62. évfolyam 1. szám oldal

Átírás

1 A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- ÉS SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET ORSZÁGOS GYÓGYSZERÉSZETI INTÉZET KIADVÁNYA 62. évfolyam 1. szám oldal

2 Tartalom 3 A főszerkesztő rovata (Kőszeginé Szalai Hilda dr.) Tanulmány 4 Horváth Veronika dr.: Az utilizációs adatok jelentősége a lakossági gyógyszerfogyasztás megítélésében Farmakovigilancia (Pallós Júlia dr.) 6 Elek Sándor dr.: Diabétesz, antidiabetikumok a rák kockázata mi újság az ema-ban (Borvendég János dr.) 9 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) januári plenáris üléséről 11 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) februári plenáris üléséről Hirdetési sarok (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 12 Kirschner Adrien dr.: Tapasztalataink és elvárásaink az orvoskongresszusokon történő promóciós tevékenység kapcsán aktualitások (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) 14 Borvendég János dr.: A magyar klinikai farmakológusok XIII. továbbképző kongresszusa 15 Eggenhofer Judit dr.: A significant benefit, mint az orphan besorolás feltétele 16 Tamásné Németh Ágnes dr.: Beszámoló a Klinikai Vizsgálatok Osztály évi munkájáról 17 Buzás Zsuzsanna dr.: Géntechnológiával módosított szervezetekkel (GMO) kapcsolatos hatósági engedélyezési eljárás klinikai vizsgálatok engedélyezése során Forgalomba hozatali engedélyek (Panker Ádám dr.) december hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI január hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI

3 A GYÓGYSZERÉSZETI és EGÉSZSÉGÜGYI MINŐSÉG- és SZERVEZETFEJLESZTÉSI INTÉZET Országos gyógyszerészeti Intézetének kiadványa A FŐSZERKESZTŐ ROVATA Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda Kedves Kollégák! Szeretettel köszöntöm Önöket folyóiratunk 62. évfolyamának, az elektronikus forma 2. évfolyamának első számában! Évkezdetekkor szokás megemlékezni az elmúlt évek eseményeiről, eredményeiről, s ezek fényében tekinteni a jövőbe. Idén ez különösen aktuális, mert májusban, a GYEMSZI létrejöttének egyéves évfordulójával közel egy időben emlékezünk majd meg ünnepélyes keretek között az Országos Gyógyszerészeti Intézet alapításának 50 éves évfordulójáról is. S a visszatekintés kapcsán egy fájdalmas hír: januárban búcsúztunk el Intézetünk munkatársától, volt főigazgató-helyettesétől, dr. Fäller Károlytól, akinek tavalyi első számunkban köszöntöttük 90 éves születésnapját, s akinek emlékét tisztelettel megőrizzük halála után is. Ami pedig kiadványunkat, a Gyógyszereink folyóiratot illeti, az elektronikus forma úgy tűnik bevált, Olvasóink megszerették, s számunkra is öröm, hogy a modern kor technikai lehetőségeit kihasználva, költséghatékony módon juthatunk el Olvasóinkhoz. Ennek még hatékonyabbá tétele érdekében azonban, új szolgáltatásként ezentúl a megjelent új lapszámot nemcsak honlapunkra tesszük fel, hanem körlevél formájában eljuttatjuk a kórházakba, továbbá az intézeti és közforgalmú gyógyszertárakba is. Aki pedig magánszemélyként szeretné kapni postafiókjába lapunkat, kérjük jelentkezzen a gyogyszereink@ogyi.hu címen, mert szándékunkban áll egy levelezőlista összeállítása is, melynek címzettjei szintén elektronikus körlevélben juthatnak majd hozzá folyóiratunkhoz. Szólnék még néhány szót jelen lapszámunk tartalmáról is: decemberében zajlott le nagy sikerrel Debrecenben az immár hagyományos Klinikai Farmakológiai Kongresszus, melynek főbb témáiról, s néhány elhangzott előadás rövid összefoglalójáról olvashatnak lapunkban. Intézetünk munkatársai azonban nemcsak aktív résztvevőként, szervezőként, előadóként vesznek részt kongresszusokon, hanem bizonyos esetekben ellenőrzik az ott folyó gyógyszerismertetési tevékenység jogszerűségét. Erről olvashatnak a hirdetési rovatunkban. Farmakovigilancia rovatunk ismét érdekes témát dolgoz fel: az antidiabetikumok alkalmazása és a rák kialakulásának kockázata közötti összefüggést tárgyalja. Szeretném figyelmükbe ajánlani továbbá a gyógyszerutilizációval foglalkozó írásunkat is, melynek segítségével e szakterület alapfogalmaival ismerkedhetnek meg. Jó olvasást kívánok! Dr. Kőszeginé dr. Szalai Hilda főszerkesztő GYEMSZI-OGYI főigazgató-helyettes 3

4 Az utilizációs adatok jelentősége a lakossági gyógyszerfogyasztás megítélésében Horváth Veronika dr. Korábbi Gyógyszereink kiadványainkban ( évfolyam 4., 5. és 6. szám) már foglalkoztunk különböző betegségterületekhez tartozó utilizációs a- datok ismertetésével. Ezen lapszámunkban az utilizációs adatokat létrehozó szervezetekről, adatbázisokról, valamint a használatos kódrendszer jellemzőiről találhatnak részletesebb ismertetést. Az ATC/DDD rendszer a 70-es évektől használatos a gyógyszerfogyasztási adatok megjelenítésében Norvégiában től javasolja a WHO a kódrendszer használatát a nemzeti utilizációs tanulmányokban a világ más országaiban is. A következő évben megalakult Oslóban a WHO Collaborating Centre for Drug Statistics, amely jelenleg is meghatározó szervezet az ATC/DDD rendszer kialakításában. Fő feladatai közé tartozik a gyógyszerkészítmények besorolása ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) kód szerint, valamint a DDD (Defined Daily Dose) más néven elfogadott átlagos napi dózis kiszámítása egyes gyógyszerkészítmények esetén. A World Health Organization 1996-ban hozta létre az ATC/DDD rendszerrel foglalkozó munkacsoportját World International Working Group For Drug Statistics Methodology néven. A munkacsoport feladatai közé tarto-zik az ATC/ DDD rendszer tudományos fejlesztésének elősegítése, valamint új ATC kódok meghatározása, illetve az ezekhez tartozó DDD dózisok kiszámítása. A munkacsoport a WHO által kijelölt szakemberekből áll, akik a gyógyszerészet különböző szakmai fórumait, illetve a hat kontinens régióit is képviselik. Az ATC/DDD rendszer gyógyszerutilizációs tanulmányokban használatos mértékegység, amely nemzetközi szinten összehasonlító alapként szolgál a különböző országok lakossági gyógyszerfogyasztási szokásait tekintve. A fent említett rendszer egyik fontos öszszetevője az Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), mely a különböző hatóanyagok és összetett gyógyszerkészítmények hatástani besorolását teszi lehetővé. A betűjelzések 14 főcsoportot alkotnak, amelyek különböző szervrendszerekhez kapcsolodó betegségterületeket jelölnek, és ezen belül további terápiás és farmakológiai alcsoportokra oszlanak. A következő szinten történik a kémiai alcsoportokba sorolása a hatóanyagcsoportoknak, végül az utolsó szinten láthatjuk az egyes hatóanyagok besorolását. A kémiai nevek esetében az International Nonproprietary Name (INN) más néven nemzetközi szabadnév jelenik meg általában, bár INN-név nélküli hatóanyagok e- setében az USAN- (United States Adopted Names) vagy a BAN- (British Approved Names) nevek is szerepelhetnek a kódrendszerben. Általában véve egy új hatóanyag ATC-besorolása kérelem útján történik. Az alternatív, illetve hagyományos növényi gyógyszerek esetében nem mindig történik ATC kódrendszerbe való besorolás. A DDD egy adott gyógyszerkészítmény fő indikációjára vonatkozó, a WHO által elfogadott napi átlagos felnőtt adag. Azokhoz a gyógyszerkészítményekhez van hozzárendelve, amelyeknek már van ATC kódjuk. Az átlagos napi dózis egy mértékegység, amely nem szükségszerűen utal a javasolt dózisra (Recommended Daily Dose) vagy a felírt napi dózisra (Prescribed Daily Dose), ezért a DDD-ben megadott adat inkább egy becsült érték, amely összehasonlító mérceként szolgálhat különböző népességcsoportok gyógyszerfogyasztási szokásaira nézve. Általában háromévenként vizsgálják felül a DDD-adatokat, és egyes gyógyszerkészítmények esetén (például vakcinák, szérumok, lokális készítmények) értelemszerűen nem adnak meg átlagos napi adagot. Az utilizációs adatok számítása történhet DDD/1000 lakos/nap vagy kórházi gyógyszeradagolás esetén DDD/100 kórházban töltött nap mértékegységben. A DDD/1000 fő/nap egy nemzetközileg elfogadott mértékegység, amely megmutatja, hogy adott gyógyszerből 1000 lakosra viszonyítva, adott vizsgálati időszakon belül hány napi dózist adtak ki naponta. Az utilizációs adatbázisok tartalmazzák a statisztikai adatokat az ATC/DDD kódrendszerre épülve. Ezen adatok létrehozásakor figyelembe veszik a nagy- 4

