A GLOMERULUSOK MEGBETEGEDÉSE SZISZTÉMÁS BETEGSÉGBEN. Diabeteses NP. AL-amyloidosis; könnyűlánc betegség. Thromboticus microangiopathiák

Átírás

1 A GLOMERULUSOK MEGBETEGEDÉSE SZISZTÉMÁS BETEGSÉGBEN Diabeteses NP AL-amyloidosis; könnyűlánc betegség Thromboticus microangiopathiák Necrotizáló kisérvasculitisek Lupus nephritis

2 VESEBETEGSÉGEK DIABETES BETEGNÉL 4 betegség várható 1. Diabeteses nephropathia A fejlett országokban a végstádiumú vesebetegség (VSVB) leggyakoribb oka Patogenezis Metabolikus (hyperglycaemia, előrehaladt glikációs végtermékek, stb.) és hemodinamikai tényezők (vesén áthaladó véráramlás/vérnyomás változásai) együtt aktiválják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert angiotenzin-2, toxikus oxigén gyökök, gyulladásos mediátorok, TGF-β, vascularis növekedési faktorok képződnek diabeteses NP

3 Morfológia FM A GBM megvastagodott, a mesangialis matrix kiszélesedett; később nodularis glomerulosclerosis Afferens és efferens arteriolákban hyalinosis Interstitialis fibrosis és sorvadt csatornák Makro előrehaladt NP-ban Diabeteses nephrosclerosis: a vesék szimmetrikusan zsugorodottak, a felszinük szemcsézett

4 Glomerulosclerosis nodularis diabetica

5 Klinikum Előbb microalbuminuria ( mg/nap), majd macroalbuminuria (0.5 g/nap felett) + nephrosis sy, hypertensio, azotaemia végstádiumú veseelégtelenség A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokádja, a glycaemia és magasvérnyomás szigorú kontrollja, a dohányzás abbahagyása, fogyás a vesekárosodás előrehaladását lassítja

6 2) Súlyos atherosclerosis Makro Mindkét a. renalisban atheromás szűkületek Nem szimmetrikusan zsugorodott vesék, V-alakú behúzódásokkal Klinikum Enyhe-mérsékelt fokú vesefunkcióromlás, renalis hypertonia

7 3) Pyelonephritis (PN; a tubulointerstitium gennyes gyulladása) Kétoldali acut PN halálos Kétoldali idült PN: idült veseelégtelenségbe torkollik, renalis hypertensio

8 Acut pyelonephritis: nagyszámú tályog

9 4) Papillitis necrotisans Diabetesben, ill. húgyúti elzáródás során alakul ki Makro: a vesepyramisok distalis részében coagulatiós necrosis FM: a necrosis melletti veseszövetben intenzív ng-s beszűrődés Halálos, ha kétoldali.

10 Papillitis necrotisans: a vesepiramisok necrosisa

11 AL-AMYLOIDOSIS, ILL. KÖNNYŰLÁNC BETEGSÉG Daganatos vagy nem-daganatos monoklonalis plasmasejtszaporulat a csontvelőben a kóros könnyűlánc molekula AL-amyloidként vagy nemfibrilláris szerkezetű paraproteinként rakódik le a glomerulusokban Könnyűlánc betegségben diabeteses nodularis glomerulosclerosishoz hasonlító mesangialis nodulusok keletkeznek Klinikum: mindkét betegség jelentős proteinuriát, nemritkán nephrosis syndromát okoz, VSVB alakul ki

12 Könnyűlánc betegség: a glomeruláris és tubuláris basalis membránokban kappa könnyűlánc lerakódás; EM: a paraprotein finomszemcsés, nem fibrilláris szerkezetű denz anyag Lumen Kappa Podocyta

13 Nodularis glomerulosclerosis könnyűlánc betegségben

14 Thromboticus microangiopathiák (TMA-k) Általános jellemzők A microvascularis endothel különböző okból károsodik thrombocytákban gazdag microthrombusok képződnek Elfogynak a vérlemezkék thrombocytopenia A nem-okkluzív thrombusok az átpréselődő vvt-ket mechanikusan károsítják haemolyticus anaemia Progresszíven károsodnak az életfontosságú szervek; a vesék rendszerint

