Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar

Átírás

1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar Bizonyítékokon alapuló orvoslás: bizonyítékok és ajánlások értelmezésének heterogenitása a pitvarfibrilláció és stroke-prevenció nemzetközi irányelveiben Szakdolgozat Konzulens: Dr. Zsadányi Márk Dr. Soroncz-Szabó Tamás

2 Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke Bevezetés Az EBM bemutatása, bizonyítékok a kutatásban, a jogi és klinikai kutatási hierarchiában Az EBM bemutatása Bizonyítékok a magyar jogrendszerben és az orvoslásban A bízonyítékok súlya: A Cochrane Együttműködés jelentősége A bizonyítékokon alapuló ajánlások az orvoslás szolgálatában Négy vezető szakmai szervezet pitvarfibrillációs terápiás irányelvének ismertetése és azok összehasonlítása Az AAN American Academy of Neurology ajánlása Az ACCP American College of Chest Physicians ajánlása Az ESC EHRA ajánlása Az AHA ACC HRS ajánlása A szakmai ajánlások összehasonlításának eredménye Összefoglalás, következtetések Irodalomjegyzék Mellékletek

3 Rövidítések jegyzéke AAN American Academy of Neurology ACCP American College of Chest Physicians AHA-ACC-HRS American College of Cardiology/American Heart Association Task Force és a Heart Rhythm Society AK- antikoaguláns AT- antithrombotikum BAO / EBM / TAO bizonyítékokon alapuló orvoslás b.i.d napi kétszer e.g. exempli gratia a példa kedvéért FDA Federal Drug Administration LMWH alacsony molekulatömegű heparin Lone páciens PF-es egyéb kockázati tényezővel nem rendelkező beteg NOAC új orális antikoaguláns NVAF- nem-valvuláris pitvarfibrilláció OAC orális antikoaguláns o.d. naponta egyszer PF pitvarfibrilláció RKV randomizált klinikai vizsgálat TIA tranziens ischémiás szívroham VKA K-vitamin antagonista 3

4 1. Bevezetés A klinikai kutatások története és eredete több száz évre nyúlik vissza. Az első klinikai kutatás jellegeit idéző vizsgálat James Lind ( ) nevéhez fűződik, aki a skorbut hatásos kezelésének igazolására prospektív, nyílt, párhuzamos kontrollcsoportos vizsgálatot folytatott a Salisbury hajó fedélzetén. Kezelésének koncepciója talán az első bizonyítékon alapuló módszert alapította meg, jóllehet, csak évtizedekkel később ismerték fel kutatásának súlyát. A kezelés bizonyítékának felismerése és alkalmazása később olyan előnyhöz juttatta a brit hajózást, amelynek értékét nehéz lenne felbecsülni. Semmelweis Ignác a XIX. század magyar kutatójának érdeme is vitathatatlan, hiszen a gyermekágyi láz kiváltó okának igazolása az első hisztorikus kontrollvizsgálatnak tekinthető. Az antibiotikumok közé tartozó penicillin hatásosságát is embereken igazolták 1928-ban. A streptomycin hatásosságának igazolása pedig az első sikeresnek tekinthető kettős vak, randomizált klinikai farmakológiai vizsgálat volt. Később, a náci emberkísérletek több ezer emberen végrehajtott kísérletekre alapozott bizonyítékokra építették komoly élettani megállapításaikat. Nincs ez másként a klinikai kutatással napjainkban sem. Mivel senki sem tévedhetetlen, mindenkinek érdeke a megalapozott, bizonyítékokra támaszkodó pre-klinikai kutatás és az azokra alapozott nagy bizonyító erejű klinikai fáziskutatások. Lényegében tehát olyan bizonyítékok begyűjtése és olyan eredmények alkalmazása, melyeket jól megalapozott, erős tények támasztanak alá. Az embereken végzett kutatások jó megalapozottsága és biztonságos, hatékony alkalmazása mára már fundamentális érdekké és alap követelménnyé is vált. Ezeket az érdekeket és alapvető elveket rögzítette az ICH-GCP a Helsinki Nyilatkozatból következő elvek alapján. 4

5 Az ICH-GCP azaz a helyes klinikai gyakorlat, valamint az összes olyan jogszabály Magyarországon, amely a GCP érvényesülését hivatott biztosítani (35/2005 EüM. rendelet; 235/2009 Kormányrendelet) célja az, hogy minél biztonságosabb és hatékonyabb klinikai vizsgálatokra alapuló megállapításokkal hozzanak forgalomba készítményeket/eszközöket, ugyanakkor ilyen tények és bizonyítékok alapján vessenek el olyanokat, melyek nem biztonságosak az emberi szervezet tekintetében. Dolgozatom célja a klinikai kutatásokban a bizonyítékok és ajánlások fokozatainak és erejének vizsgálata a pitvarfibrillációs betegeknél. Célom az, hogy megvizsgáljam, hogy egyes szakmai szervezetek ajánlásai mennyiben hasonlítanak és mennyiben térnek el egymástól. 5

6 2. Az EBM bemutatása, bizonyítékok a kutatásban, a jogi és klinikai 2.1 Az EBM bemutatása kutatási hierarchiában A pre-klinikai és klinikai kutatásban célunk az, hogy olyan tényeket állapítsunk meg, melyeket erős bizonyítékokra alapozunk. A végső cél tehát olyan orvoslás, amely erős bizonyítékokon alapszik. Az ilyen bizonyítékokon alapuló eredményeket érthető módon sokkal szívesebben alkalmazzák a gyakorlatban, mint a gyenge, megalapozatlan eredményeken alapulókat. A bizonyítékokon alapuló orvoslás tehát az orvoslás olyan formája, amely a döntéshozatalt hivatott segíteni azzal, hogy hangsúlyozza az olyan bizonyítékok súlyát, amelyek jól megtervezett és kivitelezett kutatás eredményei. Bár nyilvánvaló az, hogy bizonyítékokra van szükség a kutatásokban, a BAO (bizonyítékokra alapozott orvoslás) végső soron rangsorolja is ismeretelméleti erejük alapján ezeket a bizonyítékokat. Számos rendszerezés és elmélet született az utóbbi években, de lényegi koncepciójuk az, hogy csak a legerősebb típusú vizsgálatok (meta-analízis, randomizált kontrollos vizsgálatok) adhatnak erős ajánlásokat, a gyengébbek pedig gyengébbeket (például esettanulmányok). Ezek az ajánlások pedig ki mást segítenének, mint az orvost, azon döntések meghozatalában, melyek az egyes individuumok, vagy akár nagyobb populációk egészségügyi státuszát befolyásolják. A BAO koncepciója mára már átterjedt a vonatkozó irányelvek és szabályzatok megalkotására is, hiszen a szakmai társadalom felismerte ezek hasznosságát. Az elterjedésük pedig, a kommunikáció és információáramlás mai digitális világ részeként sokkal hatékonyabb. De ami még fontosabb az az, hogy akár orvosi képzésben, akár individuális személyekre alkalmazott döntésekben, (jog)szabályok megalkotásában és az általános egészségügyi szolgáltatásokban is alapvető elvárás, hogy a lehető legnagyobb mértékben bizonyítékokra hagyatkozzunk döntéseink során. Alapvető érdeke a betegeknek és a gyakorló orvosnak is, hogy ne 6

