Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar I. sz. Belgyógyászati Klinika FSGS

Átírás

1 Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar I. sz. Belgyógyászati Klinika A glomerulonephritisek feloszthatók Glomerulonephritisek Dr. Légrády Péter Primer GN-ek csak a glomerulusokban van szövettani elváltozás Secunder GN-ek a glomerulusok mellett más szervekben (tüdő, agy, máj stb.) is kimutatható elváltozás Kóreredet A GN-ek feltételezett immunpathogenesise nem immunpatogenezisű diabetes mellitus microangiopathiás betegségek dysproteinaemiák örökletes tényezők immunpatogenezisű T-sejt-diszfunkció miatti citokinthatások immunkomplexek lerakódása immunkomplexek in situ képződése komplementaktiválódással autoantitestek (anti-gbm antitest, anti-dna antitest, ANCA) elindító ok idiopathiás secunder (infekció, gyógyszer, tumor, szisztémás immunbetegség) Nem proliferativ: súlyos proteinuria, nephrosis sy. minimal change GN FSGS membranosus GN Proliferativ: gyakran haematuria vagy nephritis sy. diffúz endocapillaris prolif.. GN (acut( diff.. GN) diffúz mesangialis prolif.. GN focalis segmentalis prolif.. GN (IgA( IgA) membranoprolif.. GN I, II, III diffúz extracapillaris (félholdképződéssel járó) prolif. feltételezett pathogenesis cellularis cellularis +?, anti-gbm GBM, ANCA Alacsony komplementszint Morfológiai klasszifikáció Glassock fokozott felhasználódás (postinfectiosus( GN, SLE) herediter C1- vagy C2-hiány (SLE, C3 és C4 normális) C3NeF jelenléte ( dense deposit betegség) Leggyakrabban: Primer GN postinfectiosus GN (90 %, 6 hétig) membranoproliferativ GN (I. típus %-ban% [változó aktivitással], II. típus %-ban% [tartósan alacsony]) Secunder GN SLE (focalis( 75, diffúz 90 %, aktivitást jól jelzi) cryoglobulinaemia (85 %) subacut bacterialis endocarditis shunt nephritis (90 %) Egyéb renalis cholesterinembolisatio (50 %) HUS / TTP (50 %) nem proliferativ jelentős proteinuriával minimal change nephropathia FSGS membranosus nephropathia proliferativ haematuria / hypertonia diffúz endocapillaris prolif.. GN (postinfectiosus; acut diffúz) diffúz extracapillaris prolfi.. GN (félhold képződéssel járó) diffúz nekrotizáló GN tiszta mesangialis prolif.. GN focalis és segmentalis prolif.. GN membranoprolif.. GN I. típus (subendothelialis( depositio) II. típus (intramembranosus( dens-depositio depositio) III. típus (kevert membranosus és proliferatív GN) krónikus nem specifikus sclerotizáló GN 1

2 A gyakori glomerularis betegségek megjelenési formái Secunder glomeruláris betegségek diagnózisa Súlyos proteinuria Proteinuria és haematuria Döntően haematuria minimal change lupus nephritis acut poststrepto. FSGS membranosus GN diabetes mellitus amyloidosis membranoproliferativ GN endocarditis Henoch-Schönlein purpura crescent (RPGN) haemolyticus uraemiás syndroma anamnesis (gyógyszer is!), fizikális vizsgálat serologia: HBsAg, a-hcv,, HIV, VDRL, AST, Complement: CH50, C3, C4 ANA, a-dns, a ANCA, a-gbm serum/vizelet elfo, immunelfo tenyésztések képalkotó eljárások: UH, fiberoscopia,, CT biopsia: : vese, máj, csontvelõ,, nyirokcsomó Vírusok és glomerulonephritis Proliferativ GN HCV: membranoproliferativ GN, krioglobulinemia, membranosus GN HBV: membranosus GN, membranoproliferativ GN, PAN, RPGN HIV: FSGS, mesangioproliferativ GN, minimal A glomerularis cellularis proliferatiót jellemzi az -k depositiója a mesangialis subendothelialis területeken. A hypocomplementaemiás vesebetegnek mindig van proliferativ GN-e,, de nem minden proliferativ GN hypocomplementaemiás. change Acut poststreptococcalis GN IgA-nephropathia Patogenezis: megelőző infekció pharingealis cutan latens periódus pharingealis cutan 6-10 nap 2 hét glomerularis betegség acut nephritis sy.: hypertensio, oedema, vvt. cylinderek a vizelet üledékben nephritogen streptococcus serologia: pharingealis: : 1, 4, 12 típus cutan: : 2, 49 típus immunválasz demonstrálása: AST csökkent vér komplement szint Pathologia: diffúz endocapillaris GN FM: diffúz proliferativ és exudatív GN IF: IgG és C3 granularis depositio EM: subepithelialis depositio ( hump hump ) Kezelés: ágynyugalom átmeneti sómegszorítás vérnyomás kontrollálása antimicrobalis szer Pathogenesis: betegség primer (Berger( Berger-kór) secunder: Henoch-Schönlein Schönlein,, alkoholos májbetegség, IBD: Crohn, colitis, coeliacia, dermatitis herpetiformis, mycosis fungoides,, M. Bechterew,, allergia a GN egyik leggyakoribb formája korai felnőtt kor ffi > nő bilateralis derékfájdalom megjelenési formái: krónikus GN (persistalo( haematuria, proteinuria, hypertensio) gyorsan progrediáló GN acut veseelégtelenség nephritis sy.. gyakran visszatér: maroscopos haematuria,, gyakran társul felső légúti huruthoz 2

3 IgA-nephropathia Gyorsan progrediáló GN Laboratóriumi jelek: emelkedett serum IgA (~ 50 %) enyhe proteinuria micro- vagy macroscopos haematuria vesebiopsia Pathologia: FM: diffúz mesangialis sejtproliferatio IM: granuláris IgA depositio,, C3 és IgG ritka EM: vékony basalis membran Th.: nincs specifikus a gyorsan progrediáló formában agresszív immunsuppressiv nephroticus szintű proteinuria esetén immunsuppressio Prognózis: változó alattomos betegség kezdet gyors és progresszív GFR csökkenés oliguria haematuria / proteinuria a vese szerkezet lehet fellazult, a vesék mérete többnyire nagyobb (UH) nephritis sy., ritkán nephrosis sy. 70 %-nál% nagyobb félhold képződés Gyorsan progrediáló GN Gyorsan progrediáló GN meghűléses vagy vírusos prodroma Tünetek: gyengeség, hányinger, hányás, derékfájdalom, haemophtysis, oliguria,, vérnyomás emelkedett lehet vizelet: haematuria (dysmorph vvt.-k) 100 %-ban% cylinder (vvt., grnaularis) 100 %-ban% proteinuria vesefunkció: kreatinin-clearance clearance: : < 20 ml/min kb. 30 %-ban% normális veseméret anaemia: normocyter, normochrom serológiai eltérések vese szövettan: biopsia I. Anti-GBM antitestek (lineáris IF) Goodpasture-sy sy., anti-gbm sy., pulmonológiai tünetek nélkül, vesére lokalizált forma II. Immunkomplex mediált GN (granuláris( IF) primer GN: IgA-GN GN, membranoproliferativ GN postinfectiosus: : szepszis, abscessus, endocarditis,, HBV, poststreptococcalis GN autoimmun: : SLE III. ANCA asszociált GN (nincs IF = pauci pauci immun) Wegener granulomatosis mikroszkópos poliarteritis Churg Strauss sy RPGN ANCA pozitivitással idiopathiás félholdképződéssel járó GN Gyorsan progrediáló