5 62. évfolyam 1. szám Tanulmány kereskedők forgalmazási adatait, illetve a gyógyszertárakban az expediálás során a számítógépben tárolt adatokat is. Az OEP által tárolt vényadatok utalnak a vényfelírási szokásokra, míg a betegek által kitöltött kérdőívek képet adnak az együttműködési készségről (Compliance) az orvos által felírt gyógyszer szedésére vonatkozóan. A gyógyszerutilizációs tanulmányok fontos célja tehát egyes gyógyszerkészítmények felírási szokásainak javítása, illetve a lakosság helyes gyógyszerfogyasztásának elősegítése. Az utilizációs témában megjelent publikációk képet adnak egy nemzet gyógyszerfogyasztási szokásairól, ezáltal azonosítható lesz egyes gyógyszerek túlzott felírása, vagy éppen ellenkezőleg, az aluldozírozás. Ezenkívül a gyógyszerutilizációs adatok párhuzamosan utalhatnak a spontán mellékhatások gyakoriságára is. Végezetül egy példával is szeretném illusztrálni az utilizációs adatok jelentőségét a lakosság gyógyszerfogyasztásának megítélésében. Ausztráliában a kilencvenes évek elején 50,1 DDD/1000 lakos/nap volt a napi átlagos felnőtt adag a nem szteroid gyulladásgátlók esetén osteoarthritis indikációban. A kilencvenes évek közepére ez a szám 34,6 DDD/1000 lakos/napra csökkent, mivel a gyógyszerutilizációs adatokat figyelembe véve a klinikusok, illetve a kompetens szakemberek javítani tudtak a felírási és terápiás kezelési szokásokon a fent említett hatóanyagcsoport esetében. Felhasznált irodalom: Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2006 (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) 5

6 FARMAKOVIGILANCIA ROVAT Rovatvezető: Pallós Júlia dr. Diabétesz, antidiabetikumok a rák kockázata Elek Sándor dr. Évtizedes megfigyelések szerint kapcsolat van a diabétesz mellitus és a rák között. Számos epidemiológiai vizsgálat eredménye utal arra, hogy diabéteszes betegekben emelkedik egyes ráktipusok előfordulásának kockázata. Magyarázatul szolgálhat, hogy a két betegségben vannak közös rizikófaktorok (pl. elhízás, idős kor), de egyre inkább úgy tűnik, hogy az összekötő kapcsot olyan biológiai mechanizmusok jelentik, amelyek kutatása csak napjainkban kezdődött meg. Bonyolítja az összefüggések magyarázatát, hogy egyes antidiabetikumok hajlamosító tényezőként, vagy bizonyos rákfajták elősegítőjeként szolgálhatnak, a metformin pedig kifejezetten gátolja azok előfordulását. Jelen közleményben a diabétesz, egyes antidiabetikumok és a rák kapcsolatával foglalkozó irodalmi adatokról számolunk be. Diabétesz és a rák Egy számos vizsgálat alapján készült, 2009-ben közölt metaanalízis eredménye megerősíti azokat a korábbi feltételezéseket, miszerint 2. típusú diabéteszben bizonyos daganatok gyakrabban fordulnak elő. Az előfordulás relatív kockázata májra, hasnyálmirigyre és endometriumra vonatkozóan több, mint kétszeres, valamivel alacsonyabb, 1,2-1,5-szeres a colorectalis, emlő és hólyagrákokra vonatkozóan. A mutató értéke tüdőrákra, ill. egyéb daganatokra (pl. vese, non-hodgkin lymphoma) alacsonyabb, mint 1, ill. nem egyértelmű, a prosztatarák pedig ritkábban fordul elő diabeteszben. 1. típusú diabéteszhez csatlakozó daganatok fokozott előfordulására nincs, vagy alig van adat. A diabetesz és rák közötti közvetlen kapcsolatot a hiperinzulinémia, hiperglikémia és gyulladás jelentheti. Az inzulin-igf (inzulinszerű növekedési faktor) tengely több módon is befolyásolhatja a ráksejteket. Ha mind az inzulin, mind az IGF receptorok kölcsönhatásba lépnek ligandjaikkal, olyan szignalizációs folyamatok aktiválódnak, amelyek fokozzák a sejt proliferációt, szerepet játszhatnak az inváziós folyamatokban, a metasztázisok kialakulásában, vagy éppen az apoptotikus folyamatokkal szembeni védelemben. A tumor növekedést a hiperinzulinémia az IGF-1-re kifejtett hatás révén közvetett úton is elősegítheti, A rákos sejtek inzulint és IGF-1 receptorokat expresszálnak. Az inzulin csökkenti az IGFBP-1 és IGFBP-2 (inzulinszerű növekedési faktort kötő fehérjék) képződését a májban, ez a keringésben levő szabad, fiziológiailag aktiv IGF-1 szint megemelkedéséhez vezet, ami viszont stimulálja a receptorok expresszióját a ráksejtekben. Elősegítheti a rák kialakulását a diabeteszesekben gyakran jelenlevő elhízás is. A zsírszövetek többféle citokint, főképp IL- 6-ot termelnek, amelynek oki szerepe lehet a sejtosztódási aktivitásban. Ide vonatkozó megfigyelés, hogy a rosszindulatú daganatok agresszívebben, ill. kevésbé agresszíven viselkednek elhízott, ill. sovány állatokban. Ez arra utal, hogy a táplálkozás okozta IL-6 és inzulin változások közrejátszhatnak a karcinogenezisben. Metaanalízisek eredménye bizonyítja, hogy a rák ritkábban fordul elő olyan 2. típusú cukorbetegekben, aki gyümölcsökben, növényi magvakban, rostokban, telítetlen zsírokban gazdag, kevés feldolgozott húskészítményt tartalmazó étrenden élnek. Inzulin és a rák Az inzulin szerkezetének kémiai, génsebészeti, génmutációs módosításával létrehozott u.n. inzulin analógok (inzulin receptor ligandok) mind in vivo, mind in vitro sejtvonalakban fokozzák a mitogenitást. Ilyen mechanizmussal magyarázható az első (mutáns inzulint tartalmazó) analóg, a B10Asp hatására kialakuló emlő adenokarcinoma rágcsálókban. Az inzulin és a rák közötti összefüggést vizsgálva négy nagy retrospektiv-obszervációs vizsgálatról kell említést tenni. Az első vizsgálatban Hemkens és mtsai három analóg és egy humán inzulinnal kezelt betegcsoport adatait elemezve megállapították, hogy míg glarginnal kezelt betegekben dózisfüggően emelkedett a malignitások előfordulása, a másik két analóggal, az aszpartát- és liszpro inzulinnal, valamint a humán inzulinnal kezelt betegekben ilyen eltérések nem voltak kimutathatók. A másik vizsgálatban Currie és mtsai angliai alapellátási adatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a csak metforminnal kezeltekhez 6

