Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban"

Átírás

1 Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban Doktori (PhD) értekezés Orsós Zsuzsanna Programvezető: Témavezető: Prof. Dr. Ember István Prof. Dr. Ember István Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Pécs, 2013

2 Tartalomjegyzék I. Rövidítések jegyzéke... 4 II. Bevezetés... 5 II.1. A cigányság, a romák főbb csoportjai, etnográfia... 5 II.2. A romák demográfiai mutatói... 8 II.3. A romák egészségi állapota II.4. A vizsgált genetikai tényezők II.4.1. Citokróm P450 1A1 (CYP1A1) II.4.2. Glutation-S-transzferáz M1 (GSTM1) Glutation-S-transzferáz T1 (GSTT1) II.4.3. N-acetiltranszferáz 2 (NAT2) II.4.4. Az X-ray repair cross complementing 1 (XRCC1) DNS reparációs gén II.4.5. TP53 tumorszuppresszor gén II.4.6. mikrorns-ek II.5. A fej-nyaki daganatok III. Célkitűzések IV. Anyag és módszer IV.1. Résztvevők, vizsgálati elrendezés IV.1.1. Roma és nem roma allélmegoszlások összehasonlítása IV.1.2. A fej-nyaki daganatok kockázata és a pre-mir-146a rs polimorfizmus közötti kapcsolat vizsgálata IV.2. Genotipizálás IV.2.1. CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus IV.2.2. GSTM1 GSTT1 szimultán genotipizálás IV.2.3. NAT2 rapid/lassú acetiláló polimorfizmus IV.2.4. XRCC1-DNS reparációs enzim polimorfizmusai IV.2.5. TP53 Arg72Pro polimorfizmus IV.2.6. pre-mir-146a rs polimorfizmus IV.3. Statisztikai módszerek V. Eredmények V.1. Metabolizáló enzimekre vonatkozó eredmények V.2. Az XRCC1 DNS reparációs enzimre vonatkozó eredmények V.3. A TP53 tumorszuppresszor génre vonatkozó eredmények

3 V.4. A pre-mir146a mikrorns polimorfizmusa és a fej-nyaki laphámrákok közötti kapcsolat V.5. A pre-mir146a mikrorns-allélmegoszlások a roma népességben VI. Megbeszélés VII. Új eredmények összefoglalása VIII. Irodalom IX. Saját publikációk X. Köszönetnyilvánítás

4 I. Rövidítések jegyzéke CI CYP1A1 DRC EGFR GSTM1 GSTT1 IARC Megbízhatósági tartomány Citokróm P450 1A1 DNS hibajavító kapacitás (DNA repair capacity) Epidermális növekedési faktor receptor Glutation-S-transzferáz M1 Glutation-S-transzferáz T1 International Agency for Research on Cancer IRAK1 Interleukin-1 receptor asszociált kináz 1 KSH mir-146a Központi Statisztikai Hivatal mikrorns-146a NAT2 N-acetiltranszferáz 2 NFƙB OR PAH PCR RFLP RISC SNP SSBs TGF-β Nukleáris faktor ƙb Esély-hányados Policiklikus aromás szénhidrogének Polimeráz láncreakció Restrikciós fragment hosszúság-polimorfizmus RNS indukált silencing komplex Egypontos nukleotid polimorfizmus Egyes szálú lánctörések (Single-strand breaks) Transzformáló növekedési faktor XRCC1 X-ray repair cross complementing 1 4

5 II. Bevezetés II.1. A cigányság, a romák főbb csoportjai, etnográfia Európa legnagyobb, millió főt magába foglaló etnikai kisebbségét a roma / cigány populáció képezi (Kalaydjieva, 2001). A kettős elnevezés abból ered, hogy a cigány szó a különböző nyelvekben gyakran előítéletet hordoz és diszkriminatív kifejezésnek minősül, ezért az 1971 áprilisában, Londonban megrendezésre került első Roma Világkongresszuson (World Roma Congress) a számos ország által delegált szervezetek képviselőinek döntése alapján a nép neve egységesen roma (romani) lett (ROMEDIA Foundation: Liégeois, 2002). Attól függetlenül, hogy a többségi társadalom számára a romák egy etnikai csoportot jelentenek, meg kell jegyezni, hogy az ebbe a közösségbe tartozók valójában nem alkotnak egységes csoportot. A magyarországi cigány populáció klasszifikációját Erdős Kamill 1959-es tanulmányai teremtették meg, számos tudományban (szociológia, antropológia, néprajz) a mai napig az általa leírt igen részletes csoportosítást veszik alapul (Erdős, 1959). A cigány közösségekbe tartozók egyik legmarkánsabb sajátossága az általuk beszélt nyelv. Ezek alapján Magyarországon ma három, egymással nem szívesen keveredő roma közösség különíthető el. A három legnagyobb csoport mindegyike fontosnak tartja, hogy megkülönböztesse magát a másik két közösség tagjaitól (Szuhay, 2002). A magyarországi cigányok legnépesebb csoportját (kb. 70%-át) az ún. magyar cigányok ( romungró vagy muzsikus cigányok) alkotják. Ők érkeztek legrégebben (XV. század) hazánkba. A XVIII. században Mária Terézia több antihumánus intézkedése (cigány népnév használat betiltása, cigányok házasságkötésének korlátozása, cigány családok 2-4 éves gyermekeinek erőszakos elvétele és magyar földműves családokhoz adása) illetve II. József 1783-as cigány nyelv használatát megtiltó rendelete következtében ez a közösség elveszítette a saját cigány nyelvét, 5

6 így ma már csak a magyar nyelvet beszéli. A magyar cigányok kultúrájukban is nagymértékben asszimilálódtak a magyar lakossághoz, éppen ezért gyakran súlyos kritikával kezeli őket a másik két cigány csoport (Szuhay, 2002). Az ebbe a csoportba sorolt személyek magukat minden esetben muzsikus vagy zenész cigánynak nevezik. A hazai cigányság körülbelül 20%-át az oláh (vlax) cigányok (kolompárok) képezik. Ők a XVII-XIX. században érkeztek Magyarországra Bulgária irányából. A hazánkban élő oláh cigányok túlnyomó része az oláh cigány nyelv lovári változatát beszéli a magyar mellett (Kemény, 2000). A lovári nyelv, mint hivatalos cigány nyelv, élénken él e közösség tagjai között. A nyelv fennmaradását az is elősegíti, hogy az oláh cigányok a mai napig is megőrizték hagyományos életmódjukat, főként kereskedő (ló, autó, színesfém) foglalkozásukat és ebben nagy segítségükre van egy mások által nem értett saját nyelv. Az ebbe a csoportba sorolt személyek magukat romának nevezik (Szuhay, 2002). A magyarországi romák legkisebb csoportját a román területekről érkező beás cigányok képezik. Ők a román nyelv archaikus dialektusát használják. Főként a Dunántúlon élő beásokra jellemző, hogy a tradicionálisan a családi környezetben használt beás nyelvet az újabb generációk egyre kevésbé beszélik, így azt a kihalás veszélyezteti. Az ebbe a csoportba sorolt személyek magukat minden esetben beás cigánynak nevezik (Szuhay, 2002). A romák Észak-, illetve Északnyugat-Indiából származnak, ahonnan hosszú vándorlás után, mintegy 1000 évvel ezelőtt érhették el Európát (Gresham, 2001). Amint azt láthatjuk a magyarországi romák főbb csoportjainak nevében megmaradt a cigány név, sőt legnagyobb érdekképviseletük (Országos Cigány Önkormányzat) nevében is a cigány szó szerepel, ami arra utal, hogy a romák nagy része szívesebben azonosul a cigány névvel, ugyanis a roma szó csupán a romák egyötöde által beszélt lovári nyelven bír jelentéssel (roma = cigány férfiak) (Kemény, 2000). Ezen okból kifolyólag dolgozatomban a roma elnevezés mellett szinonimaként használom a cigány kifejezést is, annak bármilyen pejoratív értelmezése nélkül. 6

7 Magyarország legnagyobb kisebbségét a roma populáció képezi ben a népszámláláskor fő vallotta magát ebbe az etnikai csoportba tartozónak, ez a szám a hazánkban élő kisebbségek 49%-át, illetve Magyarország lakosságának 3,2%-át tette ki (1. ábra), (KSH, 2011). Ruszin 1% Örmény 1% Román 5% Szerb 2% Szlovák Ukrán Szlovén 5% 1% 0% Cigány 49% Német 29% Lengyel 1% Horvát 4% Görög 1% Bolgár 1% 1. ábra: A Magyarországon élő kisebbségek megoszlása a 2011-es népszámlálási adatok alapján. Forrás: Meg kell azonban jegyezni, hogy a népszámláláskor használt adatlap a nemzetiségre kérdez rá, ami az etnikum jellemzésére nem alkalmas, hiszen a hazánkban élő roma/cigány etnikumhoz tartozók kétharmada magyar nemzetiségűnek vallja magát (Hablicsek, 2007). További probléma, hogy nem könnyű definiálni, hogy ki a cigány. Jogilag csak azokat a személyeket tekinthetjük romának aki, annak vallja magát, de a cigányoknak mondott társadalmi csoportok tagjait érő számtalan előítélet miatt sokan egyre kevésbé vállalják fel származásukat 7

8 (Ladányi, 2004; Tomka, 1991). A problémát tetőzi, hogy az etnikai meghatározáshoz gyakran a többségi társadalom véleményét alapul véve kategorizálják be az embereket, anélkül hogy az érintettek magukról mit gondolnak. Az első magyarországi cigányösszeírás is ezen az elven alapult (Herrmann, 1895). Ezt az elvet alkalmazta Kemény István is az 1971-es és 1993-as országos reprezentatív cigányvizsgálat során azzal a különbséggel, hogy nem egy kérdezőbiztos, hanem több személy, vagy szervezet véleményét vette figyelembe. Ezt többen pl. Ladányi - Szelényi kritizáltak is (Ladányi, 2000). Kemény István egyébként maga is megfogalmazta, hogy a kutatás legnagyobb nehézsége az volt, hogy nem állt rendelkezésre megbízható, rendszerezett nyilvántartás a cigányokról, így nem voltak adottak a beválasztási kritériumok (Kemény, 2004). Ennek ellenére ma mégis ez a módszer az általánosan elfogadott és ezt tekintik a leghasznosabb felmérésnek (Havas, 1998; Janky, 1999). II.2. A romák demográfiai mutatói A társadalomkutatók és szociológusok egyetértenek abban, hogy a cigányság valós száma jóval magasabb, mint amit az önbevalláson alapuló népszámlálási adatok mutatnak (Kemény, 2004; Puporka, 1998). Ezt alátámasztja, hogy a 2011-es népszámláláskor (emlékeztetőül: fő vallotta magát romának) a KSH adatai szerint ember nem válaszolt a nemzetiségi hovatartozásra vonatkozó kérdésre. A népszámlálási adatok, szociológiai adatfelvételek és demográfiai módszerek együttes alkalmazásával készített speciális becslés-sorozat alapján a romák valós száma 2001-ben elérte az főt (az összlakosság 5,4%-a), ben pedig főt (összlakosság 6-7%-a) (Hablicsek, 2007). Ezek a számok körülbelül kétszer nagyobbak, mint amit a népszámlálási adatok mutatnak. A roma közösségek demográfiai jellemzői erőteljesen eltérnek a magyarországi nem roma populációtól. A hazai cigányság kormegoszlását tekintve a 2. ábrán látható, hogy a korfa tipikus piramis alakot alkot (Kemény, 2004). A széles alap jelzi a magas születésszámot. A roma közösségekben az ezer lakosra jutó 8

9 élveszületések száma 25,3, míg a nem romáknál ez a szám csupán 9,5. Az elmúlt években a roma populáció gyermekvállalási hajlandósága csökkenő tendenciát mutatott, de még így is jóval meghaladta az országos átlagot ben a Magyarország összlakosságára vonatkoztatott fertilitási ráta 1,3 volt, szemben a romáknál mért 3,1-es értékkel (Hablicsek, 2007). Így tehát a cigányság aránya fokozatosan nő a fiatal korcsoportokban. A gyorsan keskenyedő piramis alakú korfa ugyanakkor azt is jelzi, hogy ebben a populációban magasabb a halandóság, a születéskor várható átlagos élettartam pedig jóval alacsonyabb. Magyar Roma 5% 10% ábra: Magyarországon élő romák és nem romák korfája a 2001-es népszámlálási adatok alapján (a évi népszámlálás részletes adatai még nem álltak rendelkezésre). Forrás: Ezek a természetes népmozgalmi mutatók (fiatal korösszetétel, magas termékenység, magas halandóság) a demográfiai átmenet stádiumában lévő populációkra jellemzők (Hablicsek, 2007). A hazai cigányság ma még az átmeneti 9

10 stádium elején tart. Az elkövetkező időszakban a roma populáció minden korcsoportjában jelentős létszámnövekedés várható. II.3. A romák egészségi állapota Az irodalomban napvilágot látott adatok általában kis elemszámú, nem reprezentatív felmérésekből származnak. Ettől függetlenül a publikált eredmények megegyeznek abban, hogy bár a romák nem képeznek egységes csoportot egészségi mutatóik egységesen és jelentősen eltérnek a többségi társadalomhoz tartozó, nem roma populációtól (Bogdanović, 2007; Kósa, 2002). A születéskor várható átlagos élettartam körülbelül 10 évvel (Bogdanović, 2007; Puporka, 1998; Braham, 1993), egyes kutatások szerint 15 évvel (Koupilova, 2001) a többségi társadalomban mért életkor alatt marad (3. ábra). év Férfiak Nők Együtt Magyarország 67,1 75,6 71,3 Magyarországi romák 59,9 67,5 63,6 3. ábra: A roma és a nem roma népesség születéskor várható átlagos élettartama Magyarországon, 2001-ben (a évi népszámlálás részletes adatai még nem álltak rendelkezésre). Forrás: 10

