mg/kg testtömeg/nap között van. A szakterületen általános ismeretekkel rendelkezõ személy a releváns faktorok tanulmányozásával szükségtelen kísérletezés nélkül képes meghatározni a gyógyhatású vegyület hatásos mennyiségét. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyagok aktuális dózisszintjének változtatásával beállítható a hatóanyag azon mennyisége, amellyel egy meghatározott betegnél, készítménynél és beadási módnál a kívánt hatás elérhetõ anélkül, hogy a betegre nézve toxikus volna. Közelebbrõl a kiválasztott dózisszint számos faktortól függ, beleértve az alkalmazott találmány szerinti vegyület aktivitását, a beadás idejét, az alkalmazott vegyület kiürülési sebességét, a kezelés idõtartamát, az alkalmazott vegyülettel kombinációban használt egyéb hatóanyagokat, vegyületeket vagy anyagokat, a kezelt beteg életkorát, nemét, tömegét, általános és a gyógyászati történetet megelõzõ állapotát és a gyógyászatban jól ismert hasonló faktorokat. A szakterületen járatos orvos, például kezelõorvos vagy állatorvos könnyen meghatározhatja és elõírhatja a gyógyszerkészítmény szükséges hatásos mennyiségét. Például a kezelõorvos vagy állatorvos a gyógyszerkészítményben alkalmazott találmány szerinti formulában lévõ vegyületek dózisát olyan szintekkel kezdheti, amelyek a szükséges dózisnál alacsonyabbak, majd a kívánt terápiás hatás eléréséig a dózist fokozatosan növeli. A beadási elõírás befolyásolhatja a hatásos mennyiséget. A gyógyszerformulák beadhatók az egyednek az amiloidózis fellépése elõtt vagy után. Ezen túlmenõen beadható naponta vagy egymás után több megosztott dózis, vagy a dózis beadható folyamatos infúzióban vagy beadható bolusz injekcióban. Továbbá a gyógyszerformulák dózisa arányosan növelhetõ vagy csökkenthetõ a terápiás vagy profilaktikus szükséghelyzet által elõírt módon. Bizonyos kiviteli alakokban különösen elõnyös, ha a készítményt könnyen beadható és egyenletes dózist biztosító dózisegység formában formáljuk. Az itt alkalmazott dózisegység forma kifejezés a kezelendõ egyedeknél alkalmazható egységdózisnak megfelelõ fizikailag különálló egységekre vonatkozik; mindegyik egység a gyógyhatású vegyületnek a kívánt terápiás hatás eléréséhez megfelelõen kiszámított mennyiségét tartalmazza a szükséges gyógyszerészeti hordozóval együtt. A találmány szerinti dózisegység formák meghatározását a következõk írják elõ, és ezektõl közvetlenül függ: a) a gyógyhatású vegyület egyedülálló jellemzõi és az elérendõ terápiás hatás és b) egyedek amiloid lerakódásának kezelésére alkalmas ilyen gyógyhatású vegyület keverésének/formálásának szakterületén szükséges korlátozások. A találmány az igénypontokban meghatározott, amiloid kezelésére, amiloid lerakódás gátlására vagy amiloiddal kapcsolatos betegségek, például A -val kapcsolatos betegség, például Alzheimer-kór, agyi 18

