Oktatási segédanyag Összeállították: Cseh Sándor, Horváth András, Nagy Ádám, Solti László, Somoskői Bence, Szelényi Zoltán

Átírás

1 Oktatási segédanyag Összeállították: Cseh Sándor, Horváth András, Nagy Ádám, Solti László, Somoskői Bence, Szelényi Zoltán A segédanyag célja, hogy segítsük a hallgatók felkészülését a vizsgákra, azonban nem helyettesíti az előadásokon elhangzottakat! BEVEZETÉS AZ EMLŐSÖK SZAPORODÁSBIOLÓGIÁJÁBA 1. Alapfogalmak Az állatok szaporodása ciklusban ismétlődő körfolyamat. Az ivarérést (pubertást) követően a legtöbb emlősfaj nőivarú egyedei, fajonként változó, napos nemi ciklusokat mutatnak. A nemi cikluson belül van egy - általában - rövid időszak, amikor termékenyek, illetve elfogadják a hím közeledését (receptívek) és hajlandóak párosodni a hímmel. A hímek viszont a pubertást követően folyamatosan termelnek spermiumokat, így tulajdonképpen állandóan termékenyek, bár vannak olyan fajok (pl. kiskérődzők) melyek esetében a spermiogenezist/spermiumok termelését befolyásolja az évszak. Az anyajuhok és a nőstény macskák ciklusa átlagosan 17 nap, ezzel szemben a legtöbb házi emlősállatnak 21 napos ciklusa (ivarzási ciklus) van (21 naponta ovulál és mutatja az ivarzás jeleit). A ciklus az ivarzással kezdődik és a következő ivarzásig tart. A főemlősöknek (a ciklus hossza fajtól függően nap) és az embernek menstruációs ciklusa van, ami a menstruációs vérzéssel kezdődik és az ovuláció a ciklus közepén van. Emberben a ciklus hossza 28 nap. A nőstények nemi ciklusa egyes fajoknál egész évben ciklusosan ismétlődik (poliösztruszos faj, pl. szarvasmarha), más fajok az évnek csak egy meghatározott időszakában/szakaszában mutatják az ivarzás jeleit (szezonálisan poliösztruszos faj, pl. juh). A szuka ciklusa különösen hosszú és esetében évente 1 (maximum 2) tüzelés/ivarzás fordul csak elő (monoösztruszos faj). A nőivarú állatok ciklikus nemi működését a termékenyülés szakítja meg, amit a vemhesség, az ellés, illetve a szoptatás követ. 1

2 Egyes fajok ciklusa az ellést követő néhány héten belül magától újraindul, másoknál a szoptatás ideje alatt még nincs ciklikus nemi működés, hanem egy ideig úgynevezett laktációs anösztrusz következik, mikor a nőstények nem mutatnak ciklusos nemi működést. Példának hozható ide élettani körülmények között az összes kérődző (de a tejelő tehén nem!), vagy akár a sertés és az ember is. A szaporodás tehát nemcsak a nőstények rendszeres ciklusai miatt körfolyamat, hanem az első termékenyüléstől, a vemhesség, ellés, szoptatás és újra ciklusba lendülés lépésein keresztül a következő termékenyülésig tartó nagy ciklus miatt is A nőivarú emlősök ivari ciklusának alaptípusai Az emlősök nemi ciklusának két fő típusa különíthető el, kívülről is jól látható jelek alapján. Az elsőnek említendő ezek közül az ösztrusz (ivarzási) ciklus, ami általában 21 napos. Nevét arról kapta, hogy a nőstények az ovuláció körüli időszakban jellegzetes, jól felismerhető viselkedést mutatnak, a ciklus ösztrusz stádiumában. Ilyenkor fogadják csak el a hímek közeledését és ekkor hajlandóak párosodni. Ez a típus jellemző az összes házi és a legtöbb vadon élő emlősfajra. A ciklus hosszát általában a megfigyelhető ivarzás első napjától számítják (ez a ciklus 0. napja). A másik fő típus a főemlősökre jellemző ún. menstruációs ciklus, ami, átlagosan napig tart (fajtól függően). A nőstények kívülről is jól látható (viselkedési és nemi szervi) tüneteket a menstruáció időszaka alatt mutatnak, de a menstruációs ciklusnak nincs olyan szakasza, amikor a receptivitás fokozódásával összhangban egyértelmű viselkedésbeli változások jelennének meg. A nő nemi ciklusának hossza 28 nap. A nemi ciklus kezdete (0. nap) a menstruációs vérzés megjelenésének napja A nemi ciklus Az ösztrusz ciklus a petefészken található képletek alapján két részre, az ún. follikuláris (tüszőfázis) és luteális fázisra (sárgatestfázis) osztható. Előbbi a tüszőnövekedéssel fémjelzett, utóbbi pedig a sárgatest által dominált időszak. Az 2

3 ösztrusz ciklusban a luteális fázis hosszabb a follikuláris fázisnál, a menstruációs ciklusban azonban ezek aránya nagyjából megegyezik (pl nap az emberben). A follikuláris és a luteális fázisok további 2 2 szakaszra bonthatók (összesen tehát 4 szakasza van a ciklusnak). A follikuláris fázist a proösztrusz és ösztrusz szakaszokra, míg a luteális fázist a metösztrusz és diösztrusz szakaszokra bonthatjuk. A proösztrusz az előző ciklus sárgatestfázisát lezáró luteolízis után kezdődik. Ilyenkor intenzív a tüszőnövekedés, a további fejlődésre kiszelektált harmadlagos follikulusok egyre közelebb jutnak az ovulációhoz. Hossza jellemzően 2-3 nap, kivéve a szukában ahol átlagosan 9 nap. Az ösztrusz ideje alatt a domináns tüsző által termelt 17β-ösztradiol (E 2 ) hatására megjelennek a fajra jellemző viselkedésbeli tünetek és ezek részeként a nőstények hajlandóak párosodni a hímmel. A legtöbb fajban ilyenkor következik be az ovuláció, kivéve a szarvasmarhában, ahol ez órával az (egyébként igen rövid) ösztrusz vége után következik be. Az ösztrusz hossza fajok közt változik, tehénben például átlagosan napig tart, de kocában 2-3 napos, kancában pedig 5-7 napos. Az ovulációt követő metösztrusz során, nagyjából 2-3 nap alatt fejlődik ki a sárgatest (corpus luteum), majd innentől a diösztrusz következik. A diösztrusz alatt a sárgatest felelős a progeszteron (P 4 ) termeléséért. A P4 előkészíti a méhnyálkahártyát az embrió befogadására. A diösztrusz átlagosan 2 hétig tart, kivéve a kutyában, ahol a normál ciklus részeként is 2-3 hónapos. Tehát a proösztrusz és ösztrusz együtt képezik a ciklus follikuláris- vagy tüszőfázisát, a metösztrusz és diösztrusz pedig a luteális- vagy sárgatestfázist. A fentiek alapján kiszámolható, hogy szarvasmarhánál például nap a luteális fázis hossza, míg a follikuláris fázis csupán 3-4 napig tart. Ehhez nagyon hasonló szerkezetet mutat a koca és az anyakecske ciklusa is. Ezzel szemben az anyajuhok rövidebb (17 napos) ciklusa esetében a follikuláris fázis hasonlóképpen 3-4 napig tart, de a luteális fázis rövidebb, csak napos. A kancában, ahol a hosszú (5-7 napos) ösztrusz szakasz miatt a follikuláris fázis átlag 7-10 napos is lehet, a luteális fázis csak napos. Ettől nagyon eltér a szuka ciklusa, ahol az átlagosan napig tartó tüzelést (= follikuláris fázis) egy napig tartó luteális fázis követi (diösztrusz vagy metösztrusz; a szakma nem egységes abban a tekintetben, hogy ezt a szakaszt hogyan nevezzük). A macska különlegessége, hogy az ösztrusz szakaszban nem történik meg spontán az ovuláció, mert azt az ismételt párzások által kiváltott neuroendokrin reflexív fogja indukálni. Emiatt a macska a reflexesen ovuláló (indukált ovulátor) fajok közé tartozik, akárcsak a 3

4 vadászgörény, a házinyúl vagy a tevefélék (láma, alpaka is). Ebből következően macskánál párzás hiányában nem képződik sárgatest, ezért a ciklusnak nincs luteális fázisa, hanem egy rövid, 1-2 hetes, szexuálisan inaktív periódus (ún. interösztrusz) után újra ivarzani kezd az állat. Ezzel magyarázható, hogy kizárólag follikuláris fázisok követik egymást, egészen addig, míg ezeket meg nem szakítja egy párzás, ami legtöbbször vemhességgel végződik. Vadászgörény esetében a folyamatosan ismétlődő follikuláris fázisok komoly patológiai következménnyel is járhatnak. A párzás hiánya miatt folyamatosan ismétlődő, megszakítatlan tüszőnövekedési hullámok/follikuláris fázisok által termelt nagy mennyiségű ösztradiol (hyperoestrogenismus) miatt csontvelő-szuppresszió, alopecia és cachexia jelentkezik, ami az állat életét is veszélyezteti. Ez a kórkép a háziasítás következménye, mert a természetben a párzások által indukált vemhességek rendszeresen megszakítják a görények ismétlődő follikuláris túlsúlyát A menstruációs ciklus A főemlősök menstruációs ciklusa is follikuláris és luteális fázisra osztható. A menstruációs ciklus hossza, fajtól függően tipikusan nap között változik. Ezen belül kb. 14 napig tart a sárgatest által dominált luteális fázis és ugyancsak kb. 14 nap hosszú a tüszőfázis is. Az ovuláció a ciklus közepén van. A luteális fázis végén bekövetkező luteolízis miatt csökkenő P4-szint felelős a menstruáció jelenségéért. A hormonális változások hatására a megvastagodott és intenzív vérellátású méhnyálkahártya erei a mestruációt megelőző órákban összeszűkülnek. A romló vérellátás miatt az endometrium sejtjei tömegesen elhalnak (necrosis) és az elhalt felső mucosa-rétegek leválásával megkezdődik a mestruációs vérzés, ami általában 2-6 napig tart Szezonalitás Háziállataink közül poliösztruszosnak tekintjük azokat a fajokat, melyek egész évben, évszaktól függetlenül ivarzanak. Ide tartozik a szarvasmarha, a sertés, a rágcsálók. Ezen állatoknál a nőivarú egyedek ciklikus nemi működésére nem vagy csak minimális hatással van a nappalok hosszának váltakozása az év folyamán. Itt jegyzendő meg, hogy a sertés szaporodási mutatói a nyári időszakban látványosan 4