7 elképzelésekre alapozza döntését, hanem tényekre. A BAO pedig azt hivatott elérni, hogy a klinikus döntését a lehető legnagyobb mértékben segítse a rendelkezésre álló bizonyítékok, tudományos publikációk alapján. Előtérbe helyezi az explicit eljárásokat a bizonyítékok analízisében, melyeket a döntéshozók számára megismerhetővé tesz. 1 A fentieknek megfelelően, ma már az orvosok pontos adatok és vizsgálatok alapján dönthetnek arról, milyen kezelést, milyen gyógyszert alkalmazzanak. Ez is maga a bizonyítékon alapuló orvoslás. Egy kezelés hatásosságát az úgynevezett klinikai tesztek dönthetik el, mely a BAO része. Az egyes vizsgálatok bizonyító erejének megalapozása fontos. Így tehát kiemelkedően lényeges az, hogy egy klinikai vizsgálatban részt vevőket véletlenszerűen osszuk a kezelt és a kezeletlen csoportba. Egy jó klinikai tesztnél az is fontos, hogy maguk a kezeltek ne tudják: vajon a kezelt vagy a kezeletlen csoportban vannak-e? Ebben az esetben beszélünk vak tesztről. Még jobb, ha még a kezelő orvos sem tudja, hogy a betege éppen melyik csoportba tartozik, ilyenkor mondjuk a vizsgálatra, hogy kettős vak, mindezeket azért alkalmazva, hogy lehetőség szerint kizárjuk a placebo hatást. A placebo hatás, a tulajdonképpeni tudatalatti gyógyulás képessége komoly tényező az individuum aktuális betegségre/állapotra való reakciójában. Egy alapos és jó klinikai tesztnek még számos további feltételnek is meg kell felelnie. Fontos, hogy az elejétől fogva közöljék, mi a vizsgálat módja és célja, így nem fordulhat elő, hogy közben módosítják az eredményeknek megfelelően a célokat és a módszereket. Nagyon lényeges, hogy a vizsgálatok megfeleljenek az etikai szabályoknak. A résztvevőknek tudniuk kell, hogy mire vállalkoznak és bele kell egyezniük a vizsgálatba. Ma már az is elvárás, hogy egy kezelést ne a placebóval hasonlítsunk össze, hanem a ma ismert leghatékonyabb kezeléssel, a kontroll 1 Dr. Soroncz-Szabó Tamás BAO 1999/3 7

8 csoportnak a lehetőség szerint tehát nem placebót, hanem az elfogadott kezelést kell kapnia. Természetesen ahhoz, hogy az orvosok megalapozott döntéseket tudjanak hozni, szükség van arra is, hogy értesüljenek a vizsgálatok eredményeiről. Archibald Cochrane kezdeményezésére, de már halála után jött létre a Cochrane együttműködés, ami feladatának tekinti a klinikai tesztek adatainak összegyűjtését, a klinikai tesztek elemzését és az elemzések eredményeinek közlését. A Cochrane együttműködés eredményei nyilvánosak, bárki megnézheti, hogy milyen adataink vannak egyes kezelések hatékonyságáról és a későbbiekben részletesen is kifejtem a Cochrane bizonyítási módszert. 2 Egyes új gyógyszerek bevezetésénél ma már követelmény, hogy megbízható klinikai tesztek igazolják a működésüket, tehát megfelelően igazolt és validált bizonyítékok álljanak rendelkezésre. Mindazonáltal a kutatásban, legyen az a kezdeti laboratóriumi szintetikus hatóanyag/biológiai hatóanyag/bioekvivalens (stb.) kutatás, akár klinikai fázis vizsgálat, érdemes nyitottnak lenni, mivel attól, hogy valaminek a hatásmechanizmusát még nem értjük, lehetséges, hogy a kezelés mégiscsak valóságosan hatékony. A legnagyobb amerikai gyógyszer-engedélyező hatóság (Federal Drug Administration FDA) gyakorlatában sem a hatásmechanizmust kell bizonyítani, hanem a hatékonyságot korrekt kettős vak, placebo-kontrollált kísérletekben. 2.2 Bizonyítékok a magyar jogrendszerben és az orvoslásban Csakúgy, mint a magyar és nemzetközi (eljárás) jogban, a vitás helyzetekben elengedhetetlen az, hogy jól megalapozottan, bizonyítékokra támaszkodva hozzunk meg kritikus döntéseket. A tényállás alapján szankciót jól megalapozott bizonyítékok alapján hoz meg a bíróság, amely elengedhetetlen feltétele a mérlegelt döntéshozatalnak. A büntetőjogban az egyes bizonyítékok 2 "The Cochrane Collaboration" Retrieved August 21,

9 mérlegelése, azoknak körültekintő vizsgálata esszenciális. A bíró (vagy bírósági tanács) kezében ilyenkor annak a súlya összpontosul, hogy helyes, megalapozott döntést hozzon, hiszen a tévedéseket nehéz és költséges korrigálni, amellett, hogy a morális teher vitathatatlan. A bizonyítékok a jogrendszerben jellemzően a peres eljárásokban jelennek meg. Jogrendszerünkben természetesen a polgári jogban és a büntető jogban jelenik meg markánsan a bírák vitathatatlan felelőssége. Ezzel párhuzamosan az orvoslásban (épp úgy, mint a jogi eljárásokban) a tényállás alapján az orvos kell, hogy meghozzon egy olyan döntést, amely a vizsgálati alany életét befolyásolja. Bár a két terület természetében eltér egymástól, hiszen az orvoslás életek megmentéséről szól, a bírósági bizonyítás pedig az igazság felkutatását célozza meg elsődlegesen, bár az is igaz, hogy természetesen egy rossz bírói döntés életeket tehet tönkre. Ilyen szinten vizsgálva a két területet, az orvosnak is az a célja, hogy megkeresse az igazságot, jelen esetben azt a gyógymódot, amelyik az alanynak a legjobb, amely - ahogy a GCP-ben is kodifikálásra került - a legjobban szolgálja az alany egészségét és érdekeit. A bíróság a törvényekhez, az előző bírák által lefektetett döntvényekhez nyúl, esetleg precedens alapján ítél és itt kétségtelen hasonlóságokat fedezhetünk fel a két terület között. Az orvoslásban, terápiás ajánlásokban előző kutatásokra támaszkodva, a bizonyítékok hierarchiájában, sorban haladva igyekszik a körültekintő orvos megtalálni azt a megoldás, amelyik az intuícióját ugyancsak számba véve- a lehető legjobb megoldást/terápiát biztosítja az alany számára. Szigorúan a bizonyítékok síkján maradva, a mai jogrendszer számba vesz döntő erejű bizonyítékokat, precedenseket, más bírák döntésére alapozott analógiát, bírói intuíciót (az önálló döntésre képes bírák szakértelmét) és természetesen vélelmezést is. A klinikai kutatásban sincs ez másként. Több szervezet is igyekezett az utóbbi évtizedekben olyan rendszerezést megalkotni, amely a lehető legjobban dolgozza fel a lehetséges bizonyítékok sorát, segítséget nyújtva az orvosnak az aktuális problémás helyzet megoldásában, amellett, hogy teret 9