19 amiloid angiopátia, zárványtestes izomgyulladás, makuladegeneráció, Down-szindróma, enyhe kognitív elégtelenség és örökletes agyvérzés megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az elõzõekben leírt gyógyszerformulák olyan gyógyszerkészítménybe keverhetõk, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és egy gyógyhatású vegyületet tartalmaz gyomor-bél rendszeri intolerancia jelentõs csökkentéséhez vagy megelõzéséhez szükséges mennyiségben formálva, amiloidózis kezeléséhez vagy gátlásához, amiloid lerakódás gátlásához vagy amiloiddal kapcsolatos betegség megelõzéséhez vagy kezeléséhez szükséges mennyiségben. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 3¹amino-1-propánszulfonát / X képletû vegyületet tartalmaznak, ahol X jelentése ellenion, amely ellenion rendre olyan pozitívan töltött atomokat és csoportokat tartalmaz, amelyek nem befolyásolják jelentõsen a gyógyszerformula gyomor-bél rendszeri intoleranciát csökkentõ vagy megelõzõ képességét. Egy elõnyös kiviteli alakban a kationos csoport hidrogén (H + ), és a vegyület 3¹amino-1-propánszulfonsav IV. Beadás A jelen találmány szerinti formulák orális beadásra alkalmasak. A formulák szokásos módon egységdózis formájúak vannak és a gyógyszerészet szakterületén jól ismert eljárások bármelyikével elõállíthatók. A hatóanyag azon mennyisége, amely egy hordozóval kombinálva egyetlen dózisformát alkot, általában a vegyület terápiás hatást kiváltó mennyisége. Egy százalékot kivéve ez a mennyiség általában körülbelül 1% 99%, elõnyösen körülbelül 70%, legelõnyösebben körülbelül % hatóanyag-tartományban van. Ezen formulák vagy készítmények elõállítási eljárásai a következõ lépést foglalják magukban: a jelen találmány szerinti vegyületet kapcsolatba hozzuk a hordozóval és adott esetben egy vagy több kiegészítõ alkotórésszel. Általában a formulákat úgy állítjuk elõ, hogy a jelen találmány szerinti vegyületet egyenletesen és alaposan összekeverjük egy folyékony hordozóval, vagy egy szilárd hordozóban finoman eloszlatjuk, vagy mindkettõ, majd kívánt esetben kialakítjuk a terméket. A találmány szerinti orális beadásra alkalmas formulák, kapszulák, cachettek, pirulák, tabletták, szopogatótabletták (ízesített alap, általában szacharóz és akácia vagy tragakant alkalmazásával), porok, granulátumok vagy vizes vagy nem vizes folyadékban készült oldatok vagy szuszpenziók vagy olaj a vízben vagy víz az olajban folyadékemulziók vagy elixír vagy szirup vagy pasztillák (inert alap alkalmazásával, mint a zselatin vagy a glicerin vagy a szacharóz és akácia) vagy szájöblítõk és hasonlók formájában lehetnek, amelyek mindegyike hatóanyagként elõre meghatározott mennyiségû vegyületet tartalmaz. A jelen találmány szerinti formula beadható bóluszként, szirupos orvosságként vagy pasztaként is. A találmány szerinti orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákban (kapszulák, tabletták, pirulák, drazsék vagy porok, granulátumok és hasonlók), a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban van összekeverve, ilyenek a nátrium-citrát vagy a dikalcium-foszfát, vagy a következõk bármelyike: töltõanyagok vagy térfogatnövelõk, például keményítõk, laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy kovasav; kötõanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, polivinil-pirrolidon, szacharóz vagy akácia; humektánsok, például glicerin; dezintegrálószerek, például agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya- vagy tápiókakeményítõ, alginsav, bizonyos szilikátok és nátrium-karbonát; oldatretardáló szerek, például paraffin; abszorpciót gyorsító szerek, például kvaterner ammóniumvegyületek; nedvesítõszerek, például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát; abszorbensek, például kaolin és bentonit agyag; síkosítószerek, például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikolok, nátrium-lauril-szulfát és ezek keverékei és színezõanyagok. Kapszulák, tabletták és pirulák esetében a gyógyszerkészítmények pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Hasonló típusú szilárd készítmények is alkalmazhatók töltõanyagokként lágy és kemény töltött zselatinkapszulákban olyan adalék anyagok alkalmazásával, mint a laktóz vagy a tejcukor, valamint a nagy molekulatömegû polietilénglikolok és hasonlók. A találmány szerinti formulák orálisan beadva hatásosak. Ennek megfelelõen a beadás módja az orális beadás. A gyógyászati hatású vegyület bevonható egy anyaggal a vegyületnek savak és egyéb olyan természetes feltételektõl való védelme céljából, amelyek inaktiválhatják a vegyületet. A találmány szerinti vegyületek a megfelelõ in vivo eloszlás biztosítása céljából formálhatók. Például a vér-agy gát (blood-brain barrier, BBB) kizárja sok nagymértékben hidrofil vegyület alkalmazását; és a találmány szerinti gyógyhatású vegyületek BBB¹n történõ áthatolásának biztosítására ezek például liposzómákban formálhatók. A liposzómák elõállítására vonatkozó eljárásokat ismertettek például a ; és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A liposzómák egy vagy több olyan részt tartalmazhatnak, amelyek meghatározott sejtekbe vagy szervekbe szelektíven transzportálódnak ( célba juttatott részek ), ezáltal biztosítva a hatóanyag célbajutását [V. V. Ranade J. Clin. Pharmacol. 29:68 (1989)]. Ilyen célba juttató részek például a folát vagy a biotin [ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Low és munkatársai)]; a mannozidok [Umezawa és munkatársai, Biochem. Biophys. Res. Commun. 13:38) (1988)]; az antitestek [P. G. Bloeman és munkatársai FEBS Lett. 37:1 (199); M. Owais és munkatársai Antimikrob. Agents Chemother. 39:(180) (199)]; a protein A receptor felületaktív anyag [Briscoe és munkatársai Am. J. Physio. 1233:(134) (199)]; a gp1 [Schreier és munkatársai J. Biol. Chem. 269:9090 (1994); továbbá Keinanen; M. L. Laukkanen FEBS Lett. 346:123 (1994); J. J. Killion; I. J. Fidler Immunomethods 4:273 (1994)]. A gyógyhatású vegyület beadásánál a vegyületet bevonattal kell ellátni vagy együtt kell beadni egy olyan anyaggal, amellyel megelõzhetõ a vegyület inaktiváló- 19

