radiokemoterápia Uzsoki utcai levelek 10. (Jubileumi) szám radiochemotherapy

Átírás

1 radiokemoterápia radiochemotherapy Fővárosi Onkoradiológiai Központ (Uzsoki utcai Kórház) Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2005 Uzsoki utcai levelek 10. (Jubileumi) szám Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax:

2 radiokemoterápia radiochemotherapy Fővárosi Onkoradiológiai Központ (Uzsoki utcai Kórház) Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád 2005 Uzsoki utcai levelek 10. (Jubileumi) szám Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax:

3 radiokemoterápia 3 TARTALOMJEGYZÉK Contents Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens Bevezetés, történeti áttekintés Introduction, historical survey 4. Dr. Mayer Árpád A radioterápia klinikai alkalmazásának elméleti alapjai Basic theory of radiochemotherapy 7. Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Mayer Árpád Fej-nyaki rákok radiokemoterápiája Radiochemotherapy of head and neck cancer 12. Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Katona Csilla A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of non- small-cell lung cancer 17. Dr. Naszály Attila, Dr. Klinkó Tímea A nyelőcső rák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of oesophageal cancer 23. Dr. Patonay Péter, Dr. Naszály Attila A gyomorrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of gastric cancer 32. Dr. Patonay Péter, Dr. Bégányi Nóra, Dr. Takácsi Nagy László Végbél és anális csatorna rákok radiokemoterápiája Chemoradiation of rectal and anal canal cancer 37. Dr. Landherr László, Dr. Mészáros Edina Méhnyakrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of cervical cancer 44. Dr. Nemeskéri Csaba, Dr. Póti Zsuzsa Hólyag rák radiokemoterápiája Radiochemotherapy in bladder cancer 47. Dr. Patyánik Mihály, Dr. Bucsics Tamás Lágyrész tumorok radiokemoterápiája Radiochemotherapy of soft tissue sarcomas 53. Dr. Varga Szilvia, Dr. Kner Erika ISBN: (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: (Magyar Nemzeti Központ) Besugárzástervezés minőségbiztosítása Quality Assurance in treatment planning 57. Dr. Polgár István, Dr. Weisz Csaba, Pesznyák Csilla

4 4 radiokemoterápia radiokemoterápia 5 Bevezetés, történeti áttekintés Introduction, historical survey Az Uzsoki utcai levelek 10. (jubileumi) száma a szolid tumorok radiokemoterápiáját tárgyalja, korábbi hagyományainknak megfelelően feltüntetve saját terápiás protokolljainkat is és kezelési eredményeinket. A radiokemoterápia története hosszabb időre tekint vissza, magas színvonalú közleményekben a hatásmechanizmusról, indikációkörről és korai eredményekről olvashattunk, többek között az alábbi publikációkban: D Angio GJ (1962) Am J Roentgenol 87: Byfield JE, Lynch M, et al. (1997) Int J Cancer 19: Steel GG, Peckham M (1979) Int J Radiat Oncol Biol Phys 5: Molls M, Streffer C (1984) Int J Radiat Biol 4: Fu KK (1985) Cancer 55: Bartelink H, Kallman RF, et al. (1986) Radiother Oncol 6: Mindezen eredmények bátorítottak arra, hogy a Fővárosi Onkoradiológiai Központban az es évek végén megkezdjük a radiokemoterápiát sequentialis formában. A későbbiekben a 80-as évek közepén a tumorsejt szinkrozináción alapuló, tulajdonképpen concomittans formát a lokálisan előrehaladott méhnyak rákokban alkalmaztuk először, 5-FU kemoterápia és low dose rate brachyterápia kombinációjával. Az indikációs kört az évek folyamán folyamatosan bővítettük, jelenlegi összeállításunkban hét lokalizációban rövid áttekintést adunk a radiokemoterápia újabb generációjáról, a megavoltterápiával kombinált concomitans formáról és eredményeinkről. Mindezek mellett röviden ismertetjük az Intézetünkben jelenleg működő besugárzástervezés minőségbiztonságát és kontrollját. Tehát az Uzsoki utcai levelek 10. (jubileumi) száma egy olyan terápiás modalitásról ad összeállítást, melyet Magyarországon a Fővárosi Onkoradiológiai Központban elsőként kezdtünk. A jubileum ezáltal kettős, a magyarországi radiokemoterápia kezdetének 25 éves jubileuma egybeesik az Uzsoki utcai levelek 10. kiadásával. Ennek megfelelően ezen közleményeink tartalmilag és terjedelmében is többet nyújtanak a terápiás modalitás iránt érdeklődő kollegák számára, természetesen angol nyelvű összefoglalókkal is kiegészítve. The Uzsoki utcai Levelek 10 th ( jubilee) newsletter presents the radiochemotherapy of solid tumours according to earlier methodology and our own therapeutic protocols and results of our treatment. The history of radiochemotherapy looks back over a long period of time, with high standard publications on its efficacy, indications and early results particularly in the following publications: D Angio GJ (1962) Am J Roentgenol 87: Byfield JE, Lynch M, et al. (1997) Int J Cancer 19: Steel GG, Peckham M (1979) Int J Radiat Oncol Biol Phys 5 :85-91 Molls M, Streffer C (1984 ) Int J Radiat Biol 4: Fu KK (1985) Cancer 55: Bartelink H, Kallman RF, et al. (1986) Radiother Oncol 6: All these results encouraged us to start radiochemotherapy sequentially at the end of the 1970ies in the Oncoradiology Centre of Budapest. Later in the middle of the eighties, we were the first to apply 5-FU chemotherapy and low- dose brachytherapy combination in the concomitant forms based on tumour cell synchrozination in local advanced uterine cancers. The indications were continuously extended in the course of years and in this issue we will present a brief survey in seven localizations of the newer generations of megavolt therapy combined concomitant forms and our results. In addition, a short description of currently operating quality assurance planning and control in our Institute will be given. The Uzsoki utcai Levelek 10 th anniversary number presents a therapeutic modality which we were the first to introduce in Hungary at the Oncoradiology Centre of Budapest. This is cause for double celebration because the 10 th volume of Uzsoki utcai Levelek newsletter coincides with the 25 th anniversary of the start of radiochemotherapy in Hungary. Thus our articles are more comprehensive in both content and volume for colleagues interested in therapy modality, and naturally, supplemented with English summaries. We are grateful for the generous support of Roche (Magyarország) Kft and we hope that we will be able to report on the clinical feasibility of the new products appropriate for targeted pharmaceutical treatment of solid tumours in the next Uzsoki utcai Levelek newsletter. A Roche (Magyarország) Kft nagyvonalú támogatását ezúton is köszönve reményünket fejezzük ki, hogy a szolid tumorok célzott (targetted) gyógyszeres kezelésére alkalmas új készítményeik klinikai hasznosságáról a soron következő Uzsoki utcai levelekben már beszámolhatunk. Budapest, szeptember Dr. Mayer Árpád Budapest, 2005 September Dr. Mayer Árpád

5 6 radiokemoterápia radiokemoterápia 7 A RADIOKEMOTERÁPIA KLINIKAI ALKALMAZÁSÁNAK ELMÉLETI ALAPJAI Basic theory of radiochemotherapy Dr. Nagykálnai Tamás, Dr. Mayer Árpád Összefoglalás: A sugárkezelés és a kemoterápiás (vagy önmagukban nem toxikus anyagok) között azt a kölcsönhatást keressük, mely a daganatsejteket erősebben pusztítja, ugyanakkor a normál sejtek számára elviselhető toxicitással járnak. Számos siker és kudarc kísérte az ionizáló sugárzások és a kemoterápia kölcsönhatásainak kutatását. A sugárzás és a különféle farmakológiai hatóanyagok közötti összefüggések molekuláris alapjainak és hatásmechanizmusának megértése rá fog világítani a leghatásosabb klinikai lehetőségekre is. Summary: The interaction of irradiation and chemotherapeutic agents (or of nontoxic agents) are being investigated to discover those that may be more lethal to tumor cells but still have an acceptable level of toxicity with respect to normal cells. Many of the exciting efforts involved in exploring irradiation and chemotherapy interactions have been the result of trial and error. Increasing understanding of the molecular basis and mechanisms of action for irradiation and various pharmacologic agents will illuminate the most effective therapeutical possibilities. A sugárkezelés és a daganatellenes kemoterápia (vagy egyéb, de önmagukban nem citotoxikus anyagok) közötti kölcsönhatásokat széles körben vizsgálták, és számos in vitro és in vivo kísérletes adat és klinikai vizsgálati adat áll ma már rendelkezésre. Ismert, hogy a sugárkezelés önmagában elég gyakran sikertelennek bizonyul a következő okok miatt: a daganat csökkent vascularitása, keringő daganatsejtekből eredő mikrometasztázisok, hypoxiás (és ezért sugárkezelésre érzéketlen) sejtek, rezisztens szubpopulációk kialakulása (6), felgyorsult proliferáció, áttétes fenotípus, túlzottan nagyméretű (a tolerálható sugárkezelési mezőt meghaladó) lokális daganat, társbetegségek, előrehaladott életkor, stb. A sugárkezelés eredményességének fokozására ezért a frakcionálás különféle módozatait, a kezelés elé-, közben-, vagy utána adott konvencionális kemoterápiát, hypoxiás sejteket érzékenyítő anyagokat, lehetőleg több támadáspontú kemotrápiás szereket, elhúzódó alacsony dózisú kemoterápiát, biológiai válaszmódosítókat (modifiereket), hiperalimentációt, hormonokat, citokineket, a környezetet védő anyagokat (protektorokat) stb. használnak (8). A kombinált kezelés célja (a radioszenzitizálás célja) a daganatos sejteken az ionizáló sugárzással létrehozni kívánt letális hatás arányainak fokozása lehetőleg elviselhető toxicitás árán. A közvetlen klinikai cél a lokoregionális tünetmentesség arányainak emelése a távoli szóródás elleni védelemmel együtt, ami összegezve a túlélés növeléséhez vezethet el ha nem viszi el a hasznot az esetek többségében jelentősen megnövekedett toxicitás (11). A radioszenzitizációt, vagy kemo-radiációt az 1900-as évek elején kezdték alkalmazni leukémiában (benzén és sugárkezelés együttes adásával), majd kolloidális ólommal, desztillált vízzel, K-vitaminnal és egyéb szisztémásan adott kezelésekkel kísérelték meg a sugárkezelés hatásait befolyásolni, illetve az eredményességet emelni. A kemo-irradiáció valóban modern formája az antimetabolit hatású 5-FU plusz sugárkezelés használatával kezdődött az es években. Az elsők között az RTOG vezetett be prospektív, randomizált vizsgálatot fejnyaki laphámrákok kezelésére methotrexat és sugárkezelés kombinálásával az 1960-as évek végén, majd a gyermekkori Wilms-tumor és rhabdomyosarcoma kezelésére vezették be ugyanezeket a kombinációkat. Nagy lökést adott a kombinált kezelések elterjedéséhez az a Nigro által közölt megfigyelés (14), hogy az

6 8 radiokemoterápia radiokemoterápia 9 anális csatorna daganatában a preoperatív 5-FUmitomycin C-sugárkezelés kombináció jelentős arányban teljes daganatremissziót okozhat, így az anus megtartása érhető el. Később a különféle halogenizált pyrimidineket (idoxuridin, 5-bromodeoxyuridin), antibiotikumokat (bleomycin, mitomycin C, doxorubicin), majd a platinákat, legújabban pedig a taxánokat kezdték használni a klinikai vizsgálatokban. Manapság a radiokemoterápia legsikeresebb területei az anális csatorna, a nyelőcső, a tüdő és a hólyagrák, valamint a lymphomák és a lágyrész-szarkómák. Az egyes speciális daganatokkal a későbbiekben külön-külön foglalkozunk, de bevezetésképpen ebben a közleményben röviden felfrissítjük a radiobiológia és a daganatbiológia néhány alapvető ismeretét nagyrészt különböző kézikönyvekre, és összefoglaló közleményekre alapozva (2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 20). A sugaras és gyógyszeres kezelés kölcsönhatásainak nagyjából négy jellemzője van: 1./ Térbeli együttműködés: Steel és Peckham használták először a térbeli együttműködés ( spatial cooperation ) fogalmát, melynek klasszikus esete a gyermekkori leukémiák szisztémás gyógyszeres kezelése és a koponya egyidejű radioterápiája (17, 18). Az eltérő anatómiai területek és a különböző hatásmechanizmus miatt a toxicitások nem adódnak össze, egymástól függetlenek. Prosztatarákban például az androgén depriváció (flutamid) és GnRH-agonista (goserelin) sugárkezeléssel együttes adása során a szisztémás endokrin beavatkozás megtizedeli a potenciálisan klonogén daganatsejteket a keringésben, ugyanakkor a helyileg alkalmazott sugárkezelés csökkenti a helyi daganattömeget. Itt sem figyelhető meg az egyes toxicitások növekedése. A térbeli együttműködés megfogalmazás pusztán azt jelenti, hogy a radioterápia kizárólag lokálisan, a kemoterápia pedig kizárólag szisztémásan hat. A daganatos válaszok aránya remélhetően növekszik ( enhancement ) a külön-külön adott sugaras vagy gyógyszeres kezelésekhez képest. 2./ Az egymástól független toxicitások posztulátum azt jelenti, hogy egyik kezelési mód sem korlátozza a másik teljes dózisának leadását, és a speciális normál szövetekben létrejött toxicitás nem haladja meg az egyenként okozott toxicitásokat. Sajnos ez a fontos követelmény nem mindig áll fenn a gyakorlatban, hiszen a klinikumban legtöbbször a toxicitások jelentős növekedését lehet megfigyelni szimultán adott radiokemoterápia során. 3./ A normál szövetek védelme meghatározás azt jelenti, hogy a gyógyszerrel megkíséreljük megvédeni a tumor körüli normál szöveteket a sugárkárosodástól, így nagyobb dózissal, várhatóan nagyobb lokális eredményességgel lehetne kezelni. A klinikumban sajnos ez a követelmény alig teljesíthető, bár egyes modern szereket használva (pl. amifostine) mérsékelt arányú védelem (és ezzel a target-dózis emelésének lehetősége) megfigyelhető. 4./ Közvetlenül a daganatsejtek szintjén kialakuló celluláris kölcsönhatások jelentősége alapvető a radiokemoterápia sikerében, hiszen ideális esetben mindkét beavatkozás kizárólag a daganatsejtek ellen irányul, és összegződésük esetén jobb gyógyulási arányokat kapunk (19). A celluláris szinten zajló kölcsönhatások néhány alapvető biológiai mechanizmusa a következő: a./ A szubletális és potenciálisan letális sugárkárosodás repair-jének gátlása: A sugárhatást fokozhatják azok a szerek, melyek a sugárkezelés által okozott DNS károsodásának kijavítását gátolják: a cisplatin, a hydroxyurea, a nitrosourea mind in vitro, mind in vivo vizsgálatokban a sugárhatást fokozta, hasonlóan gátolják a DNS-repairt a doxorubicin, a carboplatin, a topoizomeráz- I gátlók (pl. az irinotecan), camptotecin, etoposid és a taxánok is. b./ A sejtkinetikai fázisok befolyásolása: A sugárkezelés közismerten hatásosabb (toxikusabb) azokon a sejteken, melyek éppen mitózisban vannak, vagy a szintézis (S) fázis elején tartózkodnak. A sejtkinetikai ciklust az 5-FU, a methotrexat, a vinca alkaloidák és a bleomycin bizonyos pontokon megszakítják, ilyen módon a gyógyszeres kezelés után a sugárkezelés a nagyjából kiszámítható legérzékenyebb kinetikai fázisban adható (16). Legismertebb példa erre a központi idegrendszeri daganatok, illetve a korai méhnyakrákok kombinált hydroxyurea plusz sugárkezelése. A hydroxyurea az S-fázisban pusztítja a daganatsejteket, és az S/G 1 átmenetet blokkolva mintegy szinkronizálja a daganatsejt-tömeget, így egy bizonyos G 2 idő kivárása után az M-fázis környékén adott sugárkezelés hatása erősödhet. c./ A daganat méreteinek és vérellátásának befolyásolása: A sugárkezelés és a kemoterápia hatásossága fordítottan arányos a daganat méretével: például egy sugárkezeléssel megkisebbített tumor már jobban reagál kemoterápiára, hiszen vérellátása javul. Másrészt a megjavult keringés következtében a nyugvó állapotból proliferáló állapotba kerülő daganatsejtek érzékenyebbek sugárkezelésre és kemoterápiára is. Bár nem a sugár- és a kemoterápia kölcsönhatásáról van szó, de mégis ugyanitt kell megemlíteni a daganatos és környező szövetek direkt oxigénellátottságát fokozó fizikai manipulációkat is pl. hyperbárikus oxigénkamrával, vagy carbogén belégzéssel. A nicotinamid tágítja az ereket, a hypoxiát csökkenti. A vér hemoglobintartalmát növelő modern szereket, erythropoietineket alkalmazva különféle klinikai vizsgálatokban a sugárkezelésre adott válasz egyértelműen szignifikáns növekedése, várhatóan a túlélés növekedése, és igen fontos tényezőként az életminőség javulása érhető el. d./ A repopulációra való hatás: A hosszú frakcionált sugárkezelés és az ismétlődő kemoterápiás ciklusok közben a daganat újra és újra benépesedik (repopulálódik) proliferáló daganatsejtekkel. Ezt a folyamatot az 5-FU, valamint az actinomycin D specifikusan gátolja. e./ Hatás a hypoxiás sejteken és az alacsony ph-jú sejteken: A lokális sugárkezelés sikertelenségének egyik fő oka a nagy méretű daganat bizonyos területeinek hypoxiája (1, 3, 7). A mitomycin C és a cisplatin citotoxikus hatása szelektíve ezeken a sejteken jelentkezik. Ez a magyarázata annak, hogy az 5-FU-t és a taxánokat kivéve manapság gyakorlatilag ezt a két szert preferálják kombinált radiokemoterápiás kezelésekben (15). Ezen kívül mindkét szer szinergista, de legalábbis additív hatást eredményez sugárkezeléssel kombinálva. A normális szövetek nem tartalmaznak hypoxiás sejtet, ezért ezeken a gyógyszer-hatás gyakorlatilag nem jelentkezik. Mivel a hypoxiás sejtek az anaerob glikolízis során tejsavat termelnek, az intracelluláris ph-érték csökken. Ezek ellen a sejtek ellen ható és a normál ph-jú sejteket nem támadó anyagok is ismertek (pl. amilorid és analógjai potenciálják az ilyen ph-alapú sejt-pusztítást). Újabb adatok szerint bizonyos radioszenzitizálók (pl. a metronidazol, a mizonidazol, az etanidazol, a nimorazol), a bioreduktív anyagok (pl. a kinonok: mitomycin C, porfiromycin), N-oxidok (mint a tirapazamin), valamint a cisplatin és a standard alkylező szerek is hatásos hypoxiás sejteket érzékenyítő citotoxikus anyagoknak tekinthetők sugárkezeléssel együttes adagolásban. f./ A sejtek túlélésének befolyásolása: A radiobiológia szerint a normál és a daganatos sejtek legtöbb túlélési görbéje szigmoid vagy non-exponenciális. A görbe válla, vagy lejtője képviseli a rezisztens szubpopulációt, az egyenesen haladó szakasz pedig az érzékeny sejtekre utal. Mind a radioszenzitizáló, mind a radioprotektív anyagok ezeket a túlélési görbéket jellegzetesen megváltoztatják: különösen jellegzetes változásokat okoz az 5-FU, a cisplatin, a paclitaxel, az actinomycin D. g./ Az apoptózis befolyásolása: Az ionizáló sugárzás és a citotoxikus anyagokra bekövetkező sejthalál vagy a sejt integritásának megszűnése (nekrózis vagy apoptózis formájában), vagy a további reprodukció hiánya következtében áll be. Tudni kell, hogy sok esetben a daganat látszólagos növekedése nem is annyira a proliferáció erősödése, hanem a sejthalál (a sejtvesztés) csökkenése miatt észlelhető. Az apoptózist nagyjából a tumor szuppresszor gén (p53) szabályozza. A sugárkezelés és kemoterápia citotoxikus hatásai legalábbis részben ezen a génen keresztül fejeződnek ki: az anthracyclinek, a paclitaxel, a cyclophosphamid egyaránt befolyásolják a p53-at. Vizsgálatok folynak a proapoptotikus (p53, BcL-x 5, E1A) és az antiapoptotikus (BcL-2, BcL-x L, E1B) faktorok manipulációival is. h./ A sugárkezelés és a hőterápia együttes hatása (termoradioterápia): Nem közvetlenül