GN gyors diagnosztizálás szteroid cytotoxikus szerek cyclophosphamid, chlorambucil, azathioprin micophenolate mofetil intenzív plazmacsere (plasmapheresis( plasmapheresis) extracorporalis immunabsorptio dialysis (veseműködéstől függő) transplantatio Membranoproliferativ GN gyakran nephrosis sy. proteinuria 50 %-ban% > 3,5 g/nap haematuria (ha acut nephritis sy.. képében jelentkezik, akkor lehet macroscopos) hypocomplementaemia 1. típus változó szinttel, klasszikus aktiválódás 2. típus tartósan alacsony, alternatív aktiválódás (c3nf) gyakori a hypertensio nephritis v. nephrosis sy.. viszonylag gyors kialakulással hypocomplementaemia vesebiopsia Pathologia: FM IF EM mesangialis prolif., GBM megvastagodás C3, IgG, IgM mesangialis 1. típus GBM megvastagodás, mesangialis prolif. intramembranosus (dens immundepositio dep.) 3. típus: membranosus és proliferativ kombináció, subendothelialis és subepithelialis depositio C3 2. típus 3

4 Membranoproliferativ GN - 1. típus: nephrosis syndroma: cyclophosphamid? RPGN: szteroid lökés cyclophosphamid 2. típus: supportív 3. típus: methylprednisolon + cyclophosphamid Lupus nephritis Tünetek: proteinuria, nephrosis sy., granularis cylinderek, vvt. cylinderek, microscopos haematuria, macroscopos haematuria,, beszűkült veseműködés, acut renalis insuff., hypertonia, hyperkalaemia, tubularis abnormalitások az SLE kritériumaiból legalább 4 az egyik mindig a vese lupus nephritis előfordul más szervi manifesztáció nélkül is a complement rendszer gyakran aktivált (hypocomplementaemia( hypocomplementaemia) alternatív úton is aktiválódhat a C1q, C4, C3 komponensek vérszintje alacsonyabb a C4 többnyire előbb csökken, mint a C3 (ha klasszikus aktivációról van szó) immunkomplexek gyakran kimutathatók antiphospholipid ellenanyag detektálható (antiphospholipid( sy., az összes SLE eset %-q)% Szerológiai és immunológiai tesztek SLE-ben A lupus nephritis histologiai formái (WHO) antinuclearis ellenanyag Fontosabb autoimmun ellenanyagok anti-dna (natív) a legnagyobb specificitású SLE-ben extrahálható nuclearis antigének elleni ellenanyagok: histonok Sm Ro (SSA) La (SSB) antiphospholipid ellenanyagok cardiolipin lupus anticoagulans Morfológiai csoportok I. normális v. minimális eltérés II. mesangialis nephropathia III. focalis és segmentalis proliferativ IV. diffúz proliferativ V. membranosus VI. sclerotisalo GN Renalis klinikai manifesztáció rendszerint tünetmentes kisfokú proteinuria és/vagy haematuria, normális vesefunkió nephritises vizelet üledék, változó, de többnyire nephroticus proteinuria nephritises vizelet üledék és nephroticus proteinuria, hypertonia,, eltérő mértékű veseelégtelenség nephrosis sy. inaktív üledék (szélesebb, viaszos cylinderek), veseelégtelenség Az SLE diagnózis felállításához használatos kritériumok Lupus nephritis e Kritériumok 1. malaria-szerű bőrkiütés 2. discoid lupus 3. fotoszenzitivitás 4. száj-nyálkahártya fekély 5. arthritis (két v. több ízületet érintő) 6. serositis 7. renalis elváltozások (proteinuria( >0.5 g/nap, sejtes cylinder 8. neurológiai tünetek 9. haematológiai betegségek: haemolyticus anaemia, leukopenia, lymphcytopenia, thrombocytopenia 10. immunológiai