20 dása. Például a gyógyhatású vegyület beadható egy egyednek egy megfelelõ hordozóban, például liposzómákban vagy hígítószerben. A liposzómák víz-olaj-víz CGF emulziókat, valamint szokásos liposzómákat tartalmaznak [Strejan és munkatársai, J Neuroimmunol. 7,27 (1984)]. A gyógyhatású vegyületek beadhatók orálisan, például egy inert hígítószerrel vagy egy asszimilálható ehetõ hordozóval. A gyógyhatású vegyület és az egyéb alkotórészek kemény vagy lágy zselatin kapszulába is bezárhatók, tablettákká préselhetõk vagy közvetlenül bekeverhetõk az egyed étrendjébe. Orális gyógyszerbeadás esetén a gyógyhatású vegyület összekeverhetõ adalék anyagokkal és emészthetõ tabletták, bukkális tabletták, trochettek, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és hasonlók formájában használhatók. A készítményekben a gyógyhatású vegyületek százalékos mennyisége és elõállítása változtatható. Az ilyen gyógyászati alkalmazású készítményekben olyan mennyiségû gyógyhatású vegyület van jelen, amely megfelelõ dózist biztosít. A gyógyászatilag elfogadható hordozó kifejezés gyógyszerészetileg elfogadható anyagot, készítményt vagy hordozót foglal magában, ilyen egy folyékony vagy szilárd töltõanyag, hígítószer, adalék anyag, oldószer vagy kapszulázószer, amely szerepet játszik a jelen találmány szerinti vegyület(ek) egyedhez vagy egyedben történõ hordozásában vagy transzponálásában, ezáltal töltik be tervezett funkciójukat. Jellemzõ módon ezeket a vegyületeket a test egyik szervébõl vagy részébõl a test egy másik szervébe vagy részébe hordozzák vagy transzportálják. Mindegyik hordozónak elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy összeférhetõk a formula egyéb alkotórészeivel, nem ártalmasak a betegre nézve, továbbá olyan értelemben, hogy nem befolyásolják a gyógyszerformula gyomor-bél rendszeri intoleranciát csökkentõ vagy megelõzõ tulajdonságát. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóként használható anyagok például a következõk lehetnek: cukrok, például laktóz, glükóz és szacharóz; keményítõk, például kukoricakeményítõ és burgonyakeményítõ; cellulóz és ezek származékai, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, etil-cellulóz és cellulóz-acetát; porított tragant; maláta; zselatin; talkum; adalék anyagok, például kakaóvaj és kúpviaszok; olajok, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, pórsáfrányolaj, szezámmagolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és szójababolaj; glikolok, például propilénglikol; poliolok, például glicerin, szorbit, mannit és polietilénglikol; észterek, például etil-oleát és etil-laurát; agar; pufferanyagok, például magnézium-hidroxid és alumínium-hidroxid; alginsav; pirogénmentes víz; izotóniás sóoldat; Ringer-oldat; etil-alkohol; foszfát-pufferoldatok és egyéb nem toxikus kompatibilis anyagok, amelyeket a szakirodalomban ismert gyógyszerformulákban alkalmaznak. A készítményekben jelen lehetnek nedvesítõszerek, emulgeáló- és síkosítószerek, például nátrium-lauril-szulfát és magnézium-sztearát, valamint színezõanyagok, felszabadítóanyagok, bevonószerek, édesítõ¹, ízesítõ- és illatosítóanyagok, tartósítószerek és antioxidánsok is. Gyógyszerészetileg elfogadható antioxidánsok például a következõk: vízoldható antioxidánsok, mint az aszkorbinsav, a cisztein-hidroklorid, a nátrium-biszulfát, a nátrium-metabiszulfit, a nátrium-szulfit és hasonlók, olajban oldódó antioxidánsok, mint az aszkorbilpalmitát, a butilezett hidroxianizol (BHA), butilezett hidroxitoluol (BHT), a lecitin, a propil-gallát, az alfa-tokoferol és hasonlók; és fémmel kelátot képezõ anyagok, például citromsav, etilidén-diamin-tetraecetsav (EDTA), szorbit, borkõsav, foszforsav és hasonlók. A tabletták elõállíthatók préseléssel vagy ömlesztéssel, adott esetben egy vagy több kiegészítõ alkotórész alkalmazásával. A préselt tabletták kötõanyag (például zselatin vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz), síkosítószer, inert hígítóanyag, tartósítószer, diszintegráns (például nátrium-keményítõ-glikolát vagy térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív anyag vagy diszpergálószer alkalmazásával állíthatók elõ. Az ömlesztett tabletták úgy állíthatók elõ, hogy a porított és inert folyékony hígítószerrel nedvesített vegyület keverékét egy megfelelõ berendezésben megömlesztjük. A tablettákat és a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények szilárd dózisformáit, mint a drazsék, kapszulák, a pirulák és a granulátumok, hornyoljuk vagy bélben oldódó bevonattal látjuk el, vagy a bennük lévõ hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulását biztosító módon formáljuk, például hidroxi-propilmetil-cellulóz különbözõ arányokban történõ alkalmazásával biztosítjuk a kívánt felszabadulási profilt vagy egyéb polimer mátrixokat, liposzómákat vagy mikrogömböcskéket használunk. Ezek például egy baktériumokat visszatartó szûrõn át történõ szûréssel vagy sterilizálószereknek steril szilárd készítmények formájában történõ bekeverésével sterilizálhatók, utóbbiak közvetlenül felhasználás elõtt steril vízben vagy valamely egyéb steril injektálható közegben oldhatók. Ezek a készítmények adott esetben opálosítószereket és/vagy olyan szereket is tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyago(ka)t csak vagy elõnyösen a gyomor-bél rendszer meghatározott részein és adott esetben késleltetett módon szabadítják fel. Az alkalmazható ehetõ készítmények például polimer anyagokat és viaszokat tartalmaznak. Ahol lehetséges, a hatóanyag egy vagy több fent említett adalék anyaggal együtt mikrokapszulázott formában is lehet. A porok a jelen találmány szerinti vegyületek mellett olyan adalék anyagokat tartalmazhatnak, mint a laktóz, a talkum, a kovasav, az alumínum-hidroxid, a kalcium-szilikátok és a poliamidpor, vagy ezen anyagok keverékei. A találmány szerinti vegyületek orális beadására alkalmas folyékony dózisformák például gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, mikroemulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek. A hatóanyagon túlmenõen a folyékony dózisformák a szakirodalomban szokásosan alkalmazott inert hígítószereket is tartalmazhatnak, ilyenek például a víz és egyéb oldószerek, oldódást elõsegítõ szerek és emulgeálószerek, mint az etil-alko-