7 62. évfolyam 1. szám Farmakovigilancia képest az inzulinnal, vagy szulfanilureákkal kezelt betegekben emelkedett a szolid tumorok megjelenésének kockázata, ill. hogy metformin hozzáadása akár szulfanilureákhoz, akár inzulinhoz csökkentette a kockázatot. A harmadik, Colhoun és mtsai által elvégzett vizsgálat adatai a skóciai diabétesz adatbázisból származnak. Az adatok elemzése arra utalt, hogy a glargin inzulinnal kezelt betegekben ugyan nem növekedett a rák kockázata a glargin-naiv betegekhez képest, de a glargin csoporton belül a monoterápiában részesült betegekben gyakoribb volt az emlőrák előfordulása, mint azokban, akik a glargin mellett egyéb inzulint is kaptak. A megfigyelést megerősítette egy negyedik vizsgálat, amelyben Jonasson és mtsai svédországi regisztrációs adatokat elemezve kimutatták, hogy glarginnal kezelt nőbetegekben gyakrabban jelentkezett emlőrák, mint az egyéb inzulin készítményekkel kezelt nőbetegekben. Fentiekkel ellentétben Dejgaard és mtsai metaanalízise nem mutatott ki összefüggést egy másik inzulin analóg, a detemir és a rák előfordulása között. Míg tehát az eredmények az inzulin és rák öszszefüggésére utalnak, az alkalmazott módszerek miatt a fenti vizsgálatokat rengeteg kritika érte. Az EASD, az Európai Diabétesz Társaság ezért további vizsgálatokat tart szükségesnek, ill. határozott el az inzulin és a rák összefüggésének tanulmányozására. Metformin és a rák Számos retrospektív epidemiológiai vizsgálatban leírták, hogy a metformin kezelésben részesült betegek rák miatti mortalitása jelentősen csökken. Egy újabb keletű epidemiológiai vizsgálat szerint, melyben 2529 diabéteszes és nem diabéteszes emlőrákos nő szerepelt, neoadjuváns metformin kezelés hatására diabéteszes betegekben jóval magasabb komplett patológiai válaszarány (pcr) alakult ki, mint metformin kezelésben nem részesült diabéteszes, vagy nem-diabéteszes személyekben. Mindazonáltal a magasabb pcr ellenére a metformin nem javította szignifikánsan a 3 éves relapszusmentes túlélés becsült értékét. Metforminnal kezelt prosztatarákos diabeteszes betegekben nem tapasztaltak hasonló hatásokat. Néhány prospektív vizsgálatban sikerült megerősíteni a metformin retrospektív vizsgálataiban tapasztalt daganatellenes hatását. Egy ilyen vizsgálat szerint a nem-diabéteszes betegekben a metformin csökkentette a colorectalis rák helyettesítő (surrogate) végpontjának számító aberráns rectum tüszőgócok számát és csökkentette a vastagbél epitélium proliferativ aktivitását. Metforminnal neoadjuvánsan kezelt, friss emlőrákos betegeket is involváló vizsgálatok időközi jelentései arról számolnak be, hogy a metformin kedvezően befolyásolja az inzulin anyagcserét, a daganatsejt proliferációt és apoptózist, valamint hogy a kezelést a betegek biztonságosan tolerálják. A metformin prekancerosus célsejteken is kedvező hatásokat fejt ki mind in vivo, mind in vitro. A készítménnyel in vitro sikerült bénítani prekancerosus tulajdonságokkal rendelkező emlő ráksejtek szubpopulációjának növekedését, egerekben sikerült csökkenteni tumorképző képességüket. Mindezen megfigyelések inicializálták azt a nemzetközi, multicentrikus Fázis III vizsgálatot, melyben a metformin placeboval szembeni hatását korai fázisú emlőrákban szenvedő 3500 nőbetegen vizsgálják. Incretinek (GLP-1 analógok, DPP-4 inhibitorok) és a rák Liraglutid hatására rágcsálókban pajzsmirigy hiperpláziát, a medulláris pajzsmirigyrák prekurzorának megjelenését írták le, az eltérés bekeretezett figyelmeztetésben jelenik meg a készítmény alkalmazási előírásában. A liraglutid a pancreas C-sejtek ugyanazon GLP- 1 receptorát stimulálja, mint amely a pajzsmirigyszövet C sejtjeiben is jelen van. Rágcsálókban azonban a liraglutid által okozott tumorok nem genotoxikus, hanem specifikus receptor mediált mechanizmus útján alakulnak ki, amelyekre a rágcsálók különösen érzékenyek és a malignus C-sejt karcinoma igen magas, az emberekben maximális dózisok hatására kialakuló vérszint mintegy 8-szorosa mellett fejlődött ki. Mindezek miatt a készítmény pajzsmirigyre kifejtett hatását óvatosan kell értékelni; a liraglutid és a humán medulláris C-sejt pajzsmirigyrák ok-okozati összefüggésére jelenleg nincs bizonyíték. Állatkísérletes megfigyelések szerint a sitagliptin adásához hasnyálmirigy rák csatlakozhat. A készítmény fokozza a szerv ductalis sejtjeinek anyagcsere folyamatait, és a pancreas rák létrejöttében korai szövettani precursorként leírt metaplasiat okoz. Pioglitazon és a hólyagrák A tiazolidindionok (glitazonok) megjelenése új korszakot nyitott a diabétesz kezelésében. A zsír, izom és májsejtek PPA (peroxisome proliferator-activated) 7

8 Farmakovigilancia 62. évfolyam 1. szám receptorain hatva fokozzák ezen szövetek inzulin érzékenységét, ezáltal csökkentik a vér glukóz koncentrációját, diabeteszes betegekben javítják a glukóz felhasználást. Kiemelkedő előnyük, hogy nem, vagy ritkán okoznak hipoglikémiát. A csoporthoz tartozik a troglitazon, rosiglitgazon és pioglitazon. Megjelenésükkor úgy gondolták, hogy a lipidekre kifejtett, inzulin rezisztenciát, vércukor koncentrációt csökkentő hatásuk miatt alkalmazásuk nemcsak a diabetes kezelése, hanem a kardiovaszkuláris komplikációk megelőzése szempontjából is előrelépést hozhat. Hamar kiderült azonban, hogy a gyógyszercsoport korántsem ártalmatlan: először a troglitazon vérzett el, súlyos májkárosító hatásai miatt gyorsan kivonásra került, a későbbiekben pedig fény derült arra, hogy rosiglitazon alkalmazása a kardiális hatások szempontjából inkább kockázatokat, mint előnyt jelent. Miután ez beigazolódott, az EU gyógyszerügyi hatósága, az EMA 2010 őszén visszavonta a készítmény forgalmazását Európában. Ebben az időben, 2010 végén olvashattunk először arról, hogy ha kismértékben is, de a pioglitazon fokozza a hólyagrák kialakulásának kockázatát (a pioglitazonnal kezelt, ill. nem kezelt betegeknél 0.15, ill. 0.07%-ban figyeltek meg hólyagrákot). A kockázat azokra a betegekre vonatkozik elsősorban, akik hoszszabb ideig, ill. magasabb adagokban kapják a készítményt. Mindezekre tekintettel 2011-ben a pioglitazon alkalmazását a francia gyógyszerügyi hatóság felfüggesztette, felhasználását az EMA korlátozta, az USAban pedig beépítették a hólyagrák kockázatára történő figyelmeztetést a készítmény alkalmazási előírásába. Időközben elkészült egy a pioglitazon kezelés és hólyagrák előfordulását tanulmányozó 10 éves epidemiológiai vizsgálat 5 éves időközi jelentése; eszerint 12 hónapnál hosszabb pioglitazon adás esetén a betegévre számolt hólyagtumorok előfordulása tel haladta meg a pioglitazon-naiv csoportban tapasztalt előfordulást. A pioglitazon kezeléshez csatlakozó fokozott hólyagrák kockázat kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Nem valószínű, hogy direkt rákkeltő hatásról van szó, sokkal valószínűbb, hogy az egyéb antidiabetikumokhoz hasonlóan a pioglitazon is a diabétesz és hólyagrák viszonyát befolyásoló bonyolult metabolikus folyamatokat befolyásolja. Az összefüggések megismerésére, az egyes betegcsoportok optimális antidiabetikus kezelésére vonatkozó ajánlások kidolgozására nemzetközi multidiszciplináris kutatási program indult az Amerikai és Európai Diabetes Társaság, az Amerikai és Kanadai Rákkutatási Intézet szervezésében. Az eredményekre valószínűleg még hosszú évekig várni kell. Felhasznált irodalom AFFSAPS. Suspension de l utilisation des medicaments contenant de la pioglitazone (Actos, Competact) Communique, 19 June, 2011 Barclay AW, Petocz P, McMillan-Price J et al. Glycemic index, glycemic load, and chronic disease risk a meta-analysis of observational studies. Am J Clin Nutr (2008)) 87: Chustecka Z. Links between diabetes and cancer -- ADA/ACS Consensus Report (2010) Cancer, published online June16. Colhoun HM. SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group.Diabetologia (2009) 52: Currie CJ, Poole CD, Gale AM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia (2009) 52: Dejgaard A, Lynggaard H, RØstam J et al. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia (2009) 52: EMA. Questions and answers on the review of pioglitazone-containing medicines (Actos, Glustin, Copetact, Glubrava and Tandemact) (2011) 21 July Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGF- BP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. (2010) The Lancet Oncology 11: Gupta, K, Krishnaswamy G et al. Insulin: a novel factor in carcinogenesis, Am J med Sci (2002) 23:140-5 Hemkens LG, Grouven U, Bender R et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia (2009) 52: Mardilovich K, Pankratz SL, Shaw LM. Expression and function of the insulin receptor substrate proteins in cancer. Cell Commun Signal (2009) 7:14 Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia.nat Rev Cancer (2008) 8: Seewoodhary J, Bain SC. Diabetes, Diabetes Therapies and Cancer. Brit J Diab Vasc Dis (2011) 11: Vigneri P, Frasca F, Sciacca L et al. Diabetes and cancer.endocr Relat Cancer (2009)16:

9 MI ÚJSÁG AZ EMA-BAN, AZ EURÓPAI GYÓGYSZERÜGYNÖKSÉGBEN? Rovatvezető: Prof. dr. Borvendég János Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) januári plenáris üléséről London, január Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 16 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Gyógyszernév (1-methyl-2-nitro-1H-imidazole-5-yl)methyl N,N -bis(2-bromoethyl) diamidophosphate (Nexus Oncology Ltd.) Allogeneic human dendritic cells derived from a CD34+ progenitor cell line (DCPrime BV.) Carbetocin (Ferring Pharmaceuticals A/S) Chlormethine (TMC Pharma Services Ltd.) Doxycycline hyclate (Giampaolo Merlini) Sodium nitrite (FGK Representative Service GmbH) 6-ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one (ICON Clinical Research UK Limited) Adeno-associated viral vector of serotype 5 containing the human alanine-glyoxylate aminotransferase gene (Amsterdam Molecular Therapeutics BV.) Chimeric monoclonal antibody against kappa myeloma antigen (Gregory Fryer Associates Ltd.) Glucagon (Biodel UK Limited) Heterologous human adult liver-derived stem cells (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH) Human monoclonal antibody targeting Staphylococcus aureus alpha-toxin (Envestia Limited) Ketoconazole (Laboratoire HRA Pharma) Oleylphosphocholine (Dafra Pharma International NV) Recombinant human beta-glucuronidase (NDA Regulatory Science Ltd.) Sialic acid (NDA Regulatory Science Ltd.) Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés programjában 6 személyes meghallgatás szerepelt. Terápiás javallat Lágyszöveti sarcoma kezelése Akut myeloid leukaemia kezelése Prader-Willi szindróma kezelése Cutan T-sejt lymphoma kezelése Béta-2 mikroglobulin okozta szisztémás amyloidosis kezelése Pulmonális arteriális hypertonia kezelése Amyotrophiás lateral sclerosis kezelése I. típusú primer hyperoxaluria kezelése Myeloma multiplex kezelése Congenitális hyperinsulizmus kezelése Karbamoil-foszfát-szintetáz-1 hiány kezelése Staphylococcus aureus fertőzés okozta pneumonia kezelése Cushing-szindróma kezelése Leishmaniasis kezelése VII. típusú mucopolysaccharidosis (Sly szindróma) kezelése Örökletes myopathia kezelése Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 8 beadványra vonatkozóan állított össze kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a 2012 februári plenáris ülésen kerül sor. Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülésen 1 kérelem visszavonására került sor. (Negatív döntést követően.) A 2012-ben beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (94%) 1 (6%) 0 (0%) 11 9

10 Mi újság az EMA-ban? 62. évfolyam 1. szám A COMP utolsó plenáris ülése (2011. december) óta az EC által elfogadott orphan készítmények: 4-[[9-[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]-8-[(2,4,6-trifluorophenyl)amino]-9H-purin-2-yl]amino]-trans-cyclohexanol Celgene Europe Limited Idiopathias tüdőfibrosis kezelése Adeno-associated viral vector containing the human factor IX gene Amsterdam Molecular Therapeutics BV Haemophilia-B kezelése Adeno-associated viral vector serotype 8 containing the human AIPL1 gene Fondazione Telethon Leber-féle 4-es típusú congenitális amaurosis kezelése Alpha-tocotrienol quinone Edison Orphan Pharma BV Leigh-szindróma kezelése Brentuximab vedotin Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd. Cutan T-sejt lymphoma kezelése Chimeric locked nucleic acid-deoxynucleoside phosphorothioate-linked oligonucleotide directed against microrna-451 Miragen Therapeutics Europe Ltd. Polycythaemia vera kezelése Cysteamine NovaBiotics Ltd. Cysticus fibrosis kezelése Human haptoglobin Bio Products Laboratory Ltd. Sarlósejtes betegség kezelése Interferon gamma Prof. Roberto Testi Friedreich-féle ataxia kezelése Lipopolysaccharide of Ochrobactrum intermedium Diomune, S.L. 32 hetes vagy rövidebb gesztációs idejű koraszülött csecsemők szepszis rizikójának megelőzése Liposomal combination of cytarabine and daunorubicin Celator UK (Ltd) Akut myeloid leukaemia kezelése Mogamulizumab Gregory Fryer Associates Ltd. Perifériás T-sejt lymphoma (nodális, extranodális, leukaemiás/disszeminált) kezelése N,N -bis(2-mercaptoethyl)isophthalamide CTI Science Ltd. Higanymérgezés kezelése Nanoliposomal irinotecan Merrimack Pharmaceuticals UK Limited Pankreászrák kezelése Ornithine phenylacetate Dr. Ulrich Granzer Akut májelégtelenség kezelése Pegylated proline-interferon alpha-2b AOP Orphan Pharmaceuticals AG Polycythaemia vera kezelése Plerixafor Genzyme Europe B.V. Citotoxikus terápia kiegészítése akut myeloid leukaemia kezelésében Recombinant homodimer of the human annexin V Astellas Pharma Europe B.V. Transzplantált szerv ischaemiás/perfúziós károsodásának megelőzése Recombinant protein consisting of modified human growth hormone releasing hormone and the translocation and endopeptidase domains of botulinum toxin serotype D Syntaxin Limited Acromegalia kezelése Resminostat 4 SC AG Hodgkin lymphoma kezelése Sodium phenylbutyrate GMP-Orphan SAS 5q gerincvelői izomatrophia kezelése 10

11 62. évfolyam 1. szám Mi újság az EMA-ban? A COMP decemberi plenáris ülésének összefoglalóját követően, centrális törzskönyvi eljárással bevezetett orphan készítmények: Védett név EU-szám Elfogadott orphan indikáció 4-(3,5-bis(hydroxy-phenyl)-1,2,4) triazol-1-yl) benzoic acid Mercaptopurine Exjade Novartis Europharm Limited EU/3/02/092 Loulla Only For Children Pharmaceuticals EU/3/07/496 Kelátképző terápiát igénylő krónikus vastúladagolás kezelése Akut lymphomás leukaemia kezelése Beszámoló a COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) februári plenáris üléséről London, február 7-8. Eggenhofer Judit dr. Pozitív véleményekre tett javaslatok az Európai Bizottság (European Commission) felé a ritka betegségek gyógyszerei besorolási (Orphan medicinal products designation) kérelmekre vonatkozóan. Az ülésen a bizottság 7 kérelemre adott pozitív javaslatot. Ezek a következők: Gyógyszernév Dipalmitoylphosphatidylcholine, 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3- phosphoglycerol, sodium salt, synthetic surfactant protein C analogue and synthetic surfactant protein B analogue (Chiesi Farmaceutici S.P.A.) Genistein sodium salt dehydrate (Axcentua Pharmaceuticals AB.) Melatonin (Dr. Nicola J. Robertson) Adenovirus-associated viral vector serotype 2 containing the human RPE65 gene (Alan Boyd Consultants Ltd.) Antisense oligonucleotide targeted to the SMN2 gene (Isis USA Ltd.) Linsitinib (Astellas Pharma Europe B.V.) Sodium thiosulfate (Aptiv Solutions (UK) Limited) Személyes meghallgatás (Oral hearings) Az ülés előzetes programjában 6 személyes meghallgatás szerepelt. Kérdések listája (Lists of questions) A COMP 5 beadványra vonatkozóan állított össze kérdéseket a szponzorok számára. Az érintett beadványok ismételt tárgyalására a 2012 márciusi plenáris ülésen kerül sor. Terápiás javallat Respirációs distressz-szindróma kezelése 37 hétnél rövidebb gesztációs idejű koraszülötteknél Mucopolysaccharidosis (Sanfilippo-szindróma) kezelése Perinatális asphyxia kezelése Leber-féle congenitális amaurosis kezelése 5q spinális izomatrophia kezelése Mellékvesekéreg-carcinoma kezelése Calciphylaxis kezelése Kérelmek visszavonása (Withdrawals of applications) Az ülésen 6 beadvány visszavonására került sor. A COMP 1 készítmény esetében javasolta az Európai Bizottságnak az orphan státusz fenntartását Signifor (pasireotide) (Novartis Europharm Ltd.) Cushing-betegség kezelése. A 2012-ben beadott kérelmek száma: Év Benyújtott kérelmek Pozitív COMP- vélemények Visszavonások Végleges negatív COMP- vélemény EC által elfogadott készítmények (77%) 7 (23%) 0 (0%) 11 11

12 HIRDETÉSI SAROK Rovatvezető: Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr. A 2011 júliusában életbe lépett jogszabályváltozások következményeképpen az ismertetési tevékenységet folytató cégeknek rendezvénybejelentési kötelezettségük van. A jogszabály tételesen ismerteti a bejelentéssel kapcsolatos szabályokat, felsorolva azokat az adatokat, amelyek bejelentése kötelező, s azokat is, amelyeket ezekből intézetünk honlapján is közzé kell tenni. Munkatársaink naponta átlag 15 beérkező bejelentést dolgoznak fel, s eközben kiválasztásra kerülnek azok az események, amelyeken a GYEMSZI-OGYI hivatalos helyszíni ellenőrzést végez. Eddigi tapasztalatainkat szubjektív élményekkel színesítve az alábbi cikkben összegezzük. a Rovatvezető Tapasztalataink és elvárásaink az orvoskongresszusokon történő promóciós tevékenység kapcsán Kirschner Adrien dr. A gyógyszer és gyógyászati segédeszköz ismertetésével kapcsolatos jogszabályok melyeket a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászatisegédeszközellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól szóló évi XCVIII. törvény (a továbbiakban: Gyftv.) és az emberi felhasználásra kerülő gyógyszer és gyógyászati segédeszköz ismertetésére, az ismertetető tevékenységet végző személyek nyilvántartására és a gyógyszerrel, gyógyászati segédeszközzel kapcsolatos, fogyasztókkal szembeni kereskedelmi gyakorlatra vonatkozó részletes szabályokról szóló 3/2009. (II. 25.) EüM rendelet (a továbbiakban: Rendelet) ír le a kongresszusok, továbbképzések időtartama alatti ismertetői, kiállítói tevékenységre is vonatkoznak. Gyógyszer- vagy gyógyászatisegédeszköz-ismertetési tevékenységet csak regisztrált gyógyszer-, illetve gyógyászatisegédeszköz-ismertető végezhet, aki a GYEMSZI-OGYI által kiállított ismertetői igazolvánnyal rendelkezik. Az ellenőrzések során gyakran felmerülő kérdés volt, hogy ki tartózkodhat a kiállítási standnál. Elvárás, hogy legalább egy, a GYEMSZI-OGYI által regisztrált ismertető személy a kongresszus zárásáig ott legyen. Ha ez a követelmény teljesül, nem kell sem a sales managernek, sem más, az ismertetési tevékenységet folytató céghez tartozó személynek látványos sportteljesítményt igénylő ugrással távoznia a standtól nyugodtan ott tartózkodhat regisztrált ismertető személy társaságában. A tapasztalatok azt mutatják azonban, hogy az utolsó előadás előtti szünet után az ismertető személyek előszeretettel távoznak a helyszínről. Noha gyakorló családanyaként az ez irányú törekvést mélyen megértem, de sajnos ez a gyakorlat még akkor sem elfogadható, ha a szóróanyagokat elcsomagolják távozás előtt. Nem lenne életszerű elvárni egy több napos kongresszus esetén, hogy minden este lebontsák a kiállítási standot, viszont mivel ezek a standok orvosoknak, szakembereknek szóló gyógyszer-információt tartalmaznak (plakát, hirdetés formájában) a jogszabály megkívánja, hogy egy regisztrált ismertető személynek feltétlenül ott kell maradnia a rendezvény aznapi zárásáig. A Gyftv. szerint ismertetés keretében a gyógyszerek, illetve gyógyászati segédeszközök rendelésére és forgalmazására jogosultnak ajándék, anyagi előny vagy más természetbeni juttatás nem adható, nem ajánlható fel és nem ígérhető, kivéve, ha a felsoroltak csekély értékűek (a mindenkori minimálbér havi összegének 5%- át nem haladja meg) és összefüggenek a gyógyszerek rendelésére vagy forgalmazására jogosult által folytatott egészségügyi tevékenységgel. Mindkét feltételnek egyidejűleg kell teljesülnie. Elfogadható tehát például a termékfelirattal ellátott pumpás kiszerelésű vitaminos kézápoló osztogatása, de elfogadhatatlan a fonendoszkóp ajándékozása, akár az orvoslátogatás során, akár a kongresszuson történő felajánlása vagy ajándékozása, annak ellenére, hogy szorosan összefügg a gyógyító tevékenységgel. Nem jelent ez alól felmentést a 12

13 62. évfolyam 1. szám Hirdetési sarok kvízjátékok kitöltésével összekötött nyereményjáték sem, a fődíjra is vonatkozik a csekélyértékűség követelménye. A szabályozásnak az a része, hogy ismertetés keretében pénzbeli juttatás vagy előny semmilyen módon nem adható, nem ajánlható fel és nem ígérhető, szintén vonatkozik a kvízjátékokra is. Úgy gondolom, hogy a vendéglátással kapcsolatos előírások viszonylag ismertek, de soha nem árt felhívni a figyelmet az ésszerű mérték (a mindenkori minimálbér havi összegének 5%-át nem haladja meg) szükségességére. Fontos, hogy a rendezvény fő céljához képest a vendéglátásnak másodlagosnak kell lennie. Mivel több kérdés érkezett ezzel kapcsolatban a GYEMSZI-OGYI-hoz, szeretnénk leszögezni, hogy a kongresszus szünetében felszolgált kávé, üdítő, aprósütemény részét képezi a vendéglátásnak, beszámít a vendéglátásra fordítható anyagi keretbe. A termékismertető előadásoknak a kongresszus programjában világosan el kell különülniük a tudományos előadásoktól. Noha az előadás ismertetési tevékenységnek minősül, az előadást tartó vagy létrehozó szakmai, tudományos munkát végző személy, aki a tudományos szabadság keretén belül fogalmazza meg ismereteit és osztja meg szakmai tapasztalatait a célközönséggel, nem tekinthető a Gyftv. szerinti ismertető személynek, ezért nem szükséges, hogy regisztrált ismertető személy legyen. Nem mentesül azonban az alól, hogy az ismertetett gyógyszerre vonatkozó állításainak mindenben meg kell felelniük a Gyftv. és a Rendelet gyógyszerismertetésre vonatkozó követelményeinek tehát a tudományos szabadság ezek között a keretek között nem jogosítja fel arra például, hogy az ismertetett gyógyszerre vonatkozóan az alkalmazási előírással összhangban nem lévő ismereteket közöljön. A kongresszuson használt minden információs anyagnak, beleértve a standon kiállított plakátokat is, hasonlóképpen meg kell felelniük a Gyftv.-ben és a Rendeletben megfogalmazott elvárásoknak. Az ismertető brosúrákban közölt információknak összhangban kell lenniük az alkalmazási előírással. A közölt információknak kellően részletesnek, alkalmasnak kell lenniük arra, hogy ismeretükben a szakember véleményt formálhasson az adott gyógyszerről. Az átadott információknak pontosnak, igazolhatónak és naprakésznek kell lenniük. Tartalmazniuk kell a dokumentum lezárásának időpontját, továbbá támogatott gyógyszer tájékoztatójának a gyógyszer közfinanszírozás alapjául elfogadott árát, a támogatás összegét, valamint a térítési díját. A szakfolyóiratokból vagy más tudományos forrásból származó idézeteknek, táblázatoknak az eredetihez hű formában kell bemutatásra kerülniük, s szerepelnie kell pontos forrásuknak, nyilvánosságra hozataluk időpontjának is. Ezeket a kritériumokat a kongresszusi standokról begyűjtött anyagok esetében tételesen ellenőrizzük, majd eljárás keretében a céget erről értesítjük. Ennek kapcsán szeretnénk azonban megnyugtatni Olvasóinkat, hogy minden fent ismertetett vizsgálat hatósági eljárás keretében történik egy megkezdett eljárás tehát nem jelenti automatikusan, hogy jogszabálysértés történt, s nem von maga után automatikusan szankciót, bírságot. 13

