Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei. dr. Mangel László Csaba Országos Onkológiai Intézet

Átírás

1 A SUGÁRTERÁPIÁS DÓZISESZKALÁCIÓ ÉS A KOMBINÁLT KEZELÉSEK LEHETOSÉGEI A MALIGNUS GLIOMÁK POSZTOPERATÍV ELLÁTÁSA SORÁN. KÍSÉRLETES ÉS KLINIKAI EREDMÉNYEK. Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei dr. Mangel László Csaba Országos Onkológiai Intézet Témavezeto: Prof. Dr. Hidvégi Egon Programvezeto: Prof. Dr. Sótonyi Péter Munkahelyi vezeto: Prof. Dr. Németh György Semmelweis Egyetem, Budapest, 2002 In memoriam Bölcsházy András

2 BEVEZETÉS: A neuroradiológiai és sugárterápiás infrastruktúra fejlodése jelentos szemléletbeli és gyakorlati változást hozott a malignus gliomák sugárkezelésében. A betegek CT/MRI követése igazolta, hogy a kezeléseket követo kiújulások dönto többségében az elsodleges daganat közvetlen környezetében jelentkeznek. A besugárzási módszerek fejlodése lehetové tette a célzottabb sugárkezelést, így a lokális kiújulások magas aránya miatt a legtöbb központban a fokális besugárzás vált elfogadott módszerré, szemben az eddig alkalmazott kiterjesztett mezos kezelésekkel. A helyileg agresszív malignus gliomák lokális kontrolljának biztosítása céljából a hagyományos besugárzási módszereknél intenzívebb sugárterápia szükséges. A sugárkezelés hatékonyságának további javítására és a távoli agyi manifesztációk kialakulásának megelozésére pedig célszerunek látszik a szisztémás onkológiai kezelések hatásának kihasználása. A CT alapú sugártervezés és a konformális technikák birtokában, a normál agyszövet fokozott védelme mellett több lehetoség nyílik a sugárterápiás dóziseszkaláció és a besugárzással kombinált szisztémás kezelések, a kemoterápia, vagy az immunterápia alkalmazása számára. Saját laboratóriumi és klinikai vizsgálataink célja az optimális sugárterápiás dóziseszkaláció kidolgozása és a kombinált kezelések eredményességének bizonyítása volt, a mellékhatások fokozott ellenorzését biztosító módszer kifejlesztése mellett. Kísérleteink végso célja egy új terápiás stratégia meghatározása, ahol a lokális kontrollt a magasabb biológiai dózisú sugárterápia, a koponyauri kontrollt pedig a kemoterápia illetve az immunterápia biztosítja. Ez az új terápiás irányvonal remélhetoleg javítani fogja egy igen rossz prognózisú kórképben szenvedo betegek gyógyulási esélyeit. CÉLKITUZÉSEK: 1. Az egész idegrendszer megbetegedését jelento, de helyi kiújulásra hajlamos malignus gliomáknál a teljes koponyauri besugárzás alternatívájaként egy újabb, kombinált és lokálisan agresszívebb terápiás stratégia kialakítása. 2. Az optimális fokális besugárzás módszereinek kidolgozása, és a kombinált kezelési modalitások hatásosságának kísérletes és klinikai bizonyítása. 3. In vivo kísérletes körülmények között glialis tumoroknál a kombinált sugaras és kemoterápiás kezelés elonyös kölcsönhatásának elemzése, és így gliomáknál a radiokemoterápia elvi alapjainak bizonyítása. 2