11 A romákkal kapcsolatos kutatások jelentős része a külső tényezőkre, mint pl. oktatás, iskolázottság, foglalkoztatottság, egészségügyi hozzáférés fókuszál. Ezek közül kiemelném Kertesi Gábor 2005-ös munkáját, és a TÁRKI-Educatio Életpálya felmérését, amelyek jól demonstrálják, hogy a roma fiatalok milyen nagymértékben alulreprezentáltak az oktatási intézményekben illetve, hogy a 8. osztályos roma általános iskolások körében mekkora lemaradást tapasztaltak olvasás, szövegértés és matematika kompetenciákat illetően (Kertesi, 2005; Kertesi, 2008). Az oktatási intézményekben tapasztalható különbségek kihatással vannak a romák továbbtanulási szokásaira, hiszen ezeknek a tényezőknek fontos szerepe lehet a roma fiatalok között tapasztalható jelentős lemorzsolódásban is (Kertesi-Kézdi, 2008). Az alacsony iskolázottság természetesen determinálja a foglalkoztatottságot így tehát az anyagi jólétet is. Ezek a tényezők szorosan összefüggnek a romák többségére jellemző alacsony szociális-gazdasági státusszal, ami az egyik legfontosabb oka a romák és a többségi társadalom között tátongó egyre szélesebb társadalmi szakadéknak. A rossz egészségi állapot kialakulásáért felelős tényezők közül nem hagyható figyelmen kívül a dohányzás. Nem csupán Magyarországra, hanem az egész európai roma populációra jellemző a magas dohányzás prevalencia (Fogarasi-Grenczer, 2012; Paulik, 2011; Hujová, 2011; Foley, 2011). A romák között szignifikánsan alacsonyabb a dohányzásról való leszokási hajlandóság (Foley, 2011), magasabb a terhesség ideje alatti dohányzók aránya (Fogarasi-Grenczer, 2012; Bobak, 2005), és jellemzőbb a fiatal életkorban elkezdett cigarettázás is. A dohányzással kapcsolatos felmérésekből következően a roma családok gyermekeit igen jelentős mértékben éri krónikus dohányfüst expozíció. A dohányfüstben leírt közel 70 karcinogén komponens még toxikusabb hatást fejt ki a fokozottan érzékeny gyermeki szervezetben. Az alkoholfogyasztással kapcsolatos publikációk azt mutatják, hogy az etnikai kisebbségek körében jellemzőbb a magasabb alkoholbevitel és magasabb az alkoholizmus prevalenciája is (Kanapeckiene, 2009; Ekuklu, 2004). Ez nem csupán a roma populációra, hanem általánosan minden olyan közösségre is igaz, amelyben 11

12 magas a munkanélküliség aránya, illetve kiszorul a peremkerületekbe (Dawson, 1995). A rassz és az etnicitás gazdasági-szociális státuszon keresztül az egyik legfőbb befolyásoló tényezője az alkoholfogyasztásnak (Jones, 1995). A PubMed adatbázisban fellelhető publikációk egyöntetűen megerősítik, hogy a csecsemőhalálozás szignifikánsan magasabb a roma etnikumhoz tartozók körében (Fogarasi-Grenczer, 2012; Balázs, 2013; Rosicova, 2011). A cigány gyermekek jelentős részére jellemző az alultápláltság (Puporka, 1998). A roma kisebbséghez tartozók között fokozott gyakoriság tapasztalható bizonyos fertőző betegségek, mint pl. salmonellosis, hepatitis (Husa, 2011; Ginter, 2001) tekintetében. A fertőző betegségek vonatkozásában további probléma annak ellenére, hogy az életkorhoz kötött kötelező védőoltások ingyenesen érhetők el, hogy a roma gyerekek jelentős része nem kapja meg a szükséges védőoltásokat (UNICEF, 2007). A társadalombiztosítás által nem támogatott védőoltások (meningitis, varicella, influenza, rotavírus, kullancs-encephalitis, hepatitis) pedig a romák nagy részére jellemző általános szegénység miatt nem kerülnek beadásra. A betegségek kialakulásáért felelős belső, azaz a genetikai tényezők tekintetében elmondhatjuk, hogy a roma populáció indiai eredetéből kifolyólag számos genetikai marker tekintetében is eltér az európai populációktól. Mivel a cigány populációkban még ma is jellemző az endogámia, ezért a roma közösségek megtartották ősi génállományukat. Az ilyen jól izolált populációkban az ún. founder, azaz alapító mutációk tisztán nyomon követhetők. Az Európában élő roma populációkban Kalaydjieva és munkatársai számos olyan betegséget írtak le, amelyek ritkábban avagy gyakrabban fordulnak elő, mint a többségi társadalomban (I. táblázat), (Kalaydjieva, 2001; Kalaydjieva, 2005a; Kalaydjieva, 2005b). Magyar vonatkozásban László és munkatársai gyakoribb biotinidáz-hiányt, Hunter és munkatársai gyakoribb galaktokináz-defektust, Melegh és munkatársai pedig alacsony szérum-karnitinszintű roma gyerekeknél azonosítottak jellegzetes mutációt az SLC22A5 génben (László, 2006; Hunter, 2002; Melegh, 2004). Ezekben az esetben egy-egy alapító mutáció áll az átlagostól eltérő betegség-előfordulás hátterében. 12

13 A ritka betegségekért felelős mutációk tanulmányozásán kívül természetesen másfajta populációgenetikai vizsgálatok is történtek romák körében, például különböző genetikai markerek gyakoriságát elemezték, illetve ismert funkciójú gének polimorf alléljeinek megoszlását vetették össze a nem roma megoszlásokkal. Ezek ugyancsak a roma népesség eltérő genetikai sajátosságaira hívták fel a figyelmet különböző autoszomális (pl. D3S1358, VWA) vagy Y- kromoszóma markerek (pl. DYS19, DYS389 I) eltérő megoszlását leírva (Egyed, 2000; Füredi, 1999). Betegség Ország Arány a teljes roma populációban Arány szelektált roma csoportokban Primér kongenitális glaukóma Szlovákia 5% 11% Galaktokináz deficiencia Bulgária 2% 4%-5% Autoszomális domináns policisztás vese Magyarország 2,4% Örökletes motoros és szenzoros neuropátia - Lom Bulgária 2% 20% Limb girdle muszkuláris disztrófia 2C típus Bulgária 2% 6% MCAD deficiencia Spanyolország 2,5%-10% Fenilketonuria Csehország 6% Oculocutan albinizmus Spanyolország 3,4% Fraser szindróma Spanyolország 2,7% Epidermolysis bullosa Spanyolország 2,4% I. táblázat: Hordozók aránya egyes monogénes öröklődésű betegségekre nézve (prevalencia-adatok alapján becsült gyakoriságok). Forrás: Kalaydjieva, A fenti vizsgálatok vitathatatlanul fontosak, de sajnos nem adnak választ e populáció sajátos egészségi problémáira: a magas mortalitási mutatókra, illetve az alacsony születéskor várható átlagos élettartamra. Közelebb akkor juthatunk a válaszhoz, ha a nem fertőző betegségek kialakulásában szerepet játszó genetikai 13

14 tényezőkre koncentrálunk, hiszen az iparilag fejlett országokban a mortalitás fő okát a kardiovaszkuláris megbetegedések és a daganatok képezik. Ebben a vonatkozásban viszont lényegesen kevesebb, minimális számú vizsgálat történt a romákra vonatkozóan. Ez sajnos egész Európára vonatkozóan igaz, amint azt Hajioff elemzése is mutatja (Hajioff, 2000). Eszerint a szerző által vizsgált időszakban az irodalomban roma egészségi állapot témakörben megjelent 105 közleményből mindössze 3 foglalkozott felnőttkori krónikus nem fertőző betegségekkel, míg például 34 gyermekegészségüggyel, 32 fertőző betegséggel és 13 reproduktív egészséggel kapcsolatos közleményt találtak. Kardiovaszkuláris megbetegedések tekintetében szignifikánsan magasabb prevalenciát figyeltek meg Szlovákiában élő romák között, ahol a szív- és érrendszeri megbetegedések főbb kockázati tényezői (hiperkoleszterinémia, hiperinzulinémia, magas albumin/kreatinin arány) tekintetében is szignifikáns különbségeket találtak (de Courten, 2003). Daganatokra vonatkozólag a Delphoi Consulting 2004-es vizsgálatát emelném ki, amely szerint a magyarországi cigányok körében a 20 leggyakoribb belgyógyászati betegségcsoport jelentős részében a romák betegségaránya többszörös a teljes népességhez képest (II. táblázat). Tíz betegségcsoportban a romák betegségaránya legalább a kétszerese a teljes népességének. A halálozások egyik leggyakoribb okát képező daganatok vonatkozásában 1,8-as szorzót találunk (Delphoi Consulting, 2004; Babusik, 2005). 14

15 Teljes népesség (%) Romák (%) Roma/teljes népesség arány Vakság, csökkentlátás 0,9 13,3 15,5 Vashiányos anémia 0,9 13,4 14,7 Tbc, tüdőcsúcshurut, gümőkor 0,3 3,8 12,9 Süketség, csökkent hallás 0,8 6,1 7,4 Asthma 1,4 9,3 6,6 Gyomor-, nyombél-, gastrojejunális 3,0 17,1 5,7 fekély Deformáló hátgerinc-elváltozások 2,2 8,9 4,1 Pajzsmirigybetegségek 1,4 4,0 2,8 Ischaemiás szívbetegségek 8,6 16,4 1,9 Daganatos betegség 2,0 3,4 1,8 Átmeneti agyi keringészavarok 1,5 2,5 1,6 Spondylopathiák (gerincbetegségek) 6,6 9,7 1,5 Csontritkulás 3,3 4,5 1,4 Idült alsó légúti betegségek 3,5 4,3 1,2 Pszichoaktív szerek okozta mentális 1,0 1,1 1,1 és viselk. zavarok Hypertónia 22,0 21,0 1,0 Diabetes mellitus 5,8 5,2 0,9 A máj betegségei 2,3 1,5 0,7 Cerebrovascularis betegségek 2,9 1,7 0,6 II. táblázat: Betegség-prevalenciák, illetve a roma népesség felülreprezentáltsága egyes betegségcsoportokban. Forrás: Babusik, A daganatok etiológiájában mind a környezeti, mind a genetikai tényezők nagy szereppel bírnak. A cigányság vonatkozásában a környezeti tényezők szerepét (életmód, iskolázottság, gazdasági szociális státusz, mentális egészség) már többen vizsgálták (Balázs, 2013; Kertesi, 2008; Babusik, 2007; Kertesi, 2005). Hiányoznak viszont azok a vizsgálatok, amelyek a daganatok kialakulásában fontos genetikai tényezők szerepét kutatnák. Vizsgálatunkba a ritka, örökletes szindrómák, illetve ezekért felelős mutációk vizsgálata helyett azokat a magas járulékos populációs 15

16 kockázattal bíró génpolimorfizmusokat választottunk tanulmányozásra, amelyek általánosan elterjedtek a populációban. Vizsgálatunk megtervezésekor igyekeztünk a korai karcinogenezis folyamatát legpontosabban modellezni, a xenobiotikumok biotranszformációjában, a DNS hibajavító mechanizmusában és a sejtproliferáció szabályozásában részt vevő gének bevonásával. A kiválasztott allélpolimorfizmusok bizonyítottan befolyásolják a daganatok iránti egyéni érzékenységet, de tudomásunk szerint ezidáig a roma populációra vonatkozóan még nem vizsgálták azokat. Vizsgálati alanyként a roma identitást leginkább megőrző és relatíve nagy lélekszámú oláh cigány populációt választottuk. Az alábbi (4.) ábrán összefoglalva szemléltetjük a korai karcinogenezis folyamatát, az abban kulcsfontosságú szereppel bíró géneket, majd röviden ismertetjük az általunk kiválasztott allélpolimorfizmusokat. 16

17 Prokarcinogének I-es fázisú metabolizáló enzimek Citokróm P450 1A1 (CYP1A1 Ile/Val) DNS-reparációs enzimek X-ray Cross Complementing 1 (XRCC1 Arg194Trp, Arg280Gln, Arg399Gln Reaktív metabolitok DNS-adduktok Mutáció II-es fázisú metabolizáló enzimek Glutation-S-transzferáz M1, T1 (GSTM1, GSTT1 0/+) N-acetiltranszferáz 2 (NAT2 rapid/lassú) Apoptózis Tumorszuppresszor gének (p53 Arg72Pro) Sejtproliferáció Inaktivált vegyületek 4. ábra: A karcinogenezis korai szakasza, illetve az azokban résztvevő és általunk vizsgálni kívánt gének polimorfizmusai 17

18 II.4. A vizsgált genetikai tényezők II.4.1. Citokróm P450 1A1 (CYP1A1) A citokróm P450 enzimek felfedezése az 1950-es évekre nyúlik vissza (Klingenberg, 1958). Ekkor még nem sejtették, hogy az akkor felismert akkor még egyetlen enzimnek hitt enzimrendszer, az elkövetkező 50 év egyik legsikeresebb kutatási területe lesz majd. A humán genomban 57 funkcionális CYP gént írtak le (Gotoh, 2012). A citokróm P450 enzimek klasszifikációjában az izoenzimek hasonlósága alapján eukariótákban 7 családot különböztetünk meg, amit arab számmal írunk a CYP szó után (CYP1). A családokon belüli hasonlóságot nagybetűkkel jelöljük (CYP1A), majd azokat az izoenzimeket kódoló géneket amelyeknek nukleotidsorrendje 55%-nál nagyobb mértékben különbözik, külön számmal jelöljük (pl. CYP1A1) (Nelson, 1996; Nebert, 1987). A CYP1A1 mint I-fázisú metabolizáló enzim a szervezetbe került kémiai vegyületek átalakítása során gyakran az eredeti komponensnél jóval toxikusabb hidroxil-, keton-, vagy epoxid csoportot tartalmazó metabolitokat hoz létre (Nelson, 1996). Szubsztrátjai között számos külső potenciálisan karcinogén kémiai vegyület (pl. benzpirén és más policiklusos aromás szénhidrogének) illetve több endogén szubsztrát (pl. szteroid hormonok, zsírsavak) is megtalálható. Legjellemzőbb reakcióit az alábbi táblázat foglalja össze. 18

19 Reakciótípus Epoxidáció/hidroxiláció N-, O-, S-dealkiláció N-, S-, P-oxidáció Deszulfuráció Dehalogenáció Nitro-redukció Azo-redukció Szubsztrát Aldrin, benzo(a)pirén, aflatoxin, bromobenzol Etilmorfine, atrazin, p-nitroanizol, metilmerkaptán Tiobenzamid, klorpromazin, 2-acetilaminofluorén Parathion, szén-diszulfid Szén-tetraklorid, kloroform Nitrobenzol O-Amino-azotoluol III. táblázat: A CYP enzimek főbb reakciótípusai. Forrás: Randy L. Rose és Ernest Hodgson, II CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus A CYP1A1 gén funkcionális Ile/Val polimorfizmusáról akkor beszélünk, amikor a 7-es exon területén egy A G szubsztitúció következtében a vad típusról átíródó izoleucin aminosav (Ile allél) helyett valin (Val allél) keletkezik. A Val allél által kódolt fehérje enzimaktivitása fokozott, tehát hatékonyabban, gyorsabban aktiválja a szervezetbe került potenciális karcinogéneket (Kawajiri, 1993; Hayashi, 1991). Az Ile/Val allélgyakoriságok földrajzilag nagy szórást mutatnak. A valin allél gyakorisága Európában 10% körüli, Japánban 30-40% (Kawajiri, 1993; Hirvonen, 1992). 19