15 Primer TMA okai Shiga toxin Komplement defektus ADAMTS13 hiány Másodlagos TMA ecclampsiás terhességben SLE-ben súlyos hypertoniában

16 Shiga toxin okozta TMA Patogenezis Shiga toxint termelő E. coli-val fertőzött étel fogyasztása vérzéses colitis véres hasmenés A toxin a keringésbe jut a vese endothelsejtjein lévő receptorokhoz kötődik: endothelin és nitrogén oxid kifejeződés (vasoconstrictio) és közvetlen endothelkárosodás thrombusképződés

17 Néhány nappal később haemolyticus-uraemiás sy (HUS) Haemolyticus anaemia ( hemoglobin, LDH, a vérkenetben schistocyták; sárgaság nem mindig) Thrombopenia (vérlemezkeszám <150000) Haematuria, proteinuria, oligoanuria heveny veseelégtelenség és igen magas vérnyomás értékek A betegek 20%-ában görcsrohamok

18 Morfológia Gl-ok: vastag kacsok endothelduzzanat miatt; thrombusok a capillarisokban + Aff. arteriolákban fibrinoid necrosis, a lumenekben rögösödés

19 HUS, glomeruláris eltérések: thrombusok, elnyírt vvt-k, duzzadt endothelsejtek, vastag kapillárisfalak

20 Aff. arteriola: elpusztult endothel helyén thrombus

21 Kimenet Heveny veseelégtenség miatt hemodialízis kezelések a betegek többsége restitutio ad integrum gyógyul

22 Komplementdefektus okozta TMA Patogenezis A komplement aktiválódás alternatív útja, szabályozottan, folyamatosan bekapcsolt állapotban van Az aktiválódást gátló fehérjéknek a mutációja vagy a autoantitestes blokkolása (faktor H) miatt a komplement aktiválódás szabályozatlanul túlpörög endothelkárosodás és thrombosis

23 Az aktiválódást gátló fehérjék mutációja, v. autoantitestes blokkolása a komplementaktiválódás túlpörgését eredményezi Klasszikus út Alternativ út: enyhén, de állandóan aktív Korai tagok C1q-C4-C2 C3 B, D faktor Properdin stabilizálja C3 konvertáz I, H faktor degradálja H faktor-ellenes antitest C3b C5 konvertáz Késői tagok C5-9 Glomerulusokban microthrombusok

24 Morfológia A microthrombusok az életfontosságú szerveket, beleértve a vesét károsítják Késői fázis: a kisarteriák és arteriolák progresszív elzáródása

25 TMA, késői fázis: a preglomerularis arteriákban fibrosus intima megvastagodás; distalisan ischaemia

26 Klinikai kép HUS tünetei Gyakran halálos; a túlélőkben rendszerint VSVB alakul ki A vesekárosodás a transzplantált vesében visszatér Terápia: a méregdrága anti-cd5 antitest (Eculizumab) a halálos kimenetelt szignifikánsan csökkenti

27 Az aktiválódást gátló fehérjék mutációja, v. autoantitestes blokkolása a komplementaktiválódás túlpörgését eredményezi Klasszikus út Alternativ út: enyhén, de állandóan aktív Korai tagok C1q-C4-C2 C3 B, D faktor CD5-inhibitor Eculizumab Properdin stabilizálja C3 konvertáz I, H faktor degradálja H faktor-ellenes antitest C3b C5 konvertáz Késői tagok C5-9 Glomerulusokban microthrombusok

28 ADAMTS13 hiány okozta TMA Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Patogenezis Szerzett vagy örökletes ADAMTS13 metalloproteáz hiány Az enzim az igen nagy molsúlyú von Willebrand faktor multimereket kisebbekre hasítja Hiányában vwf multimerek thrombocyták összecsapzódása a microcirculatióban