10 enged az orvosi intuíciónak, tehát az orvos szubjektív megítélésének is, amely egyébként nélkülözhetetlen az orvosi praxis során. Fontos azt megjegyezni, hogy a bizonyítékok hiánya miatt kialakuló űrt kizárólag az orvosi intuíció töltheti ki, illetve a klinikai tapasztalatokra hagyatkozó érvelés. A legtekintélyesebb orvosi/szakmai fórumok is ezt követik és irányelveket alkotnak azért, hogy az esetenként korlátozott számú bizonyítékokból alkossanak ajánlásokat olyan betegcsoportokra, melyekre konkrét meggyőző erejű bizonyíték nem áll rendelkezésre. 3 Az ajánlásaik erejét, melyek különböző betegségeket vesznek célkeresztbe, épp az határozza meg, hogy mennyi a konkrét bizonyíték és mennyi a szakmai tapasztalattal vegyes spekulatív érték. Ezekből viszont már kibontakozni látszik a másik pólus, mégpedig azoknak a bizonyítékokon alapuló irányelvek ismérve, melyek expliciten meghatározzák, hogy egy adott módszer/technológia milyen minőségű és mennyiségű bizonyítékon alapul, így milyen bizonyossággal ajánlható. Az utóbbi évtizedek során pedig komoly próbálkozások voltak olyan rendszerek megalkotására, amelyek a lehető legjobban dolgozzák fel a bizonyítékok sorrendjét, így erejét vagy éppen gyengeségét. Az orvoslás talán mindig is bizonyító erőn alapult. Legelső, amely talán mindannyiunk eszébe elsőként jut, mégpedig az, hogy kollégánk véleményét kérjük ki. 2.3 A bízonyítékok súlya: A Cochrane Együttműködés jelentősége A Cochrane Collaboration hierarchiáján az első szintet a randomizált kontrollos (lehetőleg tripla-vak) klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése foglalja el, az utolsó pedig egy individuális szakvélemény: I-es szintű bizonyíték: Minden releváns randomizált kontrollos klinikai vizsgálat szisztematikus áttekintése; II-es szintű bizonyíték: Legalább egy randomizált kontrollos klinikai vizsgálat a hatékonyság meghatározásához, esetlegesen pszeudo-randomizált study; 3 Dr. Soroncz-Szabó Tamás TAO 1999/3 10

11 III-as szintű bizonyíték: jól felépített, nem randomizált vizsgálatok, ahol a kontroll csoport is egy időben van tanulmányozva; IV-es szintű bizonyíték: nem randomizált vizsgálat, ahol a kontroll csoport hisztorikus adatokból merít, obszervációs vizsgálatból származó, több kutatócsoport által tett megfigyelés V-ös szintű bizonyíték: esettanulmányok; VI-os szintű bizonyíték: egyedi szakvélemények, szaktekintélyek álláspontja. A VI szintből álló rendszerből látszik az, hogy a szakvéleményen alapuló orvoslás nem tűnhet el a köztudatból és a gyakorlatból. A bizonyítékokon alapuló orvoslás mintegy kiegészíti azt, mivel egyrészt jól rendszerezi az obszervációs és az intervenciós vizsgálatok közti különbségeket. Másrészt pedig miután az orvosnak egyfajta útmutatót biztosít, párhuzamosan teret enged az orvosi intuíció számára is, méghozzá úgy, hogy a jól interpretálható bizonyítékokat alkalmazni tudja az adott betegre is. A fenti bizonyíték hierarchiából is következik, adja magát az a tény, hogy nem mindegy milyen klinikai vizsgálatra támaszkodunk. A klinikai vizsgálatokat alapvetően 2 csoportba oszthatjuk, a következő ábrának (Ábra 1.) megfelelően pedig további alcsoportokra. 4 4 Dr. Soroncz-Szabó Tamás TAO 2000/2 11

12 Epidemiólógiai vizsgálatok Obszervációs klinikai vizsgálatok Intervenciós klinikai vizsgálatok Leíró esetismertetés esetsorozat keresztmetszeti Elemző korrelációs esetkontrollos kohorsz Nem kontrollos egy csoport Kontrollos ÁBRA 1. Az epidemiológiai vizsgálatok főbb típusai (TAO 2000/2) Nem randomizált párhuzamos-keresztezett referencia populáció historikus kontroll egyeztetett pár Randomizált párhuzamos keresztezett Ahogy a Cochrane Collaboration bizonyító erő által definiált hierarchia is mutatja, a legerősebb bizonyító erővel a randomizált kontrollos vizsgálatok rendelkeznek, hiszen számos előnyük mellett hátrányuk jóval kisebb. Tény az, hogy több szervezet is foglalkozott a bizonyítékok csoportosításával és rangsorolásával, a Cochrane Együttműködésen kívül is. Ilyen szervezet például a US Preventive Services Task Force is 5. Megoldásuk kísértetiesen hasonlít az előző rendszerezéshez, hiszen az alábbiaknak megfelelően sorolja be a bizonyító erő szerint a klinikai vizsgálatokat, bár tény, hogy a bizonyítékok minősége alapján kíván rendszert alkotni: 5 USPSTF - Grade definitions after July

13 1-es szintű: legalább egy, jól kidolgozott randomizált, kontrollos vizsgálatból nyert bizonyítékok; 2-1-es szintű: jól kidolgozott, kontrollos, nem randomizált vizsgálatból nyert bizonyíték; 2-2-es szintű: jól kidolgozott kohorsz, vagy esettanulmányból nyert bizonyíték, lehetőleg egynél több kutató csoportból/centrumból származó eredményekre alapozva; 2-3-as szintű: több idősíkon elvégzett vizsgálatok intervencióval vagy anélkül; 3-as szintű: megfelelő tapasztalattal rendelkező hatóságok véleménye. Egyéb szervezetek is készítettek hasonló rendszereket, de lényegükben megegyeznek, és a randomizált, kontrollos vizsgálatok irányába mutatnak. Az Oxford CEBM 6 a bizonyítékok szintjei a prognózis, diagnózis, kezelés előnyei és hátrányai, valamint a monitorozás alapján rangsorol ben dolgozták ki rendszerüket, melyet 2011-ben egy nemzetközi csoport dolgozott át, tulajdonképpen aktualizálva az egy évtized alatt történt változásokkal. A CEBM bizonyíték szinteket betegek, klinikusok használták és olyan klinikai területeken alkottak ajánlásokat a rendszer alapján, mint például a psoriasis, vagy hepatocelluláris karcinóma. (6 Paul, C.; Gallini A; Archier E et al. (2012). "Evidence-Based Recommendations on Topical Treatment and Phototherapy of Psoriasis: Systematic Review and Expert Opinion of a Panel of Dermatologists". Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology 26 (Suppl 3): doi: /j x PMID ) De mi is az értelme a bizonyítékok rendszerezésének? Merre mutat a bizonyítékok hierarchikus beosztására való törekvés? 6 OCEBM Levels of Evidence Working Group. "The Oxford Levels of Evidence 2 13