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5.

Az agy betegségeinek molekuláris biológiája. 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Az agy betegségeinek molekuláris biológiája 1. Prion betegség 2. Trinukleotid ripít betegségek 3. ALS 4. Parkinson kór 5. Alzheimer kór 28 Prion betegség A prion betegség fertőző formáját nem egy genetikai

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb

Részletesebben

Kryoglobulinaemia kezelése. Domján Gyula. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. III. Terápiás Aferezis Konferencia, 2014. Debrecen

Kryoglobulinaemia kezelése. Domján Gyula. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. III. Terápiás Aferezis Konferencia, 2014. Debrecen Kryoglobulinaemia kezelése Domján Gyula Semmelweis Egyetem I. Belklinika Mi a kryoglobulin? Hidegben kicsapódó immunglobulin Melegben visszaoldódik (37 C-on) Klasszifikáció 3 csoport az Ig komponens

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A fehérjék hierarchikus szerkezete

A fehérjék hierarchikus szerkezete Fehérjék felosztása A fehérjék hierarchikus szerkezete Smeller László Semmelweis Egyetem Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Biológiai funkció alapján Enzimek (pl.: tripszin, citokróm-c ) Transzportfehérjék

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Új könnyűlánc diagnosztika. Dr. Németh Julianna Országos Gyógyintézeti Központ Immundiagnosztikai Osztály MLDT-MIT Továbbképzés 2006

Új könnyűlánc diagnosztika. Dr. Németh Julianna Országos Gyógyintézeti Központ Immundiagnosztikai Osztály MLDT-MIT Továbbképzés 2006 Új könnyűlánc diagnosztika Dr. Németh Julianna Országos Gyógyintézeti Központ Immundiagnosztikai Osztály MLDT-MIT Továbbképzés 2006 1845 Bence Jones Protein vizelet fehérje 1922 BJP I-II típus 1956 BJP

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS origamigroup www.origami.co.hu I. Rheumatoid arthritis Sokat hallunk napjainkban az immunrendszernek az egészség

Részletesebben

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik.