jelek: anti-dns DNS, anti-sm Sm,, LE pozitivitás 11. antinuclearis ellenanyag (ANA) pozitivitás szenzitivitás (%) Bérmely 4 kritérium megléte diagnosztikus! specificitás (%) Enyhe nephritis: WHO II, enyhe III, V de nephrosis nélkül norm.. vesefunkcióval methylprednisolon mg/nap + azathioprin 2 mg/ttkg, csak ha a vesefunkció kezd beszűkülni Súlyos nephritis: súlyos III, IV és V nephrosissal, hypertoniával és csökkent vesefunkcióval lökés: 1 g/nap methylprednisolon i. v. 3 napig (ismételhető) 1-3 mg/ttkg/nap cyclophosphamid p. o. (a vesefunkciótól függően) 12 hét után váltás 2 mg/ttkg/nap azathioprin ha vasculitis van, akkor plasmacsere 7 napig Tan EM et al., Arthritis rheuma :

5 A fiatalkori lupus nephritis proliferativ lupus nephritis 1 mg/ttkg/nap methylprednisolon 8 hétig, utána naponta 5 mg-mal mal csökkentendő a fenntartó 0,25 mg/ttkg/nap adagra lökés : 1 g/nap methylprednisolon i. v napig, majd havonta 1 g hónapig lökés cyclophosphamid (külön) Alternatív i módok napi 1,5-2 mg/ttkg cyclophosphamid < 3 hónapig azathioprin 1,5 mg/ttkg/nap kis dózis cyclophosphamid és azathioprin (1 mg/ttkg/nap) ) kombinációja 3-63 hónapig cyclosporin-a < 5 mg/ttkg/nap Járulékos vérnyomáscsökkentő (ACEI megfontolandó) lipidcsökkentő szer (ha a betegnek hyperlipidaemiája van) Mycophenolate mofetil lupus nephritisben Vizsgálat: 12 lupus nephritises beteg: relapsus vagy resistens LN 12-ből 11 beteg megelőzően cyclophosphamidot ot kapott MMF átlag dózis 0.92 g/nap MMF átlag ideje 12.9 hónap a MMF/prednisolon hatása: se-kreat kreat. normál vagy csökkent, proteinuria csökkent, néhány szerológia javult Membranosus lupus nephritis lökés cyclophosphamid + szteroid cyclosporin + szteroid Goodpasture-syndroma syndroma Pathogenesis: a glomerularis és pulmonalis alveolaris basalis membrán antigénjével (IV. típusú kollagén) szemben ellenanyag képződik ritka gyakrabban fiatal férfiak acut GN képében RPGN formában társuló pneumonitissel és vérköpéssel vesebiopsia RPGN anti-gbm kimutatás Goodpasture syndroma plazmacsere 4 liter x 10 i. v. methylprednisolon lökés x3 majd fenntartó p. o. methlyprednisolon 1 mg/kg x 3 hó cyclophosphamid 2-33 mg/kg x 8 hét Anti-neutrophil neutrophil cytoplasmaticus ellenanyag (ANCA) asszociált betegség 1985: ANCA kimutatás közlése 1987: ANCA tényező vizsgálatára alkalmas szolid fázis módszer neutrophilok és monocyták lysosomalis enzimjeivel szemben kéződik ellenanyag két formája van: c-anca: cytoplasmaticus antiproteináz-3 p-anca: perinuclearis-antimyeloperoxidáz antimyeloperoxidáz 5

6 ANCA asszociált betegségek Wegener granulomatosis klinikai jellemzők c-anca Wegener-granulomatosis granulomatosis 90 % microscopos polyangiitis 45 % idiopatiás RPGN 30 % Churg-Strauss 10 % p-anca Churg-Strauss 70 % microscopos polyangiitis 45 % idiopathis RPGN 70 % anti-gbm % Goodpasture-sy sy % colitis cholangitis SLE Sjögren RA ritkán infekciók ritkán tumorok átalános tünetek: gyengeség, fogyás, láz, anemia ízületi fájdalom, izomfájdalom sinusitis,, véres, gennyes orrfolyás pulmonális infiltrátumok,, alveoláris hemorrhagia vese: rapidan progrediáló glomerulonephritis bőr: palpálható purpura, livedo reticularis, necrosis