29 TTP: a thrombusok dominálóan vérlemezkékből állnak. Ennél a betegnél a thrombusok főként az agy és a szív kisereiben keletkeztek

30 Klinikum Többnyire 40 évnél fiatalabb nőkben Láz, thrombocytopeniás purpura, haemolyticus anaemia, KIR-i károsodás (90%), heveny veseelégtelenség (50%) Magas mortalitás

31 Ecclampsiás terhesség Patogenezis Ismeretlen okból az endometrium spirális arteriái nem alakulnak át sinusoidokká placenta hypoperfusio Az ischaemiás placenta angiogenesis-gátló molekulákat termel (sflt-1, endoglin) gyéren erezett chorionbolyhok idült intrauterin hypoxia a magzat növekedése zavart szenved

32 Az sflt-1, az endoglin az anyai keringésben endothel dysfunctiót vált ki, az endothelialis vasodilatator anyagok mértékben termelődnek hypertensio, proteinuria, oedema, hypercoagulabilitás Ha nem kezelik, a terhesség utolsó napjaiban görcsrohamok: ecclampsia

33 Morfológia Placenta: Számos infarctus, valamint retroplacentaris haematomák Gravida veséi: FM: a gl-endothelsejtek duzzadtak, a gl-capillarisok vértelenek

34 Klinikai jellegzetességek Többnyire az első terhességben Lappangó kezdet Prae-ecclampsia: a vérnyomásértékek igen magasak, proteinuria > 5 g/24 h; oliguria Ecclampsia: hypertensiv encephalopathia görcsrohamokkal + apoplexia cerebri, a retina leválása, tüdővizenyő, HELLP sy (haemolysis, emelkedett májenzim értékek, alacsony thrombocytaszám), heveny veseelégtelenség exitus

35 Terápia Császármetszés (a baba és a placenta gyors eltávolítása): az ecclampsiás állapotot megszünteti, a proteinuria is megszűnik

36 A glomerulusok szisztémás betegségben Diabeteses nod. GS Prae-ecclampsia Nephrosis sy Renalis amyloidosis Könnyűlánc betegség Acut veseelégtelenség TMA Lupus GN Lupus GN Nephritis sy + RPGN Kisér vasculitisek

37 A TUBULUSOK ÉS AZ INTERSTITIUM BETEGSÉGEI Acut tubularis károsodás Pyelonephritis Gyógyszer-kiváltotta tubulointerstitialis nephritis Myelomás cylinder NP Vesekövesség Húgyutak elzáródása: hydronephrosis

38 HEVENY VESEELÉGTELENSÉG Hirtelen, 24 óra alatt kifejlődő oliguria (a napi vizeletmennyiség 400 ml-nél kevesebb) és egyre fokozódó azotaemia

39 Okai Praerenalis A vese elhúzódó, csökkent perfusiója ischaemiás acut tubularis károsodás (ATK) Renalis Félholdas GN HUS Toxikus ATN Gyógyszer-kiváltotta heveny TIN Kétoldali heveny pyelonephritis, papillitis necrotisans Postrenalis Acut kétoldali húgyúti elzáródás

40 ACUT TUBULARIS KÁROSODÁS Régebbi neve acut tubularis necrosis Morfológiailag tubulushámsejt károsodás, klinikailag heveny veseelégtelenség jellemzi A vizeletüledékben szemcsés cylinderek és tubulushámsejtek Csoportosítása: ischaemiás ATK; nephrotoxikus ATK

41 Ischaemiás ATK okai Bármilyen eredetű shock Heveny pancreatitisben létrejött hypotensio A harántcsíkolt izmok traumás zúzódása (földrengés, bombázás) rhabdomyolysis myoglobinuria

42 A GFR és az oliguria pathomechanismusa Intrarenalis vasoconstrictio ( renin-angiotensin + endothelin + NO + PGI 2 ) és a tubulussejtek ischaemiás károsodása: a sejtek leválnak a tubularis BM-ról eldugaszolják a tubulusokat, az intratubularis nyomás, az ultrafiltrátum az IS-ba áramlik