5 rosszabbak lehetnek, amiben feltételezés szerint a hőstressz (magas hőmérséklet) mellett az is szerepet játszhat, hogy a házi sertés őse, a vaddisznó mutat kismértékű szezonalitást. A hőstressz a tehenek ciklusára és termékenységére (fertilitására) is kedvezőtlen hatású, ami azonban kevésbé a szezonnal, sokkal inkább az optimálisnál magasabb hőmérséklettel magyarázható. Szezonálisan poliösztruszos fajok a kiskérődzők (pl. juh, kecske), valamint ló és a macska, ezeknél az ivari ciklusok jelentkezése összefüggést mutat a megvilágított órák számának változásával, ami viszont évszakos ingadozást mutat. A változó fényviszonyokkal kapcsolatos információt - a melatonin termelése révén - a tobozmirigy közvetíti a hipotalamusz felé. A melatonin szintézise viszont a megvilágítással van összefüggésben. A retinát érő intenzív fényingerek hatására a kétoldali nervus opticus kereszteződése felett található hipotalamikus mag (nucleus suprachiasmaticus) a nyaki szimpatikus dúc (ganglion cervicale craniale) noradrenerg neuronjainak excitációját egy közbeiktatott gátló interneuron révén csökkenti. Ezek a noradrenerg neuronok a tobozmirigy melatoninerg sejtjeivel (pinealociták) vannak kapcsolatban és fény hiányában (este, sötétben) fokozzák azok melatonin szintézisét. Sok fény (nappal) hatására viszont a melatonin leadása csökken. Szezonálisan ivarzó állatoknál a melatoninnak neurotranszmitterként és hormonként egyaránt fontos szerepe van a hipotalamikus GnRH neuronok aktivitásának szabályozásában. A melatonin azonban nem közvetlenül a GnRH neuronokon hat, hanem az úgynevezett kisspeptin-neuronok aktivitását befolyásolja interneuronokon keresztül (lásd később). Attól függően, hogy a tobozmirigy fokozott aktivitása serkenti, vagy gátolja a nemi működést, beszélhetünk rövid nappalos és hosszú nappalos állatokról. Hosszú nappalosak közé tartozik a ló és a házimacska. Ezekben a fajokban a csökkenő melatonin szint indukálja a ciklikus nemi működést. Ezzel szemben a rövid nappalos kiskérődzőknél a növekvő melatonin szint indukálja a ciklikusságot. Szezonális állatoknál az évszak a hímek spermiogenezisére is hatással van, de ez állattenyésztési szempontból elsősorban kosokban és bakokban jelentős, ahol szezonon kívüli pároztatás esetén a hímek kevesebb anyát tudnak eredményesen befedezni, mint szezonon belül és ehhez kell igazítani az egy kosra jutó csoportlétszámokat. Kifejezett szezonalitás csak a mérsékelt övi területeken figyelhető meg, az egyenlítőhöz közeledve a megvilágított órák számának hatása egyre csökken, helyette az egyes fajok nemi működését főleg a táplálék elérhetősége, s így közvetve az esős és száraz évszakok váltakozása befolyásolja. 5

6 A szezonálisan ivarzó fajoknak a fentieken kívül további két nagy csoportját lehet megkülönböztetni aszerint, hogy ciklikus működésüket milyen mértékben lehet befolyásolni a megvilágított órák számának változtatásán keresztül. Eszerint cirkannuális fajoknak tekintjük a kiskérődzőket, a lovat és a macskát is (továbbá a szarvasféléket, ürgét, mormotát), melyeknek belső biológiai órájuk van, és ez folyamatos, állandó megvilágítás mellett is nagyjából évente indukálja az ciklikus ivari működést. Ezeknél a ciklikus nemi működést mesterséges megvilágítással sem lehet egész évben fenntartani. Mindazonáltal fényprogramot gyakran alkalmaznak a lovak szaporításában a tenyésszezon előrehozása érdekében, de fontos szem előtt tartani, hogy az eredményes indukcióhoz szükséges egy rövid nappalos periódus megléte is a kezelés előtti időszakban. A megvilágított órák mesterséges növelése, majd csökkentése mellett juhokban a ciklikus nemi működés szezonon kívüli indukciójára melatonin implantátumot is lehet használni. A nem cirkannuális fajok közé tartozik az egér és a patkány, ezek ugyanis egész évben tartó folyamatos megvilágítás mellett is mutatnak nemi aktivitást Anösztrusz Anösztrusznak hívjuk azt az állapotot, amikor a nőivarú állat nem mutat ciklikus nemi működést (nincs ivarzás). Háziállatok esetében viszont tisztázni kell, hogy az állat tényleg nem ivarzik vagy csak nem detektáltuk (nem vettük észre) az ivarzást. Az első csoportba tartoznak a valódi anösztruszos nőstények, a másodikba pedig a látszólag anösztruszos állatok. Ez utóbbiak esetében a petefészkeket vagy a hormonszinteket megvizsgálva rendszeres ciklikus petefészek működést lehet megállapítani. Ez esetben a problémát az alkalmazott ivarzás-megfigyelési módszer elégtelen hatékonysága vagy pontossága okozza, ezért nem vették észre, amikor az állat ivarzott. Az okok között szerepelhet az ún. csendes ivarzás is, ami kifejezetten gyakori tejelő tehenekben az ellés után, vagy például kancában a szezonátmeneti időszakban (lásd később). Csendes ivarzás esetében az állat csökkent intenzitással mutatja az ivarzás külső tüneteit. A valódi anösztrusznak két fő típusát különítjük el. A primer anösztrusz esetében a fiatal állat első ivarzása nem jelentkezik a fajra meghatározott időn belül. Ennek hátterében mindig valamilyen kóros folyamat áll, gyakran ivarszervi fejlődési rendellenességek vagy alultápláltság. Ezzel szemben a szekunder anösztrusz alatt 6

7 azt értjük, hogy a nőivarú állat mutatott már életében ciklikus működést (ivarzást), de ez jelenleg valamilyen ok miatt szünetel. Szezonális állatoknál esetében az anösztrusz élettani állapot a szezonon kívül, illetve minden fajban a vemhesség alatt és a pubertást megelőzően. Egyes állatokban ezen kívül megfigyelhető ún. laktációs anösztrusz is, mely azt jelenti, hogy a nőstény a szoptatás ideje alatt, vagy annak egy részében nem lendül ciklusba a szopással társuló ingerek hipotalamikus működésre kifejtett gátló hatása miatt. Ez a jelenség kifejezett szoptató húshasznú teheneknél, ahol az ellés utáni anösztrusz hosszát elsősorban a szopások frekvenciája határozza meg. Sertésnél az első ivarzás csak a malacok leválasztását követően várható, de laktációs amenorrhea megfigyelhető az emberben is. A szuka esetében megemlítendő, hogy a ciklus része egy rendkívül hosszú, átlagosan 4-6 hónapig tartó anösztrusz, ami nem számít kórosnak. Az élettani állapotokon kívül számos kóros folyamat társjelenségeként előfordulhat valódi anösztrusz, így fajtól függően a stressz (vagy Cushingszindróma, esetleg iatrogén hypercortisolaemia), hypothyroidismus, méhgyulladások, szisztémás gyulladásos betegségek, petefészek daganatok vagy ciszták, krónikus alultápláltság, illetve bármilyen egyéb energiahiányos állapot következménye is lehet A pubertás A pubertás (ivarérés) definícióját nő- és hímivarú állatokban is többféleképpen lehet meghatározni. Idejét nőstények esetében meghatározhatjuk az első detektált ivarzás vagy az első ovuláció alapján. A kettő ugyanis gyakran nem esik egybe, így üszőkben például az első ovulációt nem mindig kísérik az ivarzás jellegzetes tünetei, de a másodikat már igen. Tenyésztésbe vételi szempontból mindenképpen figyelembe kell venni az állat testméretét is, hogy képes-e már kihordani egy magzatot. Ebből kifolyólag a pubertás (ivarérettség) után általában még néhány hónapot várnak, mielőtt tenyésztésbe vennék az állatot (tenyészérettség). Hímekben a pubertás ideje meghatározható a hímszerű viselkedésformák (ugrálás, erekció) jelentkezése vagy az első ejakuláció ideje alapján, továbbá úgy is, ha azt vesszük figyelembe, hogy mikor jelennek meg spermiumok, vagy mikor érnek el egy küszöbkoncentrációt először az ejakulátumban. A hímek ugyanis előbb válnak képessé az ejakulációra, minthogy a 7

8 spermiogenezis teljes intenzitással megindulna a herékben. Akármelyik definíciót is használjuk, a hímek és nőstények esetében is fajonként változik a pubertás körüli átlagos életkor, de kutyafélékben például fajták között is nagy változatosság figyelhető meg. A nőivarú állatoknál egy bizonyos testtömeg elérése elengedhetetlen a pubertás bekövetkeztéhez, amely elsősorban a zsírdepók mennyiségével áll összefüggésben. A zsírsejtek által termelt leptin ugyanis a vér-agy gátat megkerülve hat a hipotalamusz neuropeptid-y termelő idegsejtjeire és GnRHneuronjaira is, s ezek aktivitását fokozza, ami szükséges a pubertáskori endokrin változások beindításához (lásd később). Ezen kívül fontos tényező a pubertás idejének kialakításában a szezonális fajok esetében az évszak is, de számos fajban kimutatták már, hogy az is hatással van rá, hogy mely hónapban született az egyed. Továbbá az ivarérett hímivarú állatok jelenléte feromonok révén általában serkenti a prepubertális nőstények ivarérését, ahogy az is befolyással van rá, hogy mekkora csoportokban tartják összezárva a még nem ivarérett nőivarú egyedeket. Ez utóbbi az állattenyésztési technológiából fakadóan elsősorban süldők esetén kifejezett, ahol a nagy létszámú csoportokban korábban következik be a pubertás (ivarérés) Hormonkezelések a szaporodásbiológiában A ciklus-indukciós kezelések célja, hogy élettani (pl. szezonon kívül) vagy kóros okok miatt anösztruszos állatokban gyógyszeresen elindítsák a ciklikus petefészek működést. Ezzel szemben a szinkronizálás (ivarzás szinkronizálás) azt jelenti, hogy az egyébként rendszeresen ivarzó nőstényeket (ciklusban lévő nőstényeket) kezelve, azok ivarzását összehangoljuk (hogy egy adott időszakban jelentkezzen az összes állat ivarzása). Sor kerülhet ilyen kezelésre például munkaszervezési okokból vagy embriótranszfer program részeként, stb.. Az ösztrusz indukciónak juhok mellett kutyában is jelentősége van ( tüzelés indukciója ), ahol a ciklus része egy igen hosszú (akár 4-6 hónapos) anösztruszos stádium is. A cél ennek lerövidítése, hogy mielőbb újra tüzeljen a szuka. Ennek ellenkezője az ösztrusz szuppresszió, amikor a nőstény ciklikus nemi működését, ivarzását megelőzzük, elnyomjuk. Ennek főleg kedvtelésből tartott állatok esetében (kutya, macska), illetve rendezvényre vitt kancák esetében van jelentősége. 8