14 2.4 A bizonyítékokon alapuló ajánlások az orvoslás szolgálatában Az erős bizonyítékokra alapozva egyes szakmai szervezetek tovább is haladtak és erős bizonyítékokra alapozott ajánlásokat ( recommendations in guidelines ) alkottak meg. Amikor ugyanis kellően erős bizonyítékokat tudunk felsorakoztatni egy klinikai/tudományos eredmény mellett, szakmai csoportok és szervezetek ajánlásokkal igyekeznek segíteni a végső felhasználó, tehát az orvos munkáját végső soron pedig a beteg érdekeit. Az ajánlások számos területre kiterjedtek napjainkig. Az Archibald Cochrane nevét viselő együttműködés (Cochrane Collaboration) olyan programot tudott alkotni, amely konkrét követelményeket állít a szisztematikus áttekintések elé, tulajdonképpen útmutatót alkotva ahhoz, hogy milyennek kell egy jó szisztematikus áttekintésnek lennie. Megköveteli a szerzőktől azt, hogy részletes és megismételhető tervet adjanak a bizonyítékok értékeléséhez. 7 Miután minden értékelhető bizonyíték begyűjtésre került, rangsorolni lehet őket az alábbiak szerint: 1. nagy valószínűséggel előnyös 2. eséllyel káros 3. a bizonyíték sem hátrányt, sem előnyt nem tud alátámasztani Az 1984-ben alapított U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF ajánlásai is a hátrány kontra előny paradigmáján keresztül közelítik meg a bizonyítékok értékelését, és különös figyelmet fordítanak a bizonyító erőre. Az általuk megfogalmazott ajánlások, erejük szerint 5 szintre bonthatók fel. (lásd Melléklet Táblázat 1.) A fentiekhez hasonló rendszert dolgozott ki a GRADE munkacsoport is. A GRADE táblázat megalkotói a bizonyítékok minőségét 4 szintre osztják be. Az általunk is olyannyira kedvelt randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok 7 Tanjong-Ghogomu, E; Tugwell, P; Welch, V (2009). "Evidence-based medicine and the Cochrane Collaboration". Bulletin of the NYU hospital for joint diseases 67 (2): PMID

15 esetében megállapítják, hogy a bizonyíték minősége magas, de 5 további területet is meghatároznak, amelyekre tekintettel kell lenni Zavaró tényező kockázata 2. Pontatlanság 3. Közvetettség 4. Inkonzisztencia 5. Publikáció, mint zavaró tényező. Lényeges különbség az USPSTF-től, hogy külön rendszert állít fel az obszervációs vizsgálatok esetére is melyeknél a bizonyítékok minőségét 3 további aldomain-re bontja. Összességében a GRADE, ahogy már fentebb is említésre került, a bizonyítékokat 4 csoportra osztja fel minőségük szerint. Az 1-es és 2-es csoport jellemzően a randomizált klinikai vizsgálatokat jelenti, míg a 3-as és 4-es az obszervációs vizsgálatokat. 1. Magas minőségű bizonyíték 2. Közepes minőségű bizonyíték 3. Alacsony minőségű bizonyíték 4. Nagyon alacsony minőségű bizonyíték A különböző rendszerek közötti eltéréstől függetlenül a cél mindig ugyanaz, mégpedig az, hogy a klinikai kutatásokból származó információkat felhasználó személynek útmutatást adjon arról, hogy mely kutatások tekinthetően adott rendszerezések szerint a leginkább megalapozottnak. A fenti rendszerezések globálisabb képet adnak számunkra a jelenlegi bizonyíték-kiértékelési rendszerekről. Az évek során számos orvosi szakterületen születettek ajánlások az alkalmazó orvosok számára. A számos terület közül jelenleg arra összpontosítok, amely területen az utóbbi években több eltérő- ajánlás született, ezek pedig a pitvarfibrillációs kutatásokkal 8 Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ et al. (April 2011). "GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence". J Clin Epidemiol 64 (4):

16 kapcsolatos ajánlások. Céljuk, ahogy azt az egyes ajánlások preambuluma is tartalmazza, hogy összegezzék a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékokat az adott témakör kapcsán. Az összegzések segítségével a kezelő orvost segítik a legjobb menedzsment stratégia kiválasztásában, hogy minél személyre szabottabb kezelést tudjanak biztosítani az individuális beteg számára. Az utóbbi években az ESC (European Society of Cardiology) és más szakmai szervezetek és társaságok több ajánlást is publikáltak. Az ajánlások igyekeznek transzparens módon az orvos elé tárni a bizonyítékokra alapozott megállapításokat. De hogyan is születnek ezek az ajánlások? Az egyes szakterületek tapasztalt orvosait választják ki, hogy értelmezzék az adott területtel kapcsolatos publikált bizonyítékokat annak érdekében, hogy hatékony menedzsmentet és prevenciót alkossanak az adott egészségügyi állapotra. A diagnosztikai és terápiás kiértékelés, valamint a kockázat-előny elemzés elvégzése a folyamat kritikus eleme. Amennyiben létezik adat, nagyobb populációra kiterjesztett becsléseket is bevonnak az értékelésbe. A bizonyítékok erősségének szintjét, valamint az ezzel kapcsolatban létrehozott ajánlás erejét súlyozzák és előre meghatározott skálának megfelelően osztják be. Ez a skála nem minden esetben ugyanaz, de sok hasonlóságot mutat a különböző szakmai szervezeteknél. Az egyes szervezetek önállóan dolgozzák ki a szerintük optimális rendszert, de többé-kevésbé mutatnak egyezést az általam már bemutatott rendszerekkel. (Cochrane, USPSTF) Természetesen a résztvevő szakemberek titoktartási, valamint érdekütközés kizárását célzó nyilatkozatok alapján vehetnek részt az ajánlások kidolgozásában. Ezeket a dokumentumokat külön tárolják, az egyes szervezetek központjában. Amint elfogadásra került az erre kijelölt Bizottság által az ajánlás, külső specialisták is felülvizsgálják azt. Az ESC esetében felülvizsgálatot követően a Bizottság végső felülvizsgálata után publikálják az ajánlást. 16

17 A publikációt követően az ajánlás megfelelő terjesztése kiemelkedő jelentőséggel bír. Ma már ugyan digitális formában letölthető a kezelési pontokon ( point-of-care ), de természetesen külön implementációs programok is kísérik az ajánlások publikációját, főleg ha az egyes nemzeti nyelvekre nem történt meg a fordítás, vagy bármilyen okból nem elérhető az. A fentiekből logikusan következik az, hogy az ajánlások kidolgozása nem csupán a legfrissebb releváns kutatások anyagát dolgozza fel, hanem olyan oktatási és implementációs eszközöket és programokat is magában foglal, melyek esszenciálisak az ajánlás megismertetésében. Természetesen az eszközök között kérdőívek és egyéb kimutatások is szolgálják azt a célt, hogy reális képet kapjon a szervezet az ajánlások hasznosításáról, tehát végső soron arról, hogy a mindennapi gyakorlatban is érvényesítik/felhasználják a benne foglaltakat. 9 Globálisan tekintve az ajánlásokat publikáló szervezeteket látható, hogy ugyanazon szakterületet célzó ajánlásaik között szignifikáns eltérések vannak. A továbbiakban azt kívánom bemutatni, hogy a nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációs (NVAF), különösen a betegséget érintő antithrombotikus terápiák ajánlásai között milyen különbségek állnak fenn focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation European Heart Journal 2012,