20 II.4.2. Glutation-S-transzferáz M1 (GSTM1) Glutation-S-transzferáz T1 (GSTT1) A biotranszformáció során a xenobiotikumok reaktív metabolitjai illetve az oxidatív stressz által keletkezett reakciótermékek intracelluláris szintje a II-es fázisú metabolizáló enzimeknek köszönhetően csökken. Ezen detoxikáló folyamatok egyik legjobban ismert képviselői a glutation-s-transzferáz (GST) szuper enzimcsalád tagjai közé tartoznak. A glutation-s-transzferáz enzimek az erősen konzervatív aktív kötőhelyük segítségével ismerik fel a szubsztrátjukat, amit a glutation tiolcsoportjának kénatomjához kapcsolnak. Ezáltal egy vízoldékony, alacsony disszociációs állandójú neutrofil glutation-konjugátum képződik (5. ábra), (Townsend, 2003; Dirr, 1994). A GST enzimek szubsztrátspecifitása dimér szerkezetüknek köszönhetően igen széles (IV. táblázat). A külső kémiai karcinogének, mint policiklikus aromás szénhidrogének, 4-(metilnitrozamino)-1-(3- piridil)-1-butanon, dimetil-benzantracén, metil-kolantrén, benzpirén illetve az epoxidok többségének detoxikálásáért a GST enzimcsalád µ (GSTM) és θ (GSTT) enzimjei felelősek (Hayes, 2005; Ketterer, 1988). 5. ábra: Glutation-S-transzferázok glutationnal történő konjugációja, melynek eredményeként vízoldékony glutation-konjugátum keletkezik. Forrás: Townsend és Tew,

21 Szubsztrát Endogén Exogén Katekolamin- és dopamin-kinonok Prosztaglandinok Lipid peroxidáció során képződött vegyületek Policiklusos aromás szénhidrogének Telítetlen aldehidek Epoxidcsoportot tartalmazó molekulák Egyes citosztatikumok IV. táblázat: A glutation-s-transzferáz enzimcsalád endogén és exogén szubsztrátjai A GST enzimeket kódoló gének igen polimorfak. Polimorfizmusaik következtében a róluk átíródó fehérje fenotípusa megváltozhat, ami természetesen kihatással bír a detoxikáló képességükre, így tehát befolyásolják a daganatokkal szembeni egyéni érzékenységet is. II GSTM1 és GSTT1 enzim inszerciós/deléciós polimorfizmusa Mind a GSTM1, mind a GSTT1 gének legjelentősebb polimorfizmusa az inszerciós/deléciós (0/+) polimorfizmus. Ebben az esetben a GSTM1 illetve GSTT1 gén egy szakasza hiányozhat, aminek következtében a róla átíródó fehérje nem képes a glutationnal történő konjugációra. Null genotípus estén mind a két szülői allélről funkcióképtelen enzim íródik át, tehát az oxidatív stressz és a külső elektrofil komponensek kivédésében kulcsszereppel bíró enzim kiesik a sejtintegritást védő mechanizmusból. A teljes humán populációra vonatkozó prevalencia becslések szerint a GSTM1 null genotípus az emberek mintegy felében, míg GSTT1 esetén 20-30%-ban van jelen (Rossi, 2009; Strange, 2000; Rebbeck, 1997; Nakajima, 1995). 21

22 II.4.3. N-acetiltranszferáz 2 (NAT2) A 8-as kromoszómán (8p ) elhelyezkedő NAT2 génről 290 aminosavból álló fehérje íródik át (Vatsis, 1991; Blum, 1990). Az N- acetiltranszferázok csoportjába tartozó NAT2 enzim a konkrét szubsztráttól függően akár I-es akár II-es fázisú reakciókat is katalizálhat. A NAT2 gén transzkripciója fokozott a tüdőben, a vastagbélben, az emlőszövetben, a prosztatában és a májban. Valószínűleg az emelkedett génexpresszió arra utal, hogy e célszövetek környezeti eredetű reaktív molekulákkal szembeni védelmében a NAT2 enzim igen fontos szerepet játszik (Windmill, 2000). A NAT2 részt vesz az aromás aminok és hidrazidok biotranszformációjában, amikor is N-acetiláció (aktiváció) formájában az acetilkoenzim-a-ról átszállítja az acetilcsoportot a szubsztrát nitrogénatomjához (6. ábra), (Hein, 1988). Ismert reakciója továbbá az O-acetiláció (detoxikáció), amit heterociklusos aminok konjugálásakor figyelhetünk meg (6. ábra) 6. ábra: NAT2 enzimek fontosabb reakciótípusai. Forrás: Sim,

23 II NAT2 lassú és gyors acetiláló polimorfizmus A NAT2 acetilációs polimorfizmusát több, mint 50 évvel ezelőtt fedezték fel tuberkulózisos betegekben vizsgálva az izoniacid-kezelés toxikus mellékhatásai közötti egyéni különbségeket. Annak ellenére, hogy a NAT2 gén egyetlen igen rövid, 870 bp hosszúságú exonból áll, napjainkra 66 alléljét azonosították (Hein, 2000). A NAT2 génpolimorfizmusok következtében a génről átíródó enzimek aktivitása eltérő (Borlak, 2006). A vad típusú (NAT2*4) allél, illetve több, ritkábban előforduló génvariáns gyors acetiláló képességgel rendelkező enzimet kódol. A nagyszámú polimorfizmus a fenotípusban három formában jelenik meg. Gyors acetilálóknak nevezzük azokat, akik homozigóták a vad típusú allélek tekintetében, míg lassú acetilálóknak nevezzük azokat, akik a polimorf allélekre homozigóták. A harmadik fenotípust az intermediate azaz közepes acetiláló képességűek képezik, náluk az egyik NAT2-allél vad típusú, a másik pedig egy variáns allél. Leegyszerűsítve gyakran csak két kategóriát szoktak megkülönböztetni: a rapid acetilálók vagy homozigóta vagy heterozigóta formában hordozzák a vad típusú allélt, míg a lassú acetilálóknak csak variáns alléljeik vannak (Seow, 1999). Az allélek gyakoriságát illetően igen nagy szórás tapasztalható; kaukázusi populációkban a lassú acetiláló kapacitással bírók gyakorisága 50-60% (Hein, 2000), míg a Távol-Keleten (pl. Japánban) csupán 10-15% (Sim, 1991; Gong, 2011). 23

24 II.4.4. Az X-ray repair cross complementing 1 (XRCC1) DNS reparációs gén A szervezetbe került karcinogének intracelluláris koncentrációja a metabolizáló enzimek aktivitásának, illetve inaktivitásának függvénye. A hatékony detoxikáló enzimek ellenére is reaktív metabolitok maradnak a sejtben, amelyek reakcióba lépve a makromolekulákkal, adduktokat képeznek. A sérült örökítőanyaggal rendelkező sejteket a DNS hibajavító kapacitással rendelkező enzimek kijavítják és gondoskodnak arról, hogy a sejtintegritás továbbra is fennálljon. Az ionizáló sugárzások, a dohányzás, az alkohol, az oxidatív stressz okozta sejtkárosodások leggyakrabban egyes szálú lánctöréseket (single-strand breaks, (SSBs)) és bázis-sérüléseket okoznak. Ezen DNS-léziók elsődleges javítása a bázisexcíziós repair mechanizmus (base excision repair (BER)) segítségével történik. Ez a komplex reparációs folyamat magába foglalja a sejtkárosodás felismerését, a károsodott bázis eltávolítását, a foszfodiészter-kötés bontását és a keletkezett rés ligálását is (Cui, 2012; Almeida, 2007; Brem, 2005; Caldecott, 2003). A BER mechanizmus az emlős sejtek legfontosabb védelmi vonala. Védelmet nyújt a reaktív oxigéngyökök, a metiláció, a dezamináció és a hidroxiláció okozta sérülésekkel szemben. A BER mechanizmusban résztvevő több, mint 20 enzim egyike a 19-es kromoszóma hosszú karján ( ) található X-ray repair cross complementing 1 (XRCC1) gén. A génről expresszálódó XRCC1 protein kulcsszereppel bír, hiszen állvány proteinként köti össze a poli(adp-ribóz) polimerázt, a DNS ligáz III-at és a DNS polimeráz fehérjéket (Thompson, 2000; Caldecott, 1995). A DNS reparációs mechanizmusban résztvevő gének genetikai polimorfizmusai bizonyítottan befolyásolják a daganatok iránti egyéni érzékenységet (Wu, 2011; Engin, 2011; Csejtei, 2009; Hirata, 2006). 24

25 A 33 kb nagyságú XRCC1 génnek több, mint 300 egypontos nukleotidpolimorfizmusát (SNP) írták le a dbsnp adatbázisban ( Ezek közül a polimorfizmusok közül az alábbi három SNP kapott nagyobb hangsúlyt, mivel a megváltozott bázissorrend befolyásolja az XRCC1 fehérje kölcsönhatását a többi BER proteinnel, ami a DNS reparációs kapacitásra is kihatással lehet. II XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polimorfizmusok A 194-es kodon esetében C T báziscsere következtében arginin/triptofán (Arg/Trp), a 280-as kodon esetében G A csere miatt arginin/hisztidin (Arg/His), és a 399-es kodon esetében pedig szintén egy G A szubsztitúció következik be, ami arginin/glicin (Arg/Gln) módosulást eredményez az XRCC1 fehérjében (Matullo, 2001; Shen, 2000). Az XRCC1 polimorfizmusainak hatása a DNS-javító mechanizmusaira ma még nem egyértelmű, az irodalmi humán molekuláris epidemiológiai vizsgálatok eredményei nem konzisztensek. Intézetünkben az XRCC1 fent említett polimorfizmusait fej-nyaki daganatok vonatkozásában munkacsoportunk is vizsgálta. Eredményeink azt mutatták, hogy az XRCC1 399-es Arg/Gln polimorfizmus esetében a Gln allélt hordozók daganatkockázata szignifikánsan magasabb volt (Csejtei, 2009). 25

26 Sejtciklus megállítása Apoptózis DNS-reparáció Öregedés Autofágia Genomstabilitás II.4.5. TP53 tumorszuppresszor gén A 17-es kromoszóma rövid karján (17p13.1) elhelyezkedő TP53 gént ben Levine és munkatársai írták le elsőként (Levine, 1997). Tíz éven keresztül tévesen onkogénnek hitték, majd 1989-ben Vogelstein figyelte meg először a humán tumorok nagy részében a TP53 gén csökkent vagy kiesett funkcióját (Vogelstein, 1990). A TP53 tumor szuppresszor gén azóta az egyik legkutatottabb gén illetve fehérje lett. A 393 aminosavból álló, igen konzervatív p53 fehérje számos olyan regulációs folyamatban vesz részt, amelyek a sejt integritását igyekeznek megőrizni (7. ábra). DNS-károsodás Virális onkogének Hipoxia TP53 7. ábra: A TP53-at aktiváló stimulusok, illetve az aktiváció által kiváltott főbb hatások. Forrás: Varna

27 A TP53 gén expresszióját számos endogén és exogén tényező aktiválja, mint pl. DNS-léziók, hypoxia, kemoterápiás ágensek, virális onkogének. A poszttranszlációs szabályozás változása és a fokozódó génexpresszió miatt felhalmozódó p53 protein G1 fázisban megállítja a sejtciklust, ezáltal akadályozva meg a károsodott sejt proliferációját. Ekkor a reparációs folyamatokban részt vevő enzimek kijavíthatják a keletkezett hibákat. Ha a DNS-ben létrejött hibák kijavítása nem lehetséges, akkor a p53 apoptózist indukál, így járulva hozzá a sejt védelméhez (Wiesmüller, 2001). A sejtciklus megállításában a vad típusú p53 fehérje, mint transzkripciós faktor szabályozza a p21 fehérjét, amely számos ciklin-dependens kináz inhibitora (Ocker, 2007). A p53 transzkripciós aktivitásának köszönhetően a G2/M fázisban, és még a szintézis folyamata előtt is képes feltartoztatni a sejtet (Helton és Chen, 2007). A p53 egyik legfontosabb funkciója az apoptózis indukálása. A vad típusú p53 szabályozza a Bcl-2 családhoz tartozó bax gén transzkripcióját, amely heterodimért képezve a Bcl-2 fehérjével, gátolja annak aktivitását. A Bcl-2 fehérje kontrollálja a mitokondriumokból történő citokróm c felszabadulást, ami a kaszpáz-9 illetve a kaszpáz-3 aktiválásán keresztül apoptotikus útvonalak beindulásához vezet (Cotter, 2009; Yip, 2008). II TP53 Arg72Pro polimorfizmus A TP53 tumorszuppresszor gén szomatikus mutációja következtében a sejtproliferáció kontrollálatlan marad, illetve az apoptózis is elmarad. A humán daganatok mintegy 50%-ban figyelhető meg a TP53 gén mutációja (Bennett, 1999). A génnek azonban allélpolimorfizmusai is ismeretesek, amelyek közül az egyik legjelentősebb a 72-es kodon területén található Arg/Pro polimorfizmus, amikor a génben egy G C szubsztitúció miatt arginin helyett prolin íródik át. Ez az aminosavcsere a p53 fehérje transzaktivációs doménjének területére esik, az így expresszálódó p53 fehérje apoptotikus és transzkripciós aktivitása eltér a vad típusú alléltól (Dumont, 2003). Az Arg allél valamivel hatékonyabb apoptózisindukáló képességgel rendelkezik, míg a Pro allél sejtciklust feltartóztató képessége fokozottabb (Pim, 2004). Mivel a TP53 gén multifunkcionális regulációs szereppel 27

28 bír, számtalan gén aktivitását szabályozza, ezért az Arg72Pro polimorfizmusnak kiemelt szerepe lehet a daganatkialakulás illetve a daganatos megbetegedések prognózisa szempontjából. Az Arg72Pro polimorfizmus allélgyakoriságai továbbá széles variabilitást mutatnak a különböző rasszok/etnikai csoportok között, mint más TP53 polimorfizmus, így tehát 72-es kodon Arg/Pro polimorfizmusa felelőssé tehető az egyéni illetve az interetnikai különbségek kialakulásáért is (Wu, 2002). Európában az Arg homozigóták gyakorisága 60%, a heterozigótáké 30%, a Pro homozigótáké pedig 10%. A TP53 Arg/Pro polimorfizmus esetében szintén megfigyelhetők a földrajzi különbségek, mégpedig a Pro allél gyakorisága észak-dél irányban egyre nő (Beckman, 1994). 28