7 10 radiokemoterápia radiokemoterápia 11 a témához tartozik, ezért itt csak megemlítjük, hogy a hőhatásra létrejövő fehérjék akadályozzák a sugárhatás által okozott DNS-károsodások repair-jét, a daganatsejtek melegítésre az S-fázisban, sugárhatásra a G 2 fázis végén a legérzékenyebbek, a hypoxiás, alacsony ph-jú sejtek a hőre, a jól oxigenizált sejtek a sugárhatásra érzékenyebbek, stb.. A daganatok jellegzetesen heterogének, az egyik mechanizmus a daganatsejtek egyik hányadát, a másik mechanizmus a másik hányadát érinti. Ha pl. pont a sugárrezisztenciát okozó daganatsejt-csoportot sikerül a gyógyszerekkel kiirtanunk, akkor a sugárkezeléssel magasabb helyi tünetmentességet érhetünk el a várhatónál. Nagyon fontos a két kezelés időzítése ( timing - ja): pl. az MCA-4 egér-emlőrákon a sugárkezelés előtt 9 órával adott docetaxel 1,45-ös enhancement faktorral erősíti a besugárzásra adott választ, míg a 48 órával előbb adott gyógyszer 2,33-szoros faktorral érzékenyíti a daganatot az ionizáló sugárhatásra. Az adagolás szekvenciája, a kezelési program jelentősen befolyásolja a hatásosságot, ezért a kontrollált klinikai vizsgálatokban különféle dózisokkal, időzítésekkel és adagolási módszerekkel próbálkoztak. Elméletileg többféle forgatókönyv szerint lehetséges a két kezelési módot szinkronban (konkomittálva), vagy egymást váltogatva (alternálva) adni, a különféle klinikai vizsgálatokban természetesen ezek az adagolási módok megjelennek, pl.: A scenárió: folyamatosan, a szokásosnál kisebb napi frakciódózisokban (<180 cgy) adagolt sugárkezelés a primér tumorra és első regiójára, közben az egyik gyógyszeres (pl. ABC-kombináció), majd szekvenciálisan a másik gyógyszeres (pl. DEF-kombináció) kezelés alkalmazandó. A sugárkezelési mezőket folyamatosan szűkíteni ajánlott. A gyógyszerek adagjai a standardhoz képest rendszerint 25%-al csökkentendők. A speciális daganat ellen erősebb hatású DEFkombináció a radiokemoterápiás kurzus későbbi, intenzifikációs szakaszában adandó, mivel ilyenkor a./ a kezelés első heteiben adott sugárkezelésre a daganat már megkisebbedett, oxigenizációja javult, a gyógyszer számára elérhetőbbé vált, b./ ha maradtak sejtek, azok főleg a rezisztensebbek., és ilyenkor kell a nagyobb hatású szerhez nyúlni. Egyébiránt azért javasolt lehetőleg kétféle gyógyszer (vagy kétféle kombináció), hogy ne legyenek átfedő toxicitások, és várhatóan additív legyen a két gyógyszer hatása is. Pl. négy dózis 5-FU helyett inkább két 5-FU és két bleomycin kurzus alkalmazandó sugárkezelés mellé fej-nyaki tumorokban így csaknem biztosan elkerülhető a sugárterápiának a súlyos mucositis miatt szükséges (biológiailag káros) megszakítása. Az ilyen típusú elrendezés a leggyakoribb, jellemző példája a hólyagrák kismedecei sugárkezelésével összekötött gyógyszeres kezelése: a folyamatos sugárkezelés alatt előbb platinát, majd később 5-FU-Mitomycin C-t, majd a kezelés végén a MVAC (methotrexat-vincristin-doxorubicincisplatin) kombinációt kapja a beteg. Az alacsony, lassú sejtkinetikájú daganatok esetén (pl. rectum) a hatásos gyógyszer (5-FU) lehetőleg folyamatos infúziója szükséges akár az egész sugárterápiás kurzus alatt is a megfelelő hatás eléréséhez. B scenárió: A túlzottan erős toxicitás miatt a kezeléseket meg lehet szakítani ( split course ) egy-egy kisebb szünet erejéig, de ez radiobiológiailag és tumorbiológiailag nem szerencsés. Egyéb scenáriók: Olyan ú.n. alternáló adagolások is ismertek, amikor a sugárkezelést mondjuk heti öt napon keresztül adják napi frakciókban és a kemoterápiát a sugaras szünnapokon adják be. Ilyenkor a gyógyszerek teljes adagjai használhatók. A különböző adagolási előírásokkal dolgozó klinikai vizsgálatok az eltérő időzítésekből, adagokból, beadási módokból származó eltérő kölcsönhatások miatt nem hasonlíthatók össze egymással, ezért alig vannak igazán nagy beteganyagot tartalmazó robusztus vizsgálati eredményeink. A hatás növekedése lehet szupraadditív (szinergista), additív, vagy szubadditív. Előfordulhat, hogy a két hatás összeadása nem hoz létre hatásossági növekedést ( zero interaction ), de a két kezelési módszer együttes hatása kedvezőtlen esetben - lehet antagonista is, azaz romolhat az összegzett eredményesség. Általában elmondható, hogy radiokemoterápia alkalmazásával a helyi daganatmentesség százalékos aránya legalább szubadditív módon fokozódik, de kétségtelenül figyelni kell a megnövekedett toxicitásra is. Az egyes szervek rosszindulatú daganatos betegségeinek kezelésére kialakított számos klinikai vizsgálat eredményeiről számolnak be munkatársaink a füzet következő közleményeiben. Felhasznált és javasolt irodalom: 1. Adams GE. Chemical radiosensitization of hypoxic cells. Br Md Bull 29:48-53, Bonner JA. Interaction of chemotherapy and radiation. In: Gunderson LL, Tepper JE (Eds.): Clinical radiation oncology. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, pp Brown JM. Keynote address: Hypoxic cell radisensitizers: Where next? Int J Radiat Biol Phys 16: , Colin PH. Concommittant chemotherapy and radiotherapy: Theoretical basis and clinical experience. Anticancer Res 14: , DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (Eds.). Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, Goldie JH, Coldman AJ. Quantitative model for multiple levels of drug resistance in clinical tumors. Cancer Treat Rep 67: , Grau C, Overgaard J. Effect of cancer chemotherapy on the hypoxic fraction of a solid tumor measured using a local tumor control assay. Radiother Oncol 13: , Gundy S. Sugárbiológia. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp John MJ. Radiotherapy and chemotherapy. In: Leibel SA, Phillips TL (Eds): Textbook of radiation oncology. W.B.Saunders, Philadelphia 1998, pp Lövey J. Sugárérzékenyítés. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp Maase, von der H. Complications of combined radiotherapy and chemotherapy. Semin Radiat Oncol 4:81-94, Nagykálnai T. Radiokemoterápia. In: Németh Gy (Ed.). Sugárterápia. Springer, Budapest 2001, pp Naszály A, Patonay P. A radiokemoterápia biológiai alapjai. Magy Onkol 45: , Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine BJr. Combined therapy for cancer of the anal canal: A preliminary report. Dis Colon Rectum 17: , Rockwell S. Use of hypoxia directed drugs in the therapy of solid tumors. Semin Oncol 19:29-40, Shenoy MA, Singh BB. Chemical radiosensitizers in cancer therapy. Cancer Invest 10: , Steel CG.(Ed.). Basic clinical radiobiology. Arnold, London, Steel CG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: The concept of additivity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:85-91, Tannock IF. Potential for therapeutic gain from combined-modality treatment. Front Radiat Ther Oncol 26:1-15, Tannock IF. Treatment of cancer with radiation and drugs. J Clin Oncol 14: ,1996.