9 Az ovuláció indukciója esetén a megfelelően nagy domináns tüszők ill. anovulációs ciszták fölrepedését szeretnénk kiváltani. Ezt csak azon fajokban alkalmazzák rutinszerűen, amelyekben a petefészek-képletek jól vizsgálhatók (kanca, tehén), így tudjuk, hogy van-e kellően nagy domináns follikulus ill. ciszta, aminek az ovulációját már kiválthatjuk. A ciklus lerövidítése luteolízissel szintén azon fajoknál jön szóba, amelyekben a petefészekképletek rutinszerűen vizsgálhatók (ló, marha), tehát megállapítható a sárgatest jelenléte, amelynek visszaalakulását (a luteolízist) gyógyszeresen indukálhatjuk, hogy ezt követően mielőbb újra legyen ivarzás. Szóba jöhet továbbá a szuperovuláció, vagy az ovuláló tüszők számának növelése. Ezeknek a kezeléseknek főleg monotocous fajok esetében van jelentősége, elsősorban az embriótranszfer programok részeként (az ovulációs ráta növelésére van szükség a juhok ikerellésének indukálásánál is, bár ez nem éri el a szuperovuláció mértékét (korlátozott szuperovuláció). A szuperovuláció célja, hogy ne csak egy, hanem lényegesen több follikulus váljon dominánssá és ovuláljon. Korlátozott szuperovuláció esetén mindössze 2-3 tüsző ovulációját akarjuk elérni (juhokban ikerellések számának emelése) 2. A nemi szervek fejlődéstana A fejlődő embrióban a gasztruláció során (amikor a hólyagcsíra állapotban kialakul a későbbi három csíralemez) keletkeznek a primordiális csírasejtek (ősivarsejtek), melyek amőboid mozgással az utóbél falába, majd onnan a mezenterium mentén a későbbi gonádok területére vándorolnak. Az ott élő stróma-sejtekkel kommunikálva azok fejlődési potenciálját megváltoztatják, így alakul ki belőlük egy speciális szöveti szerkezet, a primitív ivari köteg, melyből (az embrió kromoszómakészletétől függően) fejlődhet petefészek vagy here is. Az embrionális fejlődésnek ebben a szakaszában a primitív ivari kötegek szomszédságában a mesonephros (ősvese) található, amelynek elvezető csöve (ductus mesonephricus, Wolff-féle cső) az urogenitális szinuszba nyílik. Közvetlenül e járat mellett kezd el fejlődni a vakon kezdődő Müller-féle cső. Az emlősök embriogenezise során a mesonephros elsorvad és szerepét a végleges metanephros (utóvese) veszi át, de elvezető csatornája megmarad és szerepet játszik a mellékhere és az ondóvezető kialakulásában. 9

10 A gonadális nem kialakításában az Y-kromoszóma által kódolt SRY (sex determining region Y, vagy más néven TDF testis determining factor) proteinnek van fontos szerepe, mely hímekben a primitív ivari köteg sejtjeiben kezd expresszálódni. Ez egy transzkripciós faktor, ami más fehérjékkel komplexben kötődik a DNS-hez és specifikus gének átírását indítja el. Ennek eredményeként az ivari köteg sejtjei csöveket kezdenek formálni és epitheloid morfológiájú Sertolisejtekké fejlődnek. Nőivarúakban az SRY természetesen hiányzik (mivel nincs Y kromoszómájuk), s ilyen körülmények között a primitív ivari köteg sejtjei elkezdenek gócszerűen csoportosulni és kialakítják a kezdetleges petefészektüszőket. Hímivarú állatokban a kezdetleges Sertoli-sejtek által termelt anti-müllerian faktor (AMF) hatására a Müller-cső sejtjei apoptozison mennek keresztül és ezzel egy időben a Sertoli-sejtek a szomszédos stróma sejtekkel kommunikálva azokat Leydig-féle sejtekké differenciáltatják. Ezek képezik majd a here kötőszöveti állományának alapvázát a csatornák közötti térben (intertubuláris kompartment/interstitialis rész) és elkezdenek tesztoszteront termelni, aminek egy részét a Sertoli-sejtek hatékonyabb formává, dihidro-tesztoszteronná (DHT) konvertálják. A Müller-cső tehát hímekben elsorvad, a primitív ivari köteg területén pedig herekezdemény alakul ki, melynek elvezető csőrendszerét a megmaradó Wolff-cső fogja alkotni. Ez utóbbinak kezdeti szakasza fúziónál a hereszövet tubulusaival, s a kettő találkozásánál alakul ki a rete testisnek nevezett csatornahálózat, ami a here elvezető csatornáiban (ductuli efferentes), távolabb pedig a mellékhere csőrendszerében és az ondóvezetőben folytatódik, és végül ez nyílik majd a húgycsőbe. Ezek a képletek mindegyike Wolff-cső eredetű. A here és elvezető rendszerének fejlődéséhez elengedhetetlen a nagy mennyiségű tesztoszteron, s a külső nemi szervek, így a genitális tuberculumból fejlődő pénisz (mely a nőivarúak csiklójának analógja), illetve a herezacskó, továbbá a járulékos nemi mirigyek fejlődése igényli az aktívabb forma, a dihidro-tesztoszteron jelenlétét is. A here tehát a primitív ivari köteg és a Wolff-féle cső sejtjeiből alakul ki, s ennek megfelelően az embrionális élet során hosszú ideig a hasüregben, retroperitoneálisan helyeződik. A heréket ventrocaudalis irányban az alsó hasfalhoz, a lágyékgyűrű területéhez rögzíti egy kötőszövetes szalag, a gubernaculum testis. Ez a fejlődő hereszövetből származó tesztoszteron és Insl3 (inzulin-szerű faktor 3) hatására fokozatosan megnyúlik, beterjed a lágyékgyűrűbe 10

11 és magával húzza a heréket is, kinyomja maga előtt az ottani bőrredőt (labiscrotalis ránc), ezzel létrehozva a herezacskót (scrotum). A herék leszállás (deszcenzus) során maguk előtt tolják a hashártyát, mely a lágyékgyűrűbe betüremkedve felgyűrődik, s ennek következményeképpen a leszállt herét kettős savóshártya réteg (egy zsigeri és egy fali lemez) veszi körül. A gubernákulum különben ezt követően hamarosan elsorvad. A folyamat evolúciós jelentősége máig nem teljesen tisztázott, ugyanis egyes emlősökben (például bálnák, delfinek, elefánt) nem szállnak le a herék, de azokban a fajokban, ahol igen, ott ennek a spermatogenezis számára megfelelő hőmérséklet biztosításában van szerepe. Kérődzőkben a herék jellemzően a 2. trimeszter idején leszállnak, míg lóban, főemlősökben, sertésben és ragadozókban csak a harmadik trimeszterben kezdődik a deszcenzus és főleg kutyában és lóban gyakorta a megszületés utáni első napokban fejeződik be. Mivel kutyákban a 6. hónap végéig nyitott a lágyékcsatorna, ezért ezt megelőzően nem lehet egyértelműen kimondani a rejtettheréjűség diagnózisát. Megemlítendő, hogy rágcsálókban ugyan leszállnak a herék, de a lágyékcsatorna egész életükben kifejezetten nyitott marad, ezért azok ki-be vándorolhatnak. A nőivarú állatokban a kromoszóma-állományuknak (XX) megfelelően nem expresszálódhat az SRY protein, s ilyen körülmények között nem alakulnak ki Sertoli-sejtek, így nem termelődik anti-müllerian faktor sem. Ennek következményeként a Müller-cső fennmarad, a Wolff-cső viszont tesztoszteron hiányában elsorvad. A Müller-féle csőből fejlődik a női nemi traktus nagy része, így a petevezető, a méhszarvak, a méh, a méhnyak és a hüvely craniális része is úgy, hogy a kétoldali járatok a jövőbeli méh tájékán fúzionálnak. Ezért háziemlőseinknek, a nyúl kivételével egyetlen méhe, illetve hüvelye van, azonban két méhszarvval és két petevezetővel rendelkeznek, s ez utóbbiak a kétoldali petefészkek körül vakon kezdődnek. Megemlítendő még, hogy a hüvelytornác (vestibulum) nem a Müller-csövekből fejlődik, hanem ektodermális eredetű és az urogenitális szinuszból alakul ki. Ehhez képest a nemi traktus többi része, akárcsak hímekben, mesodermális eredetű. Az embrionális fejlődés során a női nemi szervek a dorsalis hasfal mentén, a herékhez hasonlóan retroperitoneálisan (hashártyával nem borítottan) indulnak fejlődésnek, de növekedésük során egyre jobban a hasüregbe terjednek, és maguk előtt tolják a peritoneumot, mely így többé-kevésbé körülveszi őket. Idővel ennek 11

12 egy része fúzionál a petefészek, a petevezető, a méh, a cervix és a vagina craniális része körül, így hozva létre a széles méhszalagot (ligamentum latum uteri). Ez szolgál a kialakult női nemi traktus felfüggesztéséül, s benne erek és idegek, valamint egy különálló szalag, a ligamentum ovarii proprium halad, ez utóbbi összeköti a petefészket és a méhet. A nemi traktus egyes részei esetében különböző névvel illetik a széles méhszalagot, így a petefészek körül mesovarium, a petevezető tájékán mesosalpinx, a méh területén pedig mesometrium a megnevezése. Házi emlősállatoknál a női nemi traktus közvetlenül a rectum alatt helyeződik, amitől a rectogenitalis vakzsák választja azt el. Ez az anatómiai elrendeződés teszi lehetővé tehénben és kancában a nemi szervek végbélvizsgálatát. 3. A női nemi szervek anatómiája A női nemi szervek közé a petefészek (ovarium), a petevezető (tuba uterina), a méh (uterus) és a méhnyak (cervix), a hüvely (vagina) illetve a péra (vulva) tartoznak. A petefészek kivételével az összes említett szerv egy összefüggő csőrendszer része, mely szimmetrikusan helyezkedik el a hasüregben és az anustól ventrálisan nyílik a testfelszínre. Az ovoid petefészkek felszíne kötőszövetes tokkal (tunica albuginea) borított. Ettől kifelé található egy egyetlen sejtsorból álló, mesothelszerű réteg, a csírahám, melynek elnevezése megtévesztő, mert ennek nincs köze az ivarsejtek produkciójához. A tunica alatt található az ovarium kérge (cortex) mely tartalmazza a petesejteket (oocyta), az őket körülvevő sejtekből kialakuló tüszőket (follikulus) és az ovuláció után létrejövő sárgatestet (corpus luteum). A petefészek legbelső része (medulla) valójában egy sűrű kötőszövet, melyben vérerek, nyirokerek és idegek futnak. A mesosalpinx házi emlősökben kisebb-nagyobb mértékben zsákszerűen körülöleli a petefészket, így segítve a petevezető kezdeti szakaszának megfelelő orientációját, hogy az ovulációt követően a petesejt a tuba uterinába juthasson. Szukában egy, a többi fajtól eltérő jellegzetesség alakult ki, ez a zsákszerű képlet ugyanis, melyet a kutya esetében bursa ovaricanak hívunk, teljesen körülveszi az ovariumot, így az csak a bursa felnyitását követően válik láthatóvá. 12

13 A cortexben megy végbe a folliculogenesis, melynek során a petesejtet tartalmazó, még az embrionális élet során kialakult primordiális follikulusok növekednek/fejlődnek, közülük fajtól függően egy vagy több kiválasztódik domináns tüszővé és ezekben következik be az ovuláció. A primordiális follikulusok egy nyugvó állapotban lévő primer oocytát (az első meiotikus osztódás profázisában megrekedt petesejtet) tartalmaznak, mely körül a cortex ellaposodott sejtjei, a granulosa sejtek helyezkednek el egy rétegben, s ezeket a környező kérgi kötőszövetes állománytól alaphártya választja el. A primordiális tüszők előbb primer follikulussá (a petesejt megnagyobbodik, körülötte vastag glikoprotein réteg jelenik meg és a granulosa sejtek kuboiddá válnak), majd secunder follikulussá fejlődnek. Ez utóbbi képletben tovább nő a primer oocyta mérete, s ezzel egy időben a granulosa sejtek proliferálnak, így már több rétegben helyezkednek el, valamint az alaphártyán kívül is intenzív mitózis kezdődik, s egy specializált kötőszövetes réteg formálódik, melyet az úgynevezett theca-sejtek alkotnak. A korai tercier follikulusok abban különböznek az éretlenebb másodlagos tüszőktől, hogy ezek falában a theca-sejtek további proliferációja következtében elkülönül egy belső (theca interna) és egy külső (theca externa) réteg, továbbá a granulosa sejtek között megjelenik egy folyadékkal telt üreg (antrum). Késői tercier follikulusnak (Graaf-féle tüsző, antrális tüsző, preovulatórikus tüsző) nevezzük azokat az ovuláció előtt álló tüszőket, melyekben az antrum elérte végső méretét, s a sejtjei már nem proliferálnak és morfológiájuk sem változik (néhány cm átmérőjűek tehénben pl.). Ovulációkor a petefészek felszínén lévő Graaf-tüszők felrepednek (s a belőlük kiszabaduló petesejt a petevezetőbe jut) és helyükön a theca réteg ereinek károsodása miatt vérzés alakul ki, s a visszamaradt theca interna és granulosa sejtek keveredésével alakul ki egy, a petefészek felszínéről kissé kiemelkedő képlet, a corpus haemorrhagicum, mely aztán továbbfejlődik a petefészken megtalálható egyik legjellegzetesebb képletté, a sárgatestté (corpus luteum). A degenerálódó sárgatest maradványa a corpus albicans. A női nemi traktus csőrendszerének fala mindenütt ugyanolyan szövettani szerkezetet mutat, nevezetesen négy rétegre osztható kívülről befelé haladva, a savóshártya rétegre (serosa), az izomrétegre (tunica muscularis), a submucosa rétegre és a nyálkahártya rétegre. A legkülső serosa egyetlen sejtrétegből áll, mely beborítja a komplett nemi traktust. Ez alatt kívülről egy hosszanti, belülről pedig egy körkörös lefutású simaizom réteg helyezkedik el a tunica muscularis részeként. Ez a réteg felelős a nemi utak kontrakciójáért, mely a petevezető 13

