Fenyvesi Éva, Szente Lajos

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Fenyvesi Éva, Szente Lajos"

Gyöngyi Pap
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 Fenyvesi Éva, Szente Lajos

2 Szejtli: Cyclodextrins and their Inclusion Complexes. Akadémiai Kiadó, ,7 Å 7,8 Å 9,5 Å

3 Szerkezet-Funkció zárványkomplex-képződés + gazdamolekula vendégmolekula komplex

4 Az üregméret szerepe N CH 3 CH 3 K acd ~3 M -1 N CH 3 CH 3 K bcd ~80000 M -1 N CH 3 CH 3 K gcd ~4000 M -1 Bencyclan-CD

5 Sztöchiometria CH 3 H CH 3 1:1 H N Difenilamin CH 3 CH 3 1:2 2:1 n:1

6 A komplexképzés hatásai ldékonyság fokozódása (biológiai hozzáférhetőség, felszívódás növekedése) Stabilitás javítása Nedvesedés javítása Kellemetlen szag és íz elfedése

7 [Dissolved guest] Az izotermák típusai A P A L A N A B K tga S 0 (1 tga) S 0 S C B S [Cyclodextrin] B I

8 Vízben jól oldódó származékok RAMEB Metilezett CDk HPbCD Hidroxipropil CDk

9 kicsi A hatóanyagok átsorolása komplexképzéssel Class III Highly soluble Poorly permeable Class I Highly soluble Highly permeable Class IV Poorly soluble Poorly permeable Class II Poorly soluble Highly permeable kicsi nagy Permeabilitás (Amidon et al 1995, Pharm. Res. 12: ; T.Loftsson 2002, J.Incl.Phenom. 44:63-67)

10 A zárványkomplexek és gyógyszeripari alkalmazásuk molekuláris szintű diszperzitás nedvesedés- és oldódás fokozás fiziológiás körülmények között molekuláris csomagolás stabilizáló hatása (shelf-life) a hatóanyag/ciklodextrin komplex nem új kémiai egyed a hatóanyag leadása után a CD/membrán kölcsönhatás előnyös a ciklodextrin nem hatol át a membránokon fokozott biohozzáférhetőség, a dózis csökkentés lehetősége páciensbarát készitmények életciklus-hosszabitás lehetősége (iparjogi előnyök)

11 Mely pontokon segit a ciklodextrin technológia a gyógyszerfejlesztésben?

12 Példák a ciklodextrinek alkalmazására

13 Canrenone (mg/mml) Canrenone oldékonysági izotermái 3 2,5 2 1,5 1 gammacd betacd alphacd 0, CD (%)

14 Plasma canrenone concentration (ng/ml) In vitro/in vivo korreláció (reklasszifikálás CD complexálással) Plazma canrenone koncentráció orális alkalmazás után patkányon (canrenone dózis: 3 mg/kg) Canrenone CYL-1172 CYL Time (hour)

15 Diltiazem kioldódása tablettából 120 (%) diltiazem dietilbcd-diltiazem 20 0 trietilbcd-diltiazem t (h) Uekama, 1987

16 Szabad és BCD-vel komplexált kámfor nedvesedése (%) bcd-complex physical mixt. camphor t (min)

I n do m e ta cin [m g /1 0 0 m l] Szilárd gyógyszerformák perorális célra: Indometacin Az indometacin in vitro oldódási sebessége ph 7 pufferben Corpora non agunt

17 I n do m e ta cin [m g /1 0 0 m l] Szilárd gyógyszerformák perorális célra: Indometacin Az indometacin in vitro oldódási sebessége ph 7 pufferben Corpora non agunt nisi soluta (Paracelsus) H 1200 indometacin/bcd komplex H 3 C N Cl indometacin+bcd keverék indometacin t (pe rc)

18 Vérszint (mg) In vitro - in vivo korreláció A szabad (IND) és a b-ciklodextrinnel komplexált indometacin (IND/BCD) vérszint görbéje orális adagolás után patkányokon IND/BCD IND Idő (h)

19 Fluoxetine (( )N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)-phenoxy]benzenepropanamine)

20 Fluoxetine koncentráció (ng/ml) A Fluoxetin humán vérszint azonos dózisú, szabad hatóanyagot (Prozac ) és a Fluoxetin/g-CD komplexet tartalmazó formulációk orális adása után HN CH 3 16 F 3 C Fluoxetine HCl/gamma-CD Fluoxetine HCl t (óra)

21 Humán farmakokinetikai eredmények parameters Prozac Fluoxetine FluoxetineHCl/gCD complex C max 8.9 ng/ml 12.6 ng/ml t max 4.9 hours 6.5 hours AUC 0-48h 218 ngh/ml 343 ngh/ml AUC total 302 ngh/ml 754 ngh/ml Mean Res. Time (h) t1/2 b (h) Komplexálás hatására nő a hatóanyag felszívódása orális adagolás esetén

22 Folyadék gyógyszerformák, szemészeti célra: Voltaren szemcsepp Diclofenac (mg/ml) A diclofenac oldékonysági izotermája ph 7.5 pufferben különféle ciklodextrinek jelenlétében 4 Cl 3.5 RAMEB HN H Cl HPGCD gcd 2 HPBCD acd CD (%)

23 Miért ciklodextrin a szemészeti formulációba? A következő követelményeknek kell megfelelni: vízben oldódik és pufferes oldata stabil komplexet képez a hatóanyaggal nem képez komplexet a tartósító segédanyagokkal kompatibilis a többi segédanyaggal nem toxikus, nem okoz szemirritációt segíti a hatóanyag penetrációját a szaruhártyán keresztül maga nem penetrál a szaruhártyán keresztül toxikológiai tulajdonságai ismertek (toxikológiai dosszié)

24 Permeált mennyiség (ug/ml) A Diclofenac in vitro permeációja szaruhártyán különböző összetételű szemcseppekből 2 HP-gamma-CD szemcsepp ph 7,9 1 Voltaren phtha (Eur) phthalmic (US) idő (perc)

25 Ciklodextrin tartalmú Voltaren szemcsepp 4 éves K+F, 2004-ben 55 millió Sfr a Novartisnak

26 Folyadék gyógyszerformák injekciós célra: Taxánok H NH H 3 C H 3 C H CH 3 CH 3 CH 3 H H 3 C Paclitaxel ( g/ml) A Paclitaxel vízoldhatósága DIMEB SUMEB RAMEB CD (%) HPBCD gcd

27 Extinkció, SRB assay A hagyományos (Taxol-Cremophor-etanol) és a metil-b-ciklodextrinekkel készitett (Taxol/DIMEB, Taxol/RAMEB) paclitaxel oldatok in vitro sejtosztódást gátló hatása, PC3 humán sejtvonalon hrs 0 Kontroll Taxol-DIMEB Taxol-RAMEB Taxol-Cremophor 72 hrs

28 Life Cycle Management Lehetőségek: Nem kovalens hatóanyag/cd szupramolekulák/komplexek Nem új kémiai vegyület! Egyszerűbb engedélyeztetés Veszélyek: A legtöbb esetben nem bioekvivalens!! Generikus/Szupergenerikus

Hasonló dokumentumok

A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok

A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok Scheme of inclusion complex formation and dissociation + Host Guest Inclusion complex Bencyclan-CD O N CH 3 K αcd ~3 M-1 CH 3 O N CH 3 CH 3 K βcd ~80000 M-1