3 4. Kísérletesen a dibromodulcit sugárérzékenyíto hatásának bizonyítása, és a kétféle terápiás modalitás alkalmazása között eltelt ido ( timing ) szerepének a vizsgálata. 5. A neuroonkológiában leggyakrabban alkalmazott citosztatikumok, a nitrozóureák röntgen besugárzással való együttes alkalmazásának vizsgálata kísérletes körülmények között. 6. A temozolamid aktív metabolit, a procarbazin és a röntgen besugárzás kölcsönhatásának vizsgálata gliomás egereken. 7. Az agyi sugárkezeléssel kombinált aktív immunizálás -illetve a citokin termelo gén bevitel- tumor növekedést gátló hatásának vizsgálata. 8. A biológiai dóziseszkaláció kialakításához szükséges háromdimenziós sugárbiológiai illetve ún. izoeffekt dóziseloszlási rendszer megalkotása, amely alkalmas a különbözo besugárzási tervek és a különbözo frakcionálási módszerek összehasonlítására. 9. Számítógépes modellezés segítségével optimális fokális sugárterápiás dóziseszkalációs módszerek kialakítása glioblastomás betegeken, és az egyénre illetve egyéni daganatos sugárérzékenységre szabott besugárzási módszerek alapjainak lefektetése. 10. A biológiai dóziseszkalációt jelento dóziscsökkentés nélküli hypofrakcionált kezelés esetében a normál szöveti károsodás esélyének vizsgálata. 11. A fokális dóziseszkaláció gyakorlati módszereinek, klinikai alkalmazásának és a túlélésre gyakorolt hatásának vizsgálata glioblastomás betegeken. 12. A konvencionális frakcionálású külso besugárzást követo high dose rate after-loading kiegészíto boost irradiáció technikai feltételeinek, gyakorlati alkalmazásának, mellékhatásainak és eredményességének vizsgálata. 13. Az újonnan kifejlesztett forszírozott, hypofrakcionált külso irradiáció hatékonyságának és mellékhatásainak felmérése. 14. Azonos technikai feltételek mellett kezelt glioblastomás betegeknél a konvencionális dózisú és frakcionálású perkután besugárzás, illetve az új dóziseszkalációs formák hatásosságának egybevetése. 15. Az intenzív fokális sugárkezelést követo adjuváns kemoterápia túlélést alakító hatásának vizsgálata. 16. A terápiás mellékhatások hatékony megelozését célzó, irradiációs agyödéma követésére alkalmas és könnyen értékelheto CT denzitometriás módszer kifejlesztése. 17. Az optimális adjuváns neurológiai gyógyszeres kezelés kidolgozása, és a rutinszeru szteroid medikációval szemben egy alternatív dehidrálási protokoll összeállítása, illetve a rutin posztoperatív sugárkezelés során könnyen felhasználható gyógyszerelési sorrend megalkotása. 18. A sugárkezelési kurzus során jelentkezo állapotromlás okainak megismerése. 3

4 MÓDSZEREK: Laboratóriumi vizsgálati módszerek: A laboratóriumi vizsgálataink során az ependymoblastoma és a G1 glioma egér tumor törzset használtuk fel (NCI, Bethesda). 2x sejt szuszpenzióban történo intrakraniális oltását követoen az állatok 6 Gy dózisú agyi röntgen besugárzását, illetve mg/kg DBD, mg/kg BCNU és 25 mg/kg procarbazin kemoterápiás kezelését végeztük el. A kombinált kezelések során az egyes citosztatikumok adása 1 órával elozte meg a besugárzást, de a DBD hatásának vizsgálatánál több órás és több napos szünetet is iktattunk a két kezelés közé. Az immunterápiás kísérleteknél G1 glioma sejteket citokin termelést kódoló adenovírus vektorokkal fertoztük. Az agytumoros állatok koponya besugárzását követoen a kobalt besugárzással felfüggesztett osztódású kódolt sejtekkel autovakcinációt végeztünk. Az értékelésnél a napokban mért átlagos túlélési idot (MST), a százalékos élettartam meghosszabbodást (ILS) és a transzplantációt követo 90. napon életben lévo, gyógyult állatok arányát határoztuk meg. A háromdimenziós sugárbiológiai dózisszámolás módszere: A sugárbiológiai dóziseloszlás létrehozására a fizikai dózisértékeket biológiai, izoeffekt értékekké alakítottuk át, az LQ formulára épített BED (biológiailag effektív dózis) ekvivalencia egyenlet felhasználásával. Az így megalkotott izodózis térképek, illetve biológiai dózis -térfogat hisztogramok segítségével különbözo sugárkezelési terveket és különbözo frakcionálási formákat is össze tudtunk hasonlítani. A részletes vizsgálat során különbözo lokalizációjú szupratentoriális agytumoroknál a hagyományos kétdimenziós (2D -2 Gy) és az újonnan kialakított hypofrakcionált háromdimenziós konformális (3D-2.5 Gy) besugárzási módszerek hatását elemeztük. A normál szövetek terhelésének megítélésére a középvonali képletek (alsó és felso agytörzs, hipofízis és chiasma) integrál biológiailag effektív dózisát (IBED), a legalább 54 Gy ekvivalens dózisban részesülo, cm 3 -ben mért térfogatokat (V-BED54) és az idegrendszernél 3%-os ún. kritikus térfogati frakció minimális dózisterhelését (CVF - MD) határoztuk meg. A klinikai dóziseszkaláció lehetoségei: A retrospektív klinikai vizsgálat során az elmúlt 4 év glioblastomás betegeinél a hagyományos frakcionálású és dózisú sugárkezelés hatásával szemben az osztályunkon kialakított dóziseszkalációs stratégiák hatását mértük fel. 26 hagyományosan kezelt (60 Gy / 2 Gy frakció) eset mellett 23 betegen végeztünk dóziseszkalációt. 8 esetben T1-es tumornál Gy dózisú HDR AL boost besugárzást, 15 esetben T2-4-es tumornál hypofrakcionált forszírozott konformális perkután irradiációt alkalmaztunk, 4