43 Shock vese : a vesék nagyobbak, duzzadtak, a kéregállomány halvány, a velőállomány sötét, a kéreg-velő határa élesen elkülönül

44 Morfológia: FM: Tágult, pseudodistalis proximális csatornák (lelökődött kefeszegély, egyszerűsödött falszerkezet) A csatornák lumenében levált hámsejtek és sejttörmelék Eosinophil szemcsés cylinderek a distalis csatornákban

45 ATK: pseudodistalis proximalis tubulusok

46 Eosinophil szemcsés cylinderek a distalis csatornákban

47 Nephrotoxikus ATK okai Antibiotikumok RTG-kontrasztanyagok Tubulushámsejtekben kiválasztódó mérgek: etilénglikol, metilalkohol, rovarölő szerek, bizonyos gombák FM Hámsejtnecrosis a proximális csatornák kanyarulatos és egyenes szakaszaiban, valamint a vastag felszálló szárban

48 ATK kimenete Ha a kiváltó okot sikerül megszüntetni + haemodialysis-kezelések: a vesecsatornák regenerálódnak (polyuria jelentkezik) teljes gyógyulás

49 HEVENY PYELONEPHRITIS (PN) A veseparenchyma (interstitium és tubulusok) és a vesemedence gennyes gyulladása Gyakori Patogenezis A húgyhólyag nyálkahártyát baktériumok fertőzik meg cystitis; majd a kórokozók felszálló fertőzés révén jutnak a vesébe A baktériumok - ritkán - haematogén úton fertőzik meg a vesét

50 Cystitisre hajlamosít Hólyagkövesség Hólyagrák, hólyagot beszűrő méhnyakrák Alsó húgyúti obstructio, pl. prostata hyperplasia Terhesség Diabetes Katéterezés, hólyagtükrözés

51 A fertőzött vizelet reflux révén jut a vesébe Bakteriális cystitis

52 Normális ureter-beszájadzás: vizeléskor szelepszerűen záródik, visszaáramlás a húgyvezetékbe Ø Kóros ureter-beszájadzás: vizeléskor a vizelet visszaáramlik az ureterbe és a vesemedencébe (vesicoureteralis reflux; VUR) Normális Reflux

53 A fertőzött vizelet reflux révén jut a vesébe Vesicoureteralis reflux (VUR) Normális ureter-beszájadzás: vizeléskor szelepszerűen záródik, visszaáramlás a húgyvezetékbe Ø Kóros ureter-beszájadzás: vizeléskor a vizelet visszaáramlik az ureterbe és a vesemedencébe (reflux) Egy vagy kétoldali Veleszületett: elsősorban lányoknál; szerzett: prostata hyperplasia, hólyag atonia, stb

54 Intrarenalis reflux Kelyhekből a vesébe A felső és az alsó póluson, ahol a papillák area cribrosa-ja konkáv

55 A heveny PN morfológiája Egy vagy kétoldali lehet FM: Az interstitium gócos ng-s beszűrődése Ilyen területeken tubuluspusztulás A gyűjtőcsatornákban granulocyta cylinderek

56 FM: a) IS gócos ng-s beszűrődése, b) ilyen területeken tubuluspusztulás, c) gyűjtőcsatornákban granulocytás cylinderek

57 A heveny PN morfológiája Egy vagy kétoldali lehet FM Az interstitium gócos ng-s beszűrődése ilyen területeken tubuluspusztulás a gyűjtőcsatornákban granulocyta cylinderek Makro Előrehaladottabb esetben szabad szemmel észlelhető tályogok a kéregállományban, a velőállományban, a vesemedence nyálkahártyája vérbő