MUTÁCIÓK. A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik. MUTÁCIÓK A mutáció az örökítő anyag spontán, maradandó megváltozása, amelynek során új genetikai tulajdonság keletkezik. Pontmutáció: A kromoszóma egy génjében pár nukleotidnál következik be változás.

Részletesebben

3. Sejtalkotó molekulák III.

3. Sejtalkotó molekulák III. 3. Sejtalkotó molekulák III. Fehérjék, fehérjeszintézis (transzkripció, transzláció, posztszintetikus módosítások). Enzimműködés 3.1 Fehérjék A genetikai információ egyik fő manifesztálódása Számos funkció

Részletesebben

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban Erdei Anna Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék ORFI, Helia, 2015 április 17. RA kialakulása Gary S.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000832T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 783231 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 952 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 952 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000792T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73892 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7232 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu)

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Immunológia I. 2. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Az immunválasz kialakulása A veleszületett és az adaptív immunválasz összefonódása A veleszületett immunválasz mechanizmusai A veleszületett

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet.

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A ribonukleáz redukciója és denaturálódása Chrisian B. Anfinsen A ribonukleáz renaturálódása 1972 obel-díj

Részletesebben

A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk.

A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk. A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk. A genetikai betegségek mellett, génterápia alkalmazható szerzett betegségek, mint

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

3. Kombinált, amelynek van helikális és kubikális szakasza, pl. a bakteriofágok és egyes rákkeltő RNS vírusok.

3. Kombinált, amelynek van helikális és kubikális szakasza, pl. a bakteriofágok és egyes rákkeltő RNS vírusok. Vírusok Szerkesztette: Vizkievicz András A XIX. sz. végén Dmitrij Ivanovszkij orosz biológus a dohány mozaikosodásának kórokozóját próbálta kimutatni. A mozaikosodás a levél foltokban jelentkező sárgulása.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Neurodegeneratív betegségek kémiai és

Neurodegeneratív betegségek kémiai és Neurodegeneratív betegségek kémiai és biokémiai háttere Penke Botond, az MTA lev. tagja SZTE Orvosi Vegytani Intézet és MTA Fehérjekémiai Kutatócsoport, Szeged 1. Bevezetés penke@ovrisc.mdche.u-szeged.hu

Részletesebben

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek

Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Mozgásszervi fogyatékossághoz vezető kórképek Dr Élő György Miért szükséges ismeretek ezek? Tudni kell a funkció károsodás okát, ismerni a beteg általános állapotát, hogy testi, szellemi és lelki állapotának

Részletesebben

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000768T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 68 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 841087 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Vásárhelyi Barna Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Ösztrogénhatások Ösztrogénhatások Morbiditás és mortalitási profil eltérő nők és férfiak között Autoimmun

Részletesebben

Élettan. előadás tárgykód: bf1c1b10 ELTE TTK, fizika BSc félév: 2015/2016., I. időpont: csütörtök, 8:15 9:45

Élettan. előadás tárgykód: bf1c1b10 ELTE TTK, fizika BSc félév: 2015/2016., I. időpont: csütörtök, 8:15 9:45 Élettan előadás tárgykód: bf1c1b10 ELTE TTK, fizika BSc félév: 2015/2016., I. időpont: csütörtök, 8:15 9:45 oktató: Dr. Tóth Attila, adjunktus ELTE TTK Biológiai Intézet, Élettani és Neurobiológiai tanszék

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 257 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 257 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 27 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 727848 (22) A bejelentés

Részletesebben

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok Natív antigének felismerése B sejt receptorok, immunglobulinok B és T sejt receptorok A B és T sejt receptorok is az immunglobulin fehérje család tagjai A TCR nem ismeri fel az antigéneket, kizárólag az

Részletesebben

A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása

A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása Periódikus táplálékfelvétel Sejtek folyamatos tápanyagellátása (glükóz, szabad zsírsavak stb.) Tápanyag raktározás Tápanyag mobilizálás Vér glükóz