14 esetében kihat a spermiumok és a petesejt, illetve az embrió vándorlására, a méh esetében pedig elsődlegesen az ellésben játszik fontos szerepet. Közvetlenül ez alatt található a submucosa, mely vérerekben, nyirokerekben és idegekben gazdag és alátámasztásul szolgál a legbelső mucosa rétegnek, mely egy kötőszöveti és egy hámrétegből épül fel, s a nemi traktus egészében mirigyeket tartalmaz. A lument minden esetben a nyálkahártya réteg epitheliuma béleli, mely azonban különböző szerkezetű a nemi traktus egyes helyein. A petevezető három fő szakaszra osztható (infundibulum, ampulla, isthmus) és lumenét csillós hengerhám béleli. Az infundibulum a petevezető tölcsérszerűen kitágult kezdeti része, amely szabadon nyílik a hasüregbe és a petefészek közvetlen közelében helyezkedik el. Ide hullik be az ovulációt követően a petesejt (s ennek biztosítására a tölcsér majdnem teljesen ráborul a petefészekre). A petevezető szűkebb, csatornaszerű része az ampulla, ahol a megtermékenyülés történik. Az ampulla mirigyei által termelt váladék segíti az ovulált petesejt és a spermiumok életben maradását. A petevezető végső része az isthmus, ahol a járat összeszűkül, s beletorkollik a méhbe. Emlős háziállatainkban a méh méhtestre és kétoldali méhszarvakra tagolható. A méhtest az embrionális fejlődés során a kétoldali Müller-cső fúziójából jön létre, ettől caudálisan (méhnyak, hüvely) a csatornarendszer már páratlan. Erszényeseknél azonban ez a fúzió csak a hüvelytornácnál történik meg, így ezeknek a fajoknak két vaginájuk, nyakcsatornájuk és méhük van (uterus duplex), a hímeknek pedig elágazó pénisze. Kevésbé komplex a nyúlfélék nemi traktusa, itt ugyanis a fúzió a hüvely teljes területére kiterjed, így ezekben az uterus duplex mellett csak a cervix páros. Húsevőkben, párosujjú és páratlanujjú patásokban viszont uterus bicornuatust találunk. Ez azt jelenti, hogy a két Müller-cső fúziója közös méhtestet eredményez, melyből cranialisan nyílnak a méhszarvak, s ezekhez kapcsolódnak a petevezetők. A fúzió azonban nem egyenlő mértékű az említett állatcsoportok között, s ennek megfelelően az egyszerre sok utódot szülő (polytocous) fajokban, mint a húsevők és a sertés, a méhszarvak hosszúak, sertésben kifejezetten bélkacs-szerűek. A jellemzően egy utódot szülő (monotocous) kérődzőkben és lófélékben a méhszarvak mérsékelten fejlettek. Tehénben a méhszarvak kosszarvszerűen feltekerednek, kancában viszont a méh függőágyszerűen ívelten helyezkedik el a medencében. A kanca méhe áll különben legközelebb az ember uterus simplexéhez, ahol a közepesen fejlett szarvak mellett septum uterit sem találunk, mely sövény a kérődzők méhtestének üregébe viszont benyúlik, jelezvén a két Müller-cső fúziójának határát. 14

15 A méh esetében speciális nevekkel illetjük a serosa (perimetrium), muscularis (myometrium) és mucosa+submucosa (endometrium) rétegeket. A myometrium egy külső hosszanti és belső körkörös izomrétegre tagolódik, s felel a méh kontrakcióiért. A méh tónusa különböző az ösztrogén (rigid, tónusos) és a progeszteron (lágy, petyhüdt) hatása idején. Ez biztosítja, hogy az ovuláció idején a tónusos méh kontrakciói hozzájáruljanak a spermiumok transzportjához, vemhesség alatt viszont a progeszteron blokkolja a méhösszehúzódásokat, s ezek csak a terminushoz (vemhesség vége) közeledve, a placenta fokozódó ösztrogéntermelésének hatására indulnak újra, elősegítve az ellést. Az endometrium kötőszövetből és a lument bélelő egyrétegű hengerhámból épül fel, mely mirigyeket alkot. Az endometrium vastagsága, a mirigyek száma és szekréciós működése függ attól, hogy a ciklus mely fázisában (follikuláris, luteális) vizsgáljuk a méhet. Az embriók megtapadása és beágyazódása a méhszarvakban történik meg, tehát a méh a vemhesség szerve (mirigyeinek váladéka, az embriótrofa segíti az embrió életben maradását), de emellett fontos szerepet játszik a luteolízis kiváltásában is (kivéve emberben), az endometrium prosztaglandin F 2α termelése révén. A cervix legfontosabb feladata, hogy izolálja a méhet a külvilágtól és ez nemcsak a vemhesség idején fontos az embrió védelme érdekében, hanem az ovuláció környékét leszámítva a ciklus egészében is, hiszen a női nemi traktus tulajdonképpen átjáróház a hasüreg és a külvilág között, ezért nagyon fontos egy barrier, mely meggátolja az aszcendáló fertőzéseket. A méhnyak lumenébe ezért a legtöbb állatfajban nyálkahártyaredők ill. gyűrűk nyúlnak be, melyek szorosan zárnak. A gyűrűszerűen betüremkedő redők a kocában például ujjszerűen olyan szorosan illeszkednek egymáshoz, hogy a kan glans penise ( makk ) csavarszerűen tekeredett, s így képes bejutni a cervixbe és deponálni a spermát. A méhnyak mirigyeinek váladéktermelése is függ a ciklus fázisától, továbbá a vemhesség idején progeszteron hatására egy rendkívül viszkózus, ragacsos dugó képződik a méhszájnál, ami fontos barrier a magzat védelme érdekében. A hüvely a kopuláció szerve, ide illeszkedik a hím állatok pénisze és kiskérődzőkben, szarvasmarhában illetve ragadozókban a méhnyak beszájadzásának közelébe ürül a sperma (intravaginális sperma-depozíció). A sertéskan ezzel szemben közvetlenül a cervixbe (intracervikális depozíció) és részben a méhbe, a mén pedig tulajdonképpen közvetlenül az uterusba ejakulál (intrauterinális depozíció). A hüvely izomrétegének kontrakciója a coitus (közösülés) során a péniszre kifejtett nyomás révén elősegíti az ejakulációt. A craniális vagina nyálkahártyája 15

16 szekretoros hengerhámmal bélelt, a hüvelytornác (mely az urogenitális szinuszból fejlődött!) lumenét viszont elszarusodó laphám határolja. A cervix szájadéka tehénben, kancában és szukában benyomul a craniális vaginába, így körülötte vakzsákszerű képződmény található, ez a fornix vaginae. A hüvelytornác hámja ösztrogénhatásra megvastagszik (felkészülés a kopulációra a nyálkahártya sérülések elkerülése érdekében), s ez szukában ciklusdiagnosztikára is felhasználható, amennyiben hüvelykenetet mikroszkóppal vizsgálva értékeljük az elszarusodott sejtek arányát. Szukában a hüvely a péra nyílásához képest 45 fokban dőlt dorzális irányban, s ezt figyelembe kell venni a hüvelytükör/inszemináló katéter bevezetésénél. Kocában és tehénben a húgycső nyílása alatt közvetlenül található egy vakzsák, a diverticulum suburethrale. Ennek főleg szarvasmarhában van jelentősége, mert katéterrel történő vizeletvétel során figyelni kell, hogy a húgycső nyílásába és ne a vakzsákba vezessük az eszközt. A vestibulum mirigyei az ún. Bartholin-féle mirigyek, melyek főleg ösztrusz idején termelnek nyálkaszerű váladékot. A péranyílás (vulva) a nagy- és kisajkakból épül fel, melyeket kívülről bőr borít, s nagy mennyiségű zsírszövetet ill. simaizom elemeket (musculus constrictor vulvae) is tartalmaznak. A csikló (clitoris) hüvelytornác nyílásának ventrális oldalán egy árokban (fossa clitoridis) található. Tele van érzőideg-végződésekkel és erektilis szövettel (a pénisz megfelelője nőivarban). 4. A hím nemi szervek anatómiája A here (testis) legtöbb emlős fajban a herezacskóban helyeződik a hasüregen kívül. Kívülről erős kötőszövet (tunica albuginea) borítja, mely a szerv belsejébe terjedő sövényeket képez (septumok), ezek a here közepén érnek össze és a mediastinum testist képezik. A here állományában, az intertubuláris részben (herecsatornák közötti részben) vannak a tesztoszteron termelő Leydig-sejtek. A szerv állományának fő alkotója viszont a csőrendszer (herecsatornák; tubuláris rész), melynek üregét a herecsatorna hámjában elhelyezkedő Sertoli-sejtek bélelik. A herecsatornák kezdetben kanyarulatosak (tubuli semineferi contorti), majd kiegyenesednek 16

17 (tubuli semineferi recti) és egy hálózatos rendszerbe (rete testis) nyílnak, amely a mediastinum testis állományában helyezkedik el. A herecsatornácskákat bélelő hámban (a fal lumen felé eső része) megy végbe a spermatogenesis, és a lumenbe jutó spermiumok a rete testis hálózatos csatorna rendszerében gyűlnek össze és a csatorna falának sejtjei által termelt folyadék ( rete fluid ) által biztosított közegben kerülnek elszállításra a mellékhere (epididymis) feji részébe (caput) a here elvezető csatornáin (ductuli efferentes) keresztül. Transzport folyamatot a csatornarendszer perisztaltikus mozgása is segíti. A spermiumok a mellékhere feji részéből először annak testébe, majd farki részébe jutnak (amennyi időt ez igénybe vesz, azt epididymal transit time -nak hívják, ez fajok közt változó, de nagyságrendileg 5-15 nap közé esik) és közben funkcionális érésen mennek keresztül és megszerzik az ún. termékenyítő képességet és a mozgás-képességet (tehát a heréből biopsziával vett spermiumok még nem tudnak önmaguktól/önerőből átjutni a zona pellucidán, kizárólag úgy képesek megtermékenyíteni a petesejtet, ha beinjektálják őket a citoplazmájába). Ezt a főleg humán gyakorlatban alkalmazott eljárást hívják ICSInek, intracitoplazmatikus spermium injekció; intra cytoplasmic sperm injection). Ezzel ellentétben a mellékhere farkából biopsziával nyert spermiumok már fertilisek és önálló mozgásra is képesek! A mellékherében a rete folyadék visszaszívódik, a tartalom koncentrálódik és a szállító médium fehérje összetétele, biokémiája is megváltozik. A mellékherén átjutó spermiumok a farki részben tárolódnak (raktározási funkció). Mivel a farki részben található mellékhere cső fala igen gazdag sima izomelemekben (myoepithel sejtek), ezért a szexuális inger hatására felszabaduló oxitocin (pl. a bika spermavételénél emlegetett potyáztatás ) fokozza a spermiumok kiáramlását a mellékhere farki részéből az ondóvezetőbe. A mellékhere fején és testén való áthaladás/tranzit időtartama nem igazán gyorsítható fel szexuális stimulussal/ingerrel, mert a feji részben és a corpusban nincsenek oxitocin-reszponzív elemek. Szexuálisan aktív hímek esetében a farki részben tárolt spermium tartalék viszont gyorsan cserélődhet, ha gyakran ejakulál az állat. Kisebb mértékű cserélődés kevésbé aktív társaikban is megfigyelhető (spermiumok bejutnak a húgycsőbe és a vizelettel ürülnek). Ez azért van, mert a mellékhere farki részének enyhe, periodikus összehúzódásai miatt ejakuláció nélkül is ki-kimosódnak spermiumok a húgycsőbe és a vizelettel távoznak. Ez a természetes módja, hogy a szervezet megszabaduljon az öregedő spermiumoktól. Ha egy állat sokáig nem ejakulál, akkor gyakori, hogy romlanak a 17

18 levett sperma paraméterei, mert a mellékherében tárolt sejtek már kiöregedtek, de még nem volt idő, hogy kimosódjanak. Gyakori ejakuláció (sűrű spermavétel vagy gyakori pároztatás) esetén megszaporodnak az ejakulátumban a disztális citoplazma cseppel rendelkező spermiumok az ondóban. Ennek az az oka, hogy a felgyorsult érési folyamat nem teszi lehetővé az ondósejtek számára, hogy megszabaduljanak a felesleges citoplazmától, ami csepp formájában a farok középső részén marad. A fedeztetés szempontjából fontos kiemelni, hogy a hímet a nőstények közé eresztve, az első napban még főleg a mellékhere tároló kapacitása fedezi az ejakulációk spermium igényét. A hímek általában hajlamosak több nőstény közül egyet kiválasztani és azt ismételten befedezni, s ez oda vezethet, hogy erre elpazarolják a teljes spermium tartalékukat. Azok a nőstények, amelyekkel később párosodnak, üresek maradhatnak, mert nem jutott kellő mennyiségű új (érett) spermium a farki részbe a heréből. A mellékhere farki részéből indul ki az ondóvezető (ductus defferens), mely a húgycső (urethra) kezdeti részébe nyílik és a kiöblösödő részét ampullának hívjuk, ami egyes fajokban nem csak jelen van, de járulékos hím nemi mirigyként is működik (pl. ló). Extragonadalis tartaléknak hívjuk a mellékherében, az ondóvezetőben és az ampullában megtalálható összes spermiumot. A hímivarú állatoknak négyféle járulékos nemi mirigye lehet, ezek megléte azonban fajonként változik. A járulékos hím nemi mirigyek szerepe, hogy az ondóplazmát megtermeljék és így szállítóközeget és tápanyagot (elsősorban fruktóz) biztosítsanak az ejakuláció során távozó spermiumok számára. A páros ampullák a kétoldali ondóvezetők kiöblösödései. A sertéskannak és a kutyának nincsen ampullája (emberben sem szokás elkülöníteni), a többi fajban van, de közülük elsősorban a ménben kifejezettek (az ondóplazma jelentős részét az ampulla termeli). A kétoldali ondóhólyag a húgyhólyag közelében találhatók. Főleg a sertéskan és a bika esetében az ondóplazma nagy részének termeléséért felelősek. A kutyának nincs ondóhólyagja. A prosztata páratlan szerv és a húgycső kezdeti szakaszát veszi körbe. Állatfajoktól függően elkülöníthető egy, az urethrán kívüli része (corpus) és egy másik, az urethra falába terjedő része (disszeminált prosztata). Bikában mindkét rész kifejezett, kiskérődzőkben és sertésben a disszeminált szövet a fő alkotórész, lóban ellenben csak urethrán kívüli része van a prosztatának. 18

19 A kutyának a prosztata a legfontosabb járulékos hím nemi mirigye és egyben az egyetlen nemi mirigye is. A páros bulbourethrális mirigyek (Cowper-féle mirigyek) az előbbiektől kissé caudálisan találhatók a bulbospongiosus izmok közelében. Az összes faj közül csak kutyában hiányoznak (macskában van). A legkifejezettebbek pedig sertésben, ugyanis ezek felelősek a sertéskan ejakulátumának 3., gélszerű frakciójának termeléséért, melynek fiziológiás szerepe, hogy a cervix szájadékánál koagulálódva lezárja a nyakcsatornát, megakadályozva a spermiumok visszafolyását (ami a sertés esetében sokkal reálisabb veszély lenne, mint a többi fajban, tekintve, hogy 2-3 dl ondót ejakulál!). Érdekesség: egérben és patkányban hatalmas méretű ún. koagulációs mirigyek találhatók, amelyek egy speciális koagulációra képes váladékot termelnek, aminek az a szerepe, hogy a hüvelybejáratot lezárja (kívülről is látható és jelenléte bizonyíték arra, hogy a párosodás létrejött!) A hímek kopulációs szerve a pénisz, mely fejlődéstanilag a nőstények csiklójával (clitoris) analóg, ugyanis mindkettő a kezdetleges genitális tuberkulumból fejlődik ki az embrionális élet során. Az emlősök pénisze a medence ventrocaudális oldaláról ered, s ezt a kezdeti szakaszt hívjuk crus penis-nek (a pénisz szára), ami a corpus penisben ( test ) majd a glans penis-ben ( makk ) folytatódik, nyugalmi állapotban a praeputiummal (tasak, fityma) fedetten. Egyes fajokban, például kutya-félékben a pénisz állományában csontos váz (os penis) található. Az emlősök pénisze anatómiailag két csoportba sorolható a merevedő szövetek mennyisége alapján és aszerint, hogy ez milyen mértékben játszik szerepet az erekcióban. A csoportosítástól függetlenül mindkét típusú pénisz tartalmaz barlangos testeket/erektilis szövetet (corpus cavernosum) (különbség a mennyiség tekintetében van) amelyek az urethra végső szakaszának falában is jelen vannak (corpus spongiosum). Ezek szövettani szerkezetüket tekintve hatalmas kapacitással rendelkező szinuszoidális hálózatok. A fibroelasztikus típusú pénisz (mellyel a kérődzők és a sertés rendelkezik) kevesebb merevedő szövetet tartalmaz, s ennek erekció közben bekövetkező méretbeli növekedéséért inkább az felel, hogy nyugalmi állapotában egy S-alakú görbülete (flexura sigmoidea) van a hímvesszőnek, mely merevedéskor kinyúlik/kiegyenesedik. Az ún. musculocavernosus penis (ló, kutya, ember) erekció során bekövetkező méretbeli növekedéséért ellenben főként a barlangos testek (erektilis szövetek) vérrel telítődése felel. 19

20 A glans penis morfológiája állatfajonként változó (sertésben pl. csavart; kankutyában bulbus glandis van /erektilis szövetből álló un. hagyma/, kandúrban tüskék találhatók rajta erektált állapotban ez utóbbinak fontos szerepe van az indukált ovuláció kiváltásában; a tüskék megléte egyébként androgén dependens), de minden fajban közös tulajdonság, hogy rendkívül sok érzőideg-végződés található az állományában. A glans penis mechanikai stimulációja a legfontosabb inger az ejakuláció kiváltásához/kiváltásában. A péniszhez fajtól függetlenül 4 fő harántcsíkolt izom kapcsolódik (párosak), melyek megfelelő működése az erekcióhoz, illetve az ejakulációhoz szükséges. A musculus retractor penisnek elsősorban a fibroelasztikus típusú pénisz erekciójában van fontos szerepe, ugyanis ez az izom tartja nyugalmi állapotban görbülten a flexura sigmoideát, de az erekció során ellazul. A m. ischiocavernosusnak ezzel szemben a musculocavernosus típusú pénisz erekciójában van döntő szerepe (összehúzódik/kontrakció jön létre és összenyomja a crus penisben lévő ereket, így akadályozottá válik a barlangos testekből a vénás elfolyás). A m. urethralis és m. bulbospongiosus izmoknak főleg az ejakulációban van szerepük, ugyanis ezek ritmikus összehúzódása juttatja - a húgycsövön keresztül - a külvilágra a spermiumokat. A herezacskó (scrotum) bőre rendkívül gazdag szabad idegvégződésekben. Érző neuronjain keresztül az ingerület a hipotalamikus hőközpontokba jut. Ez válaszul perifériás vegetatív rostok irányításával a here bőrében lévő izzadságmirigyek aktiválása révén a hő leadását serkenti, továbbá a herezacskó bőrének simaizmaira (tunica dartos) hatva azok összehúzódását, s így a herék önkéntelen felhúzását váltja ki (ezen simaizmok működése androgénfüggő, így kasztráltakban ez nincs). A hipotalamikus és agytörzsi kommunikáció eredményeként kiemelkedően magas scrotális hőmérséklet esetén a légzés is szaporábbá válik, ezzel is segítvén a hő leadását. Mindez azért szükséges, mert a spermatogenezis megfelelő működéséhez a normális testhőmérsékletnél pár fokkal alacsonyabbra van szükség, s ennek biztosítására számos mechanizmus alakult ki az evolúció során. Megemlítendő, hogy a herezacskó felvarrása egy lehetséges kasztrációs mechanizmus, ami csak a spermiogenezist szünteti meg (magasabb hőmérséklet miatt), de a nemi jellegek megmaradnak, mert a tesztoszteron produkció intakt marad. Ez elméleti lehetőséget ad keresőállatok létrehozására, de a valóságban nem nagyon használják. Az ondózsinór az a kötőszövetes köteg, mely a lágyékgyűrűn keresztül közlekedik a herezacskó belseje és a hasüreg között. Állományában artériát, vénát, vegetatív idegeket, harántcsíkolt izmot (musculus cremaster) és az ondóvezetőt tartalmazza. A musculus cremaster szexuális inger, 20