8 12 radiokemoterápia radiokemoterápia 13 Összefoglalás FEJ-NYAKI RÁKOK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of head and neck cancer A szerzők ismertetik előrehaladott fej-nyaki rákok saját intézetben alkalmazott és a szakirodalomban közölt konkomitáns radiokemoterápiás lehetőségeit. Megállapítják, hogy az eddigi tapasztalatok alapján úgy tűnik, hogy jelenleg a sugaras kezelés és a konkomitáns citosztatikum adása biztosítja a legjobb loko-régionális kontrollt és gyakran az abszolút túlélés növekedéséhez is vezet. A melléhatások azonban az egyedüli irradiatióval összehasonlítva kifejezettebbek. Megfelelő indikációval eredményes terápiás módszer lehet, azonban a konkomitáns kemoterápia és radioterápia különböző formái közül a leghatásosabb kiválasztására és optimális kombinációjuk meghatározására még további prospektív, randomizált tanulmányok szükségesek. Summary Authors review the different radiochemotherapy methods of advanced head and neck cancers applied in their institution and described in the literature. They point out that based on current observations radiotherapy and concomitant chemotherapy seems to assure the best locoregional control rate and often prolongs survival as well. However, compared to single irradiation side effects are more pronounced. With proper indication it can be an effective therapeutic modality but to select the best out of different, potent radiochemotherapy regimens and to determine the optimal combination of radioand chemotherapy require further prospective randomized trials. Bevezetés A fej-nyak (FN) tumoros betegek átlag 60 %-ában a daganat helyileg előrehaladott (III IV) stadiumú ( 5). A kezelés sikertelenségének Dr. Takácsi Nagy László, Dr. Katona Csilla legfőbb oka a loko-régionális maradéktumor/ recidíva, amely egyben a beteg haláláért is döntően felelős. Az utóbbi időkig pré vagy gyakrabban posztoperatív irradiációval kombinált sebészi eljárás, vagy az elsődleges radioterápia (RT) képezte a standard ellátást, amelyet szükség esetén salvage surgery követett. A gyógyulási ráták évtizedekig jóformán változatlanok maradtak e kezelési modalitásokkal (5). A loko-régionálisan előrehaladott FN tumorok kezelési eredményeinek javítására többek között az RT frakcionálási sémáinak módosítása és/vagy az irradiáció és kemoterápia (KT) kombinálása képezi az intenzív klinikai kutatás tárgyát. Fázis III. tanulmányok meta-analizise alapján nagy bizonyossággal (evidence I) ma már kimondható, hogy a kiterjedt FN tumorok ellátásában a konkomitáns (továbbiakban még: konkurráló, szimultán) radiokemoterápia (RKT) a legjobb hatásfokú és az 5 éves általános túlélés 8 %-os abszolút javulásához vezet (16). A definitív RKT biztosít a gége, a hypopharynx és az oropharynx karcinomák kezelésében előnyös kozmetikai és funkcionális eredményt, a gége megörzését és a beteg pszichoszociális helyzetének minőségi javulását szemben a radikális composit műtétekkel és/vagy a laryngo pharyngectomiával. Az alternatív frakcionálási sémák ( hiper és akcelerált frakcionálás) %-al emelik az egyébként konvencionális frakcionálással elérhető %-os loko régionális daganat kontrollt, de mérsékelt hatásúak az általános túlélésre (4, 5). Számos alternatív frakcionálási eljárás okoz súlyosabb mucositist, mind a standard RT, azonban elfogadott, hogy a késői toxicitás jelentősen nem fokozódik (1) A hiperfrakcionálás előnye, hogy az ép szövetek jobban kímélődnek a frakcionkénti dózis csökkenésével. Az akcelerált hiperfrakcionálás abból a felismerésből alakult ki, hogy az RT során a kezelés kimenetelére hátrányos hatású tumor klonogén proliferáció következik be (3, 18 ). Az FN karcinómán az elérhető lokál-kontroll valószínűsége, az össz sugárdózis és az irradiáció időtartama között kapcsolatot lehetett találni. A hipoxiás, klonogén tumorsejtek leküzdése, a hematogén metasztázisok kialakulásának csökkentése és radioszenzibilizáló hatás indikálta a citosztatikumok alkalmazását az RT-vel kombinálva ( 20). Módszer Intézetünkben hisztológiailag igazolt, lokálisan és/vagy régionalisan előre haladott FN tumorokon a szakirodalom által leginkább elfogadott és a legtöbb tanulmányban szereplő platina bázisú, konkomitáns KT-t alkalmazzuk konvencionálisan frakcionált RT-vel kombinálva. A hagyományos frakcionálást részben organizatórikus okokból, részben technikai és perszonális kapacitás hiány következtében végeztük. Kizáró tényezők: rossz erőnlét (Karnofsky performance status < 70), KT-t kontraindikáló kisérő betegség, illetve 75 évnél magasabb életkor. Az RKT-t megelőző dignosztikai eljárások: fizikális és labor vizsgálat (szükség szerint kardiológiai, vagy nephrológiai konzilium ), EKG, mellkas röntgen, hasi UH, indirekt vagy direkt laringoszkópia és az FN komputertomográfia. A leggyakoribb lokalizációk: oropharynx, gége és hypopharynx. Sugárterápiás protokoll: Lineáris elektrongyorsító vagy 60 Co készülék.a primér tumor és a nyak felső része RT-je oldalsó, opponáló mezőkből, a nyak alsó része és a supraclaviculáris régió irradiációja pedig egy elülső illesztett mezőből Gy után mezőszűkítés a medulla védelmére. Az accessorius nyirokcsomókat elektron boost-al irradiáljuk az előírt dózisig. A tumor és a metasztázis dózisa 70 Gy (napi 1,8 2 Gy egy frakcióban, heti 5 alkalommal, tervezett megszakítás nélkül). A klinikailag nem involvált területek dózisa 50 Gy Szimultán kemoterápia sémája: Az RT 1,22 és 43. napján 100 mg/m2 cisplatin. Az oropharynx daganatok jelentős hányadánál az 1-4, a és a napon, napi 600 mg/m2 5-FU és 70 mg/m2 carboplatin. Az RKT befejezése után az első kontroll 6 hét múlva ( szükség esetén CT és/vagy MR). Perzisztáló primér daganat és/vagy nyaki nyirokcsomó metasztázis esetén amennyiben a beteg nem inoperábilis, illetve a folyamat nem irreszekábilis megfelelő kiterjesztésű salvage surgery. Helyi tumormentesség és N1 cervikális áttét komplett remissziójakor általában szoros obszerváció. Eredendően N2 és N3 metasztázissal rendelkező betegen lokálisan negatív státussal és teljes remisszióval a nyakon az elektív nyaki dissectio valószínűleg %-al növeli a tumor kontrollt ( 17). Eredmény A daganatok sokfélesége, a rövid követési idő, a RT technikája és dózisa egységességének hiánya, a különböző citosztatikumok és kombinációik, a RKT eltérő formái (indukciós, konkomitáns, alternáló, szekvenciális) okozzák, hogy nehéz levonni egyértelmű következtetést a FN tumorok RKT-jával kapcsolatos számos közleményből, annak ellenére, hogy döntő többségük prospektív, randomizált tanulmány. A fenti megállapítással összhangban a saját kezelési eredmények számszerű kiértékelése a viszonylag heterogén betegcsoport és a rövid követési idő miatt egyelőre határozott következtetések levonását jelenleg még nem teszi lehetővé. A megfigyelésekből mindenesetre megállapítható, hogy az intézetben konkomitáns RKT-ben részesített előrehaladott fej-nyak tumorok egy részében komplett, jelentős hányadában nagyfokú parciális remissziót lehetett elérni. Mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás az akut és krónikus xerostomia és az akut mucositis. A nyálkahártya gyulladás főleg agresszív RKT kurzusnál lehet olyan súlyos fokú, amely a kezelés szüneteltetését vagy esetleg PEG felhelyezését teheti szükségessé. A hematológiai szövődmények közül a leggyakoribb a leukopenia, azonban thrombopenia és anaemia szintén előfordulhat. Cisplatin adásakor számolni kell perifériás neuropathiaval, halláskárosodással és nefrológiai

9 14 radiokemoterápia radiokemoterápia 15 mellékhatással. Az 5 FU okozhat diarét és kardiológiai toxicitást. Késői szövődmények között meg kell említeni a fibrosist, a xerostomiát, a fogak fokozott romlását és ritkán osteonecrosist. Megbeszélés Az RKT szükségessége döntően az 1980-as évek elején megfogalmazódott az előrehaladott FN tumorok kezelésével kapcsolatban. A KT és a definitív sugaras kezelés kombinálásának a célja kettős (15) - gyógyulás valószínűségének növelése - definitív RT-ra jól reagáló tumorok kiszűrése és így a radikális műtét elkerülése A Veterians Administration Laryngeal Cancer Study Group tanulmánya kimutatta, hogy indukciós KT-val szelektálhatók azok a betegek, akik definitív irradiatióval hasonló mértékben gyógyíthatók, mint akik elsődleges radikális műtétben és posztoperatív RT-ben részesültek. (8). A European Organization for Research and Treatment of Cancer vizsgálata-közel hasonló paraméterek mellett megerősítette az eredményt (13). Tekintettel arra, hogy prospektív tanulmány nem állt rendelkezésre a primer sugaras és sebészi terápia összehasonlítására és a KT hatása tisztázatlan volt, sokan úgy érveltek, hogy a fenti eredmény elérhető egyedüli RT-val a kemoterápiával kapcsolatos toxikus hatások nélkül. Az Intergroup R91-11 prospektív randomizált tanulmánya jelentette a probléma megoldását. A három karú vizsgálat (indukciós KT+RT, egyedüli RT, konkurrens RKT) eredménye egyöntetűen eldöntötte a kérdést. A szimultán RKT-ben részesült betegeken a szervmegtartás és a loko-régionális kontroll szignifikánsabban jobbnak bizonyult. A távoli metasztázis előfordulása is e csoportban adódott legalacsonyabbnak, de a három kar között nem lehetett kimutatni szignifikáns különbséget az 5 éves túlélésben (9). Pignon megállapította 14 randomizált tanulmány meta-analízise alapján, hogy a különböző RKT-ás modalitások közül egyedül a konkomitáns RKT biztosít 8 %-os javulást az 5 éves túlélésben, de egyidejűleg felhívta a figyelmet a vizsgálat betegcsoportok nagyfokú heterogenitására (16). Jeremic és mtsai (10) III és IV stádiumú epi-meso-hypopharynx, gége és szájüregi daganatokon vizsgálta, hogy hiperfrakcionált radioterápia (HFRT) és konkurrensen adott napi 6 mg/m2 cisplatin előnyt jelent-e az egyedüli HFRT-vel szemben. Az 5 éves túlélés szigifikánsan jobbnak bizonyult, mint a kontroll csoportban. Mellékhatások tekintetében csak high grade neutropénia vonatkozásában találtak szignifikáns különbséget a KT-t kapott betegeken. A távoli metasztázis mentes túlélés szignifikánsan növekedett. Az ok felderítése szükségessé tesz további vizsgálatokat. Huguenin és mtsai analizálták helyileg előrehaladott és/vagy nyaki metastasist adó FN tumorok (kivétel: nasopharynx és paranasalis sinusok) HFRT-je valamint 1. és 5. héten 5 napon át szimultán adott napi 20 mg/m2 cisplatin kezelési eredményeit egyedüli HFRTvel összehasonlítva (11). A loko-régionális kontroll és a távoli metasztázis mentes túlélés szignifikánsan növekedett a cisplatin adásával. Az álatlános túlélés-bár jobbnak bizonyult- de nem érte el a szignifikancia fokát. Korai és késői toxicitásban nem találtak a két csoport között lényeges különbséget. Adelstein és mtsai (2) tanulmányozták III és IV stádiumú irreszekábilis FN karcinómákon (kivétel mesopharynx, paranasalis sinusok, parotis) a konvencionális farkcionálású egyedüli RT-t, RT + 1, 22, és 43. napon 100 mg/m2 cisplatin konkurrens adását illetve RT (split course) és cisplatin/5-fu egyidejű alkalmazását. A split course célja az volt, hogy amennyiben a kezdeti RT-re a daganat rezekábilissé vált műtétet lehessen végezni. Sem a polikemoterápia, sem a kurzus közben végzett műtét nem tudta kompenzálni a split course technika által okozott hatásvesztést. A magas dózisú single agent cisplatin konkurrens hozzáadása a konvencionálisan frakcionált RThez szignifikánsan emelte a túlélést, de fokozta a toxicitást is. A French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group (7) konkomitáns RKTt végzett carboplatinnal és 5-FU-val III és IV stádiumú oropharynx tumorokon. Azért alkalmazták a carboplatint, hogy kivédjék a cisplatin vesekárosító hatását. Konkomitánsan adva épp olyan hatásos, mint a cisplatin. Az 5 éves túlélés szignifikáns növekedést mutatott az egyedüli RT-vel összehasonlítva. Wendt és mtsai (20) akcelarált HFRT-vel szimultán adott közepes dózisú cisplatin, 5-FU és leukovorin hatását vetették össze egyedüli accelerált HFRTvel előrehaladott fej-nyak tumorokon. Két alkalommal előre tervezetten megszakították a kurzust. A lokális kontroll és 3 éves túlélés szigifikánsan növekedett a KT-t kapó csoportban. Fokozott szupportáció vált szükségessé a megnövekedett toxicitás következtében. A kezelési idő meghosszabbodásának nem észlelték negatív hatását. Kuhnt és mtsai (12) szimultán kombinálták akcelerált HFRT-t cisplatinnal és paclitaxellel I-II fázisú vizsgálat keretében(összdózis: 70 Gy, cisplatin:az első és ötödik héten 5 napon át napi 20 mg/m2, paclitaxel 6 héten keresztül 20/25/30 mg/m2 dózisban hetente kétszer. A nagyon agresszív terápia döntően IV stádiumú FN tumoros betegeken - kitűnőnek számító 71 %-os túlélést biztosított, azonban a kezelési toxicitás hatására bekövetkező 8 %-os halálozás óvatosságra int. A szerzők maximális szupportív kezelést ajánlanak. Budach és mtsai (6) inoperábilis, lokálisan előrehaladott FN tumorokon 10 mg/m2 MMC (hipoxiás sejteken a leghatásosabb) (5. és 35. nap) illetve 600 mg/m2 5-FU (1-5 nap, folymatos infúzió) és akcelerált HFRT eredményét elemezték egyedüli HFRT-vel. A loko-regionális kontroll, az általános és progressziómentes 5 éves túlélés szignifikánsan jobb volt a KT kapott betegeken, a korai és késői mellékhatásokban a két csoport között nem észleltek különbséget. Vokes és mtsai (19) döntően IV stádiumú FN tumorokon hetente egyszer carboplatin + paclitaxel KT-t végeztek 6 héten keresztül, majd 75 Gy HFRT következett konkomitálva adott paclitaxel, 5-FU, hydroxyurea KT-vel. A két éves túlélés 94 % -nak adódott. A szerzők szerint a mellékhatások jelentősek voltak, de úgy tűnik, hogy a módszer alkalmazható. Néhány kivételtől eltekintve az igen sokszínű RKT kombinációk négy fő csoportra oszthatók(15): - konvencionálisan frakcionált, folyamatos RT és mérsékelten aktív KT - elnyújtott irradiáció split course -zal és nagyon agresszív KT - hiperfrakcionált vagy akcelerált konkomitáns boost RT és kevésbé agresszív KT - irradiáció célzott intrarteriális cisplatin kezeléssel Három általános megállapítás tehető a konkomitáns radiokemoterápiával kapcsolatban (5): -előrehaladott fej-nyak tumorokon RT szimultán KT-val hatásosabb, mint a konvencionálisan frakcionált egyedüli sugárterápia -konkurráló terápia hatásosabbnak tűnik, mint a maximálisan intenzív hiperfrakcionálás - akut és a lehetséges késői toxicitás növekszik konkomitáns KT használatakor Az eredmények jelentős része azt mutatja, hogy a szimultán RKT statisztikailag meghatározóan növeli a loko-regionális kontrollt, a szervmegtartást és több publikáció szerint szignifikánsan javítja túlélést, valamint különböző mértékben fokozza a mellékhatásokat. A klinikusok között fokozódik a konszenzus, hogy a szimultán (konkurens) RKT a legígéretesebb lehetőség a FN rákok kezelésében(14). A legalkalmasabb citosztatikumok illetve kombinációik és az optimális frakcionálási és dozírozási sémák meghatározása képezi a további vizsgálatok tárgyát. Figyelembe kell venni mindazonáltal, hogy a III és IV stádiumú daganatok definíció szerinti nagyságrenden belüli kiterjedése jelentősen változhat és a kisebb volumenű tumorok jó prognózissal rendelkeznek konzervatív sebészi megoldás vagy egyedüli radióterápia után, illetve a két modalitást követően és kérdéses, hogy e betegek nyernek-e az agresszívebb szervmegőrző stratégiákkal. (15) A fentiekre tekintettel nagyon lényeges a konkomitáns radio-kemoterápia indikálása előtt az alapos klinikai és képalkotó diagnosztika (CT, MRI, UH) illetve a fej-nyak sebész és a radioterapeuta konzultálása.