Részletesebben

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly feltételei: nincs szelekció nincs migráció nagy populációméret (nincs sodródás) nincs mutáció pánmixis van allélgyakoriság azonos hímekben

Részletesebben

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése Kopper László A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a célzott terápiák lehetőségeit és a fejlesztés lényeges lépéseit. A fejezet teljesítését követően

Részletesebben

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz

Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Reumás láz és sztreptokokkusz-fertőzés utáni reaktív artritisz Verzió 2016 1. MI A REUMÁS LÁZ 1.1 Mi ez? A reumás láz nevű betegséget a sztreptokokkusz baktérium

Részletesebben

Veleszületett rendellenességek etiológiai csoportjai

Veleszületett rendellenességek etiológiai csoportjai MULTIFAKTORIÁLIS ÖRÖKLŐDÉS PRIMER IZOLÁLT RENDELLENESSÉGEK: MALFORMÁCIÓK ÉS GYAKORI FELNŐTTKORI KOMPLEX BETEGSÉGEK Veleszületett rendellenességek etiológiai csoportjai Kromoszóma rendellenességek és kisméretű

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76412 (22) A bejelentés

Részletesebben

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA)

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) Verzió 2016 1. MI A GYERMEKKORI SPONDILARTRITISZ/ENTEZITISSZEL ÖSSZEFÜGGŐ ARTRITISZ

Részletesebben

A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája

A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája A D-Vitamin státusz korszerű diagnosztikája Dr. Orosz Enikő Országos Onkológiai Intézet Budapest 2013. Milyen szerepet tölt be szervezetünkben a D-Vitamin? Mi a D 1 -D 2 Vitamin és mit takar az aktív D-Vitamin

Részletesebben

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA)

Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Gyermekkori Spondilartritisz/Entezitisszel Összefüggő Artritisz (SPA-ERA) Verzió 2016 1. MI A GYERMEKKORI SPONDILARTRITISZ/ENTEZITISSZEL ÖSSZEFÜGGŐ ARTRITISZ

Részletesebben

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro PAPA Szindróma Verzió 2016 1. MI A PAPA SZINDRÓMA 1.1 Mi ez? A PAPA a pyogen arthritis, pyoderma gangrenosum és acne" (gennykeltő ízületi gyulladás, üszkös

Részletesebben

Új lehetőségek az immunadszorpciós kezelésben. III. Terápiás Aferezis Konferencia, Debrecen Bielik Norbert

Új lehetőségek az immunadszorpciós kezelésben. III. Terápiás Aferezis Konferencia, Debrecen Bielik Norbert Új lehetőségek az immunadszorpciós kezelésben III. Terápiás Aferezis Konferencia, Debrecen Bielik Norbert TheraSorb aferézis rendszer teljes megoldást kínál a következő applikációkra: Immunadszorpció (totál

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

Gyermekkori IBD jellegzetességei. Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika

Gyermekkori IBD jellegzetességei. Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika Gyermekkori IBD jellegzetességei Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika Gyulladásos bélbetegség feltételezhetı Hasmenés >4 hét >2 székürítés naponta Folyékony/pépes széklet Crohn-betegség? Colitis

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007504T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 504 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 020400 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4.

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. A Wilson kór mérföldkövei 1912. Wilson: Progressive lenticular degeneration:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007635T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 823526 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

Bioinformatika 2 5.. előad

Bioinformatika 2 5.. előad 5.. előad adás Prof. Poppe László BME Szerves Kémia és Technológia Tsz. Bioinformatika proteomika Előadás és gyakorlat 2009. 03. 21. Fehérje térszerkezet t megjelenítése A fehérjék meglehetősen összetett

Részletesebben

Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből. Zacher Gábor

Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből. Zacher Gábor Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből Zacher Gábor A mázli faktor Az ellátott mérgezett betegek kb. 5%-nál szerepel olyan ágens, mely a véralvadási kaszkádra hatással lehet Szerencsére azonban az

Részletesebben

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában

A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában BIOTECHNOLÓGIAI FEJLESZTÉSI POLITIKA, KUTATÁSI IRÁNYOK A proteomika új tudománya és alkalmazása a rákdiagnosztikában Tárgyszavak: proteom; proteomika; rák; diagnosztika; molekuláris gyógyászat; biomarker;

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca

Részletesebben

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Behcet-kór Verzió 2016 1. MI A BEHCET-KÓR 1.1 Mi ez? A Behçet-szindróma vagy Behçet-kór (BD) egy szisztémás vaszkulitisz (az egész testre kiterjedő érgyulladás),

Részletesebben

Túlérzékenységi reakciók Gell és Coombs felosztása szerint.