21 illetve hirtelen izgalom hatására rövid ideig összehúzódik, ezért a heréket felhúzza. Az ondózsinórban futó, heréből elvezető vénák körbefonják a hereartériákat (repkényfonat, plexus pampiniformis), s mivel az előbbiek által szállított vér hőmérséklete pár fokkal alacsonyabb (hiszen a hasüregen kívülről érkeznek), ezért ellenáramlásos rendszerben az artériák és a vénák hőmérséklete kiegyenlítődik (az artériás vért lehűti a vénás vér). Ennek következtében a herékhez lejutó vér pár fokkal alacsonyabb lesz a testhőmérsékletnél és ez támogatja a spermatogenezist. Az ellenáramlásos rendszernek köszönhető, hogy a vénás vérben (here felől jövő) lévő nagy mennyiségű tesztoszteron nagy része a koncentráció-grádiens következtében átdiffundálhat az artériába, s így visszajut a hereszövetbe, így ott feldúsulhatnak a spermiogenezist támogató androgének (a magas tesztoszteron koncentráció feltétele a hím nemi szervek normális működésének). 5. A központi szabályozásban résztvevő agyi struktúrák funkcionális anatómiája A hipotalamusz, ami a hőszabályozásban, a pszicho-neuro-endokrin-immun tengely összehangolásában és a táplálékfelvétel, valamint a vízháztartás szabályozásában is központi szerepet tölt be, a talamusszal és a tobozmiriggyel együtt a köztiagyat alkotja. Az agy alapján található, és elhelyezkedéséből fakadóan számos egyéb agyterülettel, s a tőle ventrálisan lévő agyalapi miriggyel (hipofízis) is afferens és/vagy efferens kapcsolatban van. A hipotalamikus neuronok (éppúgy, mint a központi idegrendszerben mindenütt) magokat (nucleusokat) alkotnak, axonjaik pedig pályákat képeznek. Anatómiailag számos magot különítettek el a hipotalamusz állományában, melyek többnyire jelentős funkcióbeli eltéréseket is mutatnak. A magok nem egyféle funkcióra specializálódott idegsejtek csoportjai, hanem sokszor igen nagy variabilitást mutatnak a bennük található sejtek funkcióját (és morfológiáját) tekintve. Az idegsejtek az általuk termelt fő neurotranszmitterek vagy hormonok alapján jellemezhetők és típusokba sorolhatók (pl. GnRH-neuronok), s az egyes sejttípusok az adott faj minden egyedében következetesen ugyanazokban a nukleuszokban találhatók kisebb-nagyobb csoportokba rendeződve. Szaporodásbiológiai szempontból kiemelt fontosságúak a nucleus arcuatus, nucleus ventromedialis, nucleus supraopticus, nucleus suprachiasmaticus, nucleus paraventricularis és az elülső hipotalamikus régió, valamint a preoptikus régió magjai. Ezen területek a hím- és nőivarú állatokban egyaránt szabályozzák az agyalapi mirigy és az ivarszervek működését, továbbá felelősek az ivari 21

22 viselkedésformák kialakításáért. Számos egyéb magcsoport is található a hipotalamuszban, amelyek a hőszabályozásban, a táplálék- és vízfelvétel szabályozásában, a memória kialakításában, vagy egyéb vegetatív funkciók szabályozásában játszanak szerepet. A hipotalamikus neuronok működését szinaptikus kapcsolatok és a vérben keringő molekulák is befolyásolják. Az egyes magok, sőt akár azokon belül a kisebb neuroncsoportok is eltérő agyterületekről származó axonokkal létesíthetnek szinaptikus kapcsolatot, mely funkcionális eltérésekhez vezet. Ezek hátterében az áll, hogy a központi idegrendszer embrionális fejlődése során intenzív idegsejt vándorlás megy végbe. Ennek során az azonos helyen kialakult és bizonyos ideig együtt élő neuronok egymástól eltávolodnak, de szinaptikus kapcsolataikat részben megtartják, miközben új kapcsolatokat is kialakítanak (a GnRH neuronok pl. a bulbus olfactoricus területéről vándorolnak a hipotalamuszba, de továbbra is szinaptikus kapcsolatot tartanak fenn a régi szomszédokkal, ez magyarázza, hogy a szagingerek rendkívül fontosak a szaporodási folyamatokban). A hipotalamusz magjaiba futó szignálok nem csak neuronokból származnak, mert egyes magok környezetében speciális szövetek találhatóak, ezek területén nem érvényesül a vér-agy gát szűrő funkciója. Az úgynevezett cirkumventrikuláris szervek lehetőséget biztosítanak arra, hogy a perifériás vérben keringő hidrofil mediátorok, az itt található speciális szerkezetű érfalon keresztül, megkerülve a vér-agy gátat, közvetlenül hassanak egyes hipotalamikus magok működésére. Így hat a reprodukciós folyamatokra például a leptin is, mely protein hormon révén nem képes átjutni a vér-agy gáton, de ugyanez igaz az immunrendszer egyes mediátoraira is, melyek folyamatosan hatnak a hipotalamikus neuronokra, befolyásolva azok működését (így a GnRH neuronokét is). A gonadotropin releasing hormon (GnRH) termeléséért felelős idegsejtek emlős háziállatainkban a nucleus arcuatusban, nucleus ventromedialisban, illetve a hipotalamusz elülső és preoptikus régióiban találhatók. Didaktikailag az első kettő terület GnRH-termelő neuronjai funkcionálisan az úgynevezett tonic center-t (tónusos központ), míg az utóbbi kettő magcsoport ugyanilyen neuronjai a surge centert ( csúcs központ) alkotják. Az általuk termelt GnRH az axonvégződésekből a hipotalamusz és hipofízis elülső lebenyének határán, az eminentia mediana területén ürül az agyalapi mirigy portális plexusába, megkerülve a vér-agy gátat (az eminentia mediana körül található cirkumventrikuláris szervnek köszönhetően). 22

23 Az említett tonic és surge központ működését tekintve alapvető különbség mutatkozik a GnRH-leadásban, de ez csak nőivarú állatokban figyelhető meg. Bennük a tonic center neuronjai, ahogy a névből is kiolvasható, kevésbé intenzíven, de fokozatosan ürítik a GnRH tartalmú vezikulumaikat, míg a surge center csak kiemelkedő stimulus (E 2 általi pozitív feedback) hatására teszi ezt, akkor azonban sokkal nagyobb mennyiségben adja le raktározott neuropeptidjeit. Hímekben a két központ működésében nincs különbség, náluk az összes hipotalamikus GnRH-termelő neuron tonic centerként működik (ennek okáról később lesz szó). A humán medicinában nem különítenek el tonic és surge központokat, hanem egyetlen ún. GnRH-pulzus generátorról beszélnek. A GnRH hipofízisre kifejtett hatását (inkább LH vagy főleg FSH leadás fokozódjon) a GnRH-pulzusfrekvencia változásával magyarázzák. Összefoglalva: a hipotalamikus neuronokból egységnyi idő alatt leadott GnRH mennyiségének ( frekvencia ) változása (nő vagy csökken) különbözőképpen befolyásolja a hipofízis hormontermelését (FSH vagy LH javára)! (Így: alacsonyabb frekvencia inkább FSH, magasabb inkább LH leadást serkent!) A nucleus paraventricularis és supraopticus területén található magnocelluláris ( nagy sejtes ) neuronok az oxitocin termeléséért felelősek. Axonjaik a hipotalamusztól ventrálisan helyeződő, idegszövet eredetű hátulsó hipofízislebenybe projektálnak, de a szomszédos agyi magvak felé is adnak kollaterálisokat és idegsejtekkel is képeznek szinapszist. Az oxitocin szintézisét követően az axonvégekben nagy mennyiségben raktározódik és pozitív stimulus hatására a raktár vezikulumok exocitózisával ürül. Az agyalapi mirigy hátsó lebenyében található oxitocin-pozitív axonok vérerek közelében végződnek, így termékük a leadást követően azonnal a véráramba kerülhet, s kifejtheti endokrin hatását (az idegsejtek termékei a perifériás vérbe juthatnak; neuroszekréció. Az oxitocin elsődlegesen a nemi szervek simaizomsejteinek (simaizom elemek) összehúzódását váltja ki, továbbá rendkívül fontos szerepe van a tejleadási reflexben is. Emellett azonban az említett axonális kollaterálisok révén kifejezett központi idegrendszeri hatása is van, s így befolyásolja a szexuális vágyat, és a szociális viselkedésformák, köztük az anyai ösztön kialakulását. Nőivarú állatokban általában sokkal magasabb a vérbeli koncentrációja, mint hímekben, kivéve az orgazmus pillanatát, amikor hímekben is nagyon sok oxitocin kerül leadásra. 23

24 Az első és legfontosabb különbség a hím és nőivarú állatok agyában az, hogy előbbiekben nincs funkcionális surge center. Ennek oka, hogy magzati korban a herékben termelődő tesztoszteron a keringésből bejut az idegrendszerbe, ahol azt a neuronok aromatáz enzimükkel ösztradiollá konvertálják. E2 hatás alatt a későbbi surge center neuronjai nem megfelelően fejlődnek és teljesen érzéketlenné válnak az E2-által kiváltott pozitív visszacsatolásra ( defeminizálódik az agy ). Ez nőstényekben nem következhet be, mert tesztoszteron termelésük nagyon alacsony, a képződő ösztradiol pedig a magzati vérben nagy mennyiségben jelenlévő α-fötoproteinhez (az albumin magzati analógjához) kötődik, s így nem tud bejutni a központi idegrendszerbe. Az agyalapi mirigy közvetlenül a hipotalamusz alatt helyezkedik el és elülső (fejlődéstanilag a bélcső kitüremkedése, tehát endodermális eredetű) ill. hátulsó lebenyből (idegszövet eredetű, ektodermális) áll. Az elülső lebenyben találhatók az FSH (follikulus stimuláló hormon) és LH (luteinizáló hormon) termelő gonadotróp ill. a prolaktin termelő laktotróp sejtek. Előbbiek működését a hipotalamikus neuronokból a hipofízis portális keringésébe kerülő GnRH, utóbbiakét pedig a dopamin szabályozza. A hipotalamo-hipofizeális portális rendszer egy primer és egy secunder plexusból áll, ami az ellátó artéria elágazásának következménye. Ez az ér a hipofízis száránál (ahol a mirigy találkozik a hipotalamusszal) képezi a primer plexust, ide ürülnek a hipotalamikus szabályozó neuronok transzmitterei. Innen a vér továbbhalad a másodlagos plexusba, mely a hipofízis hormontermelő sejtjei körül helyezkedik el, s itt hatnak a releasing (pl. GnRH) ill. inhibitor faktorok (pl. dopamin) azok működésére. A portális keringés biztosítja, hogy a rövid felezési idejű hipotalamikus faktorok a szisztémás keringésben történő felhígulás nélkül hassanak célsejtjeikre. Az agyalapi mirigy hátulsó lebenyének vérereibe az oxitocin termelő neuronok ürítik terméküket. A tobozmirigy melatoninerg sejtjei (pinealociták) révén vállal oroszlánrészt a szaporodás szabályozásában. Ezek a sejtek a környezeti megvilágítás (napi ritmus) függvényében adják le a melatonint, mely részben a szisztémás keringésbe kerülve hormonként (mert a tobozmirigy a vér-agy gáton kívül helyezkedik el), részben pedig szinapszisok révén a központi idegrendszeri neuronokra hat. 6. A szaporodás endokrin alapjai 24