29 II.4.6. mikrorns-ek Az elmúlt években a daganatgenomika/epigenomika legdinamikusabban fejlődő területe a mikrorns-ek szerepének kutatása lett. Éppen ezért feltétlenül szerettünk volna saját vizsgálatunkba is bevonni e géncsoportból egy allélpolimorfizmust. Mivel azonban a mikrorns-polimorfizmusok daganatos kockázatra gyakorolt hatásai vonatkozásában meglehetősen kevés adat áll rendelkezésre, úgy döntöttünk, hogy egy saját vizsgálatot is végzünk e tekintetben. A mikrorns-eket 1993-ban írták le először (Lee, 1993), majd fokozatosan ismertünk meg egyre többet funkciójukról is (Lee, 2001a). A mikrorns-ek érési folyamata során az akár több ezer nukleotidból álló, több hajtűformát tartalmazó pri-mikrorns-ből egy nukleotidnyi hosszúságú egy hajtűformával rendelkező pre-mikrorns képződik. Ez a pre-mikrorns kijut a citoplazmába, ahol a Dicer endonukleáz enzim hasítja és egy rövid nukleotid hosszúságú, fehérjét nem kódoló, érett mikrorns jön létre. Az érett mikrorns ún. ribonukleoprotein komplex részeként vesz részt a target gének expressziójának szabályozásában, amit a messenger RNS degradációján vagy a transzláció represszióján keresztül fejt ki. A humán genom jelentős része mikrorns reguláció alatt áll (Friedman, 2009), így a daganatok kialakulásában fontos gének is, mint pl. Ras onkogének és a PTEN tumorszuppresszor gén (Tao, 2011), vagy a Bcl-2 gének (Cimmino, 2005). A funkcionális génekhez hasonlóan, a mikrorns-eket kódoló génekben is léteznek polimorfizmusok, amelyek kihatással vannak az érés folyamatára vagy az érett mikrorns funkciójára. Ezek az allélpolimorfizmusok még abban az esetben is befolyásolhatják a pre-mikrorns érését, stabilitását, ha a polimorfizmus az érés során kivágódó területekre esik. Így tehát a mikrorns polimorfizmusok közvetetten szintén részt vesznek a target gének regulációjában (Lee, 2010; Liang, 2010; Wu, 2008; Duan, 2007). 29

30 II mikrorns-146a (mir-146a) A mir-146a target génjei között megtaláljuk az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), az interleukin-1 receptor asszociált kináz 1 (IRAK1), a nukleáris faktor ƙβ (NFƙβ), a sejtek migrációjában szerepet játszó protein kináz ROCK1, avagy a TGF-β pathway egyik effektor génjét, a Smad4 gént is (Li, 2010; Zhong, 2010; Lin, 2008). Ezek a gének igen fontos regulációs szereppel bírnak a humán karcinogenezis folyamatában, így az expressziójukat szabályozó mir-146a polimorfizmus ugyancsak befolyásolhatja a daganatok kialakulásának kockázatát. A pre-mir-146a génjében leírt G C allélpolimorfizmus (rs ) nem esik magának az érett mikrorns-nek a területére, hanem az érési folyamat során a képződő mikrorns-mennyiséget befolyásolja (Jazdzewski, 2008). Az eddigi vizsgálatok szerint ez a polimorfizmus kapcsolatban lehet egyes tumorok, például a kolorektális- (Ma, 2013), pajzsmirigy- (Jazdzewski, 2008), gyomor- (Zeng, 2010) és nyelőcsőrákok kockázatával (Guo, 2010), bár mindenképpen további vizsgálatokra van szükség a hatás tisztázásához. Az említett saját pilot tanulmányban a mir-146a rs polimorfizmus fej-nyaki daganatos kockázatra gyakorolt hatását elemeztük, eset-kontroll vizsgálatban. 30

31 Halálesetek száma II.5. A fej-nyaki daganatok Hazánkban az elmúlt időszak egyik legnagyobb népegészségügyi kihívását a fej-nyaki daganatos halálozás rendkívül gyors növekedése jelentette. A morbiditás és a mortalitás a legtöbb nyugati országban ma már csökkenő tendenciát mutat, ellentétben Közép- és Kelet-Európa országaival, ahol a fej-nyaki daganatok okozta halálozások az elmúlt évben a vezető daganatos halálokok közé nőttek. Magyarországon a fej-nyaki daganatok halálozása óriási mértékben megemelkedett 30 év alatt (8. ábra). Ebből következően 2012-ben e daganat tekintetében a legmagasabb mortalitás Európában Magyarországon volt tapasztalható mind férfiak, mind nők vonatkozásában (9. ábra). Ezen daganatok népegészségügyi jelentőségét fokozza, hogy a megbetegedett személyek fele 65 év alatti Év 8. ábra: Fej-nyaki daganatos halálozások alakulása Magyarországon. Forrás: KSH 31

32 Ciprus Izland Luxemburg Bosznia-Hercegovina Norvégia Görögország Svédország Finnország Hollandia Egyesült Királyság Macedónia Írország Olaszország Albánia Spanyolország Málta Svájc Ausztria Montenegró Németország Belgium Európai Unió (27) Dánia Észtország Franciaország Csehország Lengyelország Szlovénia Bulgária Portugália Szerbis Lettország Oroszország Horvátország Ukrajna Moldova Litvánia Fehéroroszország Románia Szlovákia Magyarország Mortalitás Incidencia 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 9. ábra: Fej-nyaki daganatok becsült morbiditása és mortalitása Európában (férfiak, 2012) Forrás: A fej-nyaki daganatok legjobban ismert kockázati tényezője a dohányzás és az alkoholtartalmú italok túlzott fogyasztása. Ez a két legfontosabb rizikótényező a diagnosztizált esetek 75%-ában jelen van. Hatásuk külön-külön is jelentős, de 32

33 együttes jelenlétük esetén az ajak- és szájüregrák kialakulásának esélye megtöbbszöröződik. Az ajak, nyelv, szájpadlás, szájüreg nyálkahártyája, garat, gége közvetlenül érintkezik a dohányfüsttel, ami több, mint 60 kémiai karcinogén komponenst tartalmaz (Hoffmann, 2001). Ezek a policiklikus aromás szénhidrogének (PAH), N- nitrózaminok, aromás aminok, aldehidek, heterociklusos aminok a szervezetben a sejtproliferációs folyamatokat indukálnak. Az aktív dohányzás mellett a passzív dohányzás szintén ismert kockázati tényező. A nemdohányzók vérében, illetve testnedveiben a nikotin, kotinin, szénmonoxid és egyéb dohányfüst-specifikus vegyületek éppúgy kimutathatók, mint a dohányzóknál. Passzív avagy környezeti dohányfüst expozíció egyrészt direkt módon a cigaretta égéséből, másrészt a dohányos által belélegzett majd kifújt füstből tevődik össze. Az előbbi, közvetlen expozíció potenciálisan nagyobb veszélyt jelent, mert abban a karcinogén vegyületek nagyobb mennyiségben vannak jelen. A alkoholfogyasztás tekintetében elmondható, hogy minden típusú alkoholos ital (sör, bor, égetett szesz) fogyasztása fokozza a szájüregi rákok kialakulását, bár az égetett szeszek fogyasztása esetén az összefüggés jóval erősebb (Castellsagué, 2004). A WHO adatai szerint 2009-ben Magyarországon a 15 év feletti népesség egy főre jutó alkoholbevitele 11,51 liter/fő/év volt (WHO HFA: Ez a magas alkoholfogyasztás erősen korrelál a fej-nyaki, azon belül a szájüregrákos halálozások gyors növekedésével. Az ajak- és szájüregrákok incidenciája egyébként éppen azokban az országokban (volt Szovjetunió országai, Kelet-Európa országai) emelkedett élesen ahol az egy főre jutó alkoholfogyasztás azon belül is az égetettszesz-fogyasztás igen magas. Hazánkban az égetett szeszek fogyasztása különösen magas (3 liter/fő/év). A kockázati tényezők közül ki kell emelnünk a rossz- vagy nem megfelelő szájhigiénét. A fogorvosi kontroll hiánya, a letört éles fogak okozta irritációk, a hiányos fogazat, a parodontosis, az idült gyulladások, illetve a krónikus vagy visszatérő szájüregi fertőzések régóta ismert rizikói a fej-nyaki régió daganatainak. 33

34 A magas rizikójú HPV-típusok (pl. 16, 18) etiológiai szerepe ma már a fejnyaki daganatok laphámrák esetén is jól ismert (Kreimer, 2005; Herrero, 2003), ráadásul a humán papillomavírus fertőzések prevalenciája emelkedő tendenciát mutat. Összességében véve elmondható, hogy a fej nyaki daganatok előfordulási gyakorisága a hátrányos helyzetben lévő személyek között lényegesen gyakoribb, hiszen a fent említett kockázati tényezők e közösségek tagjai között halmozottan fordulnak elő. A problémát felismerve, 2007-ben egy olyan modell szűrőprogram került kidolgozásra, ami alkalmasnak bizonyult a roma populáció körében a szájüregi rákok kockázati tényezőinek meghatározására, a szájüregi rákok és rákmegelőző állapotok korai diagnózisára és gyógyítására (Csépe, 2007). Ezek az adatok megerősítik, és még inkább alátámasztják, a roma populáció veszélyeztetettségét a fej-nyaki daganatok, azon belül az ajak és szájüregrákok vonatkozásában (10. ábra). 10. ábra: Az ajak-és szájüreg daganatok kockázati tényezői a roma populáció körében (n=1146). Forrás: Csépe Péter,

35 A hazai, igen magas fej-nyaki daganatos halálozások, különös tekintettel a romák imént tárgyalt fokozott veszélyeztetettségére, indokolják, hogy erre a daganattípusra kiemelt figyelmet fordítsunk. Ezért iktattuk be, a PhD-munka fő gondolatmenetét lényegében megszakítva, önálló, külön vizsgálatként a pre-mir- 146a rs allélpolimorfizmus fej-nyaki daganatok kockázatára gyakorolt hatásának tesztelését. Ez azért is szükséges volt, hogy tisztázzuk, a pre-mir-146a rs allélpolimorfizmus valóban megfelel-e a PhD disszertáció címében foglalt kritériumnak, azaz a daganatok kialakulásának kockázatát befolyásoló polimorfizmusok közé tartozik-e. Igen érdekes és hasznos lett volna, ha ebbe a vizsgálatot kizárólag romákat vonunk be, de a szigorú illesztési kritériumoknak megfelelő, kizárólag roma fej-nyaki daganatos betegek és kontrollok összegyűjtése belátható időn belül nem lett volna megoldható. Ezt a vizsgálatot tehát etnikai alapon nem szelektált, általános magyar népességben végeztük, aminek viszont előnye, hogy a kérdéses genetikai tényező szerepét a teljes magyar népesség vonatkozásában adja meg. 35

36 III. Célkitűzések A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése néhány, a karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú metabolizáló enzim (CYP1A1, GSTM1, GSTT1, NAT2) allélpolimorfizmusa tekintetében. A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú XRCC1 DNS reparációs gén allélpolimorfizmusai vonatkozásában. A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a karcinogenezis folyamatában kulcsfontosságú TP53 tumorszuppresszor gén Arg72Pro allélpolimorfizmusát illetően. A pre-mir-146a rs polimorfizmus hatásának vizsgálata a fej-nyaki daganatok kialakulásának kockázatára. A magyarországi oláh cigány populáció allélgyakoriságának felmérése a premir-146a rs allélpolimorfizmusa tekintetében. A fenti allélmegoszlások leírása a hazai nem roma népességben és ezek összevetése a romákban talált gyakoriságokkal, valamint a romák indiai eredete okán irodalmi adatokból származó indiai adatokkal. 36

37 IV. Anyag és módszer IV.1. Résztvevők, vizsgálati elrendezés IV.1.1. Roma és nem roma allélmegoszlások összehasonlítása PhD munkámban 195 oláh cigány személy genotipizálását végeztük el. A roma résztvevők felkutatása, valamint a vérvétel a Johan Béla Országos Epidémiológiai Központ roma projektje keretében történt, Szabolcs-Szatmár-Bereg megye falvaiban, a mintákat dr. Béres Judit bocsátotta rendelkezésünkre. A mintavétel, illetve a vizsgálatok a szükséges etikai engedélyek és a résztvevők írásos hozzájárulásának birtokában zajlottak, a részvétel önkéntes volt. Kontrollként 547, magyarországi nem roma populációból származó személy perifériás véréből izoláltunk DNS-t és végeztük el ugyanazon gének allélgyakoriságának vizsgálatát. A roma illetve a többségi társadalomból származó nem roma allélgyakoriságokat a cigányság indiai eredete okán, az irodalomból származó indiai populációkban mért allélgyakoriságokkal is összevetettük (Mittal, 2011; Majumder, 2005; Buch, 2002; Tandle, 2001; Zhao, 1995). A lehetőségeken belül törekedtünk arra, hogy észak-indiai népességeken végzett vizsgálati eredményeket vegyünk az összehasonlítás alapjául. 37

38 IV.1.2. A fej-nyaki daganatok kockázata és a pre-mir-146a rs polimorfizmus közötti kapcsolat vizsgálata Ezt az eset-kontroll vizsgálatot a roma/nem roma alllélmegoszlások összehasonlításától teljesen függetlenül végeztük, célja a pre-mir-146a rs polimorfizmus fej-nyaki daganatos kockázatra gyakorolt hatásának tisztázása volt, magyar népességben. A vizsgálat természetéből és az adatgyűjtés jellegéből adódóan a résztvevők etnikai hovatartozását nem ismertük, illetve nem regisztráltuk, és ilyen szelekciót nem végeztünk. A résztvevők tehát az úgynevezett általános magyarországi népességből kerültek ki. A beteg csoportot amely 468, szövettanilag igazolt fej-nyaki laphámrákos betegből állt a PTE ÁOK Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinika valamint a Szombathelyi Markusovszky Megyei Kórház Onkoradiológiai osztályának adatbázisaiból állítottuk össze. A kontroll csoport úgyszintén 468 főből állt, akiket a fenti osztályok nem daganatos járóbetegei, illetve szűrővizsgálatokon részt vevő személyek közül vontunk be a vizsgálatba. A mintavétel, illetve a vizsgálatok a megfelelő engedélyek és a résztvevők írásos hozzájárulásának birtokában zajlottak, a részvétel önkéntes volt. A vizsgálat a Helsinki Deklaráció elveinek tiszteletben tartásával történt. A kontroll csoport tagjait egyéni szinten illesztettük a betegekhez, életkor (±5 év), nem és dohányzási szokások alapján. Dohányosnak azt tekintettük, aki élete során legalább 100 db cigarettát elszívott. A dohányzási szokások alapján történő illesztéshez a naponta elszívott cigaretták számát (<20 vagy 20 szál) és a dohányzás időtartamát (<30 vagy 30 év) vettük alapul. A dohányzási szokásokkal, illetve a további vizsgált kockázati tényezőkkel kapcsolatos adatok a kórtörténet kórházi, illetve klinikai dokumentációjából vagy személyes interjúkból származtak. Az iskolai végzettségre vonatkozóan az UNESCO-ajánlások hazai viszonyoknak megfelelően módosított, egyszerűsített, öt kategóriát tartalmazó csoportosítását használtuk (UNESCO, 2012). Az alkoholfogyasztási szokások (ital/nap) alapján 4 kategóriát képeztünk: absztinens: 0, mérsékelt: >0 és 2, közepes: >2 és 5, erős: >5. 38