5 Gy napi frakciókkal és 60 Gy összdózissal. A dóziseszkalációs betegcsoportnál felmértük az adjuváns kemoterápia élettartam növelo hatását is. A mellékhatások ellenorzése, a CT-denzitometria módszere: Az akut sugaras mellékhatások megítélésére illetve az irradiációs agyödéma követésére denzitometriás programot írtunk, a High-Lighting CT módszer átalakításával. A kontrasztosabb megjelenítés céljából különbözo színekkel jelöltük a definíciónk szerint normál (29-36 HU), enyhe fokban vizenyos (21-28 HU) és komoly mértékben ödémás (10-20 HU) agyi területeket. Az így kialakított ödéma térképeken szabad szemmel is megfigyelhettük a hosszmetszeti változásokat. A kezelési kurzus során hetente elvégzett neuropszichiatriai vizsgálat és CT-denzitometria alapján megfigyeltük a klinikai és denzitometriás változásokat és az alkalmazott dehidrálás (vízhajtók, szteroidok, ozmotikus szerek) hatását. Az 50 szoliter agydaganatban szenvedo betegen elvégzett követés alapján meghatároztuk a komoly ödéma-képzodésre hajlamosító tényezoket is. EREDMÉNYEK: A röntgen besugárzással kombinált kemoterápia és immunterápia hatása gliomás egerek túlélésére: Az ependymoblastoma tumoron az egyes citosztatikumok önmagukban is jelentos dózisfüggo daganat ellenes effektust mutattak, és az alacsonyabb dózisok használata mellett az agyi röntgen besugárzás hatását egyértelmuen javították, ami mind az átlagos túlélésben, mind a gyógyult állatok arányában megmutatkozott (I. és II. táblázat). A G1 glioma már kevéssé bizonyult citosztatikum- és sugárérzékeny (ILS: %) tumornak, azonban a kombinált kezelések mind a DBD-nél, mind a BCNU-nál szupraadditív elonyös kölcsönhatást (ILS: %) eredményeztek (III. táblázat). Magasabb dózisú frakcionált kezeléseket alkalmazva pedig a G1 gliomás egerek is életben maradtak a 90. napon. Az idofüggést elemzo kísérleteink szerint a citosztatikum (DBD) adása 1 órával a besugárzás elott az optimális, de elonyös kölcsönhatást észleltünk akár 1 vagy 4 napos idokülönbséggel alkalmazott kombinált kezelés esetén is. Az immunterápiás kísérletünknél az autovakcináció, illetve a koponya-besugárzás önmagában csak mérsékelt effektust mutatott (ILS: %) azonban a két modalitást kombinálva már gyakorlatilag valamennyi állat megyógyult (IV. táblázat). 5