25 6.1. A hormonhatás mechanizmusai A hormonok a szervezetben kivétel nélkül sejtfelszíni vagy intracelluláris receptorokon keresztül hatnak, s ezeken keresztül váltanak ki biológiai reakciót. A sejtfelszíni receptorok sokfélék és típustól függően különböző jelátviteli útvonalakat aktiválnak a sejtekben, de általánosságban elmondható, hogy ligandjuk hidrofil, ami nem tud átdiffundálni a plazmamembránon. Velük ellentétben a lipofil molekulák a sejthártyán szabadon átjutva a citoplazmába és a sejtmagba kerülnek, így ezek receptorai jellemzően intracellulárisan találhatók. A szaporodásbiológiai jelenségek tanulmányozása során számos endokrin és parakrin molekulával lehet találkozni, és ezek hatásbeli eltérései receptoraik különbözőségéből fakadnak. Meglepő, hogy az állati szervezet sejtjeinek sokfélesége nem társul nagyszámú, változatos jelátviteli útvonallal (ún. szignál transzdukció), hiszen a receptoraik besorolhatók néhány nagy csoportba, ahol az azonos családba tartozó molekulák hasonló jelkaszkádot indítanak el. Az endokrin szempontból fontos membrán receptoroknak négy alapvető típusa különíthető el, a G-proteinhez kapcsolt receptorok, a tirozin-kináz receptorok, a szerin/threonin kináz receptorok és a citokinreceptorok családja. Ezzel természetesen nem merül ki az ismert receptor típusok tárháza. A hormonok szempontjából a mag receptorok családja ugyancsak fontos, mert az ide tartozó fehérjék közvetítik a szteroid-hormonok jelátvitelét. Megjegyzendő azonban, hogy a szexuál-szteroidoknak vannak sejtfelszíni receptoraik is, amelyek a G- proteinhez kapcsolt receptorok családjába tartoznak és a magreceptoroktól eltérő szignált közvetítenek Tobozmirigy-, hipotalamusz- és hipofízis-eredetű hormonok, extrahipofizeális gonadotropinok 25

26 1. MELATONIN Szerkezete: Aminosav-származék Szintézise: A tobozmirigyben keletkezik nagyobb mennyiségben az esti-éjjeli órákban a napi ritmusnak megfelelően. Triptofánból szintetizálódik több lépésben szerotoninon keresztül. Hormonként és szinapszisok révén idegsejteken is fejt ki hatást. Szerepe a szaporodásban: A megvilágított órák számával a keletkező melatonin mennyisége fordított arányosságot mutat, ami irányító szerepet játszik a szezonálisan ivarzó állatok nemi működésének szabályozásában. A melatonin ugyanis közvetve befolyásolja a hipotalamikus GnRH-neuronok aktivitását, a rövidill. hosszúnappalos állatokban éppen ellenkező módon. Gyakorlati alklamazás: A melatonin-kezelést a juhtenyésztésben alkalmazhatjuk. A juhfaj esetében ugyanis törzskönyvezett, természetes melatonint leadó bőralatti implantátum (pl. MELOVINE ) van forgalomban a piacon. A gyógyszer segítségével az anyajuhok ivarzásának kezdete előbbre hozható, sőt szezonon kívül is indukálható, hiszen a rövidnappalos juhoknál az emelkedő melatoninkoncentráció indukálja a nemi működésüket. 2. GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) Szerkezete: A GnRH egy 10 aminósavból álló neuropeptid (ún. dekapeptid). 26

27 Szintézise: A hipotalamusz különböző magcsoportjaiban termelődik, amelyek funkcionálisan egy surge és egy tonic centert alkotnak. Felezési ideje rövid, csupán néhány perc. Szerepe a szaporodásban: A hipotalamikus neuronokból felszabaduló GnRH az agyalapi mirigy portális keringése révén annak elülső lebenyébe jut, ahol az FSH-t és LH-t termelő gonadotróp sejteken fejti ki támogató hatását és fokozza az említett két hormon szintézisét. Gyakorlati alkalmazás: A természetes GnRH-t és szintetikus analógjait széles körben alkalmazzák a gyakorlatban. A szokásos dózisú GnRH-injekció általában a preovulációs GnRH-csúcsot (lásd később) hoz létre és ezért nagymértékű LHleadást és ovulációt fog kiváltani. Szarvasmarhában viszont emellett ellés utáni anösztruszban is adható prosztaglandinnal kombinálva, ahol a hiányos GnRH termelés miatt ezzel próbálják indukálni a tüszőnövekedést. A szintetikus hormonok esetében különben mindig az a cél, hogy egy vagy két aminosav szubsztitúciója révén csökkentsük a lebomlás sebességét. A fentieknek megfelelően szarvasmarha esetében természetes GnRH-t (gyógyszerkönyvi neve gonadorelin, pl. FERTAGYL, GONAVET VEYX ) vagy ennek szintetikus származékát, a buserelint (pl. RECEPTAL ) önmagában is alkalmazhatjuk anovulációs ciszták kezelésére injekciós készítmények formájában, de PGF 2α -val kombinálva ugyanezek használatosak speciális protokollok (pl. Ov-synch) részeként ivarzásindukció vagy -szinkronizálás céljából is. A sertéstenyésztésben újabban lehetőség van buserelin tartalmú injekciós készítményekkel (pl. PORCEPTAL ) indukálni a ciklusos állatok ovulációját, s ennek segítségével optimalizálni a termékenyítés időpontját. Ez a módszer a ló szaporodásbiológiában már régóta bevett szokás, ahol az egyik leghatékonyabb szintetikus származékot, a GnRH-receptorokon szuperagonista deslorelint alkalmazzák injekciós készítmények vagy szubkután implantátumok (OVUPLANT ) formájában az ovuláció kiváltására. Kutyában és macskában ugyancsak a deslorelin-tartalmú készítmények használatosak, elsősorban bőralatti implantátum formájában (pl. Suprerolin ), melyet mindkét nem esetében gyógyszeres sterilizálásra lehet alkalmazni (egyébként görényekben is, s így a bennük gyakori hyperoestrogenizmus kezelésére is alkalmas). Ezen kívül szukákban az implantátum rövid ideig tartó behelyezésével tüzelés indukálható, kankutyákban pedig a benignus prosztata hiperplázia kezelésére is alkalmazható deslorelin-tartalmú készítmény. 27

28 Megjegyzendő még, hogy GnRH-hatású készítményeket a kriptorchidizmus diagnosztikájában is igénybe vehetünk az ún. GnRH-stimulációs teszt részeként, valamint GnRH-analóggal lehet indukálni a herék leszállását is kriptorchid ménekben. Ezen kívül GnRH-analógok alkalmasak az indukált ovulátor állatfajok (pl. macska, házinyúl) ovulációjának indukciójára is, mely kezelés mesterséges termékenyítés alkalmazásakor mindenképpen szükséges. 3. OXITOCIN Szerkezete: Az oxitocin egy 9 aminosavból felépülő, ún. nonapeptid. Szintézise: Az oxitocin elsősorban a hipotalamusz paraventrikuláris magjának magnocelluláris neuronjaiban termelődik. Emellett fontos megemlíteni, hogy az oxitocin a sárgatest szövetében is szintetizálódik, melynek a luteolízis szabályozásában van fontos szerepe házi emlősállataink esetében. A hormon felezési ideje nagyon rövid, csak 1-2 perc. Szerepe a szaporodásban: Az oxitocin igen hatékony simaizomösszehúzó hormon, melynek nőivarú állatok esetében kiemelkedő szerepe van a tejleadási reflex irányításában a tőgy intersticiális állományának myoepithel sejtjeire hatva, valamint az ellés során, amikor kiváltja a myometriumon erőteljes összehúzódását (uterotonicum). Hímekben a mellékhere farki részében és a járulékos nemi mirigyek állományában lévő myoepithel sejteken hatva segíti a spermiumok és az ondóplazma ürülését az ejakuláció idején. 28

29 Gyakorlati alkalmazás: Az állatorvosi szaporodásbiológiai gyakorlatban az oxitocint (OXYVET ) vagy ennek szintetikus analógját, a carbetocint (HYPOPHYSIN ) használhatjuk injekciós formában különböző kórképek kezelésére, annak ismeretében, hogy 1) kiváló uterotonikumok és 2) a carbetocin felezési ideje jelentősen hosszabb az oxitocinénál. Bármely fajban alkalmazhatjuk őket primer vagy szekunder fájásgyengeség kezelésére (bár utóbbi esetében intarvénás kálciuminfúzió adása is szükséges lehet), azzal a megkötéssel, hogy tilos adni abban az esetben, ha a magzat megszületése bármilyen okból kifolyólag akadályozott. Ezen kívül uterotonikumként alkalmas magzatburok visszamaradás kezelésére, s erre gyakorlati körülmények között elsősorban tehénben és kancában használjuk. Sertésben a PGF 2α -val szinkronizált ellések közötti időbeli eltérést még jobban le lehet szűkíteni, ha oxitocin-tartalmú készítményt is adunk az állatoknak. Puerperális metritis esetén antibiotikum-kezelés mellett a lochia távozásának elősegítésére megfontolható oxitocin adása is kérődzőkben és lóban (ill. sertésben is, de esetükben ez ritkább kórkép), azonban a méh oxitocin érzékenysége, tehénben legalábbis, jelentősen csökken az ellés utáni 2. naptól kezdve, így a kezelés hatása kérdéses. Ezen kívül az oxitocin alkalmas lehet agalactia esetén a tejelválasztás megindítására, aminek elsősorban szukák vagy kocák esetében van jelentősége. Centrális eredetű, prolaktin-hiányból fakadó agalactia esetén viszont a kezelés hatástalan lesz, ezért a sertés periparturient hypogalactia szindrómája (PHS) esetén bár megpróbálkozhatunk adásával, az esetek egy részében a kezelés eredménytelen lesz. 4. GONADOTROPINOK Szerkezetük: glikoprotein hormonok (erőteljesen glikozilált fehérjék), melyek két peptidláncból épülnek fel (α és β lánc), ezek intenzíven glikoziláltak és hidrogénkötések, ill. van der Waals erők tartják össze őket. Az α lánc mind a négy hormon esetében közös (sőt a TSH-nak is ugyanez az α-lánca), de a β-lánc mindegyiknél különböző. Természetesen minimális eltérések vannak az egyes fajok α és β- láncainak szekvenciái, illetve a glikozilációs mintázatai között, de ettől még az adott hormon másik fajnak adva is hatékony (pl. juh FSH-val lehet szarvasmarhát szuperovuláltatni, humán FSH-val lehet szuperovuláltatni főemlősöket is, stb.). 29

30 Szintézisük: Az ún. hipofizeális gonadotropinok, név szerint az FSH és az LH a hipofízis elülső lebenyében termelődnek. Léteznek azonban ún. extrahipofizeális gonadotropinok is, ezek az ecg és a hcg, melyek szintén az FSH- és LHreceptorokon hatnak, de nem az agyalapi mirigyben termelődnek. Közülük az equine chorionic gonadotropin (ecg), vagy korábbi elnevezés szerint pregnant mare serum gonadotropin/vemhes kanca szérum gonadotrop hormon (PMSG) vemhes kancákban a nap között az endometriális kelyhekben szintetizálódik, míg a human chorionic gonadotropin (hcg) a humán embrió trofoblaszt sejtjeiben termelődik. Ez utóbbi mutatható ki terhes nők vizeletből a terhesség 3. hetétől kezdve (vagyis átlagos hosszúságú ciklust feltételezve a 7-8 napos embriók már kimutatható mennyiségű hcg-t termelnek). Az FSH és LH termelődését a GnRH pulzusfrekvenciája szabályozza. Alacsony frekvencia mellett több FSH és kevés LH termelődik, magasabb frekvencia esetén viszont sokkal több LH képződik, mint FSH, ugyanis a GnRH-receptorokon közvetített jel intenzitása befolyásolja, hogy inkább az LH vagy az FSH β-lánca szintetizálódjon az α-lánc mellett. A gonadotropinok felezési ideje általában rövid (FSH <30 perc, LH ~ 2 óra), de szénhidrát-tartalmuk (főleg a sziálsavtartalom) emelkedésével a felezési idejük nő. Így a leginkább glikozilált gonadotropinnak, az ecg-nek már több mint egy nap a felezési ideje és a hcg felezési ideje is az ecg-éhez közelít. Szerepük a szaporodásban: Az FSH nőivarú állatokban a tercier tüszők granulosa sejtjein fejti ki hatását, elősegítve azok proliferációját és működését, ezzel serkentve a tüszőnövekedést. Ugyanez a hormon hímivarú állatokban a Sertolisejteket stimulálja. Mindkét esetben fokozza az androgének ösztrogénekké történő aromatizációját (lásd később). Az LH ezzel szemben nőstényekben a domináns tüsző granulosa és theca interna sejtjeire hat és elengedhetetlen a domináns tüsző végső éréséhez és ovulációjához, majd ezt követően stimulálja a sárgatest progeszteron-termelését. Hímekben célsejtjei a Leydig-sejtek, melyekben stimulálja a tesztoszteron-produkciót. Az ecg és a hcg egyaránt képes kötődni az FSH- és LH-receptorokhoz is, azonban eltérő affinitással, így az ecg főleg az FSH-receptor agonistája és LH-szerű hatása kisebb, a hcg viszont sokkal erőteljesebb hatást vált ki az LH-receptorokon. Ez különben biológiai szerepükkel is összefüggésben van, az ecg ugyanis a vemhes kanáckban főleg tüszőnövekedést indukál és kiváltja ezek ovulációját, a hcg pedig terhes nőkben azért felelős, hogy a luteális fázis végén csökkenő LH-koncentráció 30

