A szívizom repolarizációjában részt vevõ különbözõ káliumcsatornák kölcsönhatásának vizsgálata emlõs kamraizmon A repolarizációs tartalék jelentõsége

Átírás

1 Cardiologia Hungarica 2008; 38 : Locksley Hall Media A szívizom repolarizációjában részt vevõ különbözõ káliumcsatornák kölcsönhatásának vizsgálata emlõs kamraizmon A repolarizációs tartalék jelentõsége Jost Norbert 1,2 1 MTA-SZTE Keringésfarmakológiai Kutatócsoport, 2 Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet, Szeged Levelezési cím: Dr. Jost Norbert tudományos fõmunkatárs 6701 Szeged Dóm tér 12., Pf. 427 Tel.: (06-62) Fax: (06-62) jost@phcol.szote.u-szeged.hu Kulcsszavak: K + -csatornagátlók, proaritmia, ionáramok, repolarizációs tartalék Keywords: K + channel blockers, proarrhythmia, ion currents, repolarization reserve Célkitûzés: Vizsgálatainkkal a különbözõ K-csatornák szerepét és egymás közötti kölcsönhatását kívántuk meghatározni a kutya és egészséges emberi kamrai szívizmon normál, illetve gyengített repolarizációs tartalék esetében, standard mikroelektród technikát alkalmazva. Eredmények: Kutya kamra szívizmon a késõi egyenirányító káliumáram lassú komponensének gátlása ( ), csak csekély mértékben (<7%) nyújtotta az akciós potenciál idõtartamát (API). Ha a repolarizációt elõzetesen az I Kr áram gátlásával megnyújtottuk, az áram blokkolása már szignifikáns, (38%) megnyúlást okozott. A BaCl 2 szelektíven blokkolja a befelé egyenirányító kálium áramot (I K1 ), alkalmazása 25 %-os API megnyúlást idézett. Most is, ha az I Kr áramot már blokkoltuk, a BaCl 2 további jelentõs API megnyúlást eredményezett, ami gyakran korai utódepolarizációt idézett elõ. Normál humán kamrai izmon sem okoz az áram gátlása API megnyúlást. Ezzel ellentétben, ha elõzetesen a szimpatikus aktivitást adrenalinnal fokoztuk és a repolarizációs tartalékot I Kr gátlással szûkítettük, az gátlás szignifikánsan megnyújtotta az API-t (15%). Következtetések: Ha kutya vagy emberi kamrai szívizmon a K + -áramoknak csak egyik típusát gátoljuk, akkor az nem okoz jelentõs API megnyúlást. A kamrai miociták repolarizációja túlbiztosított, amit repolarizációs tartaléknak hívunk. Ha ez a repolarizációs tartalék valamilyen oknál fogva megsérül (gyógyszerhatás vagy genetikai rendellenesség) akkor egy csekély K + -csatorna gátlás is erõteljes, akár proaritmiás kamrai API megnyúlást okozhat. Investigation of the interaction of different K-channels in dog and human myocardium The importance of repolarization reserve. Aim: The aim of this study was to investigate the possible role of the interaction of different K-channels in dog and human ventricular myocardium, by applying the standard microelectrode technique. Results: In dog ventricle selective block alone did not markedly lengthen APD (<7%), but when repolarization had already been prolonged by I Kr block, inhibition of substantially delayed repolarization by 38%. BaCl 2, as selective I K1 blocker, lengthened APD by 25%, but again, when I Kr was already blocked, BaCl 2 produced a more excessive lengthening in APD, frequently initiating early afterdepolarizations. In normal human ventricular muscle selective current inhibition did not lengthen APD either. In contrast, when sympathetic activation was elevated by adrenalin and repolarization reserve was attenuated by I Kr block, block produced a significant APD prolongation by 15%. Conclusion: These findings indicate that if only one type of K + -channel is inhibited in dog or human ventricular myocardium, excessive APD lengthening is not likely to occur. Ventricular myocytes seem to repolarize with a strong safety margin ( repolarization reserve ). However, when this normal repolarization reserve is attenuated (by drugs or genetic disorder), a minimal K + -current inhibition can result in excessive, even proarrhythmic prolongation of the ventricular APD. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A10