14 AKTUALITÁSOK A magyar klinikai farmakológusok XIII. továbbképző kongresszusa Debrecen, december Prof. dr. Borvendég János, GYEMSZI-OGYI A Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság tavaly decemberben is megrendezte éves, immár XIII. kongresszusát, hagyományaihoz híven Debrecenben. A kongresszust Kőszeginé dr. Szalai Hilda, a GYEMSZI-OGYI főigazgató-helyettese nyitotta meg. Előadásának címe: A magyar gyógyszerhatóság szervezeti változásai és feladatai a klinikai vizsgálatok engedélyezésében és ellenőrzésében. A kongresszuson több szimpózium került megrendezésre ( Személyre szabott medicina Quo vadis 21. század, a hatósági klinikai vizsgálatok regulációs kérdéseivel foglalkozó szimpózium, az MKVT szekciója), elhangzott továbbá számos, a klinikai farmakológia és kutatás aktuális kérdéseit érintő értékes előadás. A kongresszus programjában évről évre kiemelt helyet és szerepet kap a Londoni Gyógyszerügynökség tevékenységét, aktuális, elsősorban a gyógyszeres klinikai vizsgálatokra vonatkozó intézkedéseit bemutató, illetve a klinikai vizsgálatok hatósági engedélyezésének, etikai jóváhagyásának kérdéseit boncolgató, a reguláció jövőbeni változásait ismertető szimpózium. A két részből álló szimpózium programját az OGYI és a KFEB szakértői közösen alakították ki. Borvendég János professzor a szimpózium megnyitó előadásában a Londoni Gyógyszerügynökség (EMA) legfontosabb jelenlegi és jövőbeni feladatait foglalta össze. Röviden beszámolt azokról az új vagy újonnan módosított klinikai vizsgálati irányelvekről is, melyek 2011-ben kerültek elfogadásra, illetve amelyeket javaslat formájában az elmúlt évben az érdekelteknek megküldtek. Szólt arról is, hogy melyek voltak azok a változások, amelyek szükségessé tették az említett vizsgálati irányelvek módosítását. Eggenhofer Judit, az EMA orphan gyógyszereket értékelő bizottságának tagja előadásában az orphan státusz elnyerésének alapvető kritériumát elemezte, nevezetesen azt a kérdést, hogy az erre a státuszra javasolt potenciális gyógyszernek mi módon, milyen mértékben kell jelentősebb előnyt biztosítani a ritka betegségben szenvedők számára más, azonos indikációban forgalmazott gyógyszerrel szemben. Pallós Júlia, az OGYI főosztályvezetője és az EMA farmakovigilancia munkacsoportjának tagja részletesen ismertette az új farmakovigilancia szabályozás követelményeit, különös tekintettel a gyógyszerbiztonsági vizsgálatokra. A szimpózium első részét Borvendég János beszámolója zárta. Előadásában azt a kérdést boncolgatta, hogy vajon milyen változásokat hoztak az elmúlt 5 10 évben a 2001/20/EC Direktíva legfontosabb célkitűzései, történt-e jelentős előrelépés az etikai értékelés európai rendszerében, illetve gyakorlatában. Beszámolóját a 20 uniós ország törzskönyvező hatóságának megküldött kérdések, illetve az azokra kapott válaszok alapján állította össze. Számos pozitív irányú változás mellett rámutatott azokra a harmonizációra váró adminisztratív vagy egyéb eljárásokra, amelyek megoldása jelentős mértékben javíthatná az etikai véleményezés színvonalát, konzisztens voltát, illetve rövidíthetné az eljárás időtartamát. A szimpózium második részében első előadóként Fürst Zsuzsa professzor asszony, a KFEB elnöke beszámolt a Bizottság évi munkájáról, az elért eredményekről és a felmerülő problémákról is. Szólt a várható változásokról, a jövő feladatairól. Pozsgay Csilla dr., a GYEMSZI-OGYI új orvostudományi igazgatója a klinikai vizsgálatok hatósági engedélyezésének várható változásait ismertette előadását egy későbbi lapszámunkban külön megjelentetjük. Tamásné dr. Németh Ágnes, az OGYI Klinikai Vizsgálatok Osztályának vezetője az osztály évi munkáját tekintette át. Részletesen beszámolt az engedélyezési eljárás eredményeiről és a lassanként gyakorlattá váló nemzetközi együttműködés eddigi tapasztalatairól, sikereiről, de problémáiról is. Végül Buzás Zsuzsanna dr., az OGYI Fejlett Terápiás Eljárások Osztályának vezetője előadásában egy genetikai módosítást célzó vizsgálat engedélyezésével szerzett tapasztalatait, az engedély megszerzésének nehézségeit, tanulságait ismertette. Az alábbiakban Eggenhofer Judit dr., Tamásné Németh Ágnes dr. és Buzás Zsuzsanna dr. előadásából készült rövid összefoglalókat olvashatnak. 14

15 62. évfolyam 1. szám Aktualitások A significant benefit, mint az orphan besorolás feltétele Eggenhofer Judit dr., GYEMSZI-OGYI Az előadás bevezetéseként angol nevükön az orphan drugs, magyarul a ritka betegségek gyógyszerei elnevezésű gyógyszercsoportról esett néhány szó. Ezt követően az EMA-ban (European Medicines Agency, Európai Gyógyszerügynökség) működő Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) feladataiból a témához kapcsolódó két feladat az orphan bejegyzési kérelmek elbírálása és javaslat az orphan besorolásra került kiemelésre. Az orphan besorolás egyik legfontosabb feltételeként értékelhető az európai unikumnak számító klinikai szempontból jelentős előnyt jelentő, significant benefit bizonyítása. Igazolása az No 141/2000 EC rendelet szerint kötelező. Miért nehéz ennek teljesítése? Az orphan besorolás a gyógyszerkifejlesztés bármely szakaszában kérelmezhető, így akár klinikai vizsgálati eredmények nélkül, vagy csak farmakológiai adatok alapján, vagy már ezek nélkül is, csak egy jól hangzó hipotézis, elképzelés birtokában. Nem szorul magyarázatra, hogy ilyen kevés adat birtokában különösen nehéz lehet egy klinikai szempontból jelentős előny bizonyítása. Mikor értékeli a COMP a significant benefit igazoltságát? Először a kérelem kézhezvételét követően annak elbírálásával, hogy a benyújtott dokumentáció elegendő érvanyagot tartalmaz-e a bizonyításhoz. Másodszor az ún. protocol assistance (szakmai segítségnyújtás az EMA részéről gyógyszerminőségi, farmakológiai és klinikai vizsgálatokhoz, valamint a significant benefit igazolásához) esetén. Harmadszor pedig a törzskönyvezhetőség elbírálásakor, amikor a CHMP (az EMA humán gyógyszerek értékelését végző bizottsága) a COMP-től az orphan besorolás újraértékelését kéri, azaz hogy fenntartható-e az, vagy vissza kell vonni, mivel a későbbi vizsgálatok nem erősítették meg. Milyen lehetőségeket, javaslatokat kapnak, használnak fel a már említett rendelet alapján vagy bizonyos esetekben találnak ki a kérelmezők a significant benefit bizonyításához? Az előadás további része ezzel foglalkozott, példákkal illusztrálva az egyes lehetőségeket. Tartós ellátási gondok glucocerebrosidase enzim hatóanyagot tartalmazó készítmény felgyorsított értékeléssel kapott pozitív javaslatot az imiglucerase jól ismert, régóta fennálló hiánya miatt. Kedvezőbb compliance inhalációs terápia során rövidebb inhalációs idő (különösen gyermekeknél), jobb inhaláló készülék bizonyítottan javítja a terápia elfogadását. Idesorolható, ha a rendelkezésre álló parenterális kezelési lehetőséget orális gyógyszerforma válthatja fel. Biztonságosabb terápia az inhaláció kevesebb szisztémás mellékhatással rendelkezik. Kedvezőbb farmakokinetika gyógyszertechnológiai megoldások (elhúzódó hatóanyag-leadás, magas koncentráció a hatás helyén a tüdőben, liposzómás kiszerelés) jelenthetnek klinikai szempontból lényeges előnyt. Kedvezőbb antibakteriális kezelési lehetőség a rutinszerűen alkalmazott antibiotikus kezelést követő antibiotikum nélküli kezelési szakaszban (mivel gyógyszerbiztonsági okok miatt a 4 hetes kezelést 4 hetes kezelés nélküli szakasz követi) a fluorokinolonok alkalmazhatók eredményesen, biztosítva ezzel a folyamatos antibakteriális védettséget. A significant benefit igazolásához sikeres lehet a példaként említett, a P. aeruginosánál szélesebb antibakteriális spektrum, a Gram-negatív Burkholderia cepacia komplex elleni aktivítás. Új hatásmechanizmus a significant benefit igazolásának legelegánsabb és legelfogadhatóbb igazolási lehetősége. 15