Túlérzékenységi reakciók Gell és Coombs felosztása szerint. Túlérzékenységi reakciók Gell és Coombs felosztása szerint. A felosztás mai szemmel nem a leglogikusabb, mert nem tesz különbséget az allergia, az autoimmunitás és a a transzplantációs immunreakciók között.

Részletesebben

Kalcium, D-vitamin és a daganatok

Kalcium, D-vitamin és a daganatok Kalcium, D-vitamin és a daganatok dr. Takács István SE ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika Napi kalcium vesztés 200 mg (16% aktív transzport mellett ez 1000 mg bevitelnek felel meg) Emilianii huxley Immun

Részletesebben

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 3. előadás Az immunrendszer molekuláris elemei: antigén, ellenanyag, Ig osztályok Az antigén meghatározása Detre László: antitest generátor - Régi meghatározás:

Részletesebben

Allergia immunológiája 2012.

Allergia immunológiája 2012. Allergia immunológiája 2012. AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS Az immunrendszer A fő ellenfelek /ellenségek/ Limfociták, makrofágok antitestek, stb külső és belső élősködők (fertőzés, daganat)

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005730T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül

A tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül I. A tényeket többé senki sem hagyhatja figyelmen kívül A rák legyőzése - 1. kötet: Az elképzelhetetlen megvalósítható 1. tény: Az iparosodott világban a harmadik leggyakoribb halálozási ok a rák A 21.

Részletesebben

A neuroendokrin jelátviteli rendszer

A neuroendokrin jelátviteli rendszer A neuroendokrin jelátviteli rendszer Hipotalamusz Hipofízis Pajzsmirigy Mellékpajzsmirigy Zsírszövet Mellékvese Hasnyálmirigy Vese Petefészek Here Hormon felszabadulási kaszkád Félelem Fertőzés Vérzés

Részletesebben

Sejtfeldolgozás Felhasználás

Sejtfeldolgozás Felhasználás Sejtterápia Sejtfeldolgozás Felhasználás Fagyasztva tárolás Sejtmosás Alap sejtszelekció Komplex sejtszelekció Ex vivo sejtszaporítás Sejtaktiválás Immunizálás Génmodifikálás Köldökzsinórvér bank Limfocita

Részletesebben

K68464 OTKA pályázat szakmai zárójelentés

K68464 OTKA pályázat szakmai zárójelentés K68464 OTKA pályázat szakmai zárójelentés A fehérjeaggregáció és amiloidképződés szerkezeti alapjai; a különféle morfológiájú aggregátumok kialakulásának körülményei és in vivo hatásuk vizsgálata Vezető

Részletesebben

AMIT A DEMENCIÁRÓL TUDNI ÉRDEMES

AMIT A DEMENCIÁRÓL TUDNI ÉRDEMES AMIT A DEMENCIÁRÓL TUDNI ÉRDEMES Összeállította: Reményi Viktória Mi a demencia? A latin eredetű demencia kifejezés szó szerint "ész, értelem nélküli állapotot" jelent, a szellemi képesség olyan mértékű

Részletesebben

Peptid- és fehérjék másodlagos-, harmadlagos- és negyedleges szerkezete

Peptid- és fehérjék másodlagos-, harmadlagos- és negyedleges szerkezete Peptid- és fehérjék másodlagos-, harmadlagos- és negyedleges szerkezete Polipeptidek térszerkezete Tipikus (rendezett) konformerek em tipikus (rendezetlen) konformerek Periodikus vagy homokonformerek Aperiodikus

Részletesebben

Belső elválasztású mirigyek

Belső elválasztású mirigyek Belső elválasztású mirigyek Szekréciós szervek szövettana A különböző sejtszervecskék fejlettsége utal a szekretált anyag jellemzőire és a szekréciós aktivitás mértékére: Golgi komplex: jelenléte szekrétum

Részletesebben

NANOPARTIKULUMOK BEJUTÁSA AZ IDEGRENDSZERBE: A VÉR-AGY GÁT SZEREPE

NANOPARTIKULUMOK BEJUTÁSA AZ IDEGRENDSZERBE: A VÉR-AGY GÁT SZEREPE NANOPARTIKULUMOK BEJUTÁSA AZ IDEGRENDSZERBE: A VÉR-AGY GÁT SZEREPE Deli Mária MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biofizikai Intézet Molekuláris Neurobiológiai Csoport A SZERVEZET GÁTRENDSZEREI Külső (hámsejtes)