2 Aszívritmuszavarok gyógyszeres kezelésének egyik lehetséges és kiemelkedõen fontos módja az akciós potenciál idõtartamának (API), illetve effektív refrakter periódusának a megnyújtása, amit a Vaughan Williams-féle klasszifikációban III. típusú antiaritmiás hatásnak nevezünk (1). Számos nem szívre ható gyógyszer repolarizáció megnyúlást idéz elõ a kamrai szívizomban és a Purkinje-rostokban egyaránt azáltal, hogy egy vagy több káliumáramot blokkol (2 4). Ma már köztudott, hogy az akciós potenciál idõtartamának megnyúlása bizonyos helyzetekben proaritmiás szövõdményhez (torsades de pointes típusú kamrai tachycardia) vezethet, amelynek következtében növekszik a gyógyszer okozta összmortalitás. A kamrai repolarizáció a sejtbe befelé, mint például a gyors Na-áram (I Na ) és L-típusú kalciumáram (I Ca ) és a sejtbõl kifele haladó ionáramok, mint pl. a tranziens kifelé irányuló kálium áram (I to ), a késõi egyenirányító káliumáram gyors (I Kr ) és lassú komponense ( ), valamint a befelé egyenirányító káliumáram (I K1 ) finom egyensúlyaként jön létre. Fiziológiás körülmények között a káliumcsatornák egyetlen típusának sérülése vagy gyógyszeres gátlása kifejezett, potenciálisan veszélyes API-megnyúlást várhatóan nem eredményez, mivel a többi káliumáram megfelelõ repolarizációs kapacitást képes biztosítani. Ezt a jelenséget nevezte el Roden repolarizációs tartaléknak ( repolarization reserve ) (5, 6). Azokban az esetekben viszont, amikor egy vagy több káliumcsatorna sûrûsége örökletes okok miatt kisebb, vagy súlyos betegségek (pl. szívelégtelenség) okozta átrendezõdés ( remodelling ) következtében a különbözõ káliumcsatornák mûködése alulszabályozottá válik ( downregulation ) (7, 8), további káliumcsatorna-gátlás váratlanul nagymértékû API-megnyúláshoz vezethet, proaritmiás reakciót eredményezve. Genetikai eredetû csatornadefektusok esetében a káliumcsatornák érintettsége miatt a szívizom repolarizációs képessége gyengül (9). Korábbi kutatásaink eredményei szerint az -áram szelektív gátlása csak minimális repolarizáció megnyúlást eredményez kutya kamrai szívizomroston. Amikor azonban a repolarizációs tartalékot E-4031 és veratrin alkalmazásával elõzetesen legyengítettük, az blokkolása már markáns repolarizáció megnyúlást eredményezett (10). Jelen munkánk célja az volt, hogy további vizsgálatokkal meghatározzuk a repolarizációs tartalék lehetséges szerepét és az egyes káliumáramok egymás közötti kölcsönhatását kamrai szívizom repolarizációja során. Kísérleteinkben megvizsgáltuk az - és I K1 - áramok szelektív gátlásának hatásait kutya, illetve egészséges emberi kamrai API-ra miután a repolarizációs tartalékot szelektív I Kr -gátlással, illetve a szimpatikus stimuláció fokozással elõzetesen legyengítettük. Módszerek A kísérleteket kutya és egészséges, szívbillentyû-beültetéshez felhasznált humán donor szívekbõl származó kamrai preparátumokon (papilláris izomnyesedékeken) végeztük. Kutya kamrai preparátumok Kezeletlen felnõtt 8-20 kg súlyú kevert fajú kutyákat használtunk. A kísérleti eljárást a Szegedi Tudományegyetem Munkahelyi Állatkísérletes