In-stent resztenózis gyógyszerkibocsátó stentben

Átírás

1 Az intervenciós kardiológia vademecuma Cardiologia Hungarica 2012; 42 : Locksley Hall Media In-stent resztenózis gyógyszerkibocsátó stentben Berta Balázs, Jambrik Zoltán, Merkely Béla Semmelweis Egyetem, Kardiológiai Központ, Budapest Levelezési cím: Dr. Jambrik Zoltán 1122 Budapest Városmajor u. 68. Tel.: jambrikz@hotmail.com Kulcsszavak: perkután koszorúér-intervenció, gyógyszerkibocsátó stent, in-stent resztenózis, iszkémiás szívbetegség Keywords: percutaneous coronary intervention, drug-eluting stent, in-stent restenosis, ischemic heart disease A perkután koszorúér-intervenció (PCI) egyre nagyobb arányban képviselteti magát az iszkémiás szívbetegség revaszkularizációs kezelési palettáján. A ballon angioplasztikától kezdve a kezelt ér resztenózisa mindig jelentős kérdés volt, amelynek klinikai relevanciája sem elhanyagolható. A gyógyszerkibocsátó stentek megoldást jelentettek a hagyományos fém stentekben kialakult resztenózis kezelésében, illetve de novo lézióban alkalmazva a korábbinál alacsonyabb reszte - nózis aránnyal számolhattunk. Azonban a gyógyszerkibocsátó stentek beültetése után megjelenő visszaszűkülés problematikája az intervencionális kardiológia egyik sarkalatos pontja. Áttekintő írásunkban sorra vesszük a gyógyszerkibocsátó stentben kialakuló resztenózis mechanizmusát, különbségeit a hagyományos stentben megjelenőtől, illetve irodalmi adatok alapján bemutatjuk a kezelés lehetséges módjainak sajátságait. In-stent restenosis in drug-eluting stents. In the past decades, percutaneous coronary intervention (PCI) has became a well-accepted revascularisation method in the treatment of coronary artery disease. However, from the first angioplasty attempts, the restenosis means a challenging complication of the PCI. In recent past drug-eluting stent (DES) has been invented in order to manage the restenosis of bare metal stents (BMS). Moreover, the restenosis rate after drug-eluting stent implantation even in de novo lesions showed a dramatic decrease in comparison to those after BMS implantation. However, the restenosis of DES remained an unclear issue of the interventional cardiology. In our review the pathophysiological mechanism, the clinical impact and the treatment options are discussed on basis of literature findings. Bevezetés Amióta 1977-ben Andreas Grünzig végrehajtotta az első sikeres perkután koronária-intervenciót (PCI), az isz - ké miás szívbetegség invazív kezelése fokozatosan elfogadott eljárás lett. A resztenózis már az első angioplasztikával együtt meg jelent, az egyszerű ballonos tágítás (POBA) utáni resztenózis arány közel 50% volt (1). A POBA-korszakban a resztenózis fő oka a ballontágítás alatt az érfal-rétegek egyenlőtlen megterhelése volt, ami részleges intimaszakadáshoz, következményes thrombuskép ződéshez, intima hiperpláziához vezet. A POBA utáni resztenózis invazív kezelése nagy kihívást jelentett. A hagyományos fém stentek (BMS) kifejlesztésével a perkután koronária-intervenció az iszkémiás szívbetegség (ISZB) elismert kezelési lehetőségévé vált az alacsony következményes érelzáródás és tolerálható reszte nózis arány miatt. Az in-stent resztenózis (ISR) gyakorisága BMS-implantáció után kisebb, mint 25%. A szignifikáns csökkenés ellenére az ISR továbbra is az intervenciós kardiológia egyik fő korlátozó tényezője, és kezelésük utáni hosszú távú eredmények nem mutattak jelentős javulást (2). A BMS-implantáció utáni ISR problémája indította a kutatásokat abba az irányba, hogy citosztatikus, vagy citotoxikus szereket juttassanak az intima hiperplázia helyére, ami a stenten belül és körülötte a koronária artéria vékonyodását váltja ki. Az új stentet egy speciális polimer vonja be, amely megköti a citotoxi kus/ci - tosztatikus anyagot (paclitaxel, sirolimus mint első generációs gyógyszerek). A stent-implantáció után a kibocsátott gyógyszer csökkenti az intima hiperplázia kialakulását. Az ígéretesen alacsony resztenózis és is - mételt intervenció arány miatt a gyógyszerkibocsátó stenteket nemcsak BMS ISR-léziókban, hanem de novo szignifikáns koronária sztenózis esetén is használni kezdték. Számos nem hivatalos (ún. off label ) indikációról is beszámoltak az irodalomban, mint a bal Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 130

2 főtörzs stentelés, bifurkációban lévő és komplex léziók kezelési tervében, ostiumban lévő léziók vagy a diabéteszes betegek sokér-betegsége esetén. A nem várt késői és nagyon késő stenttrombózis arány ellenére (3) a DES-implantációt világszerte elterjedten hasz nálták, elfogadhatóan alacsony számú szövődménnyel. ISR kevesebb, mint 10%-ban fordult elő DES-implantáció után. Egyes regiszterek szerint a DES használatának jelentős elterjedése ellenére a resztenózis kezelések összes száma nem változott a legtöbb katéteres laborban, valójában az évi abszolút száma ezeknek a beavatkozásoknak továbbra is nő (4). A jelenleg érvényben lévő vezérfonal szerint nincs egyértelmű terápiás ajánlás a DES ISR esetére. Mindezek mellett ismert, hogy a DES ISR-ek nagy része akut koronária szindróma képében jelentkezik, ami ugyancsak alátámasztja, hogy a DES ISR-t nem lehet klinikai következmények nélküli problémának tekinteni (5 9). A következő fejezetben áttekintjük a lehetséges tényezőket és mechanizmusokat, amik a DES ISR kialakulásához vezetnek, valamint sorra vesszük a kezelési le - hetőségeket, ún. brachytherapia, stent-implantáció (DES típus) és a gyógyszerkibocsátó ballonnal végzett tágítás (DEB). A DES-implantáció biológiai hatásai az érben A kibocsátott gyógyszer hatásai az alap érfunkciókra A resztenózis csökkentését a DES biológiai hatása ré - vén érjük el; ilyen az ér simaizomsejt (VSMC) migrációjának és proliferációjának gátlása rapamicinnel (siroli- mus, a Cypher stentekben) vagy paclitaxellel (Taxus stentekben). In vitro, a VSCM proliferációt a rapamicin gátolja bizonyos, a G1-S fázis átalakulásban résztvevő sejtciklus regulátorok befolyásolása révén, mint például p27kip1 (10), p21cip1 (11), cyclin D izoformák, és a retinoblastoma protein (prb) (12). A migrációellenes hatás nem teljesen tisztázott, de a p27kip1 interakció jelentős szereppel bírhat (13). Kísérleti körülmények közt a zotarolimus antimigrációs hatással bír az ér simaizomsejtekre, és hasonlóan az everolimushoz csökkenti a neointima képzést (14, 15). Az endothelsejtek migrációjának és proliferációjának gátlása felelős a késői és/vagy inkomplett reendothelizációért. In vitro mind a rapamicin, mind a paclitaxel kedvezőtlen hatással van az endothelsejtek proliferációjára és migrációjára (16 18). A másik alapvető tényező a reendothelizáció folyamatában az endotheliális progenitor sejt (EPC). Az EPC migrációját és differenciációs képességét in vitro a rapamicin jelentősen csökkenti (19, 20); mi több, sirolimus kibocsátó stent (SES) implantációja után a CD34 pozitív sejtek csökkenését figyelték meg a keringésben (21). Az endothel és endotheliális proge ni - tor sejtekre gyakorolt hatásuk ismeretében felmerült a kérdés a DES-implantáció utáni koronária artériák en - dothelfunkciójáról. A klinikai megfigyelések alapján megállapíthatjuk, hogy a rapamicin és a paclitaxel nem csak a stent helyén, hanem a stenttől distaliasan lévő érszakaszon is hat az endothel működésére (22). A szövettani vizsgálatok csak néhány gyulladásos sejtet találtak a DES-ISR-ben (23), valamint hiperszenzitivitási reakcióra jellemző krónikus eozinofil infiltrációt találtak a stentet tartalmazó artéria falban. Valószínűleg gyulladásos válaszreakciót vált ki a nem erodálódó DES polimer (24, 25); ezek a reakciók többnyire a DES-im - plantáció után 4 hónapon belül jelentkeznek (12, 24). A stent egyik alkotójával szemben az érfalban kialakuló gyulladásos reakció kapcsolatban lehet a stent trom - bózissal, de a DES-ben kialakult in-stent resztenózist ön ma gában nem magyarázza. Intravaszkuláris ultrahang-eredmények DES-implantáció után Azt feltételeztük, hogy az elhúzódó artériagyógyulás a károsodott endothelizáció és tartós fibrinlerakódás mi - att a DES-implantáció utáni neointima-növekedés késői befejeződésének lehetséges mechanizmusa lehet. Néhány vizsgálatban azonban olyan késői (1 éven túli) elváltozásokat találtak, mint az intimahiperplázia (IH), az stent-érfal elmozdulás és remodelling. Nemrég egy 143 léziós IVUS-vizsgálatban (99 SES-ben és 44 PESben kialakult lézió) korai (6 hónap) és késői (2 év) kö - vetési eredmények alapján azt találták, hogy az intima - hiperplázia növekedésének mértéke és a lumencsökkenés mértéke idővel lassul (33). DES ISR randomizált vizsgálatokban és regiszterekben A szignifikáns resztenózis gyakoriságát nagy rando mi - zált DES-vizsgálatokban az 1. táblázat mutatja. A re - szte nózis arány 10% alatt marad még a jelentősen kalcifikált vagy komplex léziókban is. Regiszterekben (retrospektív, vagy prospektív, megfigyeléses adatbázisok) az eredmények közelebb állnak a valós gyakorlathoz és lehetőséget adnak, hogy megbecsüljük a DES-implantáción átesett betegek klinikai és/vagy angiografiás eredményeit. A regiszterekben pro tokoll szerinti rendszeres koronária-angiográfia ál - talában nem szerepel, de a klinikumon alapuló re - intervenciós (és a talált resztenózis) arányok lehetővé teszik a beavatkozások hosszú távú kimenetelének felbecsülését. Angiográfiás utánkövetéses klinikai megfigyelések eredményeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. A REAL Multicentrikus Regiszterben (3064 DESbeteggel) 7,3% TLR történt a 2 éves klinikai utánkö - Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 131

3 1. táblázat. Szignifikáns resztenózis gyakorisága nagy randomizált DES-vizsgálatokban Vizsgálat Év Betegszám Utánkövetés ISR (%) Megjegyzés (hónapok) RAVEL (1) ,8 SES, non-komplex, de novo léziók SIRIUS (2) ,9 SES, komplex de novo léziók TAXUS IV (3) ,4 PES LEADERS (4) (lézió) 9 5,5 Biolimus-eluting stent (BES) SPIRIT II (5) ,4 meszes léziók (EES) 144 Serruys et al (6) ,0 12 8,2 8,3 nem-meszes léziók (EES) ZES ( target lesion failure ) EES ( target lesion failure ) 1. Serruys PW, Degertekin M, Tanabe K, et al. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) trial. Circulation 2002; 106: Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004; 109: Windecker S, Serruys PW, Wandel S, et al. Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularisation (LEADERS): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 372: Onuma Y, Tanimoto S, Ruygrok P, et al. Efficacy of everolimus eluting stent implantation in patients with calcified coronary culprit lesions: 2-year angiographic and 3-year clinical results from the SPIRIT II study. Catheter Cardiovasc Interv 6. Serruys P, Silber S,Garg S et al. Comparison of Zotarolimus-Eluting and Everolimus-Eluting Coronary Stents. N Engl J Med 2010; 363: vetési időszak alatt (42). Az ismételt revaszkularizáció gyakoribb volt DES-implantáció után diabéteszes betegekben (559 beteg), azonban a TLR-t vizsgálva a valós ISR-arány alulbecsülhető (43). A DES-implantáció utáni ISR prediktorai In vitro eredmények (genetikai tényezők, gyulladás) Az intimasérülés, thrombusképződés, makrofág és po - li morfonukleáris leukocitainvázió, növekedési faktorok, citokinek felszabadulása az alakos elemekből és a feszülő simaizomsejtekből (a simaizomsejtek proli fe - rációjához vezetve) (44, 45), valamint a gyulladás mind szerepet játszik a stent-implantáció utáni reszte nózist okozó multifaktoriális folyamatban (46 48). A GENDER-vizsgálatban (Genetic Determinants of Re - szte nózis) a gyulladásos folyamatban résztvevő út vo - nalak 34 génjének 48 polimorfizmusát vizsgálták is - mert klinikai paraméterekkel együtt 3104 sikeres ko - ronária-intervención átesett betegen. Egy multiva riáns COX-regressziós analízis szerint, a resztenózis több klinikai-angiográfiai tényezővel (pl. diabetes mellitus, dohányzás, teljes érelzáródás, reziduális sztenózis >20%) valamint 4 gén polimorfizmussal [kolónia stimuláló faktor 2 (CSF2), ß 2 -adrenerg receptor gén (ADRB2), CD14, eotaxin (CCL11, a CC chemokine localized on chromosome)] áll kapcsolatban, ami alátámasztja a gyulladás jelentős szerepét a koronária-intervenció utáni resztenózis kialakulásában (49). Egy in- 2. táblázat: Regiszterekben észlelt ISR DES-implantációt követően Vizsgálat Év Betegszám Utánkövetés ISR (%) (hónapok) Megjegyzés Auer J. (7) ,8 Cypher vs. Taxus: 40,1 vs. 59,9% Hong M-K (8) ,8 csak SES (1020 lézió) FAILS (9) ,7 nem védett bal közös törzs 7. Auer J, Leitner A, Berent R, et al. Long-term outcomes following coronary drug-eluting- and bare-metal-stent implantation. Athe ro - sclerosis; 210: Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Late target lesion revascularization after implantation of sirolimus-eluting stent. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71: Sheiban I, Sillano D, Biondi-Zoccai G, et al. Incidence and management of restenosis after treatment of unprotected left main disease with drug-eluting stents 70 restenotic cases from a cohort of 718 patients: FAILS (Failure in Left Main Study). Journal of the American College of Cardiology 2009; 54: Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 132

4 stent resztenózist vizsgáló klinikai megfigyelés szerint a gyulladás hozzájárul a neointima-hiperpláziához (50). Azonban DES ISR esetén vannak bizonyos ellentmondások: egy everolimus kibocsátó stentet vizsgáló tanulmány nem talált kapcsolatot a perioperatív gyulladás (jellemzően hscrp) és a resztenózis paraméterei közt (IVUS-sal meghatározva) 134 beteg 8 hónapos után kö - vetése során (51). Ellenben Lasave és munkatársai egy kisebb populációt (40 beteg) vizsgálva azt találták, hogy a preoperatív hscrp az IVUS-sal mért neointima hy - perplasia fokával korrelált zotarolimus kibocsátó sten - tek implantációja után. A lipoprotein-lipáz (LPL) kulcsszerepet játszik a receptor-mediálta lipoprotein eltávolításban a keringésből (53). A károsodott LPL-funkció összefüggésben van számos patofiziológiás állapottal, ami a koronária betegség hátterében állhat (54, 55). A GENDER-projekt másik altanulmányában az LPL C/G polimorfizmus (Ser447Ter) az érett LPL protein két C-terminális aminosavjának elágazódásához vezet, s ez fontos védőfaktornak tűnik a TVR-rel szemben emberben (56). A humán genomról szerzett gyarapodó tudással együtt további génpolimorfizmusokat vizsgálnak, amik hozzájárulhatnak az ISR kialakulásához. Az I/D angio ten - zin-i konvertáz enzim gén polimorfizmusa, az endo - thelialis NO-szintetáz (Glu298Asp, 786 C), a gliko - protein IIIa P1A1/A2 gén polimorfizmus, az ösztrogén gén polimorfizmus (PvuII), az interleukin-1 gén 2-es allélja, és a GT repeat-ek a hem oxigenáz-1 gén pro - moterben mind genetikai markerei lehetnek az in-stent resztenózisnak (57). Klinikai megfigyelések Néhány nagy megfigyeléses vizsgálatban DES-implantáció utáni hosszú távú eredményeket írtak le. A kardiális események (teljes halálozás, nem halálos AMI, vagy TVR) előrejelzői két év utánkövetés során: DESimplantáció (a BMS-sel összehasonlítva, 0,78 [0,60 1,004], p=0,054), bal kamra ejekciós frakció <35% 1,44 (1,05 1,96), p=0,02, Charlson Comorbidity Index (minden besorolási érték, 1,29 [1,21 1,38], p<0,0001), inzulindependens diabetes mellitus (1,32 [1,05 1,64], p=0,02), teljes lézió hossz (minden mért milliméter, 1,02 [1,01 1,03] p=0,03) (43). Egy olasz regiszterben, a TVR 10% alatt volt 3064 betegnél a DES-implantáció utáni kétéves követésnél; ez körülbelül egyezik az ISR angiográfiás megfigyeléseivel. Ebben a betegcsoportban a diabetes mellitus, veseelégtelenség, alacsony referencia érátmérő önálló előrejelzője volt a TVR-nek (42). Nem vizsgálták a DES-implantáció helyének lehetséges hatását az ISR-re, így bal koronária főtörzs DES-kezelése a katéteres laborok nem hivatalos indikációja a mindennapi gyakorlatban (42). A korai angiográfiás siker és multicentrikus megfigyelések során észlelt 6 hónapos 9,7%-os ISR-arány nem igazolja az ISR bal főtörzsben való gyakoribb előfordulását (41). A DES ISR jellemzői Angiografiás vizsgálatok Az angiográfiás követéssel járó vizsgálatokból kiderült, hogy jelentősen csökkent az ISR-arány DES-implantáció után (<10%), bár teljesen megszüntetni még nem sikerült. Az in-stent resztenózisok morfológiája nagyrészt foká - lis ISR a DES-implantáció után, míg a diffúz és proli - feratív forma ritka (7, 58, 59). Ezen vizsgálatok után elfogadottá vált, hogy a DES- ISR jelentősen különbözik a BMS-ISR-től. A különböző patomechanizmusok eltérő időbeli megjelenést ered mé nyeznek: a késői ISR kissé gyakoribb DESimplantációt követően. Továbbá, egy SES-implantáción átesett nagy betegpopulációt vizsgálva, 2,6% egy éven túli resztenózist találtak (medián idő: 607 nap) (61). A klinikai eredményeket tekintve, a nem fokális DES-ISR gyakrabban igényel revaszkularizációt, de nem mu tat különbséget a fontos klinikai eseményekben, mint stenttrombózis, MACE és szív eredetű halálozás (7). Szövettani megfigyelések A DES-ISR és BMS-ISR számos tulajdonságainak kü - lönbözősége jelentős szövettani különbséget is valószínűsít. Chieffo és munkatársai kórszövettani vizsgálata nem mutatott jelentős különbséget a DES és BMSresztenózis szövettani képében és a resztenózis főleg proteoglikánban gazdag simaizomsejteket, továbbá kollagénben és retikuláris rostokban dús fibrolipid területeket tartalmaz (23). Más vizsgálatok ezen eredményeket megkérdőjelezik: BMS-ISR neointimalis szövete homogén, míg a DES-resztenózis szövete heterogén képet mutat (6, 9). Néhány esetben igazoltak továbbá DES-en belül valódi ateroszklerotikus elváltozásokat (beleértve a nekrotikus mag kialakulását). Szintén meg említendő, hogy a fenti szövettani vizsgálatban a simaizomsejtek fenotípusában különbségeket találtak a BMS és a DES, valamint a különböző DES-ek közt. Ennek jelentősége jelenleg még nem tisztázott. Angiográfiás különbségek a különböző típusú DES-ek között Egy DES-resztenózist mutató viszonylag kis betegcsoportban (sirolimus elutin stent (SES): n=97; paclitaxel elutin stent (PES): n=80) Park és munkatársai különbséget találtak a kétféle DES ISR-angiográfiás képe Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 133

5 között. PES-en belül a diffúz resztenózis gyakoribb volt (SES vs. PES; 23,7% vs. 48,7%, p=0,001), míg a fo - kális resztenózis gyakoribb volt a SES-csoportban (76,3% vs. 51,3%, p=0,001). A 177 ISR-lézióból a klinikailag indikált TLR a SES-csoportban 53,6%, a PEScsoportban 56,3% volt (p=0,725) az ISR különböző angiográfiás megjelenése ellenére (62). A SES és PES-resztenózis közti különbséget egy olasz vizsgálat is bizonyította, ahol egy nagyobb betegpopulációban (150 SES és 149 PES resztenotikus lézió) a fokális resztenózis volt a leggyakoribb SES-en belül. A fokális resztenózisok többsége a stent proximális határán jelentkezett mindkét DES-típusnál. Súlyosabb, nem-fokális resztenózist találtak a PES-ISR betegek közel felében (63). DES-resztenózis kezelése A DES-resztenózis kezelése még megoldatlan probléma, ami a különböző típusú reintervenciók alacsony sikerarányában tükröződik (angiográfiával igazolt is - mé telt resztenózis arány 30% fölött) (60). A számos ígéretes technika ellenére eddig nincs bizonyíték arra, hogy bármelyik hatékony lenne. Általában egy újabb DES implantációja önmagában nem képes megnyugtatóan megoldani a resztenózist. Továbbá, egy új DES beültetése magában hordozhatja egy újabb ISR lehetőségét. Brachytherapia A vaszkuláris brachytherapiát a BMS-resztenózis elfogadott terápiájának tartották a rosszabb hatékonyságú ballon angioplasztikához és egyéb kezelési módokhoz képest, azonban a TAXUS V ISR randomizált vizsgálat nem támasztotta alá ezeket az elvárásokat (396 BMS-ISR). A PES-kezelés alacsonyabb angiográfiás reszte nózis arányt eredményezett 9 hónapnál és javította az eseménymentes túlélést a brachytherapiához képest. Ugyanebben az évben az SISR-vizsgálatban 384 beteget vizsgálva a SES jobb klinikai és angiográfiás eredményeket hozott, mint a vaszkuláris brachytherapia (64). A nemrég közölt 3 éves utánkövetés eredményei szintén a SES előnyét bizonyították a brachytherapiával szemben (65). Jelenleg az ISR utáni brachytherapia jövője még kérdéses. Az elfogadható rövid és középtávú eredmények után egy 2007-ben publikált tanulmányban magas resztenózis arányt észleltek a brachy - therapia típusától függetlenül (nem centrált 90Sr/Y BetaCath rendszer: 40,8%, centrált Galileo-rendszer: 31,1%, p=0,48) (66). Az irodalomban máig nincs olyan vizsgálat, amely bizonyította volna a brachytherapia rövid és/vagy hosszú távú hatékonyságát DES-ISR-ben. Stent-implantáció A DES egyrészt az ISR megelőzésére került kifejlesztésre, másrészt a BMS-resztenózis definitív terápiája napjainkban. A BMS ISR kezelésében egyértelműen a DES-implantáció egyike a választandó megoldásoknak, azonban kevesebb információnk van a DES ISR új DES-sel való kezeléséről. A DES ISR megoldása jelenleg is egy új DES-implantáció, mint évekkel ezelőtt (67). De vannak adatok arról, hogy rosszabb eredményeket kapunk, mint a BMS ISR esetén (68). Egy vizsgálatban (97 beteg; 56 BMS ISR és 41 DES ISR) minden resztenózist DES-beültetéssel kezeltek. Jobb klinikai eredményeket mutattak a DES-sel kezelt BMS-reszte - nózisos betegek, ami alacsonyabb MACE-arányt eredményezett az után követés során. Cox-regressziós analízissel a MACE füg getlen prediktorait keresték és az egyik ilyen pre diktor a DES-resztenózis volt. Hasonlóképpen zá rult egy 119 főt vizsgáló tanulmány, amelyben DES-implantációval kezelték a BMS és DES resztenó ziso kat: itt a TLR-arány is magasabb volt a DES ISR-csoportban (10,3% BMS ISR vs. 22,2% DES- ISR; p<0,01) (5). Szintén kérdéses, hogy melyik DES-sel érhető el a legalacsonyabb ismételt DES ISR-arány. Az DES-reszte - nózis kezelése más típusú DES-sel a hatóanyagok eltérő hatásmechanizmusán alapszik. A sirolimus egy immunszuppresszáns makrolid antibiotikum, amely a sejtek proliferációját gátolja és hatékony gyulladásgátló. A paclitaxel egy kemoterápiás szer, minimális gyulla - dásgátló hatással. Gátolja a mikrotubulusok működését, így akadályozza a sejtosztódást, s végül gátolja a simaizomsejt-proliferációt és migrációt, a neointimális hiperplázia fő folyamatát (69, 70). Mindkét szerre alakulhat ki rezisztencia (71, 72). Így egy adott típusú DES-ben kialakult resztenózis esetén egy más típusú DES implantációja előnyös lehet egy a neointimalis hiperplázia eltérő mechanizmusú gátlása révén. Az újabb gyógyszerekkel (everolimus, zo ta rolimus, biolimus) bevont stentek in-stent reste - nosi sának ismételt DES-implantációval való kezelése jelenleg még nem tisztázott kérdése az invazív kardiológiának. A várakozásokkal szemben néhány vizsgálatban nem találtak különbséget a klinikai eredményekben rövid és hosszú távon sem (73), sőt az egyéves ismételt ISR-ráta a kezdeti DES-típustól függetlenül magas volt. Az ISAR-DESIRE 2-tanulmány (450 beteg) alátámasztotta ezt a megfigyelést. A 6-8 hónapos angiográfia során nem találtak különbséget a binaris resztenózis és late loss tekintetében a SES-resztenózis kezelésére hasz nált SES és PES-csoport között. A hatékonyság és biztonságosság azonos volt függetlenül attól, hogy a SES-resztenózisba ismét SES-t implantáltak vagy PESre váltottak (74). A halálozás, miokardiális infarktus és Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 134

6 TLR kombinált végpontja összehasonlítható volt a két csoportban az utánkövetési időszak végén. Eddig nincs olyan randomizált vizsgálat az irodalomban, amely az azonos, vagy eltérő típusú DES hatékonyságát vizsgálná DES-resztenózis kezelésére. Ballonos tágítás (hagyományos, cutting és gyógyszerkibocsátó ballon) A hagyományos ballonos angioplasztika költséghatékonyság és biztonságosság tekintetében a resztenózis kezelésének egy jó alternatívája lehet. Számos kezdeti közlemény szerint a BMS-resztenózis kezelésében a vágóballon (cutting ballon) jobb, mint a hagyományos ballonos tágítás (75, 76). Ezeket a korai eredményeket azonban nem erősítették meg randomizált vizsgálatok (77, 78). Egy nemrég publikált vizsgálatban DES-resztenózist 105 esetben vágóballonnal, míg 52 betegnél hagyományos ballonos technikával kezelték. Hat hónap alatt nem volt szignifikáns különbség ismételt in-stent resztenózisban, TLR-ben, miokardiális infarktusban, halálozásban és late loss-ban (79). Érdekes módon, egy közelmúltbeli közleményben nem találtak statisztikai különbséget a 18 hónapos utánkö - vetés alatt a DES-ISR hagyományos ballonos és egy új DES-implantációval történő kezelése között (80). A következő lépés, a gyógyszerkibocsátó ballon alkalmazása (DEB), amely során nem kell számolni a stent polimer által kiváltott túlérzékenységi reakcióval. A stent nélküli, lokális gyógyszerleadásnak (citotoxikus vagy citosztatikus hatóanyag) számos lehetséges előnye van: homogén gyógyszerleadást biztosít az érfalban, nem csak a stent strut által fedett területeken; a gyógyszer koncentráció az érfalsérülés idején a legmagasabb lehet az érfalban, amikor a neointimális folyamat legaktívabb; a polimer hiánya csökkentheti a krónikus gyulladást és így a késői stenttrombózist, illetve a viszszatérő in-stent resztenózist (81). A gyógyszerleadásra számos technológiát fejlesztettek ki, de az összes esetben perces ballonfelfújási idő lenne optimális. Bár nincs randomizált vizsgálat a gyógyszerkibocsátó ballonos kezelésről DES-ISR-ben, a BMS-ISR kezelésében biztató eredmények ismertek. Az utóbbi betegcsoportban a DEB hatékonyabb volt magas nyomású ballonos (hagyományos noncompliance ballon) tágítással szemben, amint azt a PACCOCATH ISR I/II vizsgálatban leírták (82, 83). A PEPCAD II-vizsgálatban (126 beteg, 6 hónapos után - követés) is hatékonynak bizonyult a BMS-ISR kezelésében DES-sel összehasonlítva (84). Következtetés Összefoglalva elmondhatjuk, hogy bár számos kutatás folyik, hogy jobban megértsük és kezeljük a DES-ISR-t, mind a mai napig nincs megfelelő eszköz a kezünkben a biztos megoldáshoz. Másrészt, több kezelési lehetőség áll rendelkezésünkre, ami egyéni stratégiák használatát teszi lehetővé. Továbbá, eddig nem vizsgálták klinikai tanulmányban különböző terápiás lehetőségek kombinációját. A DES-technológia fejlődése stentek új generációját teszi elérhetővé, ami a biodegradábilis összetevőknek, stent szerkezeteknek köszönhetően alacsonyabb ISR-arányt is eredményez. A DES-ISR prevenciója lenne ideális. Bár vannak adatok arról, hogy a stent nem megfelelő deponálása fontos szerepet játszik a DES ISR és a SES-ISR (6 hónapos angiográfiás követés) kialakulásában, mégis a beavatkozás utáni minimum stent keresztmetszeti felület és a stentelt érszakasz hossza (IVUS-sal mérve) az egyedüli prediktorai a DES resztenózisnak. Minden DES-beültetés IVUS vizsgálata egy ígéretes útja lehet a beavatkozáshoz kapcsolódó ISR rizikófaktorok megszüntetésének (85), az anyagi realitásokat figyelembe véve azonban a nagy nyomású non-compliant ballon utótágítás lehet a tökéletes appozíció záloga. Irodalom 1. Holmes DR, Vlietstra RE, Smith HC, et al. Restenosis after per - cutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA): a report from the PTCA Registry of the National Heart, Lung, and Blood Institute. The American Journal of Cardiology 1984; 53: 77C 81C. 2. Sakurai R, Ako J, Hassan AH, et al. Neointimal progression and luminal narrowing in sirolimus-eluting stent treatment for bare metal in-stent restenosis: a quantitative intravascular ultrasound analysis. American Heart Journal 2007; 154: Moreno R, Fernandez C, Hernandez R, et al. Drug-eluting stent thrombosis: results from a pooled analysis including 10 rando - mized studies. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45: Baz JA, Pinar E, Albarran A, Mauri J. Spanish Cardiac Cathe te - rization and Coronary Intervention Registry. 17 th official report of the Spanish Society of Cardiology Working Group on Car diac Catheterization and Interventional Cardiology ( ). Rev Esp Cardiol 2008; 61: Steinberg DH, Gaglia MA, Jr., Pinto Slottow TL, et al. Outcome differences with the use of drug-eluting stents for the treat ment of in-stent restenosis of bare-metal stents versus drug-eluting stents. The American journal of cardiology 2009; 103: Alfonso F, Perez-Vizcayno MJ, Cruz A, et al. Treatment of patients with in-stent restenosis. EuroIntervention 2009; 5 (Suppl D): D Cosgrave J, Melzi G, Biondi-Zoccai GG, et al. Drug-eluting stent restenosis the pattern predicts the outcome. Journal of the American College of Cardiology 2006; 47: Fujii K, Mintz GS, Kobayashi Y, et al. Contribution of stent under - expansion to recurrence after sirolimus-eluting stent im plantation for in-stent restenosis. Circulation 2004; 109: Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 135

7 9. Gonzalo N, Serruys PW, Okamura T, et al. Optical coherence tomography patterns of stent restenosis. American Heart Journal 2009; 158: Luo Y, Marx SO, Kiyokawa H, et al. Rapamycin resistance tied to defective regulation of p27kip1. Mol Cell Biol 1996; 16: Li JM, Brooks G. Cell cycle regulatory molecules (cyclins, cyclindependent kinases and cyclin-dependent kinase inhibitors) and the cardiovascular system; potential targets for therapy? European Heart Journal 1999; 20: Luscher TF, Steffel J, Eberli FR, et al. Drug-eluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical impli - cations. Circulation 2007; 115: Sun J, Marx SO, Chen HJ, et al. Role for p27(kip1) in Vascular Smooth Muscle Cell Migration. Circulation 2001; 103: Farb A, John M, Acampado E, et al. Oral everolimus inhibits instent neointimal growth. Circulation 2002; 106: Garcia-Touchard A, Burke SE, Toner JL, et al. Zotarolimuseluting stents reduce experimental coronary artery neointimal hyperplasia after 4 weeks. European Heart Journal 2006; 27: Steffel J, Latini RA, Akhmedov A, et al. Rapamycin, but not FK- 506, increases endothelial tissue factor expression: impli cations for drug-eluting stent design. Circulation 2005; 112: Matter CM, Rozenberg I, Jaschko A, et al. Effects of tacrolimus or sirolimus on proliferation of vascular smooth muscle and endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 48: Parry TJ, Brosius R, Thyagarajan R, et al. Drug-eluting stents: sirolimus and paclitaxel differentially affect cultured cells and injured arteries. Eur J Pharmacol 2005; 524: Butzal M, Loges S, Schweizer M, et al. Rapamycin inhibits proli - feration and differentiation of human endothelial progenitor cells in vitro. Exp Cell Res 2004; 300: Chen TG, Chen JZ, Wang XX. Effects of rapamycin on num ber activity and enos of endothelial progenitor cells from peripheral blood. Cell Prolif 2006; 39: Inoue T, Sata M, Hikichi Y, et al. Mobilization of CD34-positive bone marrow-derived cells after coronary stent implantation: impact on restenosis. Circulation 2007; 115: Hofma SH, van der Giessen WJ, van Dalen BM, et al. Indication of long-term endothelial dysfunction after sirolimus-eluting stent implantation. European Heart Journal 2006; 27: Chieffo A, Foglieni C, Nodari RL, et al. Histopathology of clinical coronary restenosis in drug-eluting versus bare metal stents. The American Journal of Cardiology 2009; 104: Joner M, Finn AV, Farb A, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. Journal of the American College of Cardiology 2006; 47: Liistro F, Stankovic G, Di Mario C, et al. First clinical experience with a paclitaxel derivate-eluting polymer stent system implan - tation for in-stent restenosis: immediate and long-term clinical and angiographic outcome. Circulation 2002; 105: Finn AV, Nakazawa G, Joner M, et al. Vascular responses to drug eluting stents: importance of delayed healing. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: Park DW, Hong MK, Mintz GS, et al. Two-year follow-up of the quantitative angiographic and volumetric intravascular ultrasound analysis after nonpolymeric paclitaxel-eluting stent implantation: late "catch-up" phenomenon from ASPECT Stu dy. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: Cook S, Wenaweser P, Togni M, et al. Incomplete stent appo sition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation. Circulation 2007; 115: Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Incidence, mechanism, predictors, and long-term prognosis of late stent malapposition after bare-metal stent implantation. Circulation 2004; 109: Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Late stent malapposition after drug-eluting stent implantation: an intravascular ultra sound analysis with long-term follow-up. Circulation 2006; 113: Shah VM, Mintz GS, Apple S, et al. Background incidence of late malapposition after bare-metal stent implantation. Circu lation 2002; 106: Kang SJ, Park DW, Mintz GS, et al. Long-term vascular changes after drug-eluting stent implantation assessed by serial volumetric intravascular ultrasound analysis. The American Journal of Cardiology 2010; 105: Serruys PW, Degertekin M, Tanabe K, et al. Intravascular ultra - sound findings in the multicenter, randomized, double-blind RAVEL (RAndomized study with the sirolimus-eluting VElocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) trial. Circulation 2002; 106: Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial. Circulation 2004; 109: Windecker S, Serruys PW, Wandel S, et al. Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularisation (LEADERS): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 372: Onuma Y, Tanimoto S, Ruygrok P, et al. Efficacy of everolimus eluting stent implantation in patients with calcified coronary culprit lesions: 2-year angiographic and 3-year clinical results from the SPIRIT II study. Catheter Cardiovasc Interv 2010; 76 (5): Auer J, Leitner A, Berent R, et al. Long-term outcomes follo wing coronary drug-eluting- and bare-metal-stent implantation. Athe - rosclerosis 2010; 210: Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Late target lesion revas - cularization after implantation of sirolimus-eluting stent. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71: Sheiban I, Sillano D, Biondi-Zoccai G, et al. Incidence and management of restenosis after treatment of unprotected left main disease with drug-eluting stents 70 restenotic cases from a cohort of 718 patients: FAILS (Failure in Left Main Study). Journal of the American College of Cardiology 2009; 54: Marzocchi A, Saia F, Piovaccari G, et al. Long-term safety and efficacy of drug-eluting stents: two-year results of the REAL (REgistro AngiopLastiche dell'emilia Romagna) multicenter registry. Circulation 2007; 115: Ortolani P, Balducelli M, Marzaroli P, et al. Two-year clinical outcomes with drug-eluting stents for diabetic patients with de novo coronary lesions: results from a real-world multicenter registry. Circulation 2008; 117: Agema WR, Jukema JW, Pimstone SN, et al. Genetic aspects of restenosis after percutaneous coronary interventions: towards more tailored therapy. European heart journal 2001; 22: Bhargava B, Karthikeyan G, Abizaid AS, et al. New approaches to preventing restenosis. BMJ 2003; 327: Serrano CV, Jr., Ramires JA, Venturinelli M, et al. Coronary an gio - plasty results in leukocyte and platelet activation with ad hesion molecule expression. Evidence of inflammatory respon ses in coronary angioplasty. Journal of the American College of Cardiology 1997; 29: Hojo Y, Ikeda U, Katsuki T, et al. Chemokine expression in co ro - nary circulation after coronary angioplasty as a prognostic factor for restenosis. Atherosclerosis 2001; 156: Welt FG, Rogers C. Inflammation and restenosis in the stent era. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: Monraats PS, Pires NM, Agema WR, et al. Genetic inflam ma tory factors predict restenosis after percutaneous coronary inter - ventions. Circulation 2005; 112: Versaci F, Gaspardone A. Prevention of restenosis after stenting: the emerging role of inflammation. Coron Artery Dis 2004; 15: Nakatani D, Ako J, Yamasaki M, et al. Preprocedural inflam - mation does not affect neointimal hyperplasia following eve - rolimus-eluting stent implantation. J Invasive Cardiol 2009; 21: Lasave LI, Abizaid AA, Paiva e Maia J, et al. (Relationship bet ween Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 136

8 plasma C-reactive protein level and neointimal hyperplasia volume in patients with zotarolimus-eluting stents. Volumetric analysis by three-dimensional intracoronary ultrasound). Rev Esp Cardiol 2007; 60: Groenemeijer BE, Hallman MD, Reymer PW, et al. Genetic variant showing a positive interaction with beta-blocking agents with a beneficial influence on lipoprotein lipase activity, HDL cholesterol, and triglyceride levels in coronary artery disease patients. The Ser447-stop substitution in the lipoprotein lipase gene. REGRESS Study Group. Circulation 1997; 95: Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipopro tein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation 1999; 99: Jukema JW, van Boven AJ, Groenemeijer B, et al. The Asp9 Asn mutation in the lipoprotein lipase gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis. REGRESS Study Group, Interuniversity Cardiology Institute, Utrecht, The Netherlands. Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1996; 94: Monraats PS, Rana JS, Nierman MC, et al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms and the risk of target vessel revascula ri zation after percutaneous coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology 2005; 46: Petrovic D, Peterlin B. Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation. Med Sci Monit 2005; 11: RA Lemos PA, Saia F, Ligthart JM, et al. Coronary restenosis after sirolimus-eluting stent implantation: morphological description and mechanistic analysis from a consecutive series of cases. Circulation 2003; 108: Colombo A, Orlic D, Stankovic G, et al. Preliminary obser vations regarding angiographic pattern of restenosis after ra pa mycineluting stent implantation. Circulation 2003; 107: Takasawa Y, Iijima R, Shiba M, et al. Predictor of subsequent target lesion revascularization in patients with drug-eluting stent restenosis undergoing percutaneous coronary intervention. J Cardiol 2010; 55: Cosgrave J, Corbett SJ, Melzi G, et al. Late restenosis following sirolimus-eluting stent implantation. The American Journal of Cardiology 2007; 100: Park CB, Hong MK, Kim YH, et al. Comparison of angio graphic patterns of in-stent restenosis between sirolimus- and paclitaxeleluting stent. International Journal of Cardiology 2007; 120: Corbett SJ, Cosgrave J, Melzi G, et al. Patterns of restenosis after drug-eluting stent implantation: Insights from a contem porary and comparative analysis of sirolimus- and paclitaxel-eluting stents. European Heart Journal 2006; 27: Holmes DR, Jr., Teirstein P, Satler L, et al. Sirolimus-eluting stents vs. vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the SISR randomized trial. JAMA 2006; 295: Holmes DR, Jr., Teirstein PS, Satler L, et al. 3-year follow-up of the SISR (Sirolimus-Eluting Stents Versus Vascular Brachythe rapy for In-Stent Restenosis) trial. JACC Cardiovasc Interv 2008; 1: Ruef J, Hofmann M, Storger H, et al. Four-year results after brachytherapy for diffuse coronary in-stent restenosis: will coronary radiation therapy survive? Cardiovasc Revasc Med 2007; 8: Ajani AE, Yan BP, Clark DJ, et al. Contemporary treatment of instent restenosis and the incidence of recurrent in-stent restenosis in the era of drug-eluting stents. Heart, lung & circulation 2007; 16: Ge H, Zhang Q, Zhou W, et al. Efficacy and safety of drug-elu - ting stent implantation for the treatment of in-stent restenosis occurring within bare-metal stent and drug-eluting stent. J Zhejiang Univ Sci B 2010; 11: Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (taxol). N Engl J Med 1995; 332: Axel DI, Kunert W, Goggelmann C, et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery. Circulation 1997; 96: Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ. Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance. Cancer Biol Ther 2003; 2: Wang Y, O'Brate A, Zhou W, et al. Resistance to microtubulestabilizing drugs involves two events: beta-tubulin mutation in one allele followed by loss of the second allele. Cell Cycle 2005; 4: Garg S, Smith K, Torguson R, et al. Treatment of drug-eluting stent restenosis with the same versus different drug-eluting stent. Catheter Cardiovasc Interv 2007; 70: Mehilli J, Byrne RA, Tiroch K, et al. Randomized trial of pacli - taxel- versus sirolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in sirolimus-eluting stents: the ISAR-DESIRE 2 (Intra - coronary Stenting and Angiographic Results: Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis 2) study. Journal of the American College of Cardiology 2010; 55: Izumi M, Tsuchikane E, Funamoto M, et al. Final results of the CAPAS trial. American heart journal 2001; 142: Adamian M, Colombo A, Briguori C, et al. Cutting balloon angio - plasty for the treatment of in-stent restenosis: a matched com - parison with rotational atherectomy, additional stent im plantation and balloon angioplasty. Journal of the American College of Cardiology 2001; 38: Mauri L, Bonan R, Weiner BH, et al. Cutting balloon angio plasty for the prevention of restenosis: results of the Cutting Balloon Global Randomized Trial. The American journal of cardiology 2002; 90: Albiero R, Silber S, Di Mario C, et al. Cutting balloon versus conventional balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis: results of the restenosis cutting balloon evaluation trial (RESCUT). Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: Park SJ, Kim KH, Oh IY, et al. Comparison of Plain Balloon and Cutting Balloon Angioplasty for the Treatment of Restenosis With Drug-Eluting Stents vs. Bare Metal Stents. Circ J 2010; 74(9): Sardella G, Colantonio R, De Luca L, et al. Comparison between balloon angioplasty and additional coronary stent implantation for the treatment of drug-eluting stent restenosis: 18-month clinical outcomes. Journal of cardiovascular medicine 2009; 10: De Labriolle A, Pakala R, Bonello L, et al. Paclitaxel-eluting balloon: from bench to bed. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73: Scheller B, Kuhler M, Cremers B, et al. Short- and long-term effects of a novel paclitaxel coated stent in the porcine coronary model. Clin Res Cardiol 2008; 97: Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, et al. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. Clin Res Cardiol 2008; 97: Rosenkranz S, Maier LS, Maack C, et al. Hotline update of clinical trials and registries presented at the German Cardiac Society Meeting 2007: 2L-Registry, Kardio-Pro, EVER, AFFECT, VTACH, ARTS II, OPTAMI, PEPCAD I, PEPCAD II, GERSHWIN, SPICE, FIX-CHF and CREDIT. Clin Res Cardiol 2007; 96: Hong MK, Mintz GS, Lee CW, et al. Intravascular ultrasound predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation. European Heart Journal 2006; 27: Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 137