18 3. Négy vezető szakmai szervezet pitvarfibrillációs terápiás irányelvének ismertetése és azok összehasonlítása Szakdolgozatom következő részében négy szakmai szervezet pitvarfibrillációs ajánlását (recommendation) hasonlítom össze. Az hasonlóságok és különbségek feltárása a következő szakmai szervezetek pitvarfibrillációs ajánlásait célozza: Pitvarfibrillációs ajánlások 1. AAN American Academy of Neurology (2014) 2. ACCP American College of Chest Physicians (2012) 3. ESC-EHRA European Society of Cardiology a European Heart Association speciális kontribúciójával (2012) 4. AHA-ACC-HRS American Heart Association American College of Cardiology Heart Rhythm Society (2014) Első lépésben a szervezetek által alkalmazott evidencia szinteket és struktúrát érdemes vizsgálni, majd azt követően a konkrétan megfogalmazott ajánlásokat. 3.1 Az AAN American Academy of Neurology ajánlása 10 Csoportosítási követelményeket az általuk kidolgozott terápiás kérdésekben, így a bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a Mellékletek 2. és 3. táblázata foglalja össze. A Mellékletek 2-es számú táblázatának csoportosításra alapozva a Mellékletek 3-as táblázatában részletezett ajánlásokkal rendelkeznek. 10 Summary of evidence-based guideline update: Prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology

19 Az AAN először gyakorlati ajánlást (practice recommendation) ad a klinikus számára: 1. A klinikus tájékoztassa a beteget, hogy növekedett esélye van a stroke-ra, valamint hogy a stroke esélye csökkenthető antithrombotikummal (AT). Ugyanakkor az antithrombotikum alkalmazása növeli az erős vérzések esélyét. (B szintű) 2. A klinikus minden NVAF (nem valvuláris pitvarfibrilláció) beteggel egyeztessen, hogy AT használat kizárólag a lehetséges kár és előny mérlegelésével történhet. (B-szintű) 3. A klinikus rutinszerűen kellene adja az antikoagulánst (AK) NVAF, TIA (transient ischiemic attack), vagy stroke-os betegeknek, hogy csökkentse az ischémiás stroke kockázatát. (B-szintű) 4. A klinikus nem adhat olyan NVAF páciensnek AK-t, akinek más kockázati tényezője nincs ( lone ). A klinikus értelemszerűen adhat AT terápiát aspirinnel, vagy egyáltalán ne ajánljon AT terápiát. (C-szintű) 5. A klinikus kockázati sztratifikációs sémát használjon a magasabb stroke kockázatú páciensek, valamint a klinikailag szignifikánsan nem veszélyeztetett páciensek azonosítására. (B-szintű) A specifikus antikoaguláns kiválasztása, gyakorlati ajánlások: Véleményük szerint számos AK medikáció csökkenti az NVAF páciensek esetén az ischémiás stroke kockázatát. Klinikai vizsgálatokban az új orális AKok a stroke csökkentésében se nem inferior, se nem szuperior a warfarinhoz képest. A legtöbb betegben az ischémiás stroke kockázata nagyobb súlyú a vérzési komplikációknál. Gyakorlati szempontok: 1. A stroke és ismétlődő stroke kockázatának csökkentése NVAF betegekben orális AK-t igényel. A klinikus a következő lehetőségek közül válasszon (B-szintű): Warfarin, cél INR (nemzetközi normalizált arány)

20 Dabigatran 150 mg napi kétszer (amennyiben a kreatinin clearance > 30mL/perc) Rivaroxaban 15 mg/nap (ha CrCl ml/perc) vagy 20 mg/nap Apixaban 5 mg napi kétszer (szérum kreatinin < 1.5 mg/dl) vagy 2.5 mg napi kétszer, ha bármelyik két tényező jelen van: szérum kreatinin > 1.5 mg/dl és < 2.5 mg/dl; testsúly 60kg; életkor 80 év) Triflusal 600 mg acenocoumarollal, cél INR (betegek közepes stroke kockázattal, főleg fejlődő országokban) 2. Azoknak a betegeknek, akik már warfarint szednek, a klinikus ajánlhatja a warfarin kezelés folytatását ahelyett, hogy új orális AK-ra váltana. (Cszintű) 3. AK medikációt igénylő NVAF-os magas intrakraniális vérzési kockázatú páciensek esetében a klinikus dabigatrant, rivaroxabant vagy apixabant kellene felírjon. (B-szintű) 4. A klinikus felajánlhat apixabant NVAF-os és GI (gasztrointestinális) vérzési kockázattal rendelkező pácienseknek akiknek AK medikáció szükséges. (C-szintű) 5. Olyan betegeknek, akik visszautasítják, vagy nem alkalmasak az INR szint gyakori monitorozására, a klinikus dabigatrant, rivaroxabant, vagy apixabant ajánljon.(b-szintű) 6. A klinikus apixabant ajánljon a warfarin kezelésre nem alkalmas, vagy azt visszautasító beteg számára. (B-szintű) 7. Amennyiben apixaban nem elérhető, a klinikus felajánlhatja a dabigatrant vagy a rivaroxabant. (C-szintű) 8. Ahol orális antikoaguláns nem elérhető, a klinikus aspirin és clopidogrel kombinációját ajánlhatja. (C-szintű) 9. Ahol triflusal elérhető és a beteg nem alkalmas vagy nem hajlandó új orális AK szedésére (főleg fejlődő országok) a klinikus acenocoumarolt és triflusalt kellene ajánljon (INR ) olyan NVAF-os 20

21 pácienseknek, akik közepes stroke és magas vérzési kockázatnak vannak kitéve. (B-szintű) Az AAN speciális, érintett populációkat is meghatároz: 1. Speciális alcsoportként kezeli az idősödő NVAF-os betegeket, az érzékelt magas vérzési kockázatuk miatt. Dementia és gyakori ájulásos tünetek mellett nincs elegendő adat arra vonatkozóan, hogy az antikoaguláns biztonságos vagy hatékony lenne. 2. Speciális alcsoport a vese elégtelenségben szenvedők csoportja. Dabigatran, mint új AK esetén az FDA által javasolt 75 mg-os napi dózis, amikor a CrCl eléri a ml/percet. Napi 2x5 mg apixabant javasolnak, amennyiben a szérum kreatinin kevesebb, mint 1.5 mg/dl, vagy napi 2x2.5 mg-ot ha a szérum kreatinin >1.5 de < mint 2.5 mg/dl. Rivaroxaban napi 15 mg dózisban lett tesztelve páienseken, amennyiben a CrCl ml/perc. Napi 20 mg dózis, amennyiben a CrCl > mint 50 ml/perc. A rendelkezésre álló adatok szerint a warfarin összekapcsolható a nem végső fázisú CKD páciensek alacsonyabb kockázatú stroke/szisztémás thromboembóliájával, ugyanakkor összekapcsolható magasabb vérzési kockázattal. 3. A gyakorlati alkalmazásban az ajánlás szerint a klinikus rutinszerűen kellene adja az orális AK-t NVAF-os idősebb betegek számára, amennyiben nincs múltbéli spontán vagy intrakraniális vérzése. (Bszintű) 4. A klinikus ajánlhat dementiás/ájulásra hajlamos NVAF betegnek is orális antikoagulánst azzal a kitétellel, hogy ajánlott a pácienssel vagy annak a családjával a kockázat-előny hányad bizonytalan mivoltáról tanácskoznia. (B-szintű) 5. A végső stádiumú vese elégtelen betegek esetén a kockázat-előny hányad nem ismert, mivel nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. (U-szintű) 21