szem: uveitis, retinitis mononeuritis multiplex Wegener granulomatosis methylprednisolon i. v. napi mg 3 napig methylprednisolon 1 mg/kg/nap p. o., csökkenő adagban cyclophosphamid 1,5-2 mg/kg/nap p. o. sumetrolim (PCP profilaxis) plazmacsere: tüdővérzés dialysis-dependens dependens veseelégtelenség a-gbm pozitivitás remissio után: fenntartó azathioprin 1,5-2 mg/kg/nap vagy: methotrexat 0,3 mg/kg/hét: : ha se-kreat < 180 umol/l vagy: mycophenolate mofetil (CellCept)) 2x1 g/nap + methylprednisolon kis adagban Prognózis: 5 éves túlélés: 70-80%, 10 éves túlélés: 65% Pauci Pauci -immunimmun proliferatív GN-ek Vesebiopszia 1. Vesebiopszia 2. Abszolút indikáció (terápiás következmény gyakori) nephrosis sy.. vagy > 2 g/nap proteinuria haematuria nélkül 16 év alatti hirtelen kezdetű nephrosis ismert DM jelentős haematuria proteinuriával típusos postinfectiosus GN sürgősséggel: emelkedett se. kreat,, heveny kezdet jellemző az immundepositio hiánya IF- fel és EM-mel betegségek: Wegener granulomatosis microscopos polyangiitis Churg-Strass betegség acut parenchymalis veseelégtelenség (prae( prae- és postrenalis okok kizárása után) graft diszfunkció egyértelmű ATN (de kell, ha hét után nem javul) terminalis és/vagy inkurabilis állapot Relatív indikáció (terápiás következmény általában nincs) idült, enyhe haematuria (+enyhe proteinuria) kell: terhesség előtt szisztémás betegség gyanúja idült, enyhe v. mérsékelt proteinuria (< 1 g/nap, norm.. vesefunkció) kell: hypertonián kívül egyéb aktivitási jel idült veseelégtelenség kell: aktivitási jelek (szisztémás tünet, üledék, szerológia) Módjai percutan, UH-vezérelt hosszanti átmérő rövid átmérő vakbiopszia urographia melletti biopszia percutan, CT-vezérelt (obesitas) feltárásos (szoliter saját vese, patkóvese, renalis aneurysma) transjugularis (nem korrigálható vérzékenység) Kontraindikáció súlyos vérzési zavarok (vérzési idő > 10 perc, tct: : < 70 G/l, PI > 3 s, Hgb: : < 90 g/l) súlyos hypertonia (> 160/110 Hgmm) aktív húgyúti infectio egyéb góc (fog, vese, orrmelléküreg, tüdő, gynecologia,, urológia) ascites nem kooperáló beteg hydronephrosis vese neoplasia veseméret < 8.5 cm multi-/polycystás vese 6

7 Vesebiopszia feltételei Vesebiopszia szövődményei évente legalább 24 biopsiát végezzen nefrológus,, transzplantációs sebész, radiológus gyakorlott asszisztens megfelelő UH készülék lehetőleg G-s G s automata biopsiás tűk leglább 2 szúrás -> > glomerulus hivatalos vércsoport meghatározás előtte 5 nappal NSAID stop Syncumarról LMWH-ra állítás megelőzően biopsiás anyag feldolgozása akkreditált nefrológiai központban jártas patológus Teendők biopsia után minimum 4 órás nyomókötés 24 órás ágynyugalom RR/pulzus/fél óra bő folyadék fogyasztás vizelet ellenőrzés (sz. sz. hólyagkatéter) hgb kontroll legalább 1x 24 óra alatt (ideális 4x) szúrás utáni napon UH kontroll 14 napig kerülje a fizikai terhelést tünetmentes subcapsularis,, spontán felszívódó haematoma arteriovenosus fistula 10 % perzisztáló haematuria fél éven belül magától záródik macroscopos haematuria 5 % hgb csökkenés kólika húgyhólyagtamponád jelentősebb retroperitonealis vérzés < 1 % anaemia derékfájdalom shock abscessus 7