39 IV.2. Genotipizálás A perifériás véreket 0,84%-os NH 4 Cl-oldattal való ismételt centrifugálással vvt-mentesítettük, majd a fehérvérsejtekből GenomicPrep (Pharmacia, Uppsala, Svédország) DNS-izoláló kittel, az ott leírt reagensekkel és protokoll alapján (lízis RNáz-emésztés fehérjekicsapás DNS feloldása) DNS-t izoláltunk. A genotipizálásokat az alábbiakban részletezett metodika szerint végeztük. IV.2.1. CYP1A1 Ile/Val polimorfizmus Allélspecifikus polimeráz láncreakció (PCR) segítségével a 7-es exonban lévő Ile/Val polimorfizmus genotípusa meghatározható (Hirvonen, 1992). Ekkor a reakció párhuzamosan zajlik két csőben, amelyben az upstream primer azonos, de a downstream primerek az utolsó bázisban eltérnek egymástól. Az upstream primer szekvenciája: A downstream primer szekvenciája: GAAAGGCTGGGTCCACCCTCT AAGACCTCCCAGCGGGCAAT AAGACCTCCCAGCGGGCAAC PCR reakcióelegy: 20 µl össztérfogatban 5 µl templát DNS oldat, 1,5 mm MgCl2, 10 mm Tris-HCl (ph 9.0), 0,1% Triton X-100, 2 µg/ml bovin szérumalbumin, 4x0,2 mm dntp, 0,5 U Taq DNS-polimeráz (PROMEGA), 1-1 µm primer. Az amplifikáció Techne Genius PCR-készülékben az alábbi paraméterek szerint zajlott: 30 ciklus: 60 sec 94 C, 45 sec 59 C, 90 sec 72 C. A keletkezett termékeket 1,8 %-os ethidium-bromidot tartalmazó agaróz gélben történt elektroforézissel tettük láthatóvá (11. ábra). 39

40 1I 1V 2I 2V 3I 3V 4I 4V 5I 5V 322 bp fragmentum Ile homozigóta Val homozigóta Heterozigóta 11. ábra. CYP1A1 Ile-Val polimorfizmus. IV.2.2. GSTM1 GSTT1 szimultán genotipizálás A reakcióelegyben mind a GSTM1, mind a GSTT1 specifikus primerek, valamint kontrollként a -globin gén egy szakaszára specifikus primerek voltak jelen (12. ábra), (Pool-Zobel, 1998). Primerek: GSTM1-F: GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC GSTM1-R: GSTT1-F: GSTT1-R: -globin-f: -globin-r: GTTGGGCTCAAATATACGGTGG TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC TCACCGGATCATGGCCAGCA CAACTTCATCCACGTTCACC GAAGAGCCAAGGACAGGTAC PCR reakcióelegy: 20 l össztérfogatban 1,5 mm MgCl2, 10 mm Tris-HCl (ph=8,3), 2 g ml bovin szérumalbumin, 4x0,25 mm dntp, 2 U Taq DNS-polimeráz, pmol GSTT1-F és GSTT1-R primer, pmol GSTM1-F és GSTM1-R primer, pmol -globin-f és -globin-r primer, 13 l DNS-templát. PCR-reakció: 7 perc 94 C, majd 35 ciklus: 60 sec 94 C, 60 sec 60 C, 60 sec 72 C. Ezután 5 perc 72 C. 40

41 bp (GSTT1) 268 bp ( -globin) 215 bp (GSTM1) 12. ábra. GSTM1-T1 szimultán amplifikáció, kontrollként -globin egyidejű amplifikációjával. IV.2.3. NAT2 rapid/lassú acetiláló polimorfizmus A PCR amplifikáció után kapott terméket 3 részre osztva 3 különböző restrikciós enzimmel emésztettük (KpnI, TaqI, és BamHI), a leggyakoribb lassú acetiláló genotípusok azonosítására. Az esetek 95%-ában ezen allélek /M1 (KpnI), M2 (TaqI), M3 (BamHI)/ jelenléte felelős a NAT2 alacsony aktivitásáért (lassú acetilálók). Lassú acetilálónak tekintettük a vizsgált személyt, ha a vad típusú allél nem volt jelen, tehát mindkét allélje lassú allél volt (Okkels, 1997). Primerek: GGAACAAATTGCACTTGG TCTAGCATGAATCACTCTGC PCR reakcióelegy: 60 µl össztérfogatban 20 µl DNS templát, pmol primer, 4x0,2 mm dntp, 1 U Taq DNS polimeráz, 2 mm MgCl 2, 6 µl 10x puffer, 80 µg/ml bovin szérumalbumin PCR-reakció: 4 perc 94 C, majd 30 ciklus: 30 sec 94 C, 30 sec 57 C, 90 sec 72 C, végül 5 perc 72 C. Emésztés: 3x20 µl-re szétosztva 2-2 U KpnI, TaqI, és BamHI enzimekkel. 41

42 IV.2.4. XRCC1-DNS reparációs enzim polimorfizmusai Az XRCC1 gén variánsait restrikciós fragment hosszúság-polimorfizmus (RFLP) módszerével vizsgáltuk. IV XRCC1 194-es kodon primerek: 5'-GCC AGG GCC CCT CCT TCA A -3', 3'-TAC CCT CAG ACC CAC GAG T -5'. PCR-reakció: 2 perc 95 C-on, majd 35 ciklus: 30 sec 94 C, 30 sec 57 C és 45 sec 72 C, és végül 7 perc 72 C. Az amplifikálódott 485 bp hosszú terméket PvuII restrikciós endonukleázzal (2 U enzim/minta) 12 órát emésztettük. Mivel PvuII hasítási helyet csak a Trp allél tartalmazza, ezért az emésztés során a Trp allél esetén egy 396 bp és 89 bp hosszúságú fragment keletkezik. A keletkezett termékeket 2 %-os ethidiumbromidot tartalmazó agaróz gélben elektroforézissel tettük láthatóvá, amikor az Arg homozigótákat egyetlen egy 485 bp hosszúságú fragment, a Trp homozigótákat két fragment (396 bp és 89 bp), a heterozigótákat pedig három fragment (485 bp, 396 bp, 89 bp) azonosított (Xing, 2002) IV XRCC1 280-as kodon Primerek: 5 -TTG ACC CCC AGT GGT GCT AA GGC TGG GAC CAC CTG TGT T -5 PCR-reakció: denaturáció 4 perc 94 C-on, majd 35 ciklus: 40 sec 94 C, 30 sec 55 C és 40 sec 72 C, és végül 10 perc extenzió 72 C. Az amplifikálódott terméket RsaI restrikciós endonukleázzal (2 U enzim/minta) 12 órát emésztettük. A keletkezett 42

43 termékeket 2 %-os ethidium-bromidot tartalmazó agaróz gélben elektroforézissel tettük láthatóvá, amikor is az Arg allél jelenléte esetében egy 63, egy 201 és egy 597 bp hosszúságú fragmentum keletkezik, míg a His allél esetében két fragmentum (egy 201 illetve egy 660 bp nagyságú termék) látható a gélben (Lee, 2001b). IV XRCC1 399-es kodon primerek: 5'- TTG TGC TTT CTC TGT GTC CA -3', 3'- TCC TCC AGC CTT TTC TGA TA -5'. PCR-reakció: 5 perc 94 C-on, majd35 ciklus: 30 sec 94 C, 35 sec 61 C, és 45 sec 72 C, és végül 7-perc 72 C-on. Az amplifikáció során keletkező 615 bp hosszúságú terméket MspI restrikciós endonukleázzal emésztettünk. Az MspI hasítási helyet csak az Arg allél tartalmazza, ezért az Arg allél esetén egy 374 bp és egy 221 bp hosszúságú fragment képződik. Az inkubáció után 2 %-os ethidium-bromidot tartalmazó agaróz gélben megfuttattuk a mintákat és az egy 645 bp hosszúságú fragment a Gln allélt hordozókat, a 2 sáv az Arg allélt hordozókat, míg a három sáv a heterozigótákat azonosította (Lunn, 1999). IV.2.5. TP53 Arg72Pro polimorfizmus TP53 tumorszuppresszor gén Arg72Pro polimorfizmus esetében az amplifikáció két csőben párhuzamosan, ugyanazzal a 3 primerrel, és az utolsó bázisukban különböző 5 primerekkel történt (13. ábra), (Murata, 1996). Primerek: 3 primer: GCAACTGACCGTGCAAGTCA 5 primerek: ATGCCAGAGGCTGCTCCCCG ATGCCAGAGGCTGCTCCCCC 43

44 PCR reakcióelegy: 20 µl össztérfogatban 13 µl templát DNS, 1,5 mm MgCl 2, 10 mm Tris-HCl (ph 9.0), 0,1% Triton X-100, 2 µg/ml bovin szérumalbumin, 4x0,2 mm dntp, 0,5 U Taq DNSpolimeráz (PROMEGA), 1-1 µm primer. PCR-reakció: 30 ciklus: 60 sec 94 C, 60 sec 60 C, 60 sec 72 C. 1A 1P 2A 2P 3A 3P 4A 4P 5A 5P 6A 6P 189 bp fragmentum Arg homozigóta Heterozigóta Pro homozigóta 13. ábra. TP53 allél-specifikus PCR. IV.2.6. pre-mir-146a rs polimorfizmus A mir-146a genotipizálás a konfrontálódó primer-párok módszerével történt (Hishida, 2011; Hamajima, 2000). A módszer lényegét az 14. ábra illusztrálja. A két primer-pár úgy lett megtervezve, hogy az 1. párnál a reverz primer utolsó bázisa, míg a másik primer párnál pedig a forward primer essen a vizsgált SNP helyére. Az első primer az egyik, a második primer a másik alléllel teljesen komplementer, így jelen esetben az alábbi amplifikációs változatokat kapjuk: Mindenképpen keletkezik egy közös, 261 bp hosszúságú fragmentum (1. pár forward és 2. pár reverz primere), a C allélt hordozóknál emellett egy 128 bp fragmentum is jelen lesz (1. primer pár), míg a G allél pedig egy 182 bp hosszúságú terméket generál (2. primer pár). 44

45 PCR reakcióelegy: 15 µl össztérfogatban 1,5 mm MgCI 2, 200 pm dntp, 1 pm primer, 0,5 U Taq DNS polimeráz (Go Taq, Promega), 1X puffer (Promega), 0,5 µg DNS templát. PCR-reakció: 35 ciklus, 60 sec 95 C, 60 sec 63 C, 60 sec 72 C. X allél 5 NNNNNNNN NNNNNNNNXNNNNNNNN NNNNNNNN 3 Primer 1 F Primer 1 R Y allél 5 NNNNNNNN NNNNNNNNYNNNNNNNN NNNNNNNN 3 Primer 2 F Primer 2 R 14. ábra: pre-mir-146a rs polimorfizmus vizsgálatára alkalmazott konfrontálódó primer-párok módszerének sematikus ábrája. IV.3. Statisztikai módszerek A minták genotipizálása után az allélgyakoriságok összehasonlítása esélyhányados (OR) és 95%-os megbízhatósági tartomány (95% CI) számításával történt, illetve p-értéket is számoltunk a Pearson-féle χ 2 -próbával. Az egyes allélek megoszlását egy adott népességben a Hardy-Weinberg szabály alapján (az egyes allélgyakoriságokra igaz, hogy p 2 + 2pq + q 2 = 1) teszteltük: a várt gyakoriságoktól való eltérést χ 2 -próbával vizsgáltuk. 45

46 Az eset-kontroll vizsgálatban a betegek és kontrollok életkorát Student-féle kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze, a gyakorisági változóknál χ 2 -próbát használtunk. A rizikófaktorok és a fej-nyaki daganatos kockázat közötti kapcsolatot logisztikus regressziószámítással elemeztük, p-érték, valamit életkor-, képzettség- és krónikus szájüregi betegségek fennállása szerint igazított esélyhányados és 95%-os megbízhatósági tartomány megadásával. A statisztikai számításokat az IBM SPSS 19-es verziójú statisztikai program segítségével végeztük. 46

47 V. Eredmények A hazai nem roma populációban talált allélmegoszlásokat összevetettük irodalmi adatok alapján, más európai vagy amerikai populációkon történt vizsgálatok eredményeivel, és azt találtuk, hogy a hazai allélgyakoriságok jól illeszkednek ezekhez az arányokhoz (Piacentini, 2011; Borlak, 2006; Matullo, 2001; Matthias, 1998; Själander, 1995). A mir-146a polimorfizmusnál saját eredményeink valamelyest eltértek az USA-ban publikált allélmegoszlásoktól, de nem különböztek statisztikailag szignifikánsan török népességben talált allélgyakoriságoktól (Permuth-Wey, 2011; Akkiz, 2011). A fenti összehasonlításokat az eredmények között nem részletezzük. A vizsgált allélmegoszlások vonatkozásában a Hardy-Weinberg egyensúlytól egyik polimorfizmus esetében sem tapasztaltunk statisztikailag szignifikáns eltérést. V.1. Metabolizáló enzimekre vonatkozó eredmények A CYP1A1 allélmegoszlásai esetében mindhárom populáció hasonló képet mutatott, a vizsgált személyek mintegy háromnegyed része homozigóta volt a vad típusú Ile allélre nézve. Az allélmegoszlásokat összehasonlítva egymással, egyik népcsoportot illetően sem találtunk statisztikailag szignifikáns eltérést (15. ábra). 47

48 % 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=880) Ile/Ile 74,8 75,9 77,6 Ile/Val 24,5 23,1 20,8 Val/Val 0,7 1,0 1,6 15. ábra: CYP1A1 allélek előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma, és indiai populációkban. (%) Statisztikailag szignifikánsan különbözött viszont az egyes genotípusok gyakorisága a hazai nem roma és az indiai népesség között a másik három metabolizáló enzim tekintetében (GSTM1 OR: 0,40, 95% CI: 0,32-0,50, p<0,001; GSTT1 OR: 0,54, 95% CI: 0,41-0,73, p<0,001; NAT2 OR: 2,20, 95% CI: 1,48-3,27, p<0,001). Ennél a három polimorfizmusnál nem számolhattunk allélgyakoriságokat (a genotipizálásra általánosan használt módszerek nem különböztetik meg a GST +/+ homozigótákat és a heterozigótákat; a NAT2 esetében pedig a számos különböző allél úgyszintén általánosan elfogadott rapid/lassú acetilálókra történő csoportosítását alkalmaztuk), hanem a GST géneknél a 0 és + genotípusok, a NAT2- nél pedig a lassú és rapid acetilálók arányát hasonlítottuk össze. A GSTT1 esetében mindhárom populációban a funkcióképes enzimet kódoló + genotípus dominanciáját figyelhettük meg (16. ábra). A romák genotípus-arányai a másik két népesség között helyezkedtek el, úgy, hogy egyiktől sem különböztek szignifikánsan. 48

49 % 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=883) GSTT1 + 78,4 82,1 87,0 GSTT1 0 21,6 18,0 13,0 16. ábra: GSTT1 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma, és indiai populációkban. (%) A GSTM1 0 genotípus prevalenciáját illetően a hazai oláh cigány populáció szignifikánsan különbözött a magyarországi nem roma populációtól (OR: 0,49, 95% CI: , p<0,001). A roma népesség ezen gyakoriságok tekintetében az indiai megoszlások képét mutatta és attól statisztikailag szignifikánsan nem tért el. A null genotípus gyakorisága Indiában alacsonyabb, mint a két másik vizsgált populációban (17. ábra). % 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=883) GSTM1 + 52,5 69,2 73,4 GSTM1 0 47,4 30,8 26,6 17. ábra: GSTM1 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma, és indiai populációkban. (%) 49

50 A NAT2 rapid acetilálók arányát illetően a helyzet valamelyest hasonló a GSTT1-nél találtakhoz: a hazai roma populációban talált allélgyakoriság a jelentős különbséget mutató hazai nem roma és az indiai népességek között helyezkedett el, de kicsit közelebb az indiai népesség gyakoriságaihoz (18. ábra). A roma genotpíusgyakoriságok statisztikailag szignifikánsan eltértek a nem romákétól (OR: 1,42, 95% CI: 1,00-2,00, p=0,039), míg borderline különbséget találtunk az indiai népességtől (OR: 0,64, 95% CI: 0,41-1,02, p=0,048). % 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Nem roma (n=547) Roma (n=195) Indiai (n=139) Lassú acetilálók 73,3 54,9 43,9 Rapid acetilálók 36,8 45,1 56,1 18. ábra: NAT2 genotípusok előfordulási gyakorisága magyarországi nem roma, roma, és indiai populációkban. (%) 50

Romák egészsége Esélyegyenlőség elvének érvényesülése a kardiovaszkuláris prevencióban. Németh Lajosné Bischof Géza

Romák egészsége Esélyegyenlőség elvének érvényesülése a kardiovaszkuláris prevencióban. Németh Lajosné Bischof Géza Szívbarát életmóddal a szív- és érrendszeri betegségek megelőzéséért Budapest, 2006. május 20. Romák egészsége Esélyegyenlőség elvének érvényesülése a kardiovaszkuláris prevencióban Németh Lajosné Bischof

Részletesebben

Rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága Magyarországon a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján

Rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága Magyarországon a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján Rosszindulatú daganatok előfordulási gyakorisága Magyarországon a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján Lokalizáció daganatok előfordulási gyakorisága Magyarországon 2009-20011. 2009 2010 2011 Férfi Nő Össz

Részletesebben

Magyarország népesedésföldrajza

Magyarország népesedésföldrajza Magyarország népesedésföldrajza Magyarország népességváltozásának hosszú távú trendjei A demográfiai átmenet stációi Magyarországon Magyarországon a demográfiai átmenet kezdetét 1880-ra teszik 1885-ig

Részletesebben

A magyar lakosság egészségi állapota

A magyar lakosság egészségi állapota A -64 éves férfi és női népesség kor szerint standardizált halandóságának alakulása (Magyarország, 193/31-1999) A magyar lakosság egészségi állapota Ádány Róza, egyetemi tanár, Debreceni Egyetem OEC Népegészségügyi

Részletesebben

Központi Statisztikai Hivatal

Központi Statisztikai Hivatal Központi Statisztikai Hivatal Korunk pestise az Európai Unióban Míg az újonnan diagnosztizált AIDS-megbetegedések száma folyamatosan csökken az Európai Unióban, addig az EuroHIV 1 adatai szerint a nyilvántartott

Részletesebben

GFK VÁSÁRLÓERŐ. GfK 2018 GfK Vásárlóerő-tanulmány 2018

GFK VÁSÁRLÓERŐ. GfK 2018 GfK Vásárlóerő-tanulmány 2018 GFK VÁSÁRLÓERŐ Módszertan A vásárlóerő az adólevonások utáni, egy főre jutó, elméletileg elkölthető jövedelmet jelenti (beleértve az összes állami juttatást is). A tanulmány megadja az éves vásárlóerő

Részletesebben

TÁJÉKOZTATÓ BÉKÉS MEGYE NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HELYZETÉRŐL

TÁJÉKOZTATÓ BÉKÉS MEGYE NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HELYZETÉRŐL NÉPEGÉSZSÉGÜGYI FŐOSZTÁLY TÁJÉKOZTATÓ BÉKÉS MEGYE NÉPEGÉSZSÉGÜGYI HELYZETÉRŐL 2015. november 2. Tartalomjegyzék Fogalmak... 4 Demográfia népesség, népmozgalom, foglalkoztatottság... 6 Halálozás (mortalitás)

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés

Részletesebben

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Carcinogenesis mechanizmusa A daganatos átalakulás a normálistól eltérő DNS szintézisével kezdődik,

Részletesebben

A cigányság helyzete Magyarországon

A cigányság helyzete Magyarországon SZÉCHENYI ISTVÁN EGYETEM Kautz Gyula Gazdaságtudományi Kar A cigányság helyzete Magyarországon 2008/09. tanév, 1. félév Mai magyar társadalom I. Páthy Ádám Történet Elıször a XIV-XV. században érkeznek,

Részletesebben

Először éljenek együtt, de azután Az élettársi kapcsolatok megítélése Magyarországon és Európában

Először éljenek együtt, de azután Az élettársi kapcsolatok megítélése Magyarországon és Európában Először éljenek együtt, de azután Az élettársi kapcsolatok megítélése Magyarországon és Európában Rohr Adél PTE BTK Demográfia és Szociológia Doktori Iskola KSH Népességtudományi Kutatóintézet Fókuszban

Részletesebben

Európa Albánia Andorra Ausztria Belgium Bulgária Csehszlovákia Dánia Egyesült Királyság Észtország

Európa Albánia Andorra Ausztria Belgium Bulgária Csehszlovákia Dánia Egyesült Királyság Észtország Európa 1930 SW SU GE CS CH LI YU ES CS Albánia Andorra Ausztria Belgium Bulgária Csehszlovákia Dánia Egyesült Királyság Észtország YU Finnország Franciaország Görögország Hollandia Írország Izland Jugoszlávia

Részletesebben

Bács-Kiskun Megyei Kormányhivatal Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve Tájékoztató adatok a Kunszentmiklósi kistérség lakosainak egészségi

Bács-Kiskun Megyei Kormányhivatal Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve Tájékoztató adatok a Kunszentmiklósi kistérség lakosainak egészségi BÁCS-KISKUN MEGYEI KORMÁNYHIVATAL NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZAKIGAZGATÁSI SZERVE TÁJÉKOZTATÓ ADATOK A KUNSZENTMIKLÓSI KISTÉRSÉG LAKOSAINAK EGÉSZSÉGI ÁLLAPOTÁRÓL Készítette: Dr. Lehoczki Károly, 213 Tájékoztató

Részletesebben

1. ábra: A Kiskunhalasi kistérség népességének korösszetétele, táblázat: A Kiskunhalasi kistérség népességének korösszetétele, 2011

1. ábra: A Kiskunhalasi kistérség népességének korösszetétele, táblázat: A Kiskunhalasi kistérség népességének korösszetétele, 2011 BÁCS-KISKUN MEGYEI KORMÁNYHIVATAL NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZAKIGAZGATÁSI SZERVE TÁJÉKOZTATÓ ADATOK A KISKUNHALASI KISTÉRSÉG LAKOSAINAK EGÉSZSÉGI ÁLLAPOTÁRÓL Készítette: Dr. Lehoczki Károly, 213 Tájékoztató adatok

Részletesebben

2006.12.26. Elgépiesedő világ, vagy humanizált technológia

2006.12.26. Elgépiesedő világ, vagy humanizált technológia Elgépiesedő világ, vagy humanizált technológia Az emberi szenvedés kalkulusai Az utóbbi 15 évben lezajlott a kettős átmenet A társadalmi intézményrendszerekbe vetett bizalom csökken Nem vagyunk elégedettek

Részletesebben

Bevándorlók Magyarországon: diverzitás és integrációs törésvonalak

Bevándorlók Magyarországon: diverzitás és integrációs törésvonalak Bevándorlók Magyarországon: diverzitás és integrációs törésvonalak Gödri Irén Globális migrációs folyamatok és Magyarország Budapest, 2015. november 16 17. Bevezető gondolatok (1) A magyarországi bevándorlás

Részletesebben

Élelmiszervásárlási trendek

Élelmiszervásárlási trendek Élelmiszervásárlási trendek Magyarországon és a régióban Nemzeti Agrárgazdasági Kamara: Élelmiszeripari Körkép 2017 Csillag-Vella Rita GfK 1 Kiskereskedelmi trendek a napi fogyasztási cikkek piacán 2 GfK

Részletesebben

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II.

SZEMÉLYRE SZABOTT ORVOSLÁS II. Az élettudományi-klinikai felsőoktatás gyakorlatorientált és hallgatóbarát korszerűsítése a vidéki képzőhelyek nemzetközi versenyképességének erősítésére TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001 SZEMÉLYRE SZABOTT

Részletesebben

SZÍV- ÉS AGYI ESEMÉNYEK ELŐFORDULÁSA A NEMZETKÖZI MONICA VIZSGÁLAT BUDAPESTI KÖZPONTJÁBAN

SZÍV- ÉS AGYI ESEMÉNYEK ELŐFORDULÁSA A NEMZETKÖZI MONICA VIZSGÁLAT BUDAPESTI KÖZPONTJÁBAN SZÍV- ÉS AGYI ESEMÉNYEK ELŐFORDULÁSA A NEMZETKÖZI MONICA VIZSGÁLAT BUDAPESTI KÖZPONTJÁBAN DR. DUBA JENŐ Az utóbbi évtizedekben a szív- és érrendszeri megbetegedések az egész magyar népesség egészségi állapotát

Részletesebben

Herend lakosságának egészségi állapota

Herend lakosságának egészségi állapota ÁLLAMI NÉPEGÉSZSÉGÜGYI ÉS TISZTIORVOSI SZOLGÁLAT KÖZÉP DUNÁNTÚLI REGIONÁLIS INTÉZETE VESZPRÉM Herend lakosságának egészségi állapota 2010. 1 Demográfia Herend város lakosságszáma 2010. január 1-jén 3 447

Részletesebben

Egészség, versenyképesség, költségvetés

Egészség, versenyképesség, költségvetés Egészség, versenyképesség, költségvetés Banai Péter Benő Pénzügyminisztérium 2018. december 7. Az elmúlt időszakban folytatódott a magyar gazdaság felzárkózása az EU átlagához GDP növekedés nemzetközi

Részletesebben

Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve. Tájékoztató Hajdú-Bihar megye lakosságának egészségi állapotáról

Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve. Tájékoztató Hajdú-Bihar megye lakosságának egészségi állapotáról Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve Tájékoztató Hajdú-Bihar megye lakosságának egészségi állapotáról T a r t a l o m j e g y z é k 1. BEVEZETÉS... 4 2. ADATFORRÁSOK... 4 3. ELEMZÉSI MÓDSZEREK... 4 4.

Részletesebben

TALIS 2018 eredmények

TALIS 2018 eredmények TALIS 2018 eredmények TALIS 2018 eredmények A TALIS főbb jellemzői A TALIS lebonyolítása Résztvevő országok Az eredmények értelmezési kerete Eredmények A TALIS-vizsgálat főbb jellemzői TALIS: Teaching

Részletesebben

A kisebbségek helyzete Magyarországon

A kisebbségek helyzete Magyarországon SZÉCHENYI ISTVÁN EGYETEM Kautz Gyula Gazdaságtudományi Kar A kisebbségek helyzete Magyarországon 2008/09. tanév, 1. félév Globalizáció és magyar társadalom I. Páthy Ádám Kisebbségek Európában Nemzeti kisebbségek:

Részletesebben

Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei

Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei MTA DOKTORI ÉRTEKEZÉS Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei Dr. Kiss István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Orvosi Népegészségtani

Részletesebben

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat

A Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly feltételei: nincs szelekció nincs migráció nagy populációméret (nincs sodródás) nincs mutáció pánmixis van allélgyakoriság azonos hímekben

Részletesebben

AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON

AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON AZ EGÉSZSÉGESEN ÉS A FOGYATÉKOSSÁG NÉLKÜL LEÉLT ÉVEK VÁRHATÓ SZÁMA MAGYARORSZÁGON DR. PAKSY ANDRÁS A lakosság egészségi állapotát jellemző morbiditási és mortalitási mutatók közül a halandósági tábla alapján

Részletesebben

Nyugdíjasok, rokkantsági nyugdíjasok az EU országaiban

Nyugdíjasok, rokkantsági nyugdíjasok az EU országaiban Nyugdíjasok, rokkantsági nyugdíjasok az EU országaiban Biztosításmatematikus, ONYF ESSPROS (European System of integrated Social Protection Statistics) A szociális védelem integrált európai statisztikai

Részletesebben

2015/35 STATISZTIKAI TÜKÖR

2015/35 STATISZTIKAI TÜKÖR 2015/35 STISZTIKAI TÜKÖR 2015. június 17. Élveszületések és termékenység az Európai Unióban Tartalom Bevezetés...1 Az élveszületések száma...1 élveszületési arányszám...1 Teljes termékenységi arányszám...2

Részletesebben

A magyar gazdaság főbb számai európai összehasonlításban

A magyar gazdaság főbb számai európai összehasonlításban A magyar gazdaság főbb számai európai összehasonlításban A Policy Solutions makrogazdasági gyorselemzése 2011. szeptember Bevezetés A Policy Solutions a 27 európai uniós tagállam tavaszi konvergenciaprogramjában

Részletesebben

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály Definíció A prenatális diagnosztika a klinikai genetika azon

Részletesebben

2010. FEBRUÁR 11-12., SEVILLA A TANÁCSADÓ FÓRUM NYILATKOZATA AZ ÉLELMISZER-FOGYASZTÁSRÓL SZÓLÓ PÁNEURÓPAI FELMÉRÉSRŐL

2010. FEBRUÁR 11-12., SEVILLA A TANÁCSADÓ FÓRUM NYILATKOZATA AZ ÉLELMISZER-FOGYASZTÁSRÓL SZÓLÓ PÁNEURÓPAI FELMÉRÉSRŐL 2010. FEBRUÁR 11-12., SEVILLA A TANÁCSADÓ FÓRUM NYILATKOZATA AZ ÉLELMISZER-FOGYASZTÁSRÓL SZÓLÓ PÁNEURÓPAI FELMÉRÉSRŐL MI SZEREPEL AZ ÉTLAPON EURÓPÁBAN? AZ ÉLELMISZER-FOGYASZTÁSRÓL SZÓLÓ PÁNEURÓPAI FELMÉRÉS

Részletesebben

Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban

Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban Karcinogenezisben szerepet játszó allélpolimorfizmusok a magyarországi roma populációban Doktori (PhD) értekezés Orsós Zsuzsanna Programvezető: Témavezető: Prof. Dr. Ember István Prof. Dr. Ember István

Részletesebben

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL

Részletesebben

Az elhízás hatása az emberi szervezetre. Dr. Polyák József Pharmamedcor Kardiológiai Szakambulancia 1137. Budapest, Katona J. u. 27.