6 I. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált DBD ill. procarbazin kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken Kezelés MST +/- SD ILS (%) 90. napon él p értékek** Kezeletlen kontroll / /10 Röntgen besugárzás / / DBD 25 mg/kg / / DBD 25 mg/kg + rtg / / Procarbazin (25 mg/kg) / / Procarbazin + rtg / / **A p értékeket a monoterápiáknál a kezeletlen kontrollhoz, a kombinált kezeléseknél külön-külön mindkét modalitáshoz (elsoként a röntgen besugárzáshoz) viszonyítottuk II. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása ependymoblastoma tumoros egereken Kezelés MST +/- SD ILS (%) 90. napon él p értékek** Kezeletlen kontroll / /10 Röntgen besugárzás / / BCNU 2,5mg/kg / / BCNU 2,5mg + rtg / / III. Táblázat: Röntgen besugárzással kombinált DBD ill. BCNU kezelés túlélésre gyakorolt hatása G1 glioma tumoros egereken Kezelés MST +/- SD ILS (%) 90. napon él p értékek** Kezeletlen kontroll / /10 Röntgen besugárzás / / DBD 50 mg/kg / / DBD 50 mg/kg + rtg / / BCNU 2.5 mg/kg / / BCNU 2.5 mg/kg + rtg / /

7 IV. Táblázat: Röntgen besugárzás és GM-CSF termelo sejtekkel végzett vakcináció kombinált hatása G1 glioma tumoros egerek túlélésére Kezelés MST +/- SD ILS (%) 90. napon él p értékek** Kontroll / /5 Röntgen / / GM -CSF / / Röntgen + GM-CSF / / GMCSF / / Röntgen + GM-CSF / / A dóziseszkaláció lehetoségeit meghatározó normál szöveti sugárterhelés elemzése a hagyományos és a modern besugárzási technikák mellett: A sugárbiológiai dóziseloszlás vizsgálata során megállapítottuk, hogy a 3D konformális sugárkezelési technikák használata mellett a normál agyi struktúrák átlagos integrál (IBED), illetve fokális dózisterhelése (V-BED54 és CVF-MD) még magasabb frakciódózis (2.5 Gy) alkalmazása esetén is sokkal kedvezobb, mint a hagyományos tervezésu és frakcionálású (2 Gy) besugárzásnál (V. táblázat). Mindössze a felso agytörzs kritikus térfogati egységeinél mért dózisértékek átlaga magasabb az új típusú kezelésnél, ami jelzi, hogy a hypofrakcionálás alkalmazása mellett a céltérfogat közelében magas biológiai dózisok alakulhatnak ki. Természetes minden egyes daganatnál szükséges a különbözo besugárzási tervek és frakcionálási formák elemzése, annak eldöntésére, hogy melyik az optimális kezelés a beteg számára. A biológiai alapú sugárterápiás tervezés céljából pedig az osztályunkon kialakított sugárbiológiai dóziseloszlási rendszer lehet a segítségünkre. V. Táblázat: A középvonali struktúrák biológiai dózisterhelése a hagyományos (2D-2 Gy) és az új forszírozott, hypofrakcionált konformális (3D-2.5 Gy) sugárkezelés esetén Alsó agytörzs Felso agytörzs Hipofízis-chiasma IBED (Gy) 27.1 ± 13.4 és 11.7 ± 8.1 (p<0.0001) 53.1 ± 8.0 és 38.8 ± 14.9 (p=0.0021) 44.5 ± 19.1 és 24.9 ± 18.7 (p=0.0004) V-BED54 (cm 3 ) 6.18 ± 8.44 és 0.46 ± 0.98 (p=0.0463) ± és 8.19 ± 6.06 (p=0.1355) 0.78 ± 0.93 és 0.09 ± 0.19 (p=0.0417) CVF-MD (Gy) 54.3 ± 6.6 és 32.9 ± 21.7 (p=0.0045) 57.8 ± 4.2 és 61.0 ± 6.2 (p=0.0675) 50.9 ± 16.3 és 35.3 ± 25.1 (p=0.0185) 7