10 16 radiokemoterápia radiokemoterápia 17 Irodalom 1. Ang KK:Concurrent radiation chemotherapy for locally advanced head and neck carcinoma : Are we adressing burning subjects? J Clin Oncol 2004, 22: Adelstein D, Li Y, Adams GL, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two scedule of concurrent chemoraditherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003; 21: Barendsen GW :Dose fractionation, dose rate and isoeffect relationships for normal tissue responses. Int J Radiat oncology Biol Phys 1982; 8: Bernier J, Bentzen SM: Altereted fractionation and combined radiochemotherapy approaches: Pioneering new opportunities in head and neck oncology. Eur J Cancer 2003; 39: Brizel MD. The role of combined radiation therapy and chemotherapy int he management of locally advanced squamous carcinoma of the head and neck. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC et al. : Principles and practice of radiation oncology 4th ed. Lippincot co., Philadelphia 2004 ; Budach VG, Stuschke M, Budach W, et al. Accelerated hyperfractionated chemoradiation (C-Hart) plus 5- FU/MMC is superior to Hart for inoperable locally advanced head and neck cancer. Final results of the German Aro multicentre trail. J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proceeding (Postmeeting edition) Vol 22, No 145 (july 15 supplement), 2004: Denis F, Garaud P, Bardet E et al. Final results of the French head and neck oncology and radiotherapy radiotherapy groups randomized trail comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: Department of veterans affairs laryngeal cancer study group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Eng J Med 1991;324: Forastiere AA, Goepfert H, Maor M,et al. A prospective comparison of three non surgical organ preservation regimens for locally advanced cancer of the larynx N Eng J Med. 2003; 394: Jeremie B, Shibamoto Y, Milicie B, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low dose daily cisplatin in locally advanced squmous cell carcinioma of the head and neck : A prospectiv randomised trail. J Clin Oncol 2000;18 : Huguenin P, Beer KT, Allal A, et al. Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy, J Clin Oncol 2004; 22: Kuhnt T, Becker A, Pigorsch S, et al Agressive simultaneos radiochemotherapy with cisplatin and paclitaxel in combination with accelerated hyperfractionated radiotherapy in locally advanced head and neck tumors. Strahlenther Oncol 2003;179: Lefebre JL, Chevalier D, Luboinski B. et al :Larynx preservation in piriform sinus cancer:preliminary results of an Europian Organization for research and treatment of cancer phase III trail. J Natl Cancer Inst 1996; 88: Madhu JJ. Radiotherapy and chemotherapy. In: Leibel SA, Phillips TL.Textbook of radiation oncology, 2nd ed. Saunders, Philadelphia, 2004; Mendenthall WM, Riggs CHE, Cassigi NJ. Treatment of head and neck cancers. Jn: De vita VT, Hellman S, Rosenberg SA Cancer. Principales and practice of oncology Lippincott, 7th ed Philadelphia, 2005, Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. On behalf of the MACH-NC Collaborative group: chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squammous cell carcinoma: three meta-analysis of updated individual data. Lancet 2000; 355: Quon H, Harrison LB:Radiation therapy and chemotherapy management of cervical lymph nodes. Jn: harrison LB, Session RB, Hong WK: Head and neck cancer 2nd ed.lippincott, Philadelphia, 2004, Thannes HD, Withers HR, Peters LJ, et al. Changes in early and late radiation responses with altered dose fraction: Implication for dose survival relationship. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8: Vokes EE, Stenson K, Merviel R, et al. Weekly carboplatin a paclitaxel follow concomittant paclitaxel, fluorouracil, and hydroxyure chemotherapy: curative and organ-preserving therapy for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2003 ;21: Wendt TG, Grabenkauer GG, Rödel CM, et al: Simulataneos radiotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: A randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998;16: Withers HR, Taylor JMG, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1998; 27: A NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of non-small-cell lung cancer Összefoglaló A konkomittáló radiokemoterápia olyan hatékony és tolerálható terápiás lehetőség az előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésében, amely ígéretesnek látszik. A konkomittáló radio-kemoterápia nagyszámú randomizált vizsgálatban eredményesebbnek bizonyult, mint az egyedüli sugárterápia és a szekvenciális radiokemoterápia. A definitív vagy a műtét előtti daganatmegkisebbítő célú radiokemoterápia, konkomittáló és/vagy szekvenciális elrendezésben, a III stádiumú NSCLC standard kombinált kezelésévé vált. A platina derivátumokat egyedül vagy kombinációban (etoposide, mitomycin C, vinca-alkaloidák) széles körben alkalmazták standard vagy eltérő frakcionálású sugárterápiával kombinálva. Az újabb gyógyszerek ( taxánok, topoizomráz I és II inhibítorok, gemcitabine) alkalmasságát jelenleg is folyó vizsgálatokban tanulmányozzák és öszehasonlítják a jól bevált radiokemoterápiás sémákkal. Summary Concomittant radiochemotherapy is an effective and tolerable therapeutic option with promising results in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). In several randomized trials concomittant radiochemotherapy has been shown to be superior in comparison to radiotherapy alone and to sequential radiochemotherapy. Definitive or downstaging radiochemotherapy in concomittant and/or sequential setting became the standard combined treatment of stage III. NSCLC. Platinum derivates alone or in combination with etoposide, mitomycin C and vinca-alkaloids have been widely used with standard or altered fractionation radiation schedules. Newer drogs (e.g. taxanes, topoisomerase I and II inhibitors, gemcitabine) are applied in recent trials to compare the results to well established radiochemotherapeutic regimens. Bevezetés A tüdőrákos betegek 35 %-a a lokálisan előrehaladott, irreszekábilis III stádiumú nem kisssejtes rák ( a továbbiakban NSCLC ) a csoportjába tartozik Kezelésében az egyedüli Dr.Naszály Attila, Dr. Klinkó Tímea sugárterápia évtizedeken keresztül jelentős szerepet játszott, standard kezelésnek számított. A kezelési eredmények azonban nagyon szerények voltak: csak a betegek 5% élte túl az öt évet, a loko-regionális kontroll öt év után 20% volt és távoli áttétképződésnek esett áldozatul a betegek közel 80 %-a. Az utóbbi másfél évtizedig a kemoterápia hatékonysága előrehaladott tüdőrákban szerény volt és ennek megfelelően szerepe is marginális volt. Ez a helyzet azonban különösen a cisplatin alkalmazását követően valamint az újabb szerek megjelenését követően megváltozott. Ide sorolhatjuk a taxánokat, a gemcitabint és a vinka alkaloidák újabb generációját, amelyek tüdőrákban jelentős daganatellenes hatást mutattak. A platina derivátumokat egyedül vagy más szerekkel való kombinációban adták, itt az etopozidot, a mitomycin C-t és a vinka alkaloidákat említhetjük (2,6,14,9,21). A hatékonyabb kemoterápiás szerek megjelenését követően kezdődtek azok a próbálkozások, amelyek során megpróbálták a lokális kontrollt és a túlélést javítani szekvenciális kemoradioterápiával. Ezekben a vizsgálatokban a sugaras kezelést megelőzően remisszió indukció céljából kemoterápiát adtak. Dillmann és mtsai két ciklus indukciós kemoterápiát követő sugárterápiával 19%, egyedüli sugárterápiával 7 % 5-évest túlélést értek el, Arriagada és mtsai hasonló vizsgálatuk során 12% 3-éves túlélést találtak indukciós kemoterápia plussz sugárkezelés után és 4% 3-éves túlélést egyedüli sugárkezelés után (1,5). A konkomittáló radiokemoterápia előnyeit előszö az EORTC vizsgálat igazolta. Schaake- Koning és mtsai háromkarú vizsgálatában 308 betegen összehasonlították split-course egyedüli sugárterápia eredményeit a splitcourse sugárterápia plusz konkomittáló cisplatin monoterápia kombinációjával, két különböző cisplatin adagolással (heti 30mg/m2 és napi 6mg/m2). A túlélés szignifikánsan megnövekett a napi cisplatin plusz sugárterápia és az egyedüli sugárterápia összehasonlitásában (p=0.009). Megjegyzendő, hogy a medián túlélés mindhárom karon azonosan 12 hónap volt, a 2-éves túlélés azonban 26% volt a napi cisplatin, 19% a heti cisplatin karon, míg egyedüli sugárterápia után

11 18 radiokemoterápia radiokemoterápia 19 13%-nak adódott. Ebben a vizsgálatban a cél a lokoregionális kontroll javítása volt, amely radioszenzibilizáláson alapul. Az alacsony cisplatin dózisoktól távoli, térbeli kooperációra alapuló hatást nem lehetett várni, ez tükröződik a távoli metasztázisok azonos arányában és az azonos medián túlélésben mindhárom karon. Ezt a vizsgálatot sok kritika érte sugárterápiás szempontból: split-course és 3,0 Gy frakciódózis(20, 1.táblázat). 1. táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Monoterápia Cisplatin*Carboplatin** - előzmény: az 5 éves túlélés 4%-al javul -** heti, napi adagolás, 55 Gy összdózis javul a lokális kontroll javul a túlélés a távoli áttétképződés változatlan a carboplatin hatékonyabb lehet*** * Shaake-Koning és mtsai 1992, **NSCLC Collaborative Group 1995 *** Clark és mtsai 1998 (2) Később ezeket a hiányosságokat mások kiküszöbölték és kipróbálták a konkomittáló radiokemoterápiát a standard frakcionáláson és egy gyógyszer alkalmazásán kívül hyperfrakcionálással, hyperfrakcionált-akcelerált sugárterápiával (CHART, CHARTWELL) és citosztatikumok kombinációjával is.(8,17, 2. és 3.táblázat) 2.táblázat A nem kissejtes tüdőrák sugárterápiája Alternáló frakcionálási sémák hyperfrakcionálás* napi 2 x 1.2 Gy, összdózis Gy, a teljes kezelési idő változatlan, jobb tolerancia eredmény: enyhe javulás (24 vs.19% 2-éves túlélés) folyamatos akcelerált hyperfrakcionálás CHART / CHARTWEL** napi 3 x 1,5 Gy, összdózis 54 Gy, a teljes kezelési idő rövidebb, a kezelés alatti propagáció megakadályozása ( 2 R ) eredmény: markáns javulás (30 vs. 20% 2-éves túlélés) *Sause és mtsai 1995, **Saunders és mtsai 1991(17,18,19) 3.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Kombinációk paclitaxel - carboplatin carboplatin - etoposid mitomycin - vindesin -cisplatin indukcó után konkurrens adás konkurrens, alacsony napi dózisú citosztatikum alternálóan frakcionált sugárkezelés Taxánok és sugárterápia A taxánok sugárérzékenyítő hatása három mechanizmusra alapul: - a radiorezisztens hypoxiás sejtek reoxigenizációja - arretálás a G2/M fázisban, amely a sejtciklus legsugárérzékenyebb fázisa - direkt sejtölő hatás a radiorezisztens S fázisban A taxánok és a sugárterápia kombinácójának tanulmányozása során szupraadditív de szekvenciafüggő hatást találtak, a taxánokat a sugárkezelés előtt kell adni. A sugáérzékenység akkor maximális, ha a sejtek a G2/M fázisban gyűlnek össze és a sugárkezelés ekkor történik. Heti docetaxel adásával kombinált sugárkezelésssel foglalkozó fázis I vizsgálatokban nem kissejtes tüdőrákos betegeken a módszert alkalmazhatónak és tolerálhatónak találták, a dózislimitáló toxicitásnak az esophagitis, az aszténia és az anorexia bizonyult. Ha a docetaxelt 21 napos séma szerint adták, a grade3/4 leukopénia bizonyult a dózislimitáló toxicitásnak. Heti docetaxel és sugárterápia kombinációjának fázis II vizsgálata során III A vagy IIIB stádiumú NSCLC-s betegeken 34-80%-os átlagos válaszadási rátákat és hónapos medián túlélést találtak. A legáltalánosabban alkalmazott docetaxel dózis mg/m2/hét 1,8-2,0 Gy frakciókban adott 5-6 hetes sugárkezeléssel kombinálva. Mivel a konkomittáló platina alapú kemoterápia és sugárterápia kombinációja fázis III vizsgálatokban emelkedett túlélést eredményezett, a docetaxel/platina és sugárterápia kombinácóját is tanulmányozták fázis I/II vizgsálatokban. Sok vizsgálat van folyamatban és úgy tűnik, hogy 20mg/m2/hét docetaxel 25mg/m2/hét cisplatinnal vagy AUC=2 carboplatinnal és sugárkezeléssel együtt adva jól tolerálható és hatékony (átlagos válaszadási ráta 32-92%). A leggyakoribb mellékhatás az esophagitis, a neutropénia, az anémia, a hányinger és az emelkedett májenzimértékek. A SWOG 0022 fázis II vizsgálatban a III stádiumú NSCLC-s betegeket heti docetaxel/ cisplatinnal és konkomittáló sugárterápiával kezelik, amelyet három sorozat konszolidáló docetaxel monoterápia követ. Az induló európai fázis II vizsgálatban a IIIA N2/IIIB NSCLC-s betegek két sorozat indukciós docetaxel/cisplatin kemoterápiát kapnak, ezután randomizálják őket sugárkezelés plussz docetaxel és egyedüli sugárkezelés karokra. Docetaxel+/- platina kombinálása sugárkezeléssel és molekuláris target szerekkel (mint pl. a EGFR-TK inhibítorok) fokozott terápiás választ eredményezhet és jeleleg intenzíven tanulmányozzák (3,4,10,15, 4.táblázat)) 4.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája Taxánok (paclitaxel*, docetaxel**) - előzmény: paclitaxel 20-25%, docetaxel 23-33% remissziót eredményez -* ** heti mg/m2(p) 20mg/m2(D), hagyományos dozírozás akcelerált sémákkal is kipróbálták 75 % objektív válasz javul a túlélés ( % 1,2,3 éves ) a limitáló toxicitás az oesophagitis *Murphy és mtsai 1992, **Vokes 1993 (2) Magas dózisú konkomittáló radiokemoterápia és szekvenciális radiokemoterápia összehasonlítása Azzal együtt, hogy nem kissejtes tüdőrákos betegeket a távoli áttétképződés miatt veszítjük el, a lokoregionális kontroll elégtelensége is sok beteg életébe kerül. (5.táblázat) 5.táblázat A lokális relapszus szerepe a halálozásban* Primer tumor Halálozás % prosztata nyelőcső hólyag fej-nyak emlő tüdő daganatos *Emami et.al USA ez hazánkban 950 emberéletet jelent évente (11,12,13,14) Sugárterápiás szempontból a 3-D CRT- tól és az IMRT-től várhatunk ezen a területen előrelépést. Miután a remisszió indukáló kemoterápiát követő sugárterápia és a szenzibilizáló céllal adott, alacsony dózisú cisplatinnal történő konkomittáló radiokemoterápia bizonyította előnyét az egyedüli sugárterápiával szemben, vizsgálni kezdték a magas dózisú konkomittáló radiokemoterápia és szekvenciális radiokemoterápia egymáshoz viszonyított hatását. Itt a célkitűzés kettős. A távoli metasztázisok elpusztítására a térbeli kooperációt, a lokoregionális kontroll szempontjából a szenzibilizálás mellett az additív-szupraadditív mechanizmusokat igyekeznek kihasználni. Felmerült tehát a kérdés, hogy a szekvenciális vagy a konkomittáló radiokemoterápia közül melyik a jobb terápiás lehetőség. A konkomittáló radiokemoterápia bebizonyította fölényét: válaszadási rátája 84% a szekvenciális kar 66%-al szemben, a medián túlélés is emelkedett 13.3 hónapról 16.5 hónapra, a 3-éves túlélés 22.5%-ról 27%-ra. A távoli áttétek aránya a két karon gyakorlatilag azonos volt.mitomycint, vindesine-t és cisplatint adtak (6,7,16). Indukciós kemoterápiát követő konkomittáló radio-kemoterápia A kombinált kezelés ezen módja a szekvenciális és a konkomittáló kezelések előnyeit próbálja