22 3.2 Az ACCP American College of Chest Physicians ajánlása 11 A fenti szervezet is megfogalmazza a saját ajánlását 2012-ben. Az előzőekben már említett GRADE rendszert használják kisebb változtatásokkal, a bizonyítékok értékelésére és a csoportosításra. (lásd Mellékletek 1-es és 4-es táblázat) Az ACCP által használt GRADE bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a Mellékletek 4. táblázata foglalja össze. Az ACCP első lépésben általánosan fogalmazza meg az antithrombotikus (AT) terápiás ajánlását pitvarfibrillációs (nem rheumás) betegek számára 12 : 1. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis (rohamos) betegeket is, akiknek alacsony a stroke kockázatuk (pl. CHADS 2 score=0), a döntőbizottság az AT terápia helyett egyáltalán nem javasol terápiát. (Grade 2B) Azok a betegek, akik mégis az AT terápiát választják, aspirin adagolását javasolják ( mg / nap) orális antikoaguláció helyett (Grade 2B), vagy aspirin-clopidogrel kombinációs terápiát. (Grade 2B) Megjegyzésként hozzáteszik a következőket: Azok a betegek, akik magasabb szintre helyezik a stroke csökkentését és kisebb hangsúlyt fektetnek a vérzések elkerülésére és az AT terápiával kapcsolatos terhekre, eséllyel az AT terápiát választják a nem AT terápiával szemben. Más faktorok is befolyásolhatják a fenti döntést, mint például a páciensspecifikus vérzési kockázat, vagy olyan kockázati tényezők, mint a év közötti életkor, női nem (validált) és a vaszkuláris betegségek (kevésbé validált). Többszörös nem-chads 2 kockázati faktorok jelenléte kedvező lehet az orális antikoagulációs terápia tekintetében. 11 ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES 12 CHADS 2 vértolulásos szív elégtelenség, hipertenzió, életkor egyenlő 75 év, diabetes és stroke (dupla érték) focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation European Heart Journal 2012, 33,

23 2. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, akiknek közepes a stroke kockázatuk (pl. CHADS 2 score=1), a döntőbizottság orális antikoagulációt javasol (Grade 1B). Orális antikoagulációt javasol aspirin helyett. (Grade 2B) vagy aspirinclopidogrel kombinációs terápiát (Grade 2B). Azon betegek számára, akik nem alkalmasak, vagy úgy döntenek (a jelentős mértékű vérzésen kívüli oknál fogva), hogy nem szednek orális AK-t, a bizottság aspirin helyett aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 2B). A megjegyzések megegyeznek az 1-es pontban rögzítettekkel. 3. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, akiknek magas a stroke kockázatuk (pl. CHADS 2 score=2), a döntőbizottság orális antikoagulációt (Grade 1A), aspirint ( mg/nap, Grade 1B) vagy aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 1B). Azon betegek számára, akik nem alkalmasak, vagy úgy döntenek (a jelentős mértékű vérzésen kívüli oknál fogva), hogy nem szednek orális AK-t, a bizottság aspirin ( mg/nap) helyett aspirin kombinált clopidogrelt javasol (Grade 1B). 4. Pitvarfibrillációs betegeknek, beleértve a paroxysmalis betegeket is, orális antikoaguláció esetén a bizottság dabigatrant ír elő, 150mg/nap dózisban, beállított dózisú VKA terápia helyett (célzott INR ). (Grade 2B) A dabigatrant elsődlegesen a vese választja ki. Sem tanulmányozva sem kontraindikációval nincs ellátva súlyos vese rendellenes betegeknél. (CrCl 30 ml/perc). A klinikusnak tisztában kell lennie azzal, hogy a dabigatrannak nincs ellenszere. 23

24 3.3 Az ESC EHRA ajánlása 13 Az ESC-EHRA által használt bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét a Mellékletek 5. és 6. táblázata foglalja össze. Az ESC-EHRA 2012-es ajánlása véleményem szerint sokrétű, jól átgondolt. Az elemzésük mélyreható és véleményem szerint jóval részletesebb, mint az AAN 2014-es vagy az ACCP 2012-es ajánlása. Részletes táblázatokat alkottak a megfelelő antikoaguláns kiválasztására, valamint az új orális antikoagulánsokat szedő betegek vérzésének menedzsmentjére is. Én ezúttal is az ajánlás thromboembólikus részére fókuszálok. Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója - általános: 1. A thromboembólia prevenciója érdekében antithrombotikus (AT) terápia javasolt minden pitvarfibrillációs betegnek. Kivételt képeznek azok a betegek (nők és férfiak egyaránt), akik alacsony kockázati csoportba tartoznak (< 65 év, lone PF), vagy kontra-indikáció áll fenn. (Fokozat és szint: I A) 2. Az AT terápiának megválasztását az adott beteg stroke/thromboembólia abszolút kockázatára, a vérzésre és a nettó klinikai haszon alapjára kellene helyezni (Fokozat és szint: I A) 3. A szervezet a CHA 2 DS 2 -VASc 14 értéket javasolja a stroke kockázat meghatározására nem-valvuláris pitvarfibrilláció esetében (Fokozat és szint: I A) focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation European Heart Journal 2012, 33, CHA 2 DS 2 -VASc vértolulásos szív elégtelenség vagy bal agykamrai diszfunkció, hipertenzió, életkor egyenlő 75 év (dupla érték), diabetes, stroke (dupla érték) - vaszkuláris betegség, életkor év, nemi kategória (nő) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation European Heart Journal 2012, 33,

25 4. Azoknál a betegeknél akiknél a CHA 2 DS 2 -VASc érték 0 (e.g. < 65 év, lone PF), tehát alacsony kockázati csoportba esnek és nincs kockázati faktor, antithrombotikus terápia nem javasolt. (Fokozat és szint: I B) 5. CHA 2 DS 2 -VASc érték 2 betegek esetén orális antikoaguláns terápia javasolt (kivéve kontra-indikáció) az alábbiak szerint: beállított dózisú K-vitamin antagonista (INR 2-3); vagy közvetlen thrombin inhibítor (dabigatran); vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivarxaban, apixaban) (Fokozat és szint: I A) 6. CHA 2 DS 2 -VASc érték = 1 betegek esetén orális antikoaguláns terápia javasolt (kivéve kontra-indikáció) a következőkkel: beállított dózisú K-vitamin antagonista (INR 2-3); vagy közvetlen thrombin inhibítor (dabigatran); vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivarxaban, apixaban) (Fokozat és szint: IIa A) kellene figyelembe venni, a vérzési komplikációkra tekintettel és a beteg preferenciáinak megfelelően évnél fiatalabb, lone PF nőnemű betegek alacsony kockázati csoportba tartoznak (bár CHA 2 DS 2 -VASc érték = 1), ezért az AT terápia nem adását érdemes megfontolni. (Fokozat és szint: IIa B) 8. Abban az esetben, amikor a beteg visszautasítja (expressis verbis használják a visszautasít szót) az orális antikoaguláns (AK) használatát (akár VKA, akár NOAC új orális AK), vérrögképződést (vérlemezke gátló) megelőző, naponta mg aspirin 75 mg clopidogrel kombinatív terápiát érdemes megfontolni (ahol alacsony a vérzési kockázat), vagy a -kevésbé hatékony mg aspirin terápiát. (Fokozat és szint: IIa B) 25