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006969T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778845 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A polipeptidlánc szabályozott lebontása: mit mondanak a fehérjekristályok? Harmat Veronika ELTE Kémiai Intézet, Szerkezeti Kémia és Biológia Laboratórium MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport A magyar

Részletesebben

AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő

AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő AZ EMBERI MIKROBIOM: AZ EGYÉN, MINT SAJÁTOS ÉLETKÖZÖSSÉG Duda Ernő Az NIH, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Hivatala (az orvosi- és biológiai kutatásokat koordináló egyik intézmény) 2007 végén

Részletesebben

11. Dr. House. Biokémiai és sejtbiológiai módszerek alkalmazása az orvoslásban

11. Dr. House. Biokémiai és sejtbiológiai módszerek alkalmazása az orvoslásban 11. Dr. House. Biokémiai és sejtbiológiai módszerek alkalmazása az orvoslásban HIV fertőzés kimutatása (fiktív) esettanulmány 35 éves nő, HIV fertőzöttség gyanúja. Két partner az elmúlt időszakban. Fertőzött-e

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

NAPJAINK KOORDINÁCIÓS KÉMIÁJA II *

NAPJAINK KOORDINÁCIÓS KÉMIÁJA II * MAGYAR TUDOMÁYOS AKADÉMIA K É M I A I T U D O M Á Y O K O S Z T Á L Y A E L Ö K APJAIK KOORDIÁCIÓS KÉMIÁJA II * Tisztelt Kolléga! A Koordinációs Kémiai Munkabizottság idei első ülésére 2016. május 31-n

Részletesebben

A szervezet válasza a parodontium bakteriális behatásaira. 3. óra

A szervezet válasza a parodontium bakteriális behatásaira. 3. óra A szervezet válasza a parodontium bakteriális behatásaira 3. óra 1. Az ép íny Színe halványrózsaszín Szorosan tapad a foghoz Széle késpenge szerűen elvékonyodik Az interdentális papillák szorosan kitöltik

Részletesebben

6.1. Ca 2+ forgalom - - H-6. Kalcium háztartás. 4 g H + Albumin - Fehérjéhez kötött Összes plazma Ca. Ca 2+ Belsô Ca 2+ forgalom

6.1. Ca 2+ forgalom - - H-6. Kalcium háztartás. 4 g H + Albumin - Fehérjéhez kötött Összes plazma Ca. Ca 2+ Belsô Ca 2+ forgalom Ionizált Ca Ca komplex Fehérjéhez kötött Összes plazma Ca H6. Kalcium háztartás 6.1. Ca 2 forgalom 1.2 mm 0.15 mm 1.15 mm 2.5 mm Albumin H Ca 2 Külsô Ca 2 forgalom Belsô Ca 2 forgalom 0.8 g Colon Jejunum

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag?

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? A kérdések A kezdetek C-431/04 MIT A gyógyszer hatóanyag-kombinációja fogalom megköveteli-e, hogy a kombináció alkotórészei mind

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 725 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 725 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000472T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 72 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7372 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006202T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 764089 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007378T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 378 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 767481 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok.

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok. Amit a FLAVIN 7 -ről és a flavonoidokról még tudni kell... A FLAVIN 7 gyümölcsök flavonoid és más növényi antioxidánsok koncentrátuma, amely speciális molekulaszeparációs eljárással hét féle gyümölcsből

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban Doktori (PhD) értekezés Siklódi Erika Rozália Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Erdei Anna, tanszékvezető egyetemi

Részletesebben

Alkohollal kapcsolatos zavarok. Az alkoholbetegség. Általános jellegzetességek

Alkohollal kapcsolatos zavarok. Az alkoholbetegség. Általános jellegzetességek Alkohollal kapcsolatos zavarok Az alkoholbetegség Az alkoholisták mértéktelen ivók, alkoholfüggőségük olyan szintet ér el, hogy észrevehető mentális zavarokat okoz, károsítja test-lelki egészségüket, interperszonális

Részletesebben

Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése

Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése Bioaktív peptidek technológiáinak fejlesztése BIOAKTÍV PEPTIDEK A kolosztrum kitűnő fehérjeforrás, melyben az esszenciális aminosavak és más organikus nitrogén-forrásként szolgáló vegyületek rendkívül

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása

A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása A neurofibromatózis idegrendszeri megnyilvánulása Molekuláris Medicina Mindenkinek Fókuszban a Neurofibromatózis Varga Edina Tímea SE Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Neurofibromatózis I.

Részletesebben