31 ellenére továbbra is fennmaradjon a corpus luteum progeszteron-termelése, ami elengedhetetlen a terhesség fenntartásához. Gyakorlati alkalmazás: Az állatorvosi gyakorlatban sokszor alkalmazunk ecg és hcg kezelést a follikulus-növekedés serkentése (ecg) és az ovuláció indukciója (hcg) érdekében, főleg ezek könnyű hozzáférhetősége és hosszú felezési ideje miatt. FSH-t ezzel szemben szinte csak a kérődzők szuperovuláltatására veszünk igénybe, kihasználva a tüszőnövekedésre kifejtett pozitív hatását, LH-tartalmú készítményeket pedig nem (nagyon ritkán, kivételes esetekben) használunk (hiszen a hcg/gnrh könnyen hozzáférhető). Mivel az ecg könnyen kinyerhető vemhes kancák szérumából, a hcg pedig terhes nők vizeletéből, ezért az áruk kedvezőbb. Az FSH-t ezzel szemben főleg vágóhídi sertések hipofíziséből szokták kinyerni, viszont rendkívül nehézkes az FSH és LH kémiai elkülönítése a preparátumokból (tisztítás), így általában LH-val többé-kevésbé szennyezett FSH készítmények kerülnek forgalomba (minél tisztább FSH szempontjából egy készítmény, annál hatékonyabb). Ehhez hasonló összetételű az ún. human menopausal gonadotropin (hmg, menotropin), ami idős nők vizeletéből kinyert FSH-t és LH-t tartalmazó gonadotropin keverék. A humán asszisztált reprodukciós és nőgyógyászati gyakorlat számára ma már gyártanak rekombináns technikával előállított hfsht vagy hlh-t tartalmazó készítményeket is, melyek azonban magas áruk miatt az állatorvoslásban nem használatosak. Az ecg tartalmú injekciós készítményeket (pl. FOLLIGON ) kérődzőkben szuperovuláció kiváltására vesszük igénybe, de ugyanerre alkalmazható hipofízisből tisztított FSH-t tartalmazó gyógyszer is (pl. FOLLTROPIN ). Kiskérődzőknél szintén ecg-vel szokás kiváltani a szuperovulációt, de mindig kombinálni kell gesztagén-kezeléssel is (ivarzás indukciója szezonon kívül vagy szinkronizálás szezonban) úgy, hogy a gesztagén megvonása előtt két nappal kapják az ecg-t az állatok a tüszőnövekedés serkentése érdekében. A hcg tartalmú készítményeket (pl. CHORULON ) ezzel szemben LH-szerű hatása miatt anovulációs ciszták, ill. vemhes állatoknál korai luteális elégtelenség kezelésére vehetjük igénybe szarvasmarhában, továbbá ovuláció-indukció céljából adhatjuk sárló kancáknak, a termékenyítés idejének optimalizálása érdekében. Megemlítendő továbbá, hogy hcg-vel indukálhatjuk a nőstény macska ovulációját, de ugyanez használható a szintén indukált ovulátor házinyúl esetében is. A nyúltenyésztésben gyakorta indukálják előbb PMSG/eCG-vel a tüszőnövekedést, amit 2-3 nap múlva hcg injekció követ. Végül, a kriptorchidizmus diagnosztikájára fajtól függetlenül igénybe lehet venni hcg- 31

32 tartalmú készítményeket a stimulációs teszt elvégzéséhez, valamint kriptorchid ménekben indukálni lehet vele a herék leszállását. Sertésnél az előzőekkel ellentétben gyakran kombinálják az ecg-t és a hcg-t egyetlen injekció részeként (PG-600, 2/3 rész PMSG-t és 1/3 rész hcg-t tartalmaz), amivel prepubertális süldők vagy választott kocák ivarzását lehet indukálni. Hasonlóképpen a kutyában is lehetőség van az extrahipofizeális gonadotropinok kombinációjával az anösztruszos szukák tüzelését indukálni úgy, hogy több napon keresztül adunk önmagában ecg-t, majd ezt kiegészítjük egy későbbi időpontban adott hcg injekcióval. Bármely fent említett felhasználási lehetőségről legyen is szó, figyelembe kell venni, hogy komplex szerkezetű glikoproteinek révén az ecg és a hcg is jó immunogének, így ismételt alkalmazásukat követően nagy valószínűséggel hatáscsökkenés fordulhat elő, a lassan kialakuló neutralizáló ellenanyagok megjelenése miatt. 5. PROLAKTIN (PRL) Szerkezete: Protein hormon, mely a növekedési hormonnal rokon szerkezetű. Szintézise: A hipofízis elülső lebenyének laktotróp sejtjei. Szintézisét a hipotalamusz aszcendáló neuronjaiból felszabaduló dopamin gátolja. Szerepe a szaporodásban: Pubertás után megnő az alapszekréciója és ez nőivarú állatokban a növekedési hormonnal ill. a ciklikus ösztrogén- és progeszteron-hatással karöltve az emlők növekedését segíti elő. Ezen kívül a vemhesség végén fontos szerepe van a tejtermelés megindításában (lactogenesis). A placenta egyébként nagyon hasonló szerkezetű és funkciójú placentáris laktogént termel, mely a PRL-receptorán keresztül hat és ugyancsak szerepe van a tejtermelésben. Továbbá egyes fajokban (pl. kutya, ember) negatív hatással van a GnRH neuronok aktivitására, ezért magas koncentrációban a ciklikus működést gátolja. Szoptató anyákban a magas prolaktin szint a libidót általában csökkenti. Gyakorlati alkalmazás: A prolaktint terápiás célból nem használják, azonban közvetve befolyásolni tudjuk a szintézisét dopamin-receptorokon ható gyógyszerek segítségével, elsősorban kutyákban, hiszen köztudott, hogy a hipotalamikus-eredetű dopamin gátolja a PRL felszabadulást. Így a dopamin- 32

33 agonista bromokriptin és cabergolin (GALASTOP ) vagy a szerotonin és dopamin receptorokon is ható metergolin (CONTRALAC ) tartalmú készítmények szájon át történő adagolásával kezelhető a szukákban gyakori álvemhesség. Tekintve, hogy kutyafélékben a prolaktin fontos luteotróp hormon, ugyanezek a gyógyszerek igénybe vehetők a szuka (esetleg macska) nem kívánt vemhességének megszakítására, illetve más hatóanyagokkal kombinálva használhatjuk őket a szukák pyometrájának konzervatív kezeléséhez is, továbbá alkalmazhatók anösztruszos szukák tüzelésének indukciójára is Szteroidhormonok 1. PROGESZTERON (P 4 ) Szerkezete: szteroid hormon, tehát lipofil, így átmegy a membránokon. Ennek megfelelően receptora, a progeszteron-receptor (PR) is a magreceptorok családjába tartozik. Fontos megjegyezni, hogy emellett a P 4 a mineralo-kortikodreceptorok antagonistája is, valamint sejtfelszíni, G-proteinhez kapcsolt receptora is van, melynek funkciójáról egyelőre azonban keveset tudunk. Szintézise, metabolizmusa: A progeszteron LH-hatására a sárgatest luteinizálódott szövetében, továbbá vemhes állatokban a placentában termelődik a sejtek által felvett, LDL-ből származó vagy lokálisan szintetizált koleszterinből, pregnenolon intermedieren keresztül. A sárgatestben a follikulusokkal ellentétben alig expresszálódnak a progeszteron androgénekké alakításához szükséges enzimek, ezért a P4 nagy mennyiségben kerülhet a vérbe a luteális fázisban, ahol főként transzkortinhoz, de kis mértékben albuminhoz kötötten is szállítódik. A progeszteron koncentrációja a vérben ng/ml-es nagyságrendű, ellentétben a 17β-ösztradiollal, amely csak pg/ml-ben mért mennyiségben van jelen. A progeszteron metabolitjai hidroxilációt, majd glükuronsavval vagy szulfáttal történő konjugációt követően a vizelettel, ill. 33

34 bélsárral ürülnek.. Koleszterin Pregnenolon Progeszteron Szerepe a szaporodásban: A sárgatest eredetű P 4 legfontosabb hatása, hogy felkészíti a méhet a embrió/magzat/vehem befogadására, majd ezt követően fenntartja a vemhességet. Hímekben a nőivarú állatokhoz képest csak kis mennyiségben keletkezik, és a nemi szervekre kifejtett hatása elenyésző. Kisebbnagyobb mértékben azonban mindkét nemben hatással van a központi idegrendszeri magcsoportok működésére, s így az állatok viselkedését és a GnRHszekréciót is befolyásolja. Ez legkifejezettebb luteális fázisban lévő vagy vemhes nőstények esetében, melyek receptivitása elenyésző, s közben a GnRH pulzus frekvenciájuk is erőteljesen lecsökkent. A vér (esetleg tej, bélsár) progeszteron-koncentrációjának ELISA vagy RIA módszerrel történő mérése a ragadozók kivételével minden fajban segíthet a vemhesség diagnosztizálásában, vemhes állatokban ugyanis a várható visszaivarzás idején is még magas progeszteron koncentrációt mérhetünk. A tesztek specificitása azonban változó. Szukában ez a módszer nem működik, mert a vemhes és nem vemhes állatok progeszteron-profilja hasonló, ezért nem lehet e két állapot között a P4 alapján differenciálni. Helyette azonban egy kutyára jellemző speciális jelenség, a kifejezett preovulációs luteinizáció miatt a P 4 koncentráció mérése nagyon fontos és pontos eszköz a szuka ovulációjának előrejelzéséhez. Gyakorlati alkalmazás: A progeszteront és szintetikus analógjait együttesen gesztagéneknek nevezik. Ezek széles körben használt készítmények, amelyek beadási/szervezetbe való bejuttatásának módja állatfajonként változik. A lényeg minden esetben az, hogy nagyjából a luteális fázis hosszának megfelelő időtartamig kezelik az állatokat gesztagénnel és ezzel egy mesterséges sárgatest fázist hoznak létre. A gesztagén kezelés ideje alatt a tüszőnövekedés megtartott, 34