Az elhízás hatása az emberi szervezetre. Dr. Polyák József Pharmamedcor Kardiológiai Szakambulancia 1137. Budapest, Katona J. u. 27. Az elhízás hatása az emberi szervezetre Dr. Polyák József Pharmamedcor Kardiológiai Szakambulancia 1137. Budapest, Katona J. u. 27. Melyek az élő szervezet elemi életjelenségei közül minőségében testtömeg

Részletesebben

Munkaidő-szab{lyoz{s Európ{ban A Policy Solutions közpolitikai h{ttérelemzése az Európai Unió egyes tag{llamainak munkaidő-szab{lyoz{s{ról

Munkaidő-szab{lyoz{s Európ{ban A Policy Solutions közpolitikai h{ttérelemzése az Európai Unió egyes tag{llamainak munkaidő-szab{lyoz{s{ról Munkaidő-szab{lyoz{s Európ{ban A Policy Solutions közpolitikai h{ttérelemzése az Európai Unió egyes tag{llamainak munkaidő-szab{lyoz{s{ról 2011. augusztus Vezetői összefoglaló A munkaidőre vonatkozó szabályozás

Részletesebben

Egészség: a betegség vagy fogyatékosság hiánya, a szervezet funkcionális- és anyagcsere hatékonysága

Egészség: a betegség vagy fogyatékosság hiánya, a szervezet funkcionális- és anyagcsere hatékonysága Egészség: a betegség vagy fogyatékosság hiánya, a szervezet funkcionális- és anyagcsere hatékonysága Kincses (2003): Az egészség az egyén biológiai működése, valamint a kora és neme szerint elérhető és/vagy

Részletesebben

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben

A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika A ~20 ezer fehérje-kódoló gén a 23 pár kromoszómán A kromoszómán található bázisok száma: 250M

Részletesebben

A 0 64 éves férfiak és nők cerebrovascularis betegségek okozta halálozásának relatív kockázata Magyarországon az EU 15

A 0 64 éves férfiak és nők cerebrovascularis betegségek okozta halálozásának relatív kockázata Magyarországon az EU 15 A hipertónia, mint kiemelt kardiovaszkuláris rizikófaktor befolyásoló tényezőinek és ellátásának vizsgálata az alapellátásban Dr. Sándor János, Szabó Edit, Vincze Ferenc Debreceni Egyetem OEC Megelőző

Részletesebben

USE ONLY EURÓPA ORSZÁGAI ÉS FŐVÁROSAI

USE ONLY EURÓPA ORSZÁGAI ÉS FŐVÁROSAI EURÓPA ORSZÁGAI ÉS FŐVÁROSAI 1. Észak-Európa Norvégia Oslo Svédország Stockholm Finnország Helsinki Dánia Koppenhága Izland Reykjavík 2. Nyugat-Európa Nagy-Britannia vagy Egyesült Királyság, United Kingdom

Részletesebben

Mire, mennyit költöttünk? Az államháztartás bevételei és kiadásai 2003-2006-ban

Mire, mennyit költöttünk? Az államháztartás bevételei és kiadásai 2003-2006-ban Mire, mennyit költöttünk? Az államháztartás bevételei és kiadásai 2003-2006-ban Kiadások változása Az államháztartás kiadásainak változása (pénzforgalmi szemléletben milliárd Ft-ban) 8 500 8 700 9 500

Részletesebben

Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei

Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei MTA DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Génexpressziók és allélpolimorfizmusok, mint a daganatmegelőzés molekuláris epidemiológiai biomarkerei Dr. Kiss István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar

Részletesebben

HEALTHY FOOD Egészséges Étel az Egészséges Élethez Helyzetkép a szlovén lakosság egészségi állapotáról

HEALTHY FOOD Egészséges Étel az Egészséges Élethez Helyzetkép a szlovén lakosság egészségi állapotáról HEALTHY FOOD Egészséges Étel az Egészséges Élethez Helyzetkép a szlovén lakosság egészségi állapotáról Készült a vas megyei Markusovszky Kórház Nonprofit Zrt. megbízásából, a Healthy Food Egészséges Étel

Részletesebben

Legyen Magyarország a harcsatenyésztés európai központja, november 9.

Legyen Magyarország a harcsatenyésztés európai központja, november 9. A harcsatenyésztés fejlesztésének lehetősége itthon Lengyel Péter, Udvari Zsolt Földművelésügyi Minisztérium Horgászati és Halgazdálkodási Főosztály Legyen Magyarország a harcsatenyésztés európai központja,

Részletesebben

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Az onkológia alapjai Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Statisztika Megbetegedés halálozás Világ: 15 20 M 7-8 M Mo.: 70.000 36.000 Azaz hazánkban minden negyedik állampolgár daganatos

Részletesebben

1. TÁBLÁZAT: A FELHASZNÁLT ÁLLATOK SZÁMA SZÁRMAZÁSI HELYÜK SZERINT. Származás fajok szerint

1. TÁBLÁZAT: A FELHASZNÁLT ÁLLATOK SZÁMA SZÁRMAZÁSI HELYÜK SZERINT. Származás fajok szerint XI/810/95rev3 1.1. 1. TÁBLÁZAT: A FELHASZNÁLT ÁLLATOK SZÁMA SZÁRMAZÁSI HELYÜK SZERINT 1.2. 1.3. A jelentést tevő országon belül bejegyzett tenyésztő vagy beszállító létesítményből származó állatok Származás

Részletesebben

A magyar felsõoktatás helye Európában

A magyar felsõoktatás helye Európában Mûhely Ladányi Andor, ny. tudományos tanácsadó E-mail: ladanyi.andrea@t-online.hu A magyar felsõoktatás helye Európában E folyóirat hasábjain korábban két alkalommal is elemeztem az európai felsőoktatás

Részletesebben

Közlekedésbiztonsági trendek az Európai Unióban és Magyarországon

Közlekedésbiztonsági trendek az Európai Unióban és Magyarországon Közlekedésbiztonsági trendek az Európai Unióban és Magyarországon Prof. Dr. Holló Péter, az MTA doktora KTI Közlekedéstudományi Intézet Nonprofit Kft. kutató professzor Széchenyi István Egyetem, Győr egyetemi

Részletesebben

130,00 ALL (0,94 EUR) 126,00 ALL (0,91 EUR) Ausztria 1,10 EUR (1,10 EUR) 1,27 EUR (1,27 EUR) 1,01 EUR (1,01 EUR)

130,00 ALL (0,94 EUR) 126,00 ALL (0,91 EUR) Ausztria 1,10 EUR (1,10 EUR) 1,27 EUR (1,27 EUR) 1,01 EUR (1,01 EUR) Aktuális benzinárak itt! - Benzinárak Európa 37 országából - Friss üzemanyagárak - TÉRKÉPNET - térkép Hol tankoljak? - Aktuális benzinárak itt! - Benzinárak Európa 37 országából - Friss üzemanyagárak,

Részletesebben

Azon ügyfelek számára vonatkozó adatok, akik részére a Hivatal hatósági bizonyítványt állított ki

Azon ügyfelek számára vonatkozó adatok, akik részére a Hivatal hatósági bizonyítványt állított ki Amerikai Egyesült Államok Ausztrália Ausztria Belgium Brunei Ciprus Dánia Egyesült Arab Emírségek Egyesült Királyság Finnország Franciaország Görögország Hollandia Horvátország Irán Írország Izland Izrael

Részletesebben

1. táblázat - A világ tűzeseteinek összesített adatai az országokban ( )

1. táblázat - A világ tűzeseteinek összesített adatai az országokban ( ) 1. táblázat - A világ tűzeseteinek összesített adatai az országok (1993-2007) Év Országok Összes lakosság /milliárd fő/ Tűzesetek /millió db/ Tűzesetben elhunytak /ezer fő/ 1000 lakosra jutó tűzesetek

Részletesebben

A közúti közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon

A közúti közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon A közúti közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon Prof. Dr. Holló Péter KTI Közlekedéstudományi Intézet Nonprofit Kft. kutató professzor Széchenyi István Egyetem egyetemi tanár Tartalom 1. A hazai közúti

Részletesebben

MELLÉKLET. a következőhöz: A Bizottság jelentése az Európai Parlamentnek és a Tanácsnak

MELLÉKLET. a következőhöz: A Bizottság jelentése az Európai Parlamentnek és a Tanácsnak EURÓPAI BIZOTTSÁG Brüsszel, 2017.5.17. COM(2017) 242 final ANNEX 1 MELLÉKLET a következőhöz: A Bizottság jelentése az Európai Parlamentnek és a Tanácsnak az egységes európai közbeszerzési dokumentum (ESPD)

Részletesebben

BKM KH NSzSz Halálozási mutatók Bács-Kiskun megyében és a megye járásaiban 2007-2011

BKM KH NSzSz Halálozási mutatók Bács-Kiskun megyében és a megye járásaiban 2007-2011 BÁCS-KISKUN MEGYEI KORMÁNYHIVATAL NÉPEGÉSZSÉGÜGYI SZAKIGAZGATÁSI SZERVE HALÁLOZÁSI MUTATÓK BÁCS-KISKUN MEGYÉBEN ÉS A MEGYE JÁRÁSAIBAN 2007-2011 A Halálozási Mutatók Információs Rendszere (HaMIR) adatai

Részletesebben

Az egészségügyi és gazdasági indikátorok összefüggéseinek vizsgálata Magyarországon

Az egészségügyi és gazdasági indikátorok összefüggéseinek vizsgálata Magyarországon Az egészségügyi és gazdasági indikátorok összefüggéseinek vizsgálata Magyarországon Készítette: Bakos Izabella Mária SZIE-GTK Enyedi György RTDI PhD-hallgató Kutatási téma Az egészségügyi állapot (lakosság

Részletesebben

TERHESSÉGMEGSZAKÍTÁSOK A DÉL-ALFÖLDÖN

TERHESSÉGMEGSZAKÍTÁSOK A DÉL-ALFÖLDÖN KÖZPONTI STATISZTIKAI HIVATAL Szegedi Igazgatósága TERHESSÉGMEGSZAKÍTÁSOK A DÉL-ALFÖLDÖN Szeged, 2005. november 7. Központi Statisztikai Hivatal Szegedi Igazgatósága, 2005 ISBN 963 215 872 5 Igazgató:

Részletesebben

Nemzetközi vándorlás az Európai Unió országaiban

Nemzetközi vándorlás az Európai Unió országaiban 21/63 Összeállította: Központi Statisztikai hivatal www.ksh.hu IV. évfolyam 63. szám 21. május 26. Nemzetközi vándorlás az Európai Unió országaiban A tartalomból 1 Bevezetõ 1 Az Európai Unió országaiban

Részletesebben

Az Európai Unió. Az Európai Unió zászlaja 1986-ban kezdték használni az Európai zászlót az Európai Közösségek jelképeként. Az Unió tagállamai

Az Európai Unió. Az Európai Unió zászlaja 1986-ban kezdték használni az Európai zászlót az Európai Közösségek jelképeként. Az Unió tagállamai Az Európai Unió Az Unió jelmondata: In varietate concordia (magyarul: Egység a sokféleségben) Himnusza: Örömóda Az Európai Unió zászlaja 1986-ban kezdték használni az Európai zászlót az Európai Közösségek

Részletesebben

BÖRTÖNÜGYI KÖRKÉP AZ EURÓPAI UNIÓ TAGÁLLAMAIBAN ÉS MAGYARORSZÁGON június 14.

BÖRTÖNÜGYI KÖRKÉP AZ EURÓPAI UNIÓ TAGÁLLAMAIBAN ÉS MAGYARORSZÁGON június 14. BÖRTÖNÜGYI KÖRKÉP AZ EURÓPAI UNIÓ TAGÁLLAMAIBAN ÉS MAGYARORSZÁGON 2018. június 14. EURÓPA TANÁCS 2016. ÉVI BŰNÜGYI STATISZTIKÁJA Az ET 47 tagállamának 52 börtönigazgatóságából 47 tett eleget a kérdőíves

Részletesebben

Belső piaci eredménytábla

Belső piaci eredménytábla Belső piaci eredménytábla A tagállamok teljesítménye Magyarország (Vizsgált időszak: 2015) A jogszabályok nemzeti jogba történő átültetése Átültetési deficit: 0,4% (az előző jelentés idején: 0,8%) Magyarországnak

Részletesebben

Egészség: Készülünk a nyaralásra mindig Önnél van az európai egészségbiztosítási kártyája?

Egészség: Készülünk a nyaralásra mindig Önnél van az európai egészségbiztosítási kártyája? MEMO/11/406 Brüsszel, 2011. június 16. Egészség: Készülünk a nyaralásra mindig Önnél van az európai kártyája? Nyaralás: álljunk készen a váratlan helyzetekre! Utazást tervez az EU területén, Izlandra,

Részletesebben

Átpolitizált intézményi bizalom Közép- és Kelet-Európában

Átpolitizált intézményi bizalom Közép- és Kelet-Európában Medve-Bálint Gergő és Boda Zsolt: Átpolitizált intézményi bizalom Közép- és Kelet-Európában ESS konferencia 2016. november 17. Az intézményi bizalom mintázatai K-Európában 1) Alacsonyabb szint, de nagyobb

Részletesebben

A közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon

A közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon A közlekedésbiztonság helyzete Magyarországon Prof. Dr. Holló Péter KTI Közlekedéstudományi Intézet Nonprofit Kft. kutató professzor Széchenyi István Egyetem egyetemi tanár A közlekedésbiztonság aktuális

Részletesebben

EPIDEMIOLÓGIA I. Alapfogalmak

EPIDEMIOLÓGIA I. Alapfogalmak EPIDEMIOLÓGIA I. Alapfogalmak TANULJON EPIDEMIOLÓGIÁT! mert része a curriculumnak mert szüksége lesz rá a bármilyen tárgyú TDK munkában, szakdolgozat és rektori pályázat írásában mert szüksége lesz rá

Részletesebben

Szerződő fél Ratifikáció/Csatlakozás Hatályba lépés dátuma. Albánia Csatlakozás: 2000. június 1. 2000. szeptember 1.