12 20 radiokemoterápia radiokemoterápia 21 ötvözni: először redukálni a távoli áttétek számát kielégítően magas dózisú kemoterápiával, majd növelni a lokoregionális kontrollt konkomittáló adással. Azonban ezeket a megfontolásokat nem sikerült jobb klinikai eredményekre váltani, a lokális kontroll nem javult különösebben. Ebben valószínűen a reszisztens klónok játszanak szerepet, amelyek az indukciós kemoterápia alatt alakulnak ki. Ez derül ki Byhard és mtsai összehasonlításából, amelynek során RTOG vizsgálatokat hasonlítottak össze (6) A műtéttel történő kombinácókat csak érintjük, széles körben alkalmazzák a radiokemoterápiás módszereket downstaging céljára. (6.táblázat) 6.táblázat A nem kissejtes tüdőrák radiokemoterápiája és a műtét multimodális kezelés az ezredfordulón 52 éves ffi, St III B, T2 N3 M0 adenocc. indukciós cisplatin kemoterápia konkurrens cisplatin + CHARTWEL 3x1,5 Gy/nap, 54 Gy 16 nap, 27 Gy AP - PA, 27 Gy 3 D CRT, remisszió > 50 % komplett rezekció lehetővé vált szövettan: 4 cm átm. maradéktumor, 80%-a nekrózis * Arriagada és mtsai, Oxford Textbook of Oncology 2002 (2) Mellékhatások 7.táblázat A radiokemoterápia hatása Tumor Normálszövet Optimum szinergista antagonista Valóság additív szubadditív A radiokemoterápiás kezelés során a mellékhatások fokozódása várható (7.táblázat) A radioszenzilbilizáló hatás miatt gyakrabban találkozunk grade III vagy annál súlyosabb esophagitissel és az a kezelés során korábban is lép fel. Az esophagitis tekinthető a limitáló toxicitásnak, a korszerű sugárterápiás technikák korában a pneumonitis és a myelitis jelentősége alárendelt. A grade III vagy súlyosabb esophagitis gyakorisága 1.3%-ról 65%-ra nő CHART plussz cisplatin etoposide konkomittáló adásánál. Carboplatin-paclitaxel plussz standard frakcionálású sugárterápia esetén gyakorisága 25%. Hyperfrakcionált sugárterápia adásakor a standard frakcionálással összehasonlítva 9%-ról 35%-ra nő.(21) Konklúzió A Cochrane Kollaboráció munkatársai 14 randomizált tanulmány adatait elemezték 2393 betegre vonatkozóan. Megállapításaikat összegezve és a fentieket összefoglalva elmondható,hogy a - a konkomittáló radiokemoterápia jobb eredményeket hoz, mint az egyedüli sugárterápia - a konkomittáló radiokemoterápia jobb klinikai eredményeket hoz, mint a szekvenciális radiokemoterápia (kevés vizsgálat) - a konkomittáló radiokemoterápia legalább olyan jó eredményeket hoz, mint a szekvenciális/konkomittáló radiokemoterápia együttes alkalmazása (kevés vizsgálat) ezen túlmenően a konkomittáló radiokemoterápia teljes kezelési időtartama 2-4 hónappal rövidebb - a betegek 20%-al kevesebb időt töltenek kezeléssel (III st. NSCLC medián túlélés 16 hónap) (16) Ezek alapján a Német Radioonkológus Társaság (DEGRO) a III. stádiumú NSCLC kezelésére a konkomittáló radiokemoterápiát ajánlja és az egyedüli sugárterápiát csak akkor, ha a beteg más okból a kombinált kezelésre nem alkalmas (22). Nyitott kérdések - mi a legjobb kemoterápia, amely sugárterápiával szimultán alkalmazható? - az újabb gyógyszerek (taxánok, topoisomeráz I és II inhibítorok, gemcitabin) hatásosabbake és kevesebb-e a mellékhatás a platina derivátumokhoz viszonyítva? - van-e szerepe a radiokemoterápiát követő adjuváns kemoterápiának? - mi a leghatékonyabb sugárterápiás protokoll a radiokemoterápia keretében? - mekkora dózis szükséges az optimális lokális kontrollhoz a radiokemoterápia keretében? - mekkora legyen a kemoterápia összdózisa a sugárkezelés alatt? - milyen frekvenciával adjuk a kemoterápiát? - a platina és a taxán bázisú kemoterápia összehasonlítása? - az anémia jelentősége a radiokemoterápia hatékonysága szempontjából? E kérdések megválaszolása akkor lehetséges, ha a radiokemoterápiát prospektív randomizált tanulmányok keretében alkalmazzuk. Irodalom 1. Arriagada R, Le Chevalier T, Quoix E, et al: ASTRO Plenary: Effect of chemotherapy on locally advanced non-small cell lung carcinoma: A randomized study of 353 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20: , Arriagada R,Goldstraw P, Le Chevalier: Management of non-small-cell lung cancer. In Souhami et al Oxford Textbook of Oncology Second Edition, Oxford University Press,Oxford, N.Y. 2002, Choy H, DeVore R, Akerly W, et al. Sequential Phase II Studies of Paclitaxel+/-Carboplatin and radiation therapy(+/-hyperfractionation HFXRT) for locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Multiinstitutional Trials, Proc Am Soc Clin Oncol 2000, Abstract Davis AM, Lara Jr PN, Mack PC, Gandara DR: Docetaxel in non-small cell lung cancer: a review Expert Opin.Pharmacother (4): Dillman RO, Herndon J, Seagren S L, et al. Improved sulvival in stage III non-small cell lung cancer: sevenjear follow-up of Cancer end Leukemia Group B (CALGB) trial. J Nast Cancer Inst 1996, 88: Fietkau R: Concomittant radiochemotherapy of advanced non-small-cell lung cancer Lung Cancer 33. Suppl , Furuse K, Fukuoka F, Kawahara K, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999, 17: Jeremic B, Sibamoto Y Acimovic L, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996, 14: LeChevalier T, Arriagada R, Lacombe-Terrier MJ, et al. Significant effect of adjuvant chemotherapy on survival in locally advanced non-small cell lung carcinoma. J Nasl Clin Cancer Inst 1992, 84: Manegold C, Debus J, Buchholz E, Scagliotti GV, Ricardi U, Cardenal F, et al. A phase II randomized study compering docetaxel/cisplatin induction therapy followed by thoracic radiotherapy with or withoutweekly docetaxel in unresectable stage IIIA- IIIB non-small cell lung cancer:european Journal of Cancer 2003, 1 Suppl(5):248-9.(Context Link) 11. Perez CA, Stanley K, Grundy G, et al. Impact of irradiation techniques and tumor extent in tumor control and survival of patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lungs:report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1982, 50: Perez CA, Bauer M, Edelstein S, ez al. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int Radiat Oncol Biol Phys 1986, 12: Perez CA, Pajak TE, Rubin P, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy:report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1987, 59: Petrovich Z, Stanley K, Cox JD, et al. Radiotherapy in the management of locally advanced lung cancer of all cell types:final report of randomized trial. Cancer 1981, 48: Roth A:Radiochemotherapy in Tumors Other than Head and Neck or NSCLC: Facts and Trends.In Chemoradiotherapy of Solid Tumors: Rationale, Combination Strategies, and Future Directions 2002 Baveno/ItalyAbst. 16. Rowell NP,O Rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small-cell lung cancer.in

13 22 radiokemoterápia radiokemoterápia 23 The Cochrane Database of Systemic Review 2004, Vol Saunders M, Dische S, Barrett, et al. Continuous hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer:mature date from the randomized trial, Radiother.Oncol. 1999, 52: Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: Preliminary results of a hase III trial in regionally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. J Nasl Cancer Inst 1995, 87: Sause WT, Kolesar P, Taylor SG, et al. Final results of a phase III trial in regionally advanced un resectable non-small cell lung cancer. Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000, 117: Schaake-Koning C, van den Bogaert W, Dalesio O, et all. Effects of concomittant cisplatin and radiotherapy inoperable non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 1992, 326: Schrump DS et al Cancer of the Lung: Section 2: Non-Small Cell Lung Cancer. In de Vita, Hellmann, Rosenberg. CANCER: Principles and Practice of Oncology, 7th Edition Lippincott, Williams and Wilkins, Thomas M Leitlinien in der Radioonkologie- Therapie des Bronchialkarzinoms Pneumologie 2002, , G.Thieme Verlag, Stuttgart, N.Y. Összefoglalás A nyelőcsőrák radiokemoterápiája Radiochemotherapy of oesophageal carcinoma A nyelőcsőrák alacsony gyakoriságú, de rossz prognózisú daganat. A betegség gyakran előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Jellemző a tumor korai áttétképző és nagy kiújulási hajlama. Korai vagy mérsékelten előrehaladott daganat ellátásában elsődleges szerepe van az ablasztikus műtétnek, melynek eredményessége fokozható preoperatív vagy posztoperatív radiokemoterápiával. Inoperábilis illetve irrezekábilis daganatoknál definitív illetve palliatív radiokemoterápiával jó palliatív, korai tumor esetén akár kuratív eredmény is elérhető. Summary Oesophagus cancer is a rare tumor entity, but it has a very poor prognosis. The morbidity is usually diagnosed in advanced stadium. The tumor is tend to form metastasis and early recurrence. Ablastic operation has prior role in treatment of early and moderatly advanced cancers, this result may be enhanced with pre- or postoperative radiochemotherapy. Good results are available with palliative radiochemotherapy in inoperable or irresectable cancers, even more early oesophagus cancer can be curabile. Bevezetés A nyelőcső rosszindulatú daganata viszonylag ritkán fordul elő, gyakorisága az összes rák l - 2 százaléka (6, 22). Viszonylag magas a mortalitása. Magyarországon a daganatos betegségek miatti halálozási sorrendben a tizedik helyen áll (15).Terápiája összetett, bonyolult feladat. Rejtett elhelyezkedése folytán sok esetben későn, előrehaladott stádiumban okoz panaszokat (különböző mértékű nyelési nehezítettség, mellkasi fájdalom, fogyás, vérzés, stb.) részben a nyelőcső lumen beszűkítése, részben a környezetbe terjedése következtében(22). Korai stádiumban a kezelésében jó eredmény várható Dr. Patonay Péter, Dr.Bégányi Nóra, Dr.Naszály Attila a radikális (ablasztikus) műtéttől (14), melynek eredményessége pre- vagy posztoperatív sugár-,kemo- illetve radiokemoterápiával javítható (6, 10, 12, 13,19, 21, 22). Korai, belgyógyászati okok miatt inoperábilis, illetve előrehaladott, irrezekábilis daganat esetén definitív radiokemoterápiával szintén jelentős remisszió érhető el a szubjektív panaszok és klinikai tünetek jelentős - korai stádiumban akár csaknem teljes csökkenésével (16,17,19 ). Úgy tűnik, hogy a legjobb eredményt a kombinált terápia: üregi HDR AL(High Dose Rate After Loading = magas dózisrátájú utántöltéses) sugárkezelés, külső nagyenergiájú (megavolt = MV ) besugárzás és egyidejű citosztatikumos kezelés adja(3,5,6,7,8,12,14 ). A daganat regressziójával együtt a betegek nyelési funkciója és ezáltal életminősége is javul, a palliatív sebészi beavatkozások alkalmazása időben kitolható. Anyag és módszer Központunkban l995. január december között 47 beteg állt radio- kemoterápiás kezelés alatt rosszindulatú nyelőcső daganat miatt: 41/47 férfi és 6/47 nő. Életkor szerint a betegek 45 és 67 év között voltak (1. táblázat). A daganatok szövettani megoszlása : 40/47 laphámrák, 2/47 anaplasztikus rák, 4/47 adenokarcinóma, 1/47 malignus melanóma. Az elváltozások 9/47 esetben a nyelőcső felső harmadában, 29/47 esetben a középső harmadban és 9/47 esetben az alsó harmadban helyezkedtek el. A betegek jelentős részénél (25/47) a tumor irrezekábilis volt (tizenkettő III. stádiumú és tizenhárom IV.stádiumú). 22 páciensnél korai, illetve mérsékelten előrehaladott volt a daganat (6 esetben St I, 16 esetben St II). 13 betegnél I-III stádium mellett preoperatív céllal történt a radiokemoterápia downstaging elérése céljából. 16 betegen belgyógyászati betegség miatt a daganat korai stádiuma ellenére nem volt lehetséges műtét, illetve a beteg elzárkózott az operációtól,

14 24 radiokemoterápia radiokemoterápia páciens daganata a radio- kemoterápia végén is irrezekábilis volt. A nyelési funkció terápia hatására bekövetkező változásának monitorozása diszfágiás skála alkalmazásával történt ( 1. ábra )( 18). A betegek többségének a kezelés megkezdésekor enyhébb-súlyosabb nyelési nehezítettsége volt. Csak 9/47 esetben volt akadálytalan a nyelés (D0)( 2. táblázat). A daganatos nyelőcső-szakasz hossza 20 mm és l10 mm között változott: 50 mm alatt 15/47 betegnél, mm között 29/47 betegnél, 101 mm fölött 3 / 47 esetben. 11 / 47 esetben már a kezelés megkezdésekor távoli áttét igazolódott: öt tüdő, egy retroperitoneum, két máj és négy többszörös metasztázis. Az intraluminális HDR AL sugárkezelés és a magasenergiájú foton külső besugárzás a citosztatikumos kezeléssel egyidőben történik. Kemoterápia 70 éves életkor felett, 60 % alatti Karnofsky index esetén nem történt. Az üregi sugárkezelés kritériuma a legalább 2 mm átmérőjű, viszonylag egyenes lefutású nyelőcső lumen.(szűkebb átmérő, zegzugos lefutás esetén az AL szonda levezetése nem kivitelezhető). (3. táblázat). A nyelőcsőrák ellátásakor alkalmazott radiokemoterápia rekanalizációs célú, bevezető üregi HDR AL sugárkezeléssel indul : 8 Gy gócdózis kerül leadásra 0,5 cm referencia mélységben (az applikátor felszínétől számítva) a daganat hosszában, kraniálisan és kaudálisan 2-2 cm biztonsági zóna ráhagyásával Ir MBq aktivitású radionukliddal. A besugárzás három alkalommal történik, hetenként ismételve. Az utolsó üregi sugárkezelést követően 1 héttel (a 21. napon ) indul a kiegészítő célú megavoltterápia. A megavolt- terápia lineáris gyorsító 6-18 MV fotonnal történik. Felső és középső harmadi tumoroknál a klinikai célvolumen a szupraklavikuláris régiót, alsó harmadi tumoroknál a cöliakális nyirok régiót is magába foglalja. A megavoltterápiát 3 D (három dimenziós) tervezésű konformális besugárzás formájában végezzük : a módszerrel egyénre szabott optimális dóziseloszlás érhető el a célterület(nyelőcső és nyirokrégiója ) teljes dózisú besugárzása mellett a kritikus szervek (gerincvelő, szív, tüdő) maximális védelmével. Az irradiáció dozírozása napi 2 Gy (heti 5x2 Gy) gócfrakciókkal történik 50 Gy összgócdózisig. A megavolt- terápiával egyidejűleg indul a citosztatikumos kezelés. A terápia 21. napján a MV besugárzással egy időben három egymást követő napon napi 20 mg /m Ciszplatin, 600 mg /m 5-Fluorouracil ( 5-FU ) intravénás infúziójára kerül sor. A kezelést. 4 hetenként, azaz a 49. és 77. napon ismételjük. A kemoterápia során a gyógyszerek adagját mérsékelten redukáltuk, mert ezáltal a beavatkozást a kisebb-nagyobb mértékben leromlott erőállapotú betegek a sugárkezeléssel szimultán alkalmazáskor is jól tolerálják, elviselhető mellékhatások mellett(2. ábra). Radiokemoterápiás kezelést preoperatív céllal, definitív dózisban kuratív céllal, definitív dózisban palliatív céllal, illetve palliatív céllal végeztünk. Posztoperatív kezelés nem történt.(3.ábra) Preoperatív radiokemoterápia Preoperatív célú radiokemoterápiát, amely HDR AL üregi besugárzás, MV foton besugárzás és citosztatikumos kezelés kombinációjából áll, 13 betegnél alkalmaztunk többnyire mérsékelten előrehaladott illetve előrehaladott (St II-III) stádium mellett downstaging elérése céljából. A kezelést megfelelő általános erőállapot, 70 év alatti életkor, átjárható nyelőcső lumen esetén végeztük, amennyiben nem volt távoli áttét és a daganat nem terjedt a környező szervekbe. A kezelés kivitelezése annyiban tér el az általános módszertől, hogy középső és felső harmadi nyelőcső tumoroknál a nyaki nyelőcső szakasz irradiációját csak 30 Gy összgócdózisig végezzük. Ezután a cervikális nyelőcső szakaszt - amely műtét esetén a leendő anasztomózis helye - kitakarjuk a besugárzási mezőből, hogy a sugárterhelését és ezáltal a későbbi varratelégtelenség veszélyét csökkentsük. A sugárkezelés befejezése után 3-4 héttel, a sugárreakció lezajlását követően állapotfelmérést követően sebészeti konzílium dönt a páciens operálhatóságáról. Műtét esetén, amennyiben a műtéti specimen sem reziduális, sem metasztatikus daganatot nem igazolt, a beteget rendszeres ellenőrzésre visszarendeljük. Reziduum, nyirokcsomó áttét igazolódása esetén célszerű a kemoterápia folytatása a műtét után még 3-4 sorozatig. Definitív radiokemoterápia kuratív céllal Kuratív célú definitív radiokemoterápiát, amely HDR AL üregi besugárzás, megavolt- terápia és kemoterápia kombinációjából áll, 70 év alatti életkor, átjárható nyelőcső lumen, megfelelő általános erőállapot (Karnofsky 60 % felett) esetén alkalmaztunk 16 betegnél az általános módszernek megfelelően, ha a daganat nem terjedt a környezetébe, illetve nem volt távoli áttét. A kemoterápiát az irradiáció befejezése után a tolerancia és a kezelés effektusának függvényében 4-6 sorozatig folytatjuk. Definitív radiokemoterápia palliatív céllal Palliativ célú definitiv radiokemoterápia 4 páciensnél történt 70 év alatti életkor, megfelelő általános erőállapot (Karnofsky index 60% felett)átjárható nyelőcső lumen mellett, ha a daganat nem terjedt a környezetébe, viszonylag kisméretű, szoliter távoli áttét esetén. A terápia a kuratív célú radio-kemoterápiával egyező, de a kemoterápiát 6 szériáig folytatjuk. Palliatív üregi HDR AL kezelés megavolt és kemoterápiával Palliatív radiokemoterápia 30 Gy összgócdózisú megavolt- terápia és egyidejű kemoterápia kombinációját 3 betegnél végeztük, kielégítő erőállapot, nyelőcső obstrukció, illetve az üregi sugárkezelést kizáró, jelentős lumenszűkület, a környezet érintettsége, távoli áttét és 70 év alatti életkor esetén, hangsúllyal a citosztatikumos kezelésen. A megavoltterápiát 30 Gy összgócdózisig végeztük, napi 2 Gy gócfrakciókkal, heti 5x2 Gy összdózisban. A sugárkezeléssel szimultán citosztatikumos kezelést alkalmaztunk az 1., 2., és 3. napon, napi 20 mg/m 2 Cisplatin+ 600 mg/m 2 5-Fluorouracil iv.infúziója formájában, 3 sorozatban, 4 hetenként ismételve. A nyelőcsőlumen megnyílása után a sugárkezelést 1-3 széria üregi HDR AL boost- besugárzás formájában kiegészítettük alkalmanként 8 Gy gócdózissal, az applikátor felszínétől számított 0,5 cm távolságban. Palliatív megavoltterápia és kemoterápia Palliatív megavoltterápia és kemoterápia kombinációját 10 betegnél végeztünk, nyelőcsőobstrukció illetve jelentős, az üregi sugárkezelést kizáró lumenszűkület, környezeti infiltráció, regionális és távoli áttét esetén, 70 éves életkor alatti, kielégítő erőállapotú betegeknél. A sugárkezelés 30 Gy összgócdózisban történik hasonlóan a fentebb említett palliatív módszerhez üregi AL HDR kezelés nélkül (4.táblázat) Eredmények : Remisszió: A nyelőcsőtumor a kezelésre 43/47 beteg esetében jól reagált: a terápia 15/47 esetben szövettanilag is igazolt teljes remisszióhoz vezetett, míg 28/47 esetben radiológiailag csak részleges remisszió volt megállapítható. A 13 preoperatív radiokemoterápiával ellátott, remisszióba került páciens közül kilencet részesítettek műtétben, közülük négynél vált a daganat rezekábilissá, öt esetben a tumor továbbra is irrezekábilis maradt. Négy beteg a kezelés végén sem volt alkalmas semmilyen műtétre. A definitív radiokemoterápiával kezelt 21 beteg közül tizenegynél teljes remisszió, kilencnél részleges remisszió alakult ki, egy esetben azonban a daganat a kezelés ellenére propagált. A definitív kezeléssel ellátott betegeknél belgyógyászati kontraindikáció, illetve a beteg műtéttől való elzárkózása miatt műtét nem történhetett. A palliatív ellátásban részesített 13 betegnél a daganat 10 esetben került nyugalomba (5.táblázat). A betegek átlagos követési ideje 12,2 hónap (3-55 hó) volt. A daganat kiterjedését figyelembe véve, korai illetve mérsékelten előrehaladott stádiumban (St. I - II, 24 beteg ) 13/24 esetben sikerült komplett remissziót elérni, ahol az átlagos tünetmentes követési idő 22,4 hónap (10 55 hó) volt, míg 10/24 esetben csak részleges remisszió alakult ki 8,4 hónapos átlagos progressziómentes követési idővel. 1/24 páciens tumora a kezelés ellenére progrediált. Előrehaladott stádiumban (St III- IV., 23 beteg) 4/23 esetben komplett remisszió alakult ki, a tünetmentesség időtartama 5,5 hónap volt, míg 16/23 esetben részleges remisszió átlagosan 6 hónapos (3-30 hó) progressziómentes követési idővel. 3/23 betegnél sajnos a daganat még részlegesen sem került regresszióba : a betegek állapotát 2/23 esetben sipolyképződés, 1/ 23 esetben a daganat propagációja súlyosbította, emiatt a kezelést a megjelölt dózisok elérése előtt leállítottuk. Az átlagos követési idő 6,3 hónap (3-9 hó) volt. (6. táblázat) A túlélést tekintve a radiokemoterápiában

15 26 radiokemoterápia radiokemoterápia 27 részesített nyelőcsődaganatos betegek közül a vizsgált időszakban 25/47 elhalálozott, 10/47 páciens pedig nem jelentkezett ellenőrzésre és nem volt fellelhető. Korai stádiumban (St.I) 3 beteg hunyt el, közülük egy a daganat propagációja, egy távoli áttét és egy interkurrens betegség miatt, átlagosan a kezelést követően 11 hónappal. Mérsékelten előrehaladott stádiumban (St.II) 5 beteg halt meg propagáció miatt, 4 interkurrens betegség következtében a kezelést követően átlagosan 13 hónappal (12-15 hó). Előrehaladott stádiumban (St. III-IV) 15 beteg halálozott el a kezelést követően átlagosan 7 hónappal, közülük 11 beteg a daganat propagációja miatt 7,6 hónappal (4-30 hó), 3 beteg távoli áttét miatt átlagosan 7,5 hónappal, és 1 interkurens betegségben a terápiát követően 12,3 hónappal a kezelés után (8-10 hó) (7.táblázat). Nyelési funkció A kombinált radiokemoterápiás kezelés befejezését követően csupán 4/47 esetben romlott a nyelési funkció: egy betegnél 1 diszfágiás egységet (D II-ről D III-ra), három IV. stádiumú betegnél nyelési képtelenség alakult ki traheo- özofageális sipoly miatt. A betegek többségénél nem romlott, illetve javult a nyelés (1 3 diszfágiás egységet). (2.táblázat ). Mellékhatások Súlyos mellékhatás a kezelés során viszonylag ritka volt. Különböző fokú özofagitisz mindegyik betegnél előfordult, de következményes, átmeneti nehezített nyelés 31/47 páciensnél alakult ki. 23 esetben 1, 6 esetben 2 és 2 esetben 3 diszfágiás egységet romlott a nyelési funkció. A nehezített nyelés terápiás szünet közbeiktatása, antiflogisztikus, antimikotikus és antibiotikumos kezelés mellett 1-2 hét alatt rendeződött. A kemoterápia során enyhe illetve közepes hányinger csaknem mindenkinél előfordult. Közepesen súlyos hematológiai mellékhatás két betegnél alakult ki trombo-leukopénia formájában. Három esetben keletkezett traheoözofageális sipoly, mely miatt a további kezelést le kellett állítani. Megbeszélés A nyelőcsőrák rejtett elhelyezkedésénél fogva viszonylag későn ad tüneteket, sokszor előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Viszonylag kis méret mellett, korán betörhet a szomszédos szervekbe, tumoros sipolyt képezve (20). A nyelőcsőrák terápiájában alapvető a műtét. Korai stádiumban a műtét ablasztikus, kuratív lehet. Mivel a nyelőcső szubmukózája gazdag nyirokér hálózatban, gyakran a daganat a primér tumor helyétől nyelőcső tengelye mentén viszonylag távol is megjelenhet, ún. ugró metasztázist adhat. Ennek tulajdonítható, hogy pt1 stádiumban 89 %- ban, pt2 stádiumban 85 %-ban sikerül ablasztikus műtétet végezni(6,13,20). A primer nyelőcső tumor és nyirokrégiónak műtétet megelőző preoperatív (neoadjuváns) radiokemoterápiájával a daganat megkisebbíthető, csökkenti a regionális áttétek számát, devitalizálja a túlélő daganatsejteket és a későbbi műtét során az esetleges implantációs áttét illetve disszemináció lehetőségét is mérsékli (9,13,14). Az inoperábilis illetve irrezekábilis nyelőcsőrák radiokemoterápiás ellátása a daganat stádiumától függően kielégítő palliatív, korai folyamat esetén akár kuratív eredményt is adhat. A viszonylag mérsékelt sugár- és kemoterápiás érzékenységre, a nagy áttétképző és kiújulási hajlamra tekintettel kielégítő eredmény csak megfelelő radikalitású, nagy dózisú sugár- és citosztatikumos kezeléstől várható.(2,4,5,6,7,11,16,17) Előrehaladott nyelőcső daganatok esetében palliatív célú radiokemoterápia jöhet csak szóba. Környezeti infiltráció, távoli áttét, elesett erőállapot csupán a panaszok (elsősorban a fájdalom, nehezített nyelés) csökkentését szolgáló terápia adható(11,13,16,17). A nyelőcső tumorok onkoradiológiai ellátása történhet radiokemoterápia formájában üregi HDR AL sugárkezelés, megavoltterápia és egyidejű citosztatikumos kezelés (leggyakrabban Cisplatin- 5-Fluorouracil intravénás infúzió) alkalmazásával(5,6,7,9,). Kezdetben nem vagy alig átjárható nyelőcső lumen esetén az üregi HDR AL kezelés a radiokemoterápia után boost- besugárzásként alkalmazható(7,8). A megavoltterápia 6-18 MV gyorsító fotonbesugárzás formájában történik CT alapján tervezett 3 D tervezésű konformális besugárzás formájában.(1,16,17) A Központunkban alkalmazott definitív radiokemoterápiás kezelés a nyelési funkció lehetőleg gyors javítását célzó üregi HDR AL besugárzással kezdődik, majd radiokemoterápiával folytatódik. A megavolt terápia 3 D tervezésű konformális technikával történik. Ezzel a módszerrel a célterület dóziseszkalációja mellett a rizikószervek dózisterhelése nem növekszik, sőt akár csökkenthető is. ( 1,16,17 ) Az irodalomban leggyakrabban alkalmazott citosztatikum kombináció a Cisplatin 5-Fluorouracil, de adnak Mitomycin C - 5-FU, Methotrexat - 5- FU, Etoposid - 5-FU kombinációt is(2,3,11). Az Intézetben a radiokemoterápia keretében Cisplatin-5-Fluorouracil kombinációt adunk, amelyet a betegek a szimultán sugárkezelés mellett - figyelembe véve az átlagosnál gyengébb erőállapotukat is - jól tolerálnak, kevés mellékhatás kíséretében ( 5,6,8,16,17,21 ). A nyelési funkció a betegek többségénél 42/47 (89%) esetben a terápiát követően kisebbnagyobb mértékben javult. A preoperatív kezelésben részesített 13 páciens közül 4 (38%) vált operábilissá. Szövettanilag igazolt teljes regresszió 15/47 (31%), röntgenológiailag illetve klinikailag igazolt részleges regresszió 28/47 (59%) betegnél alakult ki. A teljes regresszió a korai stádiumban kezelt betegek körében alakult ki. Előrehaladott tumornál csupán részleges regresszió, a tünetek, panaszok időleges csökkenése várható, a túlélést a kezelés nem befolyásolja. (5,6,12,19) A vizsgálatokból az tűnik ki, hogy a nyelőcső radiokemoterápiás kezelésének eredményei bíztatóak. A neoadjuváns radiokemoterápiát követően a betegek egy részénél jelentős daganat regresszió érhető el, amely lehetővé teszi ablasztikus műtét végzését. Definitív radiokemoterápia alkalmazása esetén a tünetmentes periódus hosszabb és az életminőség kedvezőbb, mint a palliatív sugárkezelésben vagy palliatív műtétben részesített betegeknél, továbbá a kezelés helyi effektusa, a regresszió is kedvezőbben alakult. Korai stádiumban hosszabb ideig tartó teljes loko-regionális tünetmentesség is elérhető, míg előrehaladott tumoroknál palliatív célú kezeléssel a panaszok, elsősorban a fájdalom csökkentése várható. Előrehaladott stádiumban a kombinált kezelés inkább a nyelési funkció és az életminőség javulása mint a túlélés terén tűnik eredményesnek (2,3,22) Következtetés A nyelőcsőrák neoadjuváns radiokemoterápiájával elérhető tumor regresszió lehetővé teszi az esetek egy részében az irrezekábilis daganat regresszióját és így a daganatos nyelőcső rezekcióját. Az inoperábilis illetve irrezekábilis nyelőcsőrák radiokemoterápiás ellátásával a nyelési képesség javítható, a természetes úton történő táplálkozás a daganat stádiumától függően visszaállítható. Korai stádiumban akár teljes tünetmentesség is lehet a kezelés célja, ezáltal a beteg életminősége, ritkábban a túlélése is javítható. Az idősebb életkor, közepes vagy előrehaladott stádium nem feltétlenül kizáró ok, a kezelés kontraindikációs köre szűkebb a műtéténél. A későbbiekben esetleg szükségessé váló palliatív műtéti beavatkozás időpontja kitolható. 1. táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcső daganatos betegek életkor és nem szerinti megoszlása Életkor (év) Férfi Nő Összesen Összesen táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcső daganatos betegek nyelési nehezítettségének változása a kezelés során. (Diszfágiás egységben /D/) Nyelési funkció Kezelés elején Kezelés végén Do 9 23 Dl 9 9 D D D4 2 4 Összesen 47 47

16 28 radiokemoterápia radiokemoterápia 29 3.táblázat A kezelési módszer megválasztásának szempontjai nyelőcsőrákoknál. A terápia Életkor(év) Erőállapot Obstrukcio N Kiterjedés Környezet megválasztás (Karnofsky) (cm) infiltráció szempontjai <70 >70 > 60% <60% < l5 > l5 Preop. radiokemoth /+ - / Definitiv radiokemoth / Pall.üregi HDR AL MV sugár+kemoterápia Pall.egyedüli sugár kemoterápia N : regionális nyirokcsomó érintettség 4.táblázat Nyelőcső daganatok kezelésében alkalmazott radio- kemoterápiás eljárások stádium szerint Kezelési mód StI StII StIII StIV összesen Préoperatív radio-kemo terápia Definitív radio- kemoterápia, kuratív cél Definitív radio- kemoterápia, palliatív cél Palliatív radio- kemoterápia Palliatív egyedüli megavolt sugár kemoterápia Összesen táblázat A terápiára adott válasz radiokemoterápiában részesített nyelőcső rákos betegeknél a kezelés végén Kezelési mód Regresszió progresszió Összesen Teljes Részleges Préoperatív radiokemoth Definitív radiokemoterápia Palliatív HDR AL üregi+ MV + kemoterápia Pall. egyedüli MV sugár + Kemoterápia Összesen táblázat Radiokemoterápiában részesített nyelőcsőrákos betegek követése a stádium függvényében Stádium CR PR Propagált No Idő No Idő No Idő St I 6 19, St II 7 25,7 10 8,4 1 7 St III 4 5,5 6 7,6 1 7 St IV ,4 2 6,5 Átlag ,1 5 6,7 No: betegszám Idő: progresszió mentes median követési idő hónapban 7. táblázat Radiokemoterápiában részeített nyelőcsőrákos betegek halálozása a kezelés után a stádium függvényében Stádium Elhunyt Eltűnt Tumor Távoli áttét Interkurrens propagáció betegség No Idő No Idő No Idő No Idő St I St II 5 11, ,8 2 5 St III 5 10, ,5 St IV 6 4, ,6 Átlag 17 8,5 4 8,3 4 12,3 10 9,2 No: betegszám Idő : median túlélési idő hónapban Eltűnt: kontrollra nem jelentkezett, nem volt fellelhető

17 30 radiokemoterápia radiokemoterápia ábra Diszfágiás skála a nyelési funkció klinikai monitorozásához (15) D 0 : Akadálytalan nyelési funkció D 1 : Darabos ételt nehezen nyel D 2 : Csak pépeset nyel D 3 : Csak folyadékot nyel D 4 : Teljes nyelési képtelenség 2.ábra Irrezekábilis illetve inoperábilis nyelőcső daganatok definitív radiokemoterápiája Kezelési mód HDR AL (3x8 Gy ) Megavolt sugárth. (5o Gy összdózis,5x2 Gy/hét) Leendő anasztomózis vég védelme (csak praeop.th.esetén,30gy-től) Kemoterápia (3o mg Cisplatin+8oo mg 5-F három egymást követő napon) 3. ábra. A nyelőcsőrák kezelés algoritmusa Idő hét nap Terápia Kuratív cél Palliatív cél Operábilis Inoperábilis Irrezekábilis Definitv RChT Műtét Preop.RChT Korai T + M1 Előrehaladott T+M1 Obszerválás Előrehaladott T,M0 Posztop. Műtét Pall.célú,kurativ Pall. Pall. Pall. Postop.ChT Propag. Met. dózisú RChT RChT RT ChT RChT (lézer, ChT RChT Obszerválás tubus O B S Z E R V Á L Á S PEG) Regresszió Propag. Recidíva Met. Műtét ChT Reop., ChT Op.,RChT,ChT Irodalom 1., Bedford, J.L.,Viviers, L., Guzel, Z. és mtsai: A quantitative treatment planning study evaulating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of oesophagus. Radiother.Oncol. 57: , Coia, L.R., Engstrom, P.F.,Paul, A.R. és mtsai: Long term results of infusional 5 FU, Mitomycin C and radiation as primary management of oesophageal carcinoma. Int.J.Radiol.Oncol.Biol.Phys. 20(1): , Cooper, J.S., Guo,M.D.,Herskovic, A. és mtsai: Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long term follow up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01) Radiation Therapy Oncology Group JAMA. 281 (17): , 4., Denham,J.W., Burmeister,B.H., Lamb,D.S. és mtsai.: Factors influencing outcome following radiochemotherapy for oesophageal cancer.radiother. Oncol. 40: , 5., Fietkau,R., Grabenbauer,G.G., Sauer,R. : Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms. Strahlenther. Oncol. 170 : , 6., Fisher,S.,Brady,L.W.: Esophagus. In Principles and Practice of Radiation Oncology. Ed.:C.A.Perez and L.W.Brady. 3.Edition , Fritz,P., Schraube,P., Oberle,J. és mtsai :Percutan endokavitare Strahlenbehandlung der Ösophaguskarz inome.strahlenther.onkol. 168: , Fritz,P., Wannenmacher,M..:Die Strahlenbehandlung in der multimodalen Therapie des Ösophaguskarzinoms. Strahlenther. -Onkol. 173: , 9., Gill,P.G., Jamicson,G.G. :The pre-operative treatment of oesophageal carcinoma with synchronously administered chemotherapy and radiotherapy. Ann. Acad. Med. Singapore. 21(2): , 10., Horváth,Ö.P.,Cseke,L.,Papp,A. és mtsa : A gégemegtartó pharyngo-oesophagectomia helye a pharyngo-oesophagealis átmenet daganatainak sebészi kezelésében. Magyar Sebészet 53: , Kohek,P.H., Pakisch,B., Glanzer,H. és mtsai : Result of irradiation treatment in patients with nonresectable oesophagus cancer. Eur.J.Surg.Oncol. 21(6): , 12., Haag, C., Ehninger,G.: Indikationen zur Chemotherapie bei Tumoren von Ösophagus, Magen und Pancreas. Supplement 40: , Hölscher,A.,H., Metzger, R., Schneider, P.M.: Präoperative Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinome. Licht am Ende des Tunnels? Zentralbl Chir 125: , Mariette,C., Finzi,L.,Fabre, S. et al.: Factors predictive of Complete Resection of operable Esophageal Cancer: A Prospective Study. AnnThorac Surg 75: , Ottó, Sz., Kásler, M.: Rákmortalitás és - incidencia hazánkban az európai adatok tükrében. Magy.Onkol. 46/2: , Patonay, P.,Naszály, A., Mayer, Á.:Radiokemoterápia hatásosságának vizsgálata nyelőcsőrákokban. Magyar Sebészet 53: , Patonay, P.,Naszály,A., Mayer,Á.: A nyelőcsőrák szimultán radio-kemoterápiája (saját eredményeink alapján). Magy Onkol 48/ , Seegenschmiedt,M.H., Haase,W., Schnobel,K. és mtsai :Common toxicity criteria (CTC):Klassifikation von akuten Nebenwirkungen. DeGRO Ausschuss Qualitatsicherung in der Radioonkologie.DeGRO Ausschuss. 5 : , Smolle-Juettner,F.M., Pinter,H., Smolle,J.és mtsai : Surgical and non-surgical treatment of the oesophagus cancer and the oesophagogastric junction :results of 200 consecutive cases.wien Klin.Wochenschr. 104 (18): , 20., Szentágothai,J.:Zsigertan.Bárzsing vagy nyelőcső (esophagus). In: Szentágothai j.: Funkcionális anatómia. Ed.:Medicina Könyvkiadó, Budapest. 2.Edition , Wilson, K.S., Lim, J.T.: Primary chemo-radiotherapy and selective oesophagectomy for oesophageal cancer : goal of cure with organ preservation. Radiother.Oncol. 54: , Willich,N.: Ösophagus. In: Scherer, E., Sack, H.: Strahlentherapie. Ed.:Springes Verlag, Berlin, Heilderberg, New York. 4.Edition RChT = radiokemoterápia ChT = Kemoterápia RT = sugárterápia

18 32 radiokemoterápia radiokemoterápia 33 Összefoglalás A GYOMORRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJA Radiochemotherapy of gastric cancer Dr.Patonay Péter, Dr.Bégányi Nóra, Dr.Takácsi Nagy László A gyomorrák rossz prognózisú betegség. A daganatok legalább 30 %- a nem rezekálható kompletten és az ablasztikus műtétek után is legalább 40 %- ban alakul ki relapszus. Az egyedüli neoadjuváns/adjuváns kemo- vagy radioterápia nem szolgáltatott egyértelműen meggyőző eredményt. A magas loko- régionális kiújulási arány és a kedvezőtlen túlélési ráta vezetett a kezdeményezéshez, hogy a két terápiás modalitás kombinációja bekerüljön az neoadjuváns/adjuváns kezelési koncepcióba. Az amerikai intergroup study mutatott ki először szignifikáns előnyt a műtét utáni adjuváns radiokemoterápia javára az egyedüli műtéttel szemben a recidívamentességben és túlélésben. A megfelelő indikációval végzett adjuváns radiokemoterápia limfadenektomiával kombinált műtétet követően javíthatja a túlélési eredményeket. Summary Patients with gastric cancer still have a poor prognosis, since about 30 % of ther tumours cannot be completely resected and about 40 % of patients will relapse even after complete resection. Neoadjuvant/adjuvant chemotherapy or radiotherapy alone did not give convincing results. The high rate of locoregional recurrence and the unfavourable rate of overall survival led to the following conclusion, that a combination of two treatment modalities should be integrated into an neoadjuvant/adjuvant conception. A US intergroup trial was the first to identify a significant benefit regarding relaps free and overall survival treating with radiochemotherapy after surgery compared with surgery alone. Current data suggests that with proper indication adjuvant radiochemotherapy even after surgery with lymphadenectomy may improve survival. Bevezetés A gyomorrák előfordulása viszonylag gyakori. Magyarországon nyolcadik a rosszindulatú betegségek sorában. A daganatos halál okok között a negyedik helyet foglalja el (10). Ritkán sikerül korai stádiumban észlelni. Ellátásában elsődleges szerepe van a sebészetnek, amely főleg korai stádiumban lehet kuratív. Lokálisan előrehaladott betegségben a rezekció eredménye többnyire szerény. Nem lehet kompletten eltávolítani gyomorrákok 30 %-át, így a recidíva és áttétképződés gyakorisága magas (17). Az egyedüli pre- vagy posztoperatív kemoterápia (KT) vagy radioterápia (RT) nem vagy csak részben befolyásolta kedvezően a néha ellentmondásos eredményeket(11). Az Intergroup Study (INT 0116) mutatott ki először szignifikáns előnyt a recidívamentes és össztúlélésben a gyomorrák miatt adjuváns radiokemoterápiában (RKT) részesített betegek javára (7,20). Diagnosztika, hisztológia A gyomorrák fizikális vizsgálattal csak előrehaladott állapotban észlelhető(3,20). Diagnosztikájában alapvető az özofago - gasztroszkópia, a szövettani igazolás céljából biopsziával kiegészítve. A módszer találati pontossága 6 10 bioptatum esetén %. Kivételt képeznek a szubmukózus folyamatok (ritkán adenocarcinoma) és scirrhosus carcinoma. Itt a gomblyuk vagy hurok biopszia lehet célravezető. A tumor kiterjedésének tisztázására hasi UH, CT és endoszonográfia javasolt (özofago-gasztrialis junkció daganatnál mellkas CT, nyelési röntgen elengedhetetlen). Nőknél a medence UH és CT vizsgálata kötelező ovárium áttét ( Krukenberg tumor) kizárására. A mellkas kétirányú röntgen vizsgálata pulmonális áttét kizárását szolgálja. Nyirokcsomó metasztázis gyanújakor UH vezérelt aspirációs citológia jön szóba. Csontszcintigráfia csak tünetek fennállásakor szükséges (8). Laboratóriumi vizsgálatok közül gyomorrákra utalhat a disproteinémia, anémia, emelkedett LDH, emelkedett alkalikus foszfatáz szint(4). A tumor markerek (CA 72-4, CEA, CA 19-9) a kezelési tervben nem játszanak szerepet, azonban a diagnózist jelentősen megerősítik, és általuk a kórlefolyás jól követhető(8,20). Korszerű és rohamléptekkel terjed az FDG PET vizsgálat, amellyel a terápia megkezdése előtt a daganatkiterjedés tisztázásával a betegek szelektálhatók a kurabilitás illetve a megválasztandó kezelési módszerek szempontjából (5). Az összes gyomorrák 95 %- a adenocarcinoma, amely lehet papilláris, tubuláris és mucinózus típusú. Hisztológiailag világosan elkülöníthetők, kompakt felépítésűek, és az intesztinális tumorokhoz való hasonlóságuk alapján intesztinális típusúnak is nevezik. A másik csoport a gyűrűsejtes, scirrhosus carcinoma, melyet nehéz elkülöníthetősége és szélesen infiltráló növekedési hajlama alapján diffúz típusúnak is hívnak. Az adenosquamosus carcinoma a gyomorrákok kb. 4 %-a. A laphám carcinoma, a differenciálatlan és a nem klasszifikálható rák gyakorisága 1 % alatt marad. A teljesség igénye nélkül csupán megemlítjük a szarkómákat és a limforetikuláris daganatokat,amelyek a gyomor tumorok kb. 1,5-5,2 % - át teszik ki.(4,8,19 ) Anatómia, tumorterjedés A gyomor lokális anatómiájának ismeretebeleértve a nyirokhálózatot - segíti a daganat terjedésének és a relapszus szórásterületének megértését. A gyomor a gasztro-özofageális junkcióval kezdődik. Anatómiailag három részre osztható kranio- kaudális irányban : kardia, korpusz/ fundus, pylorus ( antrum ). Az elülső felszínt a nagycseplesz fedi, hátrafelé a bursa omentalis. Kraniálisan a rekesszel érintkezik. Felsőelülső része szomszédos a máj bal lebenyével és a hasfallal. Szomszédos: a léppel, bal mellékvesével, a bal vese felső részével, és a haránt vastagbéllel. A kisgörbülethez kapcsolódik ligamentum hepatogastrica (16,18,19). A gyomor bonyolult nyirokelvezetési rendszerének tulajdonítható, hogy a daganat viszonylag kis méret mellett is adhat áttétet. A tumor szóródás történhet intraoperatíve is kontamináció útján. Direkt infiltráció a falon keresztül eredményezheti a környező, szomszédos struktúrák érintettségét. A gyomor nyirok-drenázs számos útjára tekintettel nehéz kivitelezni komplett nodál disszekciót. A régionális limfoglandulák osztályozásban elterjedt a Japanese Research Society for Gastric Cancer felosztása (16). Az iniciális nyirok elvezetés a kis- és nagygörbület nyirokcsomóin (N1) keresztül történik, amelyeket a legtöbb gasztrektomia típus során eltávolítanak. Az elsődleges node drenázs magába foglalja a coeliacalis tengely három ága (a. hepatica communis,a. splenica és a.gastrica sinistra)mentén lévő nyirokcsomókat, valamint a coeliaca környezetében elhelyezkedő limfoglandulákat (N2). A hepatoduodenális, peripankreatikus és mezenteriális csomók távolinak számítanak(n3). A nyirokcsomó áttétek adekvát stádiumozásához legalább 15 limfoglandulát kell eltávolítani. Hematogén metasztatizálódás leggyakoribb helye- a portális rendszer közvetítésével - a máj. A hepár érintettsége több mint 30 % gyomorrákos betegeken, túlnyomórészt hematogén terjedéssel, de esetenként direkt extenzióval. Amennyiben a daganat áttöri a gyomorfalat, peritóneális disszemináció alakulhat ki, mely kezdetben lehet lokalizált folyamat (16). Terápia, kezelési eredmények Sebészet: a gyomor karcinóma ellátásában alapvető jelentőségű a műtét, amely a gyomorrák radikális rezekciójakor nyújt esélyt a gyógyulásra. A lokálisan előrehaladott daganatok miatt kiterjesztett műtétben, szisztémás limfadenektómiában részesített betegek kevesebb mint felénél volt a rezekció mikroszkópikusan ablasztikus. A German Gastric Cancer Study szerint az R0 rezekciós ráta III illetve IV stádiumban (M0) csak 41,1 %, jóllehet az R0 rezekció a legfontosabb prognosztikai faktor (8,9). R0 rezekció mellett I III/A stádiumban az 5 éves túlélés 40-80% (8). A szerény sebészi eredményeket próbálták a műtét radikalitásával javítani. A leggyakoribb műtét a D1 rezekció, mely során a gyomorral együtt eltávolítják az N1 nyirokcsomókat, illetve a D2, amellyel disszekálják az előbbiek mellett az N2 és N3 limfoglandulákat. A műtéti eredmények elemzése azt mutatta, hogy a műtét kiterjesztése nem változtatott a túlélésen, viszont lényegesen több szövődményt okozott(8).a sebészi terápia az utóbbi évtizedekben platót ért el, a technikai megoldásokkal nem lehetett javítani a hatásosságot(9). Kemoterápia: Önmagában csak palliatív céllal alkalmazták. A gyomorrák kezelésében a leggyakoribb citoszatikumok az 5-