Bizottsága (MÁB) engedélyezte (54/1999 OEj). Az állatokat a kísérlet elõtt 400 NE/kg heparin iv. injekcióval kezeltük. Ezután a 30 mg/kg pentobarbitál nátriummal túlaltatott állatok szívét bal oldali thoracotomiát végezve eltávolítottuk és 4 C hõmérsékletû fiziológiás tápoldatban átöblítettük. Egészséges emberi szívizom-preparátumok A kísérletekhez szükséges szívizom-preparátumokat aortabillentyû-beültetéshez használt egészséges emberi donorszívek nyesedékébõl nyertük. A szív kivétele elõtt a szervdonor furosemid, dobutamin és plazma kivételével nem részesült más gyógyszerkezelésben. A kísérleti eljárás megfelel az Orvosok Világszövetsége (WMA) Helsinki Nyilatkozata elõírásainak, és alkalmazása a Szent-Györgyi Albert Orvostudományi Egyetem Orvosetikai Bizottságának engedélyével (51-57/1997 OEj) történt. A transzplantációs mûtéthez szükséges billentyûk eltávolítása után a megmaradt szívizomnyesedékeket hideg (4-6 C) kardioplégiás oldatban tároltuk egészen az elektrofiziológiai vizsgálatok (preparáció) megkezdéséig. Akciós potenciálmérés konvencionális mikroelektród technikával Az alkalmazott technikákat (preparálás, mérés, adatfeldolgozás/statisztikai értékelés) korábban részletesen ismertettük (11). Eredmények Az -gátlás hatása normál, illetve gyengített repolarizációs tartalék (kombinált I Kr - és -blokkolás) esetében kutya kamrai akciós potenciál idõtartamára A chromanol 293B-t az -áram hatásos és relatíve szelektív gátlószereként tartják számon (12). Kísérleteinkben 10 µm chromanol 293B-t használtunk, mert irodalmi adatok szerint a chromanol 293B ennél magasabb koncentrációban az I to -áramot is gátolja (12) és más áramokra kifejtett gátló hatása sem zárható ki. Elõzetes kísérletek során kimutattuk, hogy 10 µm chromanol nem változtatja meg az I K1 - és I to -áramok amplitúdóját, továbbá az I Kr -áram amplitúdóját még a magas, 100 µm-os koncentrációban alkalmazott, chromanol sem csökkentette (13). Ezek az elõkísérletek bizonyították, hogy a 10 µm chromanol alkal- Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A11

3 mas szer lehet az -áramnak az akciós potenciál idõtartamában játszott szerepére vonatkozó vizsgálatához. Az 1. A ábra azt mutatja, hogy 10 µm chromanol 293B önmagában alkalmazva csak minimális mértékben nyújtotta az API-t (<7%) kutya jobb kamrai papilláris izmon, 300-tól 5000 ms-ig terjedõ ciklushossz esetén. Amikor azonban a chromanol 293B-t ugyanebben a koncentrációban olyan preparátumokon alkalmaztuk, amelyekben a repolarizációs tartalékot az I Kr -áram szelektív gátlása révén (1 µm dofetilid) már elõzetesen gyengítettük, igen kifejezett és szignifikáns további API-megnyúlást tapasztaltunk (38,5±8,2%, p<0,05, n=6, 1. B ábra), ami a két szer erõs additív hatására utal. Az I K1 -gátlás hatása normál, illetve gyengített repolarizációs tartalék (kombinált I K1 - és I Kr -blokkolás) esetében kutya kamrai akciós potenciál idõtartamára Irodalmi adatok alapján ismeretes, hogy a BaCl 2 szívizomsejtekben alacsony koncentrációban is jelentõsen gátolja az I K1 -áramot (14). Elõzetes kísérletek során kimutattuk, hogy 10 µm BaCl 2 nem változtatja meg az -, I to - és I Kr -áramok amplitúdóját (13), ami azt jelenti, hogy 10 µm BaCl 2 az I K1 -áram szelektív blokkolója, ezáltal megfelelõ lehet az akciós potenciál idõtartamra vonatkozó vizsgálathoz. 