16 Aktualitások 62. évfolyam 1. szám Példák: A mukolitikus hatás új mechanizmusai: ozmotikus hatás, felületi feszültség csökkentése, a lipidellátást biztosító, speciális funkcióval rendelkező, ún. multilamellar bodies alkalmazása olyan esetekben, ahol a tüdőfunkció genetikusan sérült, mivel ez a hatóanyag ennek javítására alkalmas. A cysticus fibrosisban a kórképet kiváltó génmutáció miatt a klorid-ion membrán mozgása sérült. Az első oki terápiaként értékelhető mechanizmus az ionmozgást javítja. Két ilyen kérelem került már értékelésre, a potenciátor és a stimulátor. Pulmonáris arteriális hipertónia kialakulásában szerepet játszanak az endothelin-a és -B receptorok. Szelektív és kettős receptor antagonisták már szerepelnek orphan gyógyszerként. Az elbírálásra benyújtott kérelemben, bár a hatóanyag kettős receptor antagonista volt, de jobb szöveti penetrációval, tízszer erősebb aktivitással és kedvezőbb mellékhatásprofillal rendelkezett, és ezek elegendőek voltak a significant benefit igazolásához. Peptid szerkezetű növekedési hormon antagonista (orphan indikáció: acromegália) esetében már az orális alkalmazási lehetőség is előnyt jelentett, de a készítményben lévő speciális rendszer (TPE = Transient Permeability Enhancer) a hatóanyag bélfalon való átjutását a bélfal hámsejtjei közötti kapcsolat fellazításával segíti elő. Az előadás azzal a kérdéssel zárult, hogy árvák-e az orphan drugok? Mivel az előadó ismeretei szerint ez a gyógyszercsoport kapja a legtöbb szakmai és financiális segítséget, támogatást és odafigyelést, a kérdésre a válasz: nem! Így az előadó szerint nagyon helyes, hogy a gyógyszercsoport magyar neve nem az angol név szolgai fordítása, tehát nem árva gyógyszerek, hanem ritka betegségek gyógyszerei. Beszámoló a Klinikai Vizsgálatok Osztály évi munkájáról Tamásné Németh Ágnes dr., GYEMSZI-OGYI A debreceni Klinikofarmakológus Kongresszus minden évben lehetőséget biztosít számunkra, hogy összefoglaljuk az éves tevékenységünket. Idén november 30-áig 328 klinikai vizsgálatot nyújtottak be engedélyezésre. Az elmúlt évek csökkenő tendenciája után 2011-ben ez a szám emelkedést mutat, remélhetőleg év végéig meghaladja a tavalyi év vizsgálati kérelmeinek számát. Ebből 241 kapott engedélyt, 10 vizsgálatot utasítottunk el, és sok a folyamatban lévő kérelem. Egy vizsgálatot abban az esetben utasítunk el, ha szakmai szempontból nem tartjuk megfelelőnek. Természetesen köt minket az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottságának (ETT-KFEB) véleménye is. Amennyiben az ETT-KFEB szakhatósági állásfoglalása negatív, a vizsgálat nem kaphat engedélyt. A legtöbb esetben a párhuzamos értékelés során a véleményünk megegyező, de persze eltérő is lehet. Idén a negatív döntéseket az alábbi problémák miatt hoztuk: A vizsgálati készítmény gyógyszerminőségi szempontból nem felelt meg az Európai Gyógyszerkönyv által leírt követelményeknek. A vizsgálat nagyobb kockázattal járt, mint amennyi előnye származott volna a betegeknek a részvételből. A vizsgálat tudományosan nem volt megalapozott, nem állt rendelkezésre elegendő preklinikai adat. Hosszú ideig történő placebo-kezelést terveztek. A vizsgálat alatt a betegek add on elrendezésben kapták volna a placebo-kezelést, tehát megkaphatták volna a szükséges terápiát, viszont a napi subcutan placebo-kezelés mégis indokolatlan teher lett volna számukra. A II. fázisú vizsgálat benyújtásakor az I. fázisú vizsgálat eredménye még nem állt rendelkezésre. Az onkológiai készítmények kombinált fázis I/II. vizsgálatait elfogadhatónak tartjuk, azonban ha Magyaror- 16

17 62. évfolyam 1. szám Aktualitások szág csak a fázis II. részben vesz részt, szükségesnek tartjuk a vizsgálati eredmények benyújtását a vizsgálat megkezdése előtt. Kizárási kritériumok nem megfelelő volta. A készítménnyel történt felnőtt vizsgálatok eredményei nem voltak elég meggyőzőek ahhoz, hogy ugyanabban az indikációban serdülőkön is kipróbálják. Az elutasítás után a kérelmezőknek még lehetőségük van ismételt beadásra. Az idei évben 9 ismételt beadvány (resubmission) kapott engedélyt, miután benyújtották a módosított vagy kiegészített dokumentációt. Ebben az évben 82 olyan gyógyszerjelölttel találkoztunk, amellyel eddig még nem volt Magyarországon klinikai vizsgálat. Évek óta a kutatás középpontjában az onkológiai szerek állnak, természetesen ebből volt a legtöbb idén is. Örömmel tapasztaltuk, hogy több új antibiotikum és antivirális szer fejlesztése is folyamatban van, mivel ezen a területen nagyon kevés vizsgálat volt az utóbbi években. A biológiai szerek kutatása továbbra is jelentős. Az elmúlt évben az onkológiai és a mozgásszervi betegségekben (rheumatoid arthritis) volt a legintenzívebb a kipróbálás, idén viszont az onkológia mellett a gastrointestinalis rendszer betegségeit (Chron-betegség, ulcerativ colitis) célozták meg a legnagyobb számban. A vizsgálatok több mint fele irányul új gyógyszer fejlesztésére. Jelentős azon vizsgálatok száma is, ahol új indikáció vagy új betegcsoport vizsgálata a cél. Amióta kötelező gyermekvizsgálatokat is végezni minden olyan új szer fejlesztése esetén, aminek gyermekgyógyászati indikációja is lehet, folyamatosan emelkedik a gyermekeken történő vizsgálatok száma, az idén 47 ilyen kérelem érkezett. Reméljük, hogy a vizsgálatok eredményei alapján bővülni fog a gyermekek számára hozzáférhető gyógyszerek száma. Érdekes lehetőség a vizsgálati szerek új gyógyszerformáinak kutatása is, mint a heti egyszeri adagolású tabletta vagy injekció fejlesztése, a gyerekek számára kedvezőbb gyógyszerformák előállítása. A generikus gyógyszerek fejlesztése mellett egyre nagyobb számban találkozunk biológiailag hasonló (biosimilar) készítmények vizsgálataival is. Az engedélyezett klinikai vizsgálatok a felnőtt I. fázisú vizsgálatok kivételével megtekinthetők egy európai uniós adatbázisban (Clinical Trial Register). A rendszer alapja a hatóságok által használt EudraCT rendszer. Lehet vizsgálati szerre, indikációra, országra stb. keresni. Ez lehetőséget teremt arra, hogy a folyamatban lévő vizsgálatokról tájékozódhassanak az orvosok és a betegek egyaránt. A jövőben tervezik, hogy a vizsgálatok eredményei is bekerülnek a nyilvános adatbázisba. Géntechnológiával módosított szervezetekkel (GMO) kapcsolatos hatósági engedélyezési eljárás klinikai vizsgálatok engedélyezése során Buzás Zsuzsanna dr., GYEMSZI-OGYI Mit nevezünk GMO-nak? A genetikailag módosított szervezetek (GMO-k) olyan élő szervezetek, amelyekben a genetikai örökítőanyagot (DNS) a géntechnológia molekuláris módszereivel a természetben elő nem forduló módon változtatták meg. A technológiát gyakran nevezik modern biotechnológiának vagy géntechnológiának, rekombináns DNS technológiának vagy génmódosításnak, génmanipulációnak. 17