58 Makro: előrehaladottabb esetben szabad szemmel észlelhető tályogok a vesében

59 Klinikai kép Cystitis tünetei: gyakori, sürgető vizelési inger, alhasi fájdalom, dysuria (fájdalom, égető érzés vizeléskor) Vesetáji fájdalom - felső húgyúti fertőzés jele Láz Bacteriuria és pyuria (granulocyták a vizeletben) Erélyes antibioticus kezelésre gyógyul

60 Szövődmények Ha a tályogos PN kétoldali heveny veseelégtelenség + urosepsis halál Perinephricus tályog Húgyúti obstructio esetén pyonephrosis (gennyes zsákvese - genny tölti ki a kelyheket és a vesemedencét)

61 IDÜLT PYELONEPHRITIS A vesemedence, a kelyhek és a tubulointerstitium gócos, hegesedéshez vezető idült károsodása; gyakori Patogenezis Reflux-kiváltotta (hegek az alsó és a felső póluson) Húgyúti obstructio-kiváltotta A hegek kialakulását rárakódó fertőzéses epizódok segítik

62 Morfológia Makro: Tágult, deformálódott kelyhek, tompult papillák, felettük corticomedullaris hegek

63 Reflux-kiváltotta pyelonephritises zsugorvese

64 Tág, deformált kelyhek, tompult papillák, hegek

65 Idült pyelonephritis: a papilla sorvadt (nyíl), felette corticomedulláris heg

66 Kehelykő felett pyelonephritises heg: elfolyási akadály + fertőzéses epizódok alakították ki

67 A heges területek mikroszkópos képe Interstitialis fibrosis, benne ly-s beszűrődés Sorvadt tubulusok lumen nélkül, vagy tág lumennel, eo cylinderekkel pajzsmirigyszerű kép Egymáshoz közel került, kicsiny, atubularis gl-ok

68 Pajzsmirigyszerű kép idült PN-ben

69 Klinikum Manifesztálódhat acut PN tüneteivel (friss fertőzéses epizód) Évek, akár évtizedek alatt lappangva jönnek létre a nagy hegek Egyoldali zsugorvese renalis hypertensio Kétoldali zsugorvese (UH: nem egyformák) renalis hypertensio + veseelégtelenség VSVB

70 GYÓGYSZER-OKOZTA ACUT TUBULOINTERSTITIALIS NEPHRITIS (TIN) Patogenezis Antibiotikumok, nem-steroid gyulladásgátló szerek, diuretikumok, stb. immunizáló hapténként a bevétel után 2-40 nappal hiperszenzitiv gyulladásos reakciót váltanak ki a vese interstitiumában és tubulusaiban Dózistól független, meg nem jósolható betegség

71 FM: interstitium lymphocytás beszűrődése + tubulitis

72 A beszűrődésben sok lehet az eo ng

73 Klinikum Középkorúakban, idős emberekben jelentkezik Hirtelen haematuria, enyhe proteinuria, emelkedő se-creatinin, oliguria heveny veseelégtelenség A bőrön jelenkezhet exanthema

74 Kimenete A gyógyszerszedés abbahagyása, a szedést kiváltó ok kezelése + haemodialysis a betegek többsége meggyógyul Idült TIN-be mehet át (interstitialis fibrosis, csatornák sorvadása, lymphocytás beszűrődés) VSVB

75 Idült TIN: interstitialis fibrosis, a vesecsatornák sorvadása, lymphocytás beszűrődés

76 MYELOMÁS CYLINDER NEPHROPATHIA Myelomás betegben keletkező tubulointerstitialis nephritis Patogenezis A myelomás plasmasejtek néha csak immunglobulin könnyűlánc molekulát termelnek (Bence Jones fehérje) A kis molsúlyú molekula átjut a GBM-en, viszont nephrotoxikus lehet és kicsapódva a tubulusokban cylinder nephropathiát okoz

77 Cylinder NP: kicsapódott Bence Jones cylinder körül óriássejtes gyulladásos reakció; az interstitiumban fibrosis

78 FM A tubulusokban kicsapódott fehérje cylinderek, körülöttük intratubularisan óriássejtes gyulladásos reakció Az interstitiumban gócosan lymphocytás, mononuclearis sejtes beszűrődés Interstitialis fibrosis és tubulus atrophia