26 Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója NOAC: 1. Amikor beállított dózisú VKA (INR 2-3) nem adható PF, OAC ajánlott betegnek (terápiás antikoagulációban benntartás nehézségei, VKA mellékhatások megjelenése, INR monitorozásra nem alkalmas, vagy direkt thrombin inhibítor (dabigatran) vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivaroxaban, apixaban) alkalmazása ajánlott. (Fokozat és szint: I B) 2. Ahol orális antikoaguláns alkalmazása ajánlott, direkt thrombin inhibítor (dabigatran) vagy orális Xa faktor inhibítor (e.g. rivaroxaban, apixaban) adását kell megfontolni a beállított dózisú VKA helyett, a nettó klinikai haszonnak megfelelően. (Fokozat és szint: IIa A) 3. Ahol dabigatrant írnak elő, b.i.d. 150 mg javasolt, valamint 110 mg a következő esetekben: idősebb betegek 80 év; kísérő interakciós szerek alkalmazása (e.g. verapamil); magas vérzési kockázat (HAS-BLED érték 3); közepes mértékű vese károsodás (CrCl ml/perc) (Fokozat és szint: IIa B) 4. Ahol rivaroxaban a megfontolás tárgyát képezi, 20 mg o.d.-t kell megfontolni, valamint 15 o.d.-t a következő esetekben: magas vérzési kockázat (HAS-BLED érték 3); közepes mértékű vese károsodás (CrCl ml/perc) (Fokozat és szint: IIa C) 5. Kezdő és azt követő vese funkció vizsgálat ajánlott minden NOAC-ot megkezdő beteg esetében, melyet évente el kell végezni. Közepes mértékben károsodott vesével rendelkező betegek esetében évente kétszer-háromszor javasolt elvégezni. (Fokozat és szint: IIa B) 26

27 6. NOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) alkalmazása nem javasolt súlyosan vesekárosodott betegek esetén. (CrCL < 30 ml/perc) (Fokozat és szint: III A) Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója vérzés: 1. A vérzés kockázatának meghatározása javasolt antithrombotikus terápia előírása esetén (akár VKA, akár NOAC, kombinatív aspirin-clopidogrel vagy aspirin) (Fokozat és szint: I A) 2. A HAS-BLED (hiperfunkció, abnormális vese/máj funkció, stroke, vérzési kronológia, labilis INR érték, idős kor, kísérő gyógyszerezés/alkohol fogyasztásból számított) értéket érdemes figyelembe venni a vérzési kockázat számításakor, ahol érték 3 magas kockázatot jelent és körültekintés/gyakori felülvizsgálat szükséges az antithrombotikus terápia megkezdését követően, legyen az OAC vagy vérrögképződést (vérlemezke gátlást) célzó terápia. (Fokozat és szint: IIa A) A vérzést befolyásoló faktorok (kontrollálatlan vérnyomás, labilis INR VKA terápia után; interakciós szerek e.g. aspirin, NSAID; alkohol fogyasztása) vizsgálata is elvégzendő. (Fokozat és szint: IIa B) A HAS-BLED értéket a kezelendő, változó vérzési kockázat azonosítására kellene használni, de arra önmagában nem használandó, hogy kizárjunk betegeket az orális antikoagulációs terápiából. (Fokozat és szint: IIa B) 3. Az erős (major) vérzés kockázatát, a vérrögképződéses (vérlemezke gátlás) terápiával (kombinatív aspirin-clopidogrel és különösen az 27

28 idősebbek esetén- aspirin monoterápia), ugyanúgy kell kezelni, mint az orális antikoagulációt. (Fokozat és szint: IIa B) Nem-valvuláris PF tromboembólia prevenciója peri-kardioverzió: 1. Olyan betegeknél, ahol a PF tartama 48 óra, vagy ahol a PF időtartama ismeretlen, orális antikoagulációs terápia (VKA INR 2-3 vagy dabigatran) javasolt 3 héttel előtte, valamint 4 héttel a kardioverzió után, a metodikától függetlenül. (elektromos, orális, farmakológiai) (Fokozat és szint: I B) 2. Olyan betegekben, ahol stroke, vagy PF kiújulás kockázata áll fenn, orális antikoaguláns terápia (VKA INR 2-3, vagy NOAC) élethossziglan folytatása javasolt függetlenül a szinusz ritmus megtartásától. Az ESC-EHRA ajánlásának főbb megállapításai: Az aspirin stroke prevenciójának erejét gyengének tartják, valamint a vérzés kockázatát is növeli, főleg az idősebb korosztályban. Előnybe helyezik a CHA 2 DS 2 -VASc érték használatát. Ezzel úgy vélik, hogy meg lehet állapítani a valóban alacsony kockázati csoportba tartozó betegeket, és véleményük talán jobb (!) az érték, mint a CHADS 2, melyet a többi szervezet használ. Érdekesnek találtam itt is a finom fogalmazást, mely áthatja az összes ajánlás tartalmát, annak ellenére, hogy ez esetben egy elég konkrét értékről beszélünk. Kihangsúlyozzák azt is, hogy aspirin-clopidogrel terápiát, avagy aspirin monoterápiát kizárólag olyan betegekre kellene korlátozni, akik elutasítanak mindenféle orális antikoagulánst. Megjelenik ugyanakkor a HAS-BLED érték is, a vérzés kockázat megállapítására. A fentieknek megfelelően a 3-as értéknél magas odafigyelést javasolnak, de kihangsúlyozzák azt is, hogy nem javasolják ezt az értéket arra használni, hogy kizárjanak egyes betegeket az orális antikoaguláns terápiából. 28

29 A NOAC-ok használatát kifejezetten hatékonyabbnak, biztonságosabbnak és kézenfekvőbbnek értékelik, mint az orális antikoaguláns VKA kombinációt. Ebből következik, hogy ahol OAC kerül ajánlásra, valamelyik NOAC adását érdemes megfontolni a beállított dózisú VKA helyett, bár hozzáteszik azt is hogy a legtöbb beteg esetében. Megállapításuk szerint elegendő bizonyíték nincs ahhoz, hogy az egyik NOACot másik helyett ajánljanak, bár a beteg karakterisztikája, gyógyszer érzékenysége, valamint toleranciája és az ár fontosak lehetnek a megfelelő ágens kiválasztásában! 29

30 3.4 Az AHA ACC HRS ajánlása 15 Az AHA-ACC-HRS a Mellékletek 7. táblázata foglalja össze. A következő ábra pedig az általl használt bizonyítékok rendszerét és az ajánlások erejét eredeti, közvetlenül az ajánlásból l extraháltt rendszerezés. ÁBRA 2.: Az AHA-ACC-HRS ajánlások a fokozat-csoportosítási rendszere, valamint a bizonyítékokk szintjeinek összefoglaló táblázataa (Forrás: 15 ) A fenti rendszer lényeges hasonlóságokat mutat az ESC-EHRA esetén sokkal egzaktabban kijelenti, hogy nem javasolja az adott eljárást. Az ESC-EHRA ezzel szemben például alkalmazza az esetenként káros lehet szófordulatot is, ami egyértelműen a megfontolt fogalmazást tükrözi. által használtt rendszerrel, bár a III-as fokozatú bizonyítékokk AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients Withh Atrial Fibrillation: Executive Summary Journal of the American College of Cardiology; Vol. 64, No.. 21,