Szerződő fél Ratifikáció/Csatlakozás Hatályba lépés dátuma. Albánia Csatlakozás: 2000. június 1. 2000. szeptember 1. Az előadóművészek, a hangfelvétel-előállítók és a műsorsugárzó szervezetek védelméről szóló Római Egyezmény (1998. évi XLIV. törvény az előadóművészek, a hangfelvétel-előállítók és a műsorsugárzó szervezetek

Részletesebben

Populációgenetikai. alapok

Populációgenetikai. alapok Populációgenetikai alapok Populáció = egyedek egy adott csoportja Az egyedek eltérnek egymástól morfológiailag, de viselkedésüket tekintve is = genetikai különbségek Fenotípus = külső jellegek morfológia,

Részletesebben

Prof. Dr. Katona Tamás. A gazdaságstatisztika oktatásának néhány kritikus pontja a közgazdászképzésben

Prof. Dr. Katona Tamás. A gazdaságstatisztika oktatásának néhány kritikus pontja a közgazdászképzésben Prof. Dr. Katona Tamás A gazdaságstatisztika oktatásának néhány kritikus pontja a közgazdászképzésben A statisztikáról sugárzott kép a közgazdászképzésben A Statisztika módszertani tudományként szerepel

Részletesebben

Többgénes jellegek. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek. 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása alatt áll

Többgénes jellegek. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek. 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása alatt áll Többgénes jellegek Többgénes jellegek 1. 1. Klasszikus (poligénes) mennyiségi jellegek Multifaktoriális jellegek: több gén és a környezet által meghatározott jellegek 2.Szinte minden jelleg több gén irányítása

Részletesebben

Roma terhesek gondozásának speciális szempontjai

Roma terhesek gondozásának speciális szempontjai Roma terhesek gondozásának speciális szempontjai Dr. Timmermann Gábor Forrás: Dr. Papp- Dr. Rigó: A várandós nő gondozása Miért kell külön foglalkoznunk ezzel a kérdéssel? Rasszizmusból? Nem, hanem mert

Részletesebben

A T sejt receptor (TCR) heterodimer

A T sejt receptor (TCR) heterodimer Immunbiológia - II A T sejt receptor (TCR) heterodimer 1 kötőhely lánc lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma V V C C EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL lánc: VJ régió lánc: VDJ régió Nincs szomatikus

Részletesebben

A Pécsi Tudományegyetem Egészségtudományi Kara pályázatot ír ki 2015/2016. tanévi Erasmus+ oktatói mobilitási programban való részvételre.

A Pécsi Tudományegyetem Egészségtudományi Kara pályázatot ír ki 2015/2016. tanévi Erasmus+ oktatói mobilitási programban való részvételre. PÁLYÁZATI FELHÍVÁS A Pécsi Tudományegyetem Egészségtudományi Kara pályázatot ír ki 2015/2016. tanévi Erasmus+ oktatói mobilitási programban való részvételre. A pályázat célja: Az oktatói mobilitás célja

Részletesebben

1. melléklet JELENTKEZÉSI ŰRLAPOK. 1. kategória: Online értékesített termékek biztonságossága. A részvételi feltételekhez fűződő kérdések

1. melléklet JELENTKEZÉSI ŰRLAPOK. 1. kategória: Online értékesített termékek biztonságossága. A részvételi feltételekhez fűződő kérdések 1. melléklet JELENTKEZÉSI ŰRLAPOK 1. kategória: Online értékesített termékek biztonságossága A részvételi feltételekhez fűződő kérdések 1. Megerősítem, hogy vállalkozásom ipari vagy kereskedelmi jellegű

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

Szűrőprogram

Szűrőprogram Bp. XV. Önkormányzat Dr. Vass László Eü. Intézmény Főigazgató főorvos: Dr. Sólyom Olimpia Szűrőprogram 2013-2017 Kampányvezető: Dr. Wallner Éva XX. Országos Járóbeteg Szakellátási Konferencia és XV. Országos

Részletesebben

Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag Kondenzálódó sejtmag 1. autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi

Részletesebben

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott

Részletesebben

Romák az Unióban és tagállamaiban

Romák az Unióban és tagállamaiban Romák az Unióban és tagállamaiban Az Unió legnagyobb etnikai kisebbsége 10-12 millió között feltételezik létszámukat Minden országban hasonló problémákkal küzdenek Diszkrimináció a lakhatás, oktatás, egészségügy,

Részletesebben

3. melléklet: Innovációs és eredményességi mutatók Összesített innovációs index, 2017 (teljesítmény a 2010-es EU-átlag arányában)

3. melléklet: Innovációs és eredményességi mutatók Összesített innovációs index, 2017 (teljesítmény a 2010-es EU-átlag arányában) 3. melléklet: Innovációs és eredményességi mutatók 3.1. Összesített innovációs index, 2017 (teljesítmény a 2010-es EU-átlag arányában) 3.1.1. Az EU innovációs eredménytáblája (European Innovation Scoreboard)

Részletesebben

A Megelőző orvostan és népegészségtan szakvizsga tételei

A Megelőző orvostan és népegészségtan szakvizsga tételei A Megelőző orvostan és népegészségtan szakvizsga tételei 1. A népegészségügyi ciklus A 2. A természeti és társadalmi környezet szerepe a populáció egészségi állapotának alakulásában 3. Primer, szekunder

Részletesebben

Allélpolimorfizmusok, mint a kolorektális és fej-nyaki tumorok kialakulásának és lefolyásának biomarkerei

Allélpolimorfizmusok, mint a kolorektális és fej-nyaki tumorok kialakulásának és lefolyásának biomarkerei Allélpolimorfizmusok, mint a kolorektális és fej-nyaki tumorok kialakulásának és lefolyásának biomarkerei Dr. Csejtei András Programvezetı: Dr. Ember István Témavezetı: Dr. Kiss István Pécsi Tudományegyetem

Részletesebben

Témavezető: Dr. Sándor János. Debreceni Egyetem, Népegészségügyi Kar, Megelőző Orvostani Intézet Biostatisztikai és Epidemiológiai Tanszék

Témavezető: Dr. Sándor János. Debreceni Egyetem, Népegészségügyi Kar, Megelőző Orvostani Intézet Biostatisztikai és Epidemiológiai Tanszék TÁMOP-4.2.2.-A-11/1/KONV-2012-0031 1 Népegészségügyi ellenőr szak IV. évfolyam, 2 Népegészségügyi ellenőr III. évfolyam Témavezető: Dr. Sándor János Debreceni Egyetem, Népegészségügyi Kar, Megelőző Orvostani

Részletesebben

Mobilitásgarancia füzet

Mobilitásgarancia füzet Mobilitásgarancia füzet Minőségi használt autók. Garanciával. Mobilitásgarancia Fontos tudnivalók Kérjük, figyelmesen olvassa el a klubkártya használatáról szóló jelen fejezetet, mielőtt szolgáltatásainkat

Részletesebben

A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE A TANÁCSNAK

A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE A TANÁCSNAK EURÓPAI BIZOTTSÁG Brüsszel, 2015.10.23. COM(2015) 523 final A BIZOTTSÁG KÖZLEMÉNYE A TANÁCSNAK Az Európai Fejlesztési Alap (EFA): a 2015., 2016., 2017., 2018. és 2019. évi kötelezettségvállalásokra, kifizetésekre

Részletesebben

ÁOK KÖTELEZŐ ADATOK 2014/2015 I. FÉLÉV

ÁOK KÖTELEZŐ ADATOK 2014/2015 I. FÉLÉV ÁOK KÖTELEZŐ ADATOK 2014/2015 I. FÉLÉV Az alábbi oldalakon található adatok közül a félkövér kiemeléssel rendelkezők a szóbeli vizsgán kötelező jellegűek, ezek nem tudása elégtelent eredményez. A többi

Részletesebben

A magyar gazdaságpolitika elmúlt 25 éve

A magyar gazdaságpolitika elmúlt 25 éve X. Régiók a Kárpát-medencén innen és túl Nemzetközi tudományos konferencia Kaposvár, 2016. október 14. A magyar gazdaságpolitika elmúlt 25 éve Gazdaságtörténeti áttekintés a konvergencia szempontjából

Részletesebben

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására Szalma Katalin Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására Témavezető: Dr. Turai István, OSSKI Budapest, 2010. október 4. Az ionizáló sugárzás sejt kölcsönhatása Antone

Részletesebben

(1) A T sejtek aktiválása (2) Az ön reaktív T sejtek toleranciája. α lánc. β lánc. V α. V β. C β. C α.

(1) A T sejtek aktiválása (2) Az ön reaktív T sejtek toleranciája. α lánc. β lánc. V α. V β. C β. C α. Immunbiológia II A T sejt receptor () heterodimer α lánc kötőhely β lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma 1 V α V β C α C β EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL αlánc: VJ régió β lánc: VDJ régió Nincs

Részletesebben

Leövey Klára Gimnázium

Leövey Klára Gimnázium 4 Leövey Klára Gimnázium Az Önök iskolájára vontakozó egyedi adatok táblázatokban és grafikonokon 1. osztály matematika 1 Standardizált átlagos képességek matematikából Az Önök iskolájának átlagos standardizált

Részletesebben

A kárpátaljai cigányság demográfiai viszonyai Molnár József, Csernicskó István, Braun László

A kárpátaljai cigányság demográfiai viszonyai Molnár József, Csernicskó István, Braun László A kárpátaljai cigányság demográfiai viszonyai Molnár József, Csernicskó István, Braun László II. Rákóczi Ferenc Kárpátaljai Magyar Főiskola Amint a legutóbbi, 2001-es ukrajnai népszámlálás is megerősítette,

Részletesebben

HOGYAN TOVÁBB IRÁNYVÁLTÁS A FOGLALKOZTATÁSPOLITIKÁBAN

HOGYAN TOVÁBB IRÁNYVÁLTÁS A FOGLALKOZTATÁSPOLITIKÁBAN HOGYAN TOVÁBB IRÁNYVÁLTÁS A FOGLALKOZTATÁSPOLITIKÁBAN DR. CZOMBA SÁNDOR államtitkár Nemzetgazdasági Minisztérium 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76,3 74,1 72,9 71,4 71,0 Forrás: Eurostat TARTÓS LEMARADÁS

Részletesebben

TÁRKI HÁZTARTÁS MONITOR 2003. Budapest, Gellért Szálló 2004. március 31.

TÁRKI HÁZTARTÁS MONITOR 2003. Budapest, Gellért Szálló 2004. március 31. TÁRKI HÁZTARTÁS MONITOR 2003 Budapest, Gellért Szálló 2004. március 31. A magyar társadalomszerkezet átalakulása Kolosi Tamás Róbert Péter A különböző mobilitási nemzedékek Elveszett nemzedék: a rendszerváltás

Részletesebben

ADÓVERSENY AZ EURÓPAI UNIÓ ORSZÁGAIBAN

ADÓVERSENY AZ EURÓPAI UNIÓ ORSZÁGAIBAN ADÓVERSENY AZ EURÓPAI UNIÓ ORSZÁGAIBAN Bozsik Sándor Miskolci Egyetem Gazdaságtudományi Kar pzbozsi@uni-miskolc.hu MIRŐL LESZ SZÓ? Jelenlegi helyzetkép Adóverseny lehetséges befolyásoló tényezői Az országklaszterek

Részletesebben

Tinédzserkori terhesség és korai iskolaelhagyás

Tinédzserkori terhesség és korai iskolaelhagyás Tinédzserkori terhesség és korai iskolaelhagyás ELEK ZSUZSANNA RÉKA 2017.11.23. A tinédzserkori terhességek lehetséges negatív következményei Anyára Gyakoribb egészségügyi szövődmények Stigma Korai iskolaelhagyás,

Részletesebben

2018/149 ELNÖKI TÁJÉKOZTATÓ Budapest, Riadó u Pf Tel.:

2018/149 ELNÖKI TÁJÉKOZTATÓ Budapest, Riadó u Pf Tel.: 2018/149 ELNÖKI TÁJÉKOZTATÓ 2018. 08. 03. 1026 Budapest, Riadó u. 5. 1525 Pf. 166. Tel.: +36 1 882 85 00 kapcsolat@kt.hu www.kozbeszerzes.hu A Közbeszerzési Hatóság Elnökének tájékoztatója a Kbt. 62. (1)

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés

Részletesebben

Egészséggel kapcsolatos nézetek, hiedelmek, modellek, egészségvédő magatartásformák

Egészséggel kapcsolatos nézetek, hiedelmek, modellek, egészségvédő magatartásformák Egészséggel kapcsolatos nézetek, hiedelmek, modellek, egészségvédő magatartásformák Orvosi pszichológia előadás 2. hét Merza Katalin merza.katalin@sph.unideb.hu Egészségmagatartás fogalma Minden olyan

Részletesebben

A női szerepek változásának időbeli, társadalmi meghatározottsága. Schadt Mária c. egyetemi tanár

A női szerepek változásának időbeli, társadalmi meghatározottsága. Schadt Mária c. egyetemi tanár A női szerepek változásának időbeli, társadalmi meghatározottsága Schadt Mária c. egyetemi tanár A női szerepek változásának iránya az elmúlt 50 évben A politikai, gazdasági és társadalmi változások következtében

Részletesebben

A változatos NUTS rendszer

A változatos NUTS rendszer Nomenclature of Territorial Units for Statistics GAZDASÁG- ÉS TÁRSADALOMTUDOMÁNYI KAR, GÖDÖLLŐ A változatos NUTS rendszer Péli László RGVI Statisztikai Célú Területi Egységek Nomenklatúrája, 1970-es évek

Részletesebben

L 165 I Hivatalos Lapja

L 165 I Hivatalos Lapja Az Európai Unió L 165 I Hivatalos Lapja Magyar nyelvű kiadás Jogszabályok 61. évfolyam 2018. július 2. Tartalom II Nem jogalkotási aktusok HATÁROZATOK Az Európai Tanács (EU) 2018/937 határozata (2018.

Részletesebben

Beszámoló a Gödöllői kistérség lakosságának egészségi állapotáról

Beszámoló a Gödöllői kistérség lakosságának egészségi állapotáról ÁNTSZ Gödöllői, Aszódi, Veresegyházi Kistérségi Intézete Beszámoló a Gödöllői kistérség lakosságának egészségi állapotáról 2008.11.20. Készült Gödöllő Város Önkormányzata Képviselőtestülete számára 1.

Részletesebben