10 µm BaCl 2 önmagában alkalmazva (2. A ábra) fordított frekvenciafüggõ módon növeli az akciós potenciál idõtartamát: 9,4±2,1%-kal 300 ms-os ciklushossz esetén (n=11, p<0,05) és 33,0±3,3%-kal 5000 ms ciklushossz esetén (n=11, p<0,05). Azokon a preparátumokon, amelyeken a repolarizációs tartalék elõzetesen gyengített volt (dofetilid indukálta teljes I Kr -blokk) a BaCl 2 (10 µm) is sokkal nagyobb mértékû további fordított frekvenciafüggõ APImegnyúlást eredményezett (2. B ábra). Ez a kifejezetten nagymértékû API-megnyúlás, hosszabb ciklushossz esetén gyakran (7 kísérletbõl 3 esetében) korai utódepolarizációt (EAD) eredményezett, amint ez a 2. B ábra bal alsó mezõjében bemutatott eredeti regisztrátumon is látható. 1. ábra. Az -gátlás (chromanol 293B) frekvenciafüggõ hatása az akciós potenciál idõtartamára kutya jobb kamrai papilláris izmon normál (A-mezõ), illetve I Kr -gátlással gyengített repolarizációs tartalék esetében (B-mezõ). A hibasávok (SEM) gyakran kisebbek, mint a jelölõ szimbólumok. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A12

4 2. ábra. Az I K1 -gátlás (BaCl 2 ) frekvenciafüggõ hatása az akciós potenciál idõtartamára kutya jobb kamrai papilláris izmon normál (A-mezõ), illetve I Kr -gátlással (1 µm dofetilid) gyengített repolarizációs tartalék esetében (B-mezõ). A kombinált I Kr +I K1 -gátlás gyakran (3 a 7 kísérletbõl) korai utódepolarizációt (EAD) váltott kutya jobb kamrai papilláris izmon. A hibasávok (SEM) kisebbek, mint a jelölõ szimbólumok. Az -gátlás hatása normál, illetve fokozott szimpatikus aktiváció és gyengített repolarizációs tartalék (adrenalin és I Kr -blokkolás) esetében humán kamrai akciós potenciál idõtartamára Megvizsgáltuk, hogy egészséges emberi kamrai szívizomzatban is hasonló eredményeket kapunk-e gyengített repolarizációs tartalék esetében. A 3. A ábra mutatja, hogy 1 µm HMR-1556 (egy új és szelektívebb - blokkoló) korábbi eredményeinkkel összhangban (11) nem nyújtja meg a normál humán kamrai API-t. Ezzel ellentétesen, ha a szimpatikus aktivitást elõzetesen fokozzuk (1 µm adrenalin), és a repolarizációs tartalékot I Kr -gátlással (1 µm dofetilid) szûkítetjük, az 1 µm HMR-1556 által indukált -gátlás szignifikánsan megnyújtja az API-t (14,7±3,2%, p<0,05, n=3) (3. B 3. D ábrák). Megbeszélés A munkánk legfontosabb megállapítása az, hogy az és I K1 gátlása elõzetes I Kr -blokkolás jelenlétében jelentõsen megnöveli a fordított frekvenciafüggõ repolarizáció megnyúlást. Kísérleteinkben 10 µm chromanol 293B-t, illetve 1 µm HMR-1556 és 10 µm BaCl 2 -ot használtunk az - és az I K1 -áramok (részleges vagy teljes) szelektív gátlására. A jelen kísérleteinkben nyert eredményeink jól összeegyeztethetõk korábbi megfigyeléseinkkel. Ezek szerint a chromanol 293B önmagában alkalmazva csak kismértékben növeli meg az API-t kutya kamrai papilláris izmon, amikor azonban E-4031 és veratrin elõzetes alkalmazása miatt az API már megnyúlt állapotban volt, a chromanol 293B jelentõs további API-megnyúlást eredményezett (10). A jelenséget az -áram kinetikai tulajdonságaival magyarázhatjuk. A hosszú API-nek megfelelõen, az -áramnak több ideje van aktiválódni, ezért képes kifejezettebb mértékben hozzájárulni a repolarizációhoz. Megfigyeléseink alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy az -áram az API túlzott megnyúlásának fontos limitáló tényezõje lehet, amikor az akciós potenciál egyéb mechanizmusok miatt túlzott mértékben megnyúlik. Jelen munkánk során kiterjesztettük korábbi megfigyelésünket, és megállapítottuk, hogy bármely egyéb káliumcsator- Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A13