19 34 radiokemoterápia radiokemoterápia 35 Fluorouracil(5-FU), Mitomycin C, Doxorubicin, Cisplatin. Használatuk során a terápiás válasz % körül mozog, ebből komplett remisszió csupán 5 %, ennek is csak a 10 %-a tart 1 évig. Műtéttel kombinálva némileg jobb eredmények érhetők el. Ablasztikusan (R0) rezekált gyomordaganat kezelésében a KT nem indikált. Lokálisan előrehaladott tumoron kuratív rezekció lehetősége neoadjuváns kemoterápiával fokozható (downstaging)(9). Ha a citosztatikumos kezelés után csak R1 vagy R2 rezekció lehetséges, a kemoterápia csupán palliatív értékű(4). Az egyedüli adjuváns KT szerepe vitatott. Earle és mtsai. metaanalízise szerint a posztoperatív KT-val kezeltek 61 %-a hal meg recidíva miatt, szemben az egyedüli műtétben részesített betegek 65 %- ával.(21) Sugárterápia: A gyomorrák mérsékelten sugárérzékeny. A kuratív dózis kiszolgáltatását megnehezítik illetve behatárolják a környező rizikószervek (máj, vese, lép, gerincvelő, vékonybél) relatíve vagy ténylegesen alacsonyabb sugártoleranciája( 1. táblázat)(4,15). A loko-régionális irradiáció általában a hagyományos AP-PA opponáló mezőkből történik, mivel technikailag egyszerűen kivitelezhető a gyomor (tumorágy)ellátása és a rizikó szervek védelme. A korszerű, CT alapú 3D tervezéssel végzett konformális besugárzással tovább csökkenthető a kritikus szervek sugárterhelése és a mellékhatások(4,6,15,16).a célvolumen magába foglalja a maradék gyomrot vagy a tumorágyat, illetve az N1 N3 nyirokcsomó kompartimentet (proximális daganatnál a paraözofágeális nyirokcsomókat)(15). A célvolumen határai: felül a baloldali rekeszkupola szintje, jobbra a májkapu régiója, bal felé a bal hypochondrium területe a bal vese felső felével- kétharmadával, kaudálisan a mező határ a L 3- L 4 csigolya szintje.(2, 3, 13, 14). A sugárforrás minimum 10 MV energiájú lineáris elektrongyorsító.a dózis 45 Gy (frakció 1,8 Gy, heti 5 alkalommal).(14,15). A fejlődés útját az intensity modulated radiotherapy ( IMRT) jelenti. Alkalmazásával a bal vese terhelése akár 50 %- kal csökkenthető (6,18). Radiokemoterápia: A gyomorrák lokoregionális kiújulási aránya az egyedüli sebészi ellátást követően magasabb, mint az egyéb gasztrointesztinális daganatoknál. A konvencionális terápiák nem kielégítő eredménye után logikusan adódott az RT és a KT kombinálása. Tanulmányozták az adjuváns RKT szerepét az egyedüli műtéttel és a műtét + KT-val kapcsolatban: az RKT a lokális recidíva rátát %-ra csökkentette, a progresszió megjelenésének idejét pedig szignifikánsan növelte(19 vs. 30 hónap) (1, 9,15,17). A módszer előnye, hogy hasonló toxicitás mellett nagyobb terápiás választ eredményez, mint a két módszer egyedüli alkalmazása. A szimultán (konkomittáns, konkuráló) RKT történhet a műtét előtt és azt követően. A szimultán RKT- hez a sebészi beavatkozáshoz való viszonyától függetlenül csatlakozhat neoadjuváns és/vagy adjuváns KT. A konkomittáns RKT során a sugárkezeléssel a KT szimultán történik. Az első sorozat citosztatikumos kezelés a sugárterápia kezdő napján indul és adott napig tart, majd 3-4 hét múlva ismétlik. A kezelés során figyelembe kell venni a beteg erőnlétét ( Karnofsky >70%), a betegség stádiumát. A szimultán RKT- nél felvetődik enyhébb, kisebb mellékhatásokkal rendelkező citosztatikum(ok) alkalmazása, tekintettel arra, hogy az RT és KT konkomittánsan adva erősítik egymás hatását és a szövődmények gyakoriságát(12,20). Preoperativ radiokemoterápia: Előnye, hogy a még jó kondícióban lévő, fitt betegek (műtét előtt) jobban tolerálják a KT-t kísérő kockázatokat. A tumor regresszió növelheti az R0 rezekció valószínűségét és egyidőben kezelhető a helyi megbetegedés és az esetleges szóródás. Preoperatív radiokemoterápia indokolt, ha R0 rezekció előreláthatólag nem lehetséges és nincs távoli áttét. Az N +nyirokcsomó státus nem kizáró ok.(4,11,21). Posztoperatív radiokemoterápia: Előnye, hogy a magasabb rizikójú betegek a patológiai staging birtokában egzaktul meghatározhatók és így az alacsonyabb kockázatúak elkerülhetik a KT- t és mellékhatásait. A loko-regionális relapszus gyakoriságát szignifikánsan csökkenti és javítja a betegek túlélését(7). Indokolt IB tumor nagyságtól kezdve, különösen R1, R2 rezekció után, ha nincs távoli áttét. Az N + limfoglandula status nem kizáró ok.(1,7,19) Az Egyesült Államokban IB- IV(M0) stádiumú tumoroknál standard ellátásnak számító sémát vezettük be intézetünkben: Egy sorozat 5- FU + leucovorin KT- t követően loko- régionális 45 Gy irradiációt, amelyhez az első 4 és az utolsó 3 napon konkomittánsan adott, módosított dózisú 5-FU + leucovorin adása társul. Két hónappal az RKT után további 2 ciklus 5-FU + leucovorin kezelés történik egy hónapos intervallummal (2,6). A fenti módszerrel 48%- os relapszus mentes és 50 %- os általános 3 éves túlélést értek el. Definitiv radiokemoterápia javasolt belgyógyászati vagy egyéb ok miatt inoperabilitáskor korai stádiumú daganaton ( T1,2, N0/+, M0) (14). Palliatív radiokemoterápia indokolt távoli áttétet adó betegségben Gy után a betegek % -ának a panasza (főleg a fájdalom) csökken, az életminőség javítható. A palliáció időtartama átlagosan 4-18 hónap(l5). További prospektív, randomizált vizsgálatok szükségesek az RT-vel kombinálható leghatásosabb citosztatikum(ok) megtalálására illetve az RKT és a műtét egymáshoz viszonyított optimális sorrendiségének(neoadjuváns/adjuváns) meghatározására. Mellékhatások, szövődmények Az RKT kezdése után viszonylag hamar lép fel étvágytalanság, hányinger. A panaszok kialakulásában csak részben játszik szerepet a sugárzás okozta gyomor-, patkóbél- és jejunum nyálkahártyagyulladás. Valószínűleg egyidejűleg más tényezők is közrejátszanak( a gyomor motilitás és ezzel a gyomor kiürülés változása, kemoreceptorok irritációja)( 20 ). Erélyes antiemetikus terápia csökkentheti a panaszokat. A kemoterápia következtében myeloszuppresszió alakulhat ki, ami citokinekkel uralható. Késői szövődmény részleges gyomorrezekció után a csökkent pepszin és sósav szekréció achlorhydriával (25-40 %), diszpepszia, krónikus gasztritisz, obstruktív elváltozások, ulceráció perforációval. Vékonybél részek illetve a patkóbél óhatatlanul bekövetkező irradiációja következtében felléphet sztenózis, amely csak műtéttel oldható meg. Sugárzást kap a bal vese proximális fele- kétharmada. Kedvezőtlen esetben akut nefritisz alakulhat ki, amely később az irradiált terület nefroszklerózisához és működéskieséshez vezet a vese érintett részében. A máj bal lebenyének sugárterhelése akut hepatitiszt, majd cirrózist okozhat(4). Beteg követés Az első 2 évben 2-3 hónaponként kontroll vizsgálat szükséges. Az első évben félévenként CT, gasztroszkópia, mellkas röntgen, gyomor röntgen valamint marker vizsgálat. A második évtől a képalkotó diagnosztikai eljárások évi egy alkalomra csökkenthetők. A marker meghatározást célszerű az első 5 évben 3-6 hónaponként ismételni. 1. táblázat A rizikó szervek tolerancia dózisa (12) Rizikó szerv Tolerancia dózis Szövődmény TD 5/5 TD 50/5 Vese 15 Gy 20 Gy Nefroszklerózis Máj 25 Gy 40 Gy Akut és krónikus hepatitisz Gyomor 45 Gy 55 Gy Perforáció, fekély Vékonybél 45 Gy 55 Gy Perforáció, fekély, vérzés Gerincvelő 45 Gy 55 Gy Infarktus, nekrózis TD 5/5: az a minimális tolerancia dózis, amely adott betegcsoportnál standard kezelési körülmények között nem több, mint 5 % súlyos komplikációhoz vezet 5 éven belül. TD 50/5: az a tolerancia dózis, amely adott beteg-csoportnál standard kezelési körülmények között 50 %- ban súlyos komplikációkhoz vezet 5 éven belül.

20 36 radiokemoterápia radiokemoterápia 37 Irodalom 1., Baeza, M. R., Giannini, O., Rivera,R. et al.: Adjuvant radiochemotherapy in the treatment of completely resected, locally advanced gastric cancer. I.J.Radiation Oncol. Biol.Phys.; : , Bonin,S.R., Schwarz, R.E., Blanke, C.D.: Gastric Cancer. In:Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Ed.:Pazdur, R., Coia, L.R.,Hoskins,W.J., Wagman, L.D. 7.Edition , Chung, H. T., Shakepeare, T.P.,Wynne, C.J. et al.: Evaluation of a radiotherapy protokol based on INT 0116 for completely resected gastric adenocarcinoma. Int J Radiation Oncology Biol Phys : , Frommhold,H.:Magen und Dünndarm. Malignome des Magens. In Scherer, E., Sack,H.: Strahlentherapie. Ed.:Springer Verlag 4.Edition , Imdahl,A., Hentschel, M., Kleimaier, M. et al.: Impact of FDG-PET for staging of oesophageal cancer. Langenbecks Arc. Surg : , Lohr, F., Dobler, B., Mai, S. et al.:optimization of Dose Distributions for Adjuvant Locoregional Radiotherapy of Gastric Cancer by IMRT. Strahlenther Oncol : , Macdonald, J.S., Smalley, S.r. Benedetti, J. et al.: Chemoradiotherapy after surgery alone for adenocarcinoma of the stomach of gastrooesophageal junction. N Engl J Med : , Menges, M.: Diagnostik, Staging und Therapie des Magenkarzinoms. Z Gastroenterol : , Menges, M., Hoehler, T. : Innovative Drugs and Strategies in the Treatment of Upper Gastrointestinal Tract Carcinomas. Onkologie : , Otto, Sz., Kásler, M.: Rákmortalitás és incidencia hazánkban az európai adatok tükrében. Magyar Onkológia : , Roth, A.d., Allal, A. S., Bründler,M. A. et al.: Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a Phase I- II study. Ann Oncol : , Samel. S., Hofheinz, R., Hundt. A. et al.: Neoadjuvant Radio- Chemotherapy of Adenocarcinoma of the Oesophagogastric Junction. Onkologie : Sack, H., Leetz, H.K.Bestrahlungsplanung. in: Scherer, E.: Strahlentrherapie. Ed.: Springer Verlag. 2. Edition l , Sauer, R.: Aufwertung der Radiochemotherapie beim resectablen Magenkarzinom. Strahlenther Onkol : ,Schendera, A., Seeggschmiedt, M.H.: Adjuvante Therapiekonzepte beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. Künftig nicht ohne Bestrahlung? MMW-Fortschr Med : , Smalley, S.R., Gunderson, L., Tepper, J. et al.: Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment Implementation. Int J Radiation Oncol Biol Phys : , Stahl, M.: Adjuvant Chemoradiotherapy in Gastric Cancer and carcinoma of the Oesophago- Gastric Junction. Onkologie : , Szentágothai, J.: Zsigertan. A hasüreg és a hasűri zsigerek nyirokelvezetése. In: Szentágothai J.: Funkcionális anatómia. Ed.: Medicína Könyvkiadó. 2. Edition , Wieland, P., Dobler, B.,Mai, S. et al.: IMRT for postoperative treatment of gastric cancer: covering large target volumes in the upper abdomen: a comparioson of a step- and- shoot and an ARC therapy approach. Int J Radiation Oncology Biol Phys : , Willett, C.G., Gunderson,L.L.: Gastrointestinal Tumors. Stomach. In:Perez, C.A., Brady, L.W., Halperin, E. et al.: Principle and Practice of Radiation Oncology. Ed. : Lippincott Wiliams & Wilkins. 4. Edition ,Yoshimizu N., Saikawa, Y., Kubota, T. et al: Complete responze of a highly advanced gastric carcinoma to preoperative chemoradiotherapy with S-1 and lowdose cisplatin. Gastric Cancer : Összefoglalás: Végbél és anális csatorna rákok radiokemoterápiája Chemoradiation of rectal and anal canal cancer Közleményünkben áttekintjük a klinikailag reszekábilis rectum tumorok kombinált kezelésének helyzetét. Jelenleg két módja van a műtétet kiegészítő sugárkezelésnek. Az első, amikor a reszekciót követően T3-T4 és/vagy N1-N2 tumor státusz esetén posztoperatív radiokemoterápiás kezelést végzünk. A másik, amikor a preoperatív endosonographias vizsgálattal T3-4, vagy klinikailag T4 tumort találunk és műtét előtt végezzük el a radiokemoterápiát, melyet a műtét és a posztoperativ kemoterápia követ. Mind Észak-Amerikában, mind Európában egyre inkább a műtét előtt végzett kombinált kezelés válik elfogadottabbá. Ennek fő oka a sphincter megőrzés esélyének növekedése és a késői mellékhatások csökkenése. Az analis csatorna daganatok pathogenesise és kezelési stratégiája alapvető újra értékelésen ment keresztül az utóbbi évtizedekben. Az analis csatorna tumorok jól gyógyíthatók szinkron radiokemoterápiával, így lehetőség nyílik az anális funkciók megtartására és a radikális műtét tartalékolható a recidiva vagy esetleges reziduális tumor ellátására. Az 5 éves túlélés ma a kombinált kezeléssel 70-80%. A jövő feladata a kemoradioterápiás eljárás optimalizációja lesz. Summary: We examine the place of combined modality treatment for clinically resectable rectal cancer. Currently, there are two approaches for the adjuvant administration of pelvic radiation therapy. The first is surgical resection, and, if the tumor stage T3 or T4 and/or N1 to N2 this is followed by postoperative chemoradiation. The second, for patients with ultrasound T3 to T4 or clinical T4 disease, is preoperative combined therapy followed by surgical resection and postoperative chemoterapy. The adjuvant radiation management approach both in North Dr. Landherr László, Dr. Mészáros Edina Amerika and Europe has been shifting toward preoperative therapy to promote sphincterpreserving surgery and to decrease acute and late bowel toxicity. Anal cancers pathogenesis and treatment have undergone substantial reassessment over the past two decades. It can be cured by synchronous chemoradiotherapy, a treatment that both enables anal continence to be retained and reserves abdominoperineal resection of the rectum and anal canal for recurrent or residual disease after primary chemoradiation. Overall, survival from anal cancer is now around 70-80% at 5 years. Future challenges will be influenced by optimisation of chemoradiation regimens. Rectum tumorok Miután a rectum tumorok egyedüli sebészi ellátását követően magas százalékban lehet lokális kiújulással számolni és a recidiva szignifikánsan növeli a morbiditást, a medence sugárkezelése még mindig integráns részét képezi a kombinált kezelésnek. Két megközelítésben vizsgálhatjuk a kemoradioterápia hasznosságát: egyrészt a radikális műtétet követően a T3, T4 és/vagy N1,N2 esetekben postoperatív, másrészt a preoperatív staging során (főleg transrectalis ultrahanggal) T3-T4-nek véleményezett eseteknél neoadjuváns kezelés esetén. Kezdetben az Egyesült Államokban inkább a postoperatív kezelést részesítették előnyben az európai, a preoperatív kezelés fontosságát hangsúlyozó állásponttal szemben, de ma már mindenhol a műtét előtt végzett kemoradioterápia kerül előtérbe. A postoperatív radiokemoterápiát illetően először két amerikai randomizált vizsgálat bizonyította a radiáció és a fluorouracil együttes adásának előnyeit. (Gastrointestinal Tumor Study Group Protocol 7175 és a Mayo/ North