31 Az ő rendszerezésüket találtam a leginkább áttekinthetőnek, hiszen fokozatok szerint halad végig az ajánlásokon, az egyes ajánlások mögött tüntetve fel a bizonyítékok szintjét. Külön kitérnek ugyan a mechanikus szívbillentyűkre is, de ezúttal ezeket nem sorolom fel az értekezésben. I-es fokozat: a. PF betegekben az antithrombotikus terápiát személyre szabottan javasolt adni, közösen döntve és megbeszélve azt a beteggel, különös tekintettel az abszolút és relatív stroke kockázatokra, a vérzés kockázatára, valamint a beteg értékrendjére és preferenciájára. (Bizonyíték szintje: C) b. Az antithrombotikus terápiát a thromboembólia kockázatára alapozottan kellene kiválasztani, függetlenül attól, hogy a PF paroxysmalis (rohamos), perzisztens vagy permanens. (Bizonyíték szintje: B) c. Nem-valvuláris PF-ben a CHA 2 DS 2 -VASc érték a javasolt a stroke kockázat becslésére. (Bizonyíték szintje: B) d. Nem-valvuláris PF-ben CHA 2 DS 2 -VASc érték = 2+ esetén az orális antikoagulások javasoltak. Az opciók e.g. warfarin (INR , A szintű), dabigatran (B szintű), rivaroxaban (B szintű), vagy apixaban (B szintű). e. Warfarinnal kezelt betegeknél az INR-t legalább hetente meg kellene állapítani az antithrombotikus terápia indításától számítva és legalább havonta, amikor az INR tartomány stabilizálódott. (Bizonyíték szintje: A) f. Nem-valvuláris PF betegek esetén, akik nem tudják fenntartani a terápiás warfarin INR szintet, közvetlen thrombin, vagy Xa faktor inhibítor (dabigatran, rivaroxaban, vagy apixaban) alkalmazása ajánlott. (Bizonyíték szintje: C) 31

32 g. Az antithrombotikus terápiára való szükség, valamint a választott ágens felülvizsgálata periódusonként javasolt a stroke és vérzés kockázatának újraértékelése miatt. (Bizonyíték szintje: C) h. Áthidaló terápiát (LMWH vagy frakcionálatlan heparin) javasol abban az esetben, ha a warfarin, vagy NOAC megszakítása szüksége. Ez lényegében egyensúlyozza a stroke és vérzés kockázatát, amíg a beteg nincs antikoagulálva. (Bizonyíték szintje: C) i. Vese funkciót ki kellene értékelni a direkt thrombin, vagy Xa faktor inhibítor megkezdése előtt, de legalább évente (vagy amikor klinikailag indokolt) újra kell értékelni. IIa fokozat: a. Nem valvuláris AF és CHA 2 DS 2 -VASc érték = 0 esetén ésszerű, mellőzni az antithrombotikus terápiát. (Bizonyíték szintje: B) b. Nem valvuláris AF és CHA 2 DS 2 -VASc érték = 2+ esetén, valamint CKD vagy hemodialízis esetén érdemes warfarint felírni orális antikoaguláció céljára.(inr 3.0) (Bizonyíték szintje: B) IIb fokozat: a. Nem valvuláris AF és CHA 2 DS 2 -VASc érték = 1 esetén sem AT terápia, sem orális AK terápia, sem aspirin nem vehető fontolóra. (Bizonyíték szint: C) b. Nem valvuláris AF és CHA 2 DS 2 -VASc érték = 2+, valamint közepessúlyos CKD esetén csökkentett dózisú direkt thrombin, vagy Xa faktor inhibítorok adását megfontolni, de ezek biztonságossága és hatékonysága nincs megalapozva. (Bizonyíték szintje: C) c. Kitér a koronária revaszkularizáció PF betegekben, valamint CHA 2 DS 2 -VASc érték = 2+ esetekre is, amikor clopidogrel (75 mg / nap) adagolását javasolja orális AK-sal együtt, de aspirin nélkül. (Bizonyíték szintje: B) 32

33 III-as fokozat Nincs előny: a. A direkt thrombin inhibítor dabigatran és a Xa faktor inhibítor rivaroxaban nem javasolt PF-es betegekben (sem végső stádiumú CKD, sem dialízis esetén) mivel hiányoznak klinikai vizsgálati bizonyítékok az előnyöket és kockázatokat illetően. (Bizonyíték szintje: C) III-as fokozat Káros: a. A direkt thrombin inhibítor dabigatrant nem kellene használni AF-es és mechanikus szívbillentyűs betegek esetében. (Bizonyíték szintje: B) 3.5 A szakmai ajánlások összehasonlításának eredménye A négy szakmai szervezet összehasonlítása érdekes eredményeket adott. A különbségek már az ajánlás/bizonyíték-értékelési szisztémában is megmutatkoznak. A bizonyítékok értékelésének a rendszere nem egységes, ami számomra meglehetősen ambivalens, hiszen megfogalmazódik a kérdés, hogy milyen standardok alapján értékeljen egy orvos. Mennyire segíti a munkáját az, hogy az értékelési rendszer különbsége miatt az alapvető rendszereket is érdemes jól ismernie, vagy azzal időt töltenie, hogy interpretálja azt. A következő összehasonlító táblázat csak a leglényegesebb különbségeket hívatott összegyűjteni. 1. AAN: Az AAN rendszere a bizonyítékokat I,II,III és IV-es fokozatba osztja be. Az ajánlások ereje A, B, C, U és R. Gyakorlati, részletes ajánlásokat adnak meg és sokkal részletesebbnek ítéltem meg, mint a másik három (3) rendszer megoldását. Ez a részletesség különösen az I-es fokozatra igaz, ahol az a-f pontok egyediek, a többi szakmai szervezet által alkalmazott rendszerben nem szerepelnek. Fontos különbség, hogy míg a többi rendszer említi az obszervációs vizsgálatokat, az AAN nem teszi meg ezt. Szigorú 33

34 értelmezéseket ad, nem az óvatos fogalmazást tartja helyesnek, hanem egzaktan leírja, hogy melyik ajánlást kell alkalmazni (A). Sokkal gyakoribbak a B szintű ajánlások is, valamint az hogy a kellene szót alkalmazzák, a C szinthez pedig a lehet szót. Mindenesetre a kell segédige alkalmazása meglepő és szignifikáns különbség az ACCP, az ESC-EHRA és az AHA-ACC-HRS módszeréhez képest. Ugyancsak egyedi az R (research) ajánlási szint, amely szigorúan kijelenti, hogy egy beavatkozást kísérleti körülmények között alkalmazzon az orvos. Lényeges, hogy a bizonyíték erejénél a kontrollos, randomizált vizsgálat kifejezést alkalmazzák. 2. Az ACCP a GRADE rendszerét alkalmazza. Az ajánlás és a bizonyíték külön táblázatban került meghatározásra, 1A, 1B, 1C, 2A, 2B és 2C szintet különböztet meg. A randomizált, kontrollos kifejezést használják, mint az AAN. Lényeges különbség az előnyök és kockázatok mellett a terhek szó alkalmazása. Ugyancsak fontos különbség, hogy GRADE 1 lehet kivételesen erős obszervációs vizsgálat is. Jóval óvatosabban fogalmaznak, mint az AAN, hiszen vagy ajánlják a terápiát, vagy javasolják. Az alkalmazni kell, mint terminológia egyáltalán nem jelenik meg. 3. Az ESC-EHRA rendszere az ACCP-re hasonlít. Nem mondható egzaktnak az ajánlások esetén a szóhasználat, hiszen ajánljuk és a kellene szavak pedig bizonytalanságra utalnak. Fokozat I: ajánlott Fokozat IIa: kellene alkalmazni Fokozat IIb: alkalmazni lehet Fokozat III: nem ajánlott. 34