79 Klinikum Okozhat heveny ill. idült veseelégtelenséget A vesekárosodás lehet a myeloma első jele

80 NEPHROLITHIASIS/urolithiasis Kő a húgyutakban bárhol képződhet, főleg a vesemedencében keletkezik Férfiakban gyakoribb, mint nőkben Főként a éves fehér férfiakban gyakori

81 A többségük Ca-tartalmú kő Ca-oxalát Ca-oxalát és Ca-foszfát keveréke Rtg: kőárnyék Összetétel Ritkább a hármas kő (struvit) Ammóniummagnézium- Ca-foszfát Urea-bontó baktériumok idézik elő (húgysav ammónia) Korallkövek Egészen ritka Húgysavkő Cisztinkő

82 Patogenezis Túltelített a vizelet, a kőképződés molekulái kicsapódnak Éveken keresztül tartósan kevés folyadékbevitel, a kívánatos 2500 ml helyett ml/nap Fokozott fizikai munkavégzés dehydratióval; fogyasztó sportolók Hyperuricaemia: az urátok magot képeznek a kalcium kicsapódásához

83 Következmények A kis kő vándorol herébe, nagyajakba sugárzó heves fájdalom; az urothelt felsérti haematuria A nagy kő nem vándorol felette pyelonephritises heg Húgyúti elzáródást okoz Hajlamosít a vese bakteriális fertőződésére

84 Kólikás rohamot okozó kő megakadt az ureter orificiumánál (nyíl); a beteg néhány nappal később kivizelte következő dia

85 A távozott 3-4 mm-es kő közelről: éles, szabdalta az urotheliumot

86 Korallkő: nem vándorol; viszont idült pyelonephritist hoz létre Kőzúzással, vagy sebészi úton távolítják el

87 A HÚGYUTAK ELZÁRÓDÁSA Kialakulhat hirtelen vagy lappangva; a húgyutak bármelyik szakaszán Az elzáródás részleges vagy teljes lehet Hirtelen elzáródást kő, véralvadék, necroticus vesepapilla okoz kólikás fájdalom; ha távozik, nem marad vissza vesekárosodás Lappangva létrejövő elzáródás hydronephrosis A vese fertőződésére és kőképződésre hajlamosít

88 HYDRONEPHROSIS (ZSÁKVESE) Subtotalis idült húgyúti elzáródás által létrehozott veseparenchyma sorvadás, a vesemedence és a kelyhek kitágultak Elzáródás a trigonum vesicae urinariae alatt kétoldali hydronephrosis; a trigonum felett egyoldali hydronephrosis

89 Az elzáródás okai szintek szerint Vesemedence: kő, cc, veleszületett ureteropelvikus szűkület Ureter: kő, cc, terhesség Húgyhólyag: kő, cc, neurogén hólyag Urethra: prostata hyperplasia, prostata cc, posterior urethra billentyű (veleszületett)

90 Morfológia Makro: Kitágult vesemedence és kelyhek + tág ureter (hydroureter); a veseparenchyma sorvadt, elvékonyodott Acut pyelonephritis gyakran fennáll; ha a gennyes vizelet elfolyása akadályozott pyonephrosis (gennyes zsákvese) FM: A kéreg- és a velőállomány súlyos sorvadása, a vesecsatornák sorvadtak vagy teljesen eltűntek, az interstitium fibrotikus, gócosan lymphocytákkal beszűrt + heveny pyelonephritises gócok

91 Tágult kelyhek, sorvadt papillák, elvékonyodott parenchyma (hydronephrosis); tág ureter (hydroureter)

92 Következmények Egyoldali hydronephrosis évekig rejtve maradhat, ui. a másik vese működik Kétoldali hydronephrosis: először a tubulusok koncentrálóképességének a zavara miatt polyuria, később idült veseelégtelenség, renalis hypertensio; ha a kétoldali elzáródás teljessé válik halál