5 3. ábra. Az -gátlás hatása az akciós potenciál idõtartamára humán jobb kamrai papilláris izmon normál (A-mezõ), illetve adrenalinnal fokozott szimpatikus aktivitás jelenlétében és I Kr -gátlással gyengített repolarizációs tartalék esetében (B D-mezõk). na egyidejû gátlása nagymértékben csökkentheti a kamrai szívizom repolarizációs képességét. Vos és munkatársai (15) kifejlesztettek egy kísérletes torsades de pointes aritmia modellt kutyákon, amelyben a teljes krónikus AV-blokk elõidézése után azt találták, hogy az - és az I Kr -áramok expressziója csökken, mintegy alulszabályozódik ( downregulation ) (16). Ezeknél az állatoknál hosszú Q Tc és monomorf APImegnyúlás jelentkezett és megnõtt az esélye a torsades de pointes típusú kamrai aritmia kialakulásának a Vaughan Williams-féle III. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszer alkalmazását követõen (17). Az is köztudott, hogy a különbözõ káliumcsatornák szívelégtelenségben is downregulálódnak, ami API-megnyúlást eredményez és növeli a proaritmiás kockázatot (18). Az örökletes hosszú QT-szindróma néhány formájában, mint pl. az LQT1 és LQT2 (7) a funkcionális káliumcsatorna fehérjék hiánya vagy denzitásuk esetleges csökkenése ellenére sem észlelhetõ minden esetben kifejezett vagy egyáltalán manifesztálódó Q Tc -megnyúlás (19, 20). Ezek a betegek azonban nagyon fogékonyak lehetnek azokra a gyógyszerekre, melyek tovább gyengítik a különbözõ káliumcsatornák funkcióját, ezért esetükben egy akár más betegnél ártatlannak tûnõ káliumcsatorna gátlással is rendelkezõ akár nem kardioaktív gyógyszer (pl. számos neuroleptikum, vízhajtó, antibiotikum stb.) túlzott mértékû váratlan APImegnyúlás jelentkezhet, amely gyakran torsades de pointes típusú kamrai tachycardiához vezethet. Ez a megfigyelés jelentõs mértékben támogatja a repolarizációs tartalék elméletét, amely szerint a különbözõ káliumcsatornák képesek helyettesíteni egymást, hogy biztosítsák a repolarizáció folyamatát (5, 6). A jelen kísérleteknek fontos terápiás és gyakorlati vonatkozása is lehet. Ezen eredményekre alapozva nyilvánvalónak tûnik, hogy azokban az esetekben, amelyekben a repolarizációs tartalék csökkent, a káliumcsatornák további, de egyébként kismértékû funkciókiesése túlzott repolarizációs megnyúláshoz, és bizonyos körülmények között torsades de pointes kamrai aritmia kifejlõdéséhez vezethet. Ezért, a kórházi felvételben részesülõ megfelelõ betegekben a III. osztályú antiaritmiás szerre adott választ gondosan tesztelni kellene, és csak azon betegek számára lenne engedélyezhetõ tartós otthoni gyógyszeres kezelés ilyen típusú szerrel, akiknek ezekre a szerekre adott Q Tc -megnyújtó válasza még elfogadható tartományba esik. Erre utalnak a DIAMOND-vizsgálat eredményei is (21). Ezek szerint Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A14

6 a dofetilid kezelés neutrálisnak bizonyult az összmortalitás tekintetében, de egyes alcsoportokban, amelyekben a halálozás összefüggést mutatott a Q Tc -megnyúlással, azt találták, hogy azokban a betegekben, akiknél a Q Tc -megnyúlás átlagon felüli volt, a dofetilid kezelést követõen a halálozási arány is kiterjedtebbé vált. Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy talán át kellene értékelni a gyógyszerek Q Tc -megnyújtást okozó hatásával kapcsolatos gyógyszerbiztonsági koncepcióinkat. A legtöbb rutin jellegû biztonság-farmakológiai vizsgálatot transzgenikus ioncsatorna (HERG sejtvonalak) rendszereken, vagy olyan in vitro és in vivo tesztekben, normál fiziológiás preparátumokon végzik, amelyekben a repolarizációs tartalék érintetlen. Egyes tesztekben a szívfrekvencia is gyors, s így a fordított frekvenciafüggés miatt az API-megnyúlás nem jelentkezik. Ilyen körülmények között a lehetséges proaritmiás veszély alulbecsült mind a szívre és a nem szívre ható gyógyszerek esetében egyaránt, mert a gyógyszerek fiziológiás körülmények között nem feltétlenül okoznak szignifikáns API-megnyúlást, ellentétben azokkal a betegekkel, akiknél a repolarizációs tartalék sérült, s így a túlzott API-megnyúlás és következményes torsades de pointes típusú aritmia kockázata jelentõsen nagyobb. Ezért a preklinikai gyógyszerbiztonsági szûrésnek ki kellene terjednie olyan preparátumok vizsgálatára is, melyekben a repolarizációs tartalék gyengített. Az egyik ilyen javasolt modell az, amelyben a különbözõ szereknek nemcsak közvetlenül a HERGáramra, hanem a QT-variabilitásra kifejtett hatását is vizsgálni lehet. Ez a módszer alkalmas modellnek tûnik a különbözõ szerek repolarizációs tartalékot gyengítõ hatásának vizsgálatára (22). Következtetések Kutya, illetve emberi kamrai szívizmon egyféle típusú káliumcsatorna gátlása önmagában extrém API-megnyúlást nem eredményez. Ez valószínûleg annak a következménye, hogy a különbözõ káliumcsatornák képesek helyettesíteni és/vagy kiegészíteni egymás mûködését. A kutya és humán kamrai szívizomsejtek repolarizációja túlbiztosított, vagyis repolarizációs tartalékkal rendelkeznek. Amikor ez a repolarizációs tartalék valamilyen oknál fogva sérül (gyógyszerhatás, szívbetegség okozta remodelling, fokozott szimpatikus aktivitás, genetikai rendellenesség stb.) az egyébként csekély vagy mérsékelt káliumcsatorna-gátlás is okozhat erõteljes és potenciálisan proaritmiás kamrai akciós potenciál megnyúlást. Ezért az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek egyszerre több káliumcsatornát is gátolnak, feltehetõen veszélyesebb lehet, mint egyetlen adott specifikus káliumcsatornát gátló szer használata. A gyógyszerek lehetséges QT-intervallum növelõ hatásának vizsgálatára vonatkozó teszteket érdemesnek tûnik átértékelni, és a különbözõ teszteket nemcsak érintetlen, hanem gyengített repolarizációs tartalékú preparátumokon is el kellene végezni. Köszönetnyilvánítás A jelen munka az Országos Tudományos Kutatási Alap (OTKA NI és F-67879), az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT 483/2006), a Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Programok (NKFP 1A/046/2004) és a Magyar Tudományos Akadémia támogatásával készült. Megkülönböztetett köszönetemet szeretném kifejezni Prof. dr. Papp Gyula akadémikusnak, aki a pályám kezdete óta (1995), intézet és akadémiai kutatócsoport vezetõként is mindvégig messzemenõen támogatta munkámat és szakmai tevékenységemet. Köszönetemet fejezem ki Prof. dr. Varró András, dr. Virág László, dr. Biliczki Péter, dr. Lengyel Csaba, dr. Takács János, dr. Bitay Miklós és dr. Bogáts Gábor kollégáimnak a jelen dolgozatban részletezett kísérletes munkában történõ részvételükért. Irodalom 1. Singh BN, Vaughan Williams EM. A third class of anti-arrhythmic action. Effects on atrial and ventricular intracellular potentials, and other pharmacological actions on cardiac muscle, of MJ 1999 and AH Br J Pharmacol 1970; 39: Gintant GA, Limberis JT, McDermott JS, et al. The canine Purkinje fiber: an in vitro model system for acquired long QT syndrome and drug-induced arrhythmogenesis. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 37: Antzelevitch C, Sun ZQ, Zhang ZQ, et al. Cellular and ionic mechanisms underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de pointes. J Am Coll Cardiol 1996; 28: Drici MD, Barhanin J. Cardiac K + channels and drug-acquired long QT syndrome. Therapie 2000; 55: Roden DM. Taking the idio out of idiosyncratic : Predicting torsades de pointes. PACE 1998; 21: Roden DM, Yang T. Protecting the heart against arrhythmias: Potassium current physiology and repolarization. Circulation 2005; 112: Roden DM, Lazarra R, Rosen M, et al. for the SADS Foundation Task Force on LQTS. Multiple mechanisms in the long- QT syndrome current knowledge, gaps, and future directions. Circulation 1996; 94: Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodeling in Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A15

7 hypertrophy and heart failure. Cardiovasc Res 1999; 42: Roden DM. Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetik link. J Internal Medicine 2006; 259: Varró A, Baláti B, Iost N, et al. The role of the delayed rectifier component in dog ventricular muscle and Purkinje fibre repolarization. J Physiol 2000; 523: Jost N, Virág L, Baláti B, et al. A késõi egyeniranyító káliumáram gyors (I Kr ) és lassú komponensének ( ) összehasonlító vizsgálata egészséges emberi, kutya, nyúl és tengerimalac kamrai szívizomsejteken. Cardiol Hung 2004; 34 (Suppl E): E75 E Sun ZQ, Thomas GP, Antzelevitch C. Chromanol 293B inhibits slowly activating delayed rectifier and transient outward currents in canine left ventricular myocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: Biliczki P, Virág L, Iost N, et al. Interaction of different potassium channels in cardiac repolarization in dog ventricular preparations: role of repolarization reserve. Br J Pharmacol 2002; 137: Liu GX, Derst C, Schlichthörl G, et al. Comparison of cloned Kir2 channels with native inward rectifier K + channels from guinea-pig cardiomyocytes. J Physiol 2001; 532: Vos MA, Verduyn MA, Gorgels APM, et al. Reproducible induction of early afterdepolarizations and torsade de pointes arrhythmias by d-sotalol and pacing in dogs with chronic atrioventricular block. Circulation 1995; 91: Volders PGA, Sipido KR, Vos MA, et al. Downregulation of delayed rectifier K + currents in dog with chronic complete atrioventricular block and acquired torsades de pointes. Circulation 1999; 100: Verduyn SC, Vos MA, van der Zande J, et al. Role of interventricular dispersion of repolarization in acquired torsade-de-pointes arrhythmias: reversal by magnesium. Cardiovasc Res 1997; 34: Kääb S, Nuss HB, Chiamvimonvart N, et al. Ionic mechanism of action potential prolongation in ventricular myocytes from dogs with pacing-induced heart failure. Circ Res 1996; 78: Priori SG, Napolitano C, Bloise R, et al. Low penetrance in the long QT syndrome: the importance of molecular diagnosis. Eur Heart J 1998; 19 (Abstract suppl): Swan H, Saarinen K, Kontula K, et al. Evaluation of QT interval duration and dispersion and proposed clinical criteria in diagnosis of long QT Syndrome in patients with a genetically uniform type of LQT1. J Am Coll Cardiol 1998; 32: Brendorp B, Elming H, Jun, L, et al. The DIAMOND Study Group. QTc interval as a guide to select those patients with congestive heart failure and reduced left ventricular systolic function who will benefit from antiarrhythmic treatment with dofetilide. Circulation 2001; 103: Lengyel C, Varro A, Tabori K, et al. Combined pharmacological block of I Kr and increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes. Br J Pharmacol 2007; 151: Cardiologia Hungarica 2008; 38 : A16