18 Aktualitások 62. évfolyam 1. szám Ezzel a technológiával lehetőség nyílik egy élő szervezet kiválasztott génjeinek, génszakaszainak átültetésére egy másik élő szervezetbe, akár nem rokon fajok esetén is. A 14/2008. (IV. 17.) EüM rendelet a humán-egészségügyi, humán-gyógyszergyártási célú felhasználás és az emberi testtel közvetlenül érintkező vegyi anyagok esetében géntechnológiai hatóságként az Országos Gyógyszerészeti Intézetet (a továbbiakban: GYEMSZI-OGYI) jelölte ki. Ennek értelmében a GYEMSZI-OGYI külön engedélye szükséges minden olyan, gyógyszerekkel kapcsolatos tevékenység végzéséhez, amelynek során a géntechnológiai tevékenységről szóló évi XXVII. törvény (a továbbiakban: Gtv.) hatálya alá eső géntechnológiai tevékenység folytatására is sor kerül. GYEMSZI-OGYI GMO engedély szükséges klinikai vizsgálatok elvégzéséhez abban az esetben, ha ott géntechnológiával módosított szervezetek (a továbbiakban: GMO), géntechnológiával módosított mikroorganizmusok (a továbbiakban: GMM) vagy azokból előállított termékek felhasználására kerül sor. Klinikai vizsgálatok engedélyezését megelőzően vagy azzal egyidejűleg a kérelmezőnek a GYEM- SZI-OGYI GMO-k nem forgalomba hozatali célú kibocsátására irányuló engedélyét kell beszereznie. A 132/2004 (IV. 29.) Korm. rendelet 8. (4) szerint: A géntechnológiai hatóság visszaigazolja a kérelmezőnek a kérelem beérkezését, majd a kérelem érkezését követő 30 napon belül megküldi a kérelem összefoglalóját az Európai Bizottságnak, a következő formában: Part 1 (Council decision 2002/813/EC) Summary notification information format for the release of genetically modified organisms other than higher plants in accordance with article 11 of directive 2001/18/EC. A kérelem összefoglalója a következő helyen található az Euróopai Bizottság honlapján: European Commission Joint Research Centre Institute for Health and Consumer Protection, Molecular Biology and Genomics Unit. A kérelem szakmai értékelése a GYEMSZI-OGYI-ban a következőképpen történik: Az eljárás megindulását, ill. hiánypótlást követően a GYEMSZI-OGYI a kérelmet haladéktalanul megküldi: 1. a Gtv. 5. (1) bekezdése szerinti Géntechnológiai Eljárásokat Véleményező Bizottság Egészségügyi Albizottságának (GEVB, Géntechnológiai Bizottság); 2. a Vidékfejlesztési Minisztériumnak környezetvédelmi szempontok szerinti véleményezésre. A Magyar Köztársaság minisztériumainak felsorolásáról szóló évi XLII. törvény (a továbbiakban: évi XLII. törvény) 2. -a (1) bekezdésének d) pontja alapján a környezetvédelmi és vízügyi miniszter általános jogutódja május 29. napjától a vidékfejlesztési miniszter. Az előzőek szerint az eljáró hatóság és a géntechnológiai engedélyezési eljárásokban részt vevő állásfoglalást adó környezetvédelmi szakhatóság összeolvadt; 3. saját GMO szakértőjének humán egészségügyi szempontok szerinti hatósági véleményezésre. A GEVB véleményét, amely lehet a kérelemben foglalt tevékenységhez hozzájáruló, azt feltételhez kötő vagy a tevékenységet ellenző vélemény, a kérelem kézhezvételétől számított 30 napon belül megküldi a GYEMSZI-OGYI-nak. A bizottság véleménye a GYEMSZI-OGYI-t nem köti. 18

19 62. évfolyam 1. szám Aktualitások A környezetvédelmi szakhatóság eljárásának időtartama 15 nap, amely egy alkalommal további 15 nappal meghosszabbítható. A szakhatóság állásfoglalása amely lehet a géntechnológiai tevékenységhez hozzájáruló, a hozzájárulást megtagadó, egyedi szakhatósági előírást vagy feltételt tartalmazó a GYEMSZI- OGYI-ra nézve, szemben a Géntechnológiai Bizottság véleményével, kötelező jellegű. A szakmai, a GEVB és a környezetvédelmi szakértői vélemények figyelembevételével a GYEMSZI-OGYI határozattervezetet készít, amely társadalmi konzultációra kerül. Az OGYI honlapjára 15 napig: A Gtv. szerint a GMO engedélyezési eljárások során társadalmi konzultáció lefolytatását írja elő a géntechnológiai hatóságok így a GYEMSZI-OGYI számára. Ennek keretén belül a GYEMSZI-OGYI az engedélyező határozat tervezetét hivatalos lapjában és honlapján köteles közzétenni. A közzétételtől számított 15 napon belül az engedély tervezetére észrevételt lehet tenni a GYEMSZI-OGYI-nál, amely észrevételt a GYEMSZI-OGYI véleményezés céljából megküld a Géntechnológiai Bizottságnak. A Bizottság az észrevétellel kapcsolatos véleményét 10 napon belül megküldi a GYEMSZI-OGYI-nak, amely a vélemény beérkezésétől számított 5 napon belül a Bizottság véleménye alapján az engedély tervezetét véglegesíti, megváltoztatja, vagy a kérelmet elutasítja. Az észrevételek feldolgozása után a GMO-k és az azokból előállított termékek nem forgalomba hozatali célú kibocsátására vonatkozó engedélyt az üzleti titok, a szerzői jog és a fajtaoltalom körébe eső adatok kivételével a GYEMSZI-OGYI hivatalos lapjában (Gyógyszereink) és a honlapján a kibocsátó nevének, az engedély számának, a kibocsátás tárgyának és a géntechnológiával módosított tulajdonság megjelölésével közzéteszi. A GMO engedélyezési eljárás határideje a kérelemnek az OGYI-hoz történő beérkezésétől számítva 90 nap. Csak a GYEMSZI-OGYI GMO engedély birtokában kaphatja meg a génterápiás készítmény a klinikai vizsgálati engedélyt, a szokásos gyógyszerminőségi, nem klinikai, klinikai és etikai (ETT-KFEB) véleményezés után. A klinikai engedélyezési eljárás határideje GMO-s készítmény esetén a kérelemnek az OGYI-hoz történő beérkezésétől számítva 90 nap. Fájdalommal tudatjuk, hogy Dr. Fäller Károly, december 23-án, életének 91. évében elhunyt január 29-én született Seregélyesen ban Budapesten gyógyszerészi, majd 1949-ben Debrecenben jogi doktori, 1959-ben pedig vegyészmérnöki diplomát szerzett ben lett az Országos Gyógyszerészeti Intézet munkatársa, az Intézet megalakulásától kezdve részt vett annak szervezésében, a Gyógyszerügyi osztály, majd főigazgató-helyettesként az egész intézet irányításában. A Gyógyszereink szerkesztőjeként is tevékenykedett, majd 1982-ben történt nyugdíjba vonulása után is hosszú évekig aktívan közreműködött intézetünk munkájában január 13-án kísértük utolsó útjára a kisoroszi temetőben. Mindnyájunk által becsült, szeretett Kollégánk emlékét tisztelettel megőrizzük! 19

20 Forgalomba hozatali engedélyek Rovatvezető: Panker Ádám dr december hónapban a következő készítmények forgalomba hozatali engedélyét adta ki az OGYI* Készítmény megnevezése, előállítója -tartalom Javallatok Kiadhatóság/Osztályozás ** ACTELSAR 40 mg, 80 mg tabletta Actavis Group PTC ehf. 40 mg, illetve 80 mg telmizartán tablettánként. Esszenciális hipertónia kezelése felnőtteknél. A cardiovascularis morbiditás csökkentése manifeszt athero-thromboticus cardiovascularis betegség vagy 2-es típusú diabetes mellitus dokumentált célszervkárosodás esetén. BONOSTE 2 mg/2 ml, 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Richter Gedeon Nyrt. 2 mg, illetve 6 mg ibandronsavat tartalmaz (2,25 mg, illetve 6,75 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) injekciós üvegenként. Felnőtteknek javasolt a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőkarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken, javasolt továbbá metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére. II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). BONOSTE 3 mg/3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Richter Gedeon Nyrt. 3 mg ibandronsav (3,375 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) 3 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Posztmenopauzás nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére. II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). CANDESARTAN- RATIOPHARM 2 mg, 4 mg tabletta TEVA Magyarország Zrt. 2 mg, illetve 4 mg kandezartáncilexetil tablettánként. Esszenciális hipertónia kezelésére felnőtteknél. Szívelégtelenségben és szisztolés balkamrafunkciókárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE-) inhibitor terápia kiegészítésére, illetve amikor az ACE-inhibitorokat a betegek nem tolerálják. COBERSIGAL 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg filmtabletta GALEX d.d. 150 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid, 300 mg irbezartán és 12,5 mg hidroklorotiazid, illetve 300 mg irbezartán és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. Esszenciális hipertónia kezelése azon felnőtt betegek esetében, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően. COLDREX MAXGRIP mentol- és erdeigyümölcs-ízű por belsőleges oldathoz GSK Consumer Healthcare GSK Export Ltd mg paracetamol, 70 mg aszkorbinsav, 10 mg fenilefrin-hidroklorid tasakonként. Felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb serdülők számára megfázás, influenza, fejfájás, lázas állapot, torokfájás, fájdalom, orrdugulás, sinusitis és a vele járó fájdalom tüneteinek rövid távú enyhítésére javallott. I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). DOCETAXEL LEK 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Sandoz Hungária Kft. 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg (vízmentes) docetaxelt tartalmaz. Emlőkarcinóma, nem kissejtes tüdőrák, prosztatarák, gyomor-adenokarcinóma, fej- és nyaktáji karcinóma. II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló évi CLIV. törvény 3. -ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). * A szerkesztőség megjegyzése: Intézetünk, mint a Gyógyszereink lap gazdája, Olvasóink korrekt informálásának elősegítésére közli a forgalomba hozatali engedélyt kapott gyógyszerek listáját és főbb adatait. a forgalomba hozatali engedély kiadása után azonban a készítmény nem válik automatikusan beszerezhetővé! Kérjük, hogy a készítmények rendelése előtt győződjön meg róla, hogy a gyógyszer valóban kapható-e. 20