8 A szövetközi boost besugárzás, a forszírozott hypofrakcionált külso sugárkezelés illetve az adjuváns kemoterápia hatása glioblastomás betegek túlélésére: Glioblastomás betegeink az intenzívebb sugárkezelést jól tolerálták, átmeneti állapotromlás 1, ill. 2 betegnél mutatkozott, tartós szteroid kezelésre 2, ill. 6 esetben volt szükség, necrectomia 1, ill. 2 betegnél történt. A diagnózistól számított medián túlélés szövetközi boost esetén 17 (9-25), a forszírozott külso besugárzásnál 12 (6-38) hónap volt (p=0.2472). A kemoterápiában (Temodal és BCNU) is részesült 10 betegnél 15.5 (11-38), a kemoterápiában nem részesült 13 betegnél 12 (6-17) hónap medián túlélést számoltunk (p=0.0118). Összesítve a dóziseszkaláció 13 (6-38) hónap túlélési hatásával szemben a konvencionális külso besugárzásban részesült betegeknél 10 (4-36) hónap medián túlélést észleltünk (p=0.3080) (grafikon). Ezek az eredmények pedig azt valószínusítik, hogy mind a fokális dóziseszkaláció, mind az adjuváns kemoterápia a túlélés növekedésében szerepet játszhat. Grafikon: Sugárterápiás dóziseszkalációban illetve konvencionális sugárkezelésben részesült glioblastomás betegek túlélése bebetgekonvencionális sugárkezelésben 100 Dóziseszkaláció (n=23) Konvencionális RT (n=26) % Túlélés hónapokban A korai sugárterápiás szövodmények megelozésének eredményei: A CT-denzitometriás betegkövetés során megállapítottuk, hogy az ödéma térképeken észlelt változások jó korrelációban vannak a klinikai tünetekkel, sot a denzitometriás romlás gyakorlatilag minden esetben meg is elozi a klinikai állapotromlást. A részletes felmérés során 14 betegnél nem észleltünk érdemi ödéma-képzodést, 30 betegnél a fokozott vizenyoképzodést nem követte klinikai változás, 6 betegnél azonban neurológiai státuszromlás mutatkozott, ebbol 1 esetben nem is tudtuk befejezni a kezelést. Az alkalmazott dehidrálási módszereket áttekintve a betegek nagyobb részénél 8

9 sikerült elkerülni a szteroidok felesleges használatát (VI. táblázat). A preventív módon beállított spironolakton alapú, illetve az ödéma térképek alapján változtatott dehidrálás hatékony módszernek bizonyult. A fokozott ödémaképzodés hátterében prediszponáló tényezoként az elégtelen dehidrálást, a nem megfelelo beteg együttmuködést, intratumorális bevérzést illetve cisztaképzodést, elozetes szövetközi besugárzás ödéma képzodést fokozó hatását és a középvonali képleteket is infiltráló elorehaladott tumoros stádiumot állapítottunk meg. VI. Táblázat Ödéma ellenes kezelés a denzitometriás és a klinikai követés alapján sugárkezelésben részesült 50 betegnél Denzitometriás változás nélkül, klinikailag stabil Denzitometriás változások klinikai Egyértelmu denzitometriás és klinikai státuszromlás. állapot mellett. állapotromlás nélkül. Csak vízhajtókkal 9 Csak vízhajtókkal 17 Csak ozmotikus szerekkel 1 Még elozetesen beállított 5 Elozetesen / a kezelés alatt 4/9 Elozetesen / a kezelés alatt 1/4 szteroidokkal és vízhajtókkal beállított szteroidokkal beállított szteroidokkal Esetszám 14 Esetszám 30 Esetszám 6 KÖVETKEZTETÉSEK: 1. Irodalmi ismereteink és a jelen vizsgálati eredmények szerint malignus gliomáknál a lokális és a koponyauri kontroll együttes biztosítására -a kiterjesztett mezos besugárzással szemben- alkalmasabb lehet egy intenzív fokális sugárterápiából és kombinált szisztémás kezelésekbol álló onkoterápiás stratégia. 2. Számítógépes és klinikai modellezés alapján kétféle dóziseszkalációs módszert dolgoztunk ki. Klinikai megfigyeléseink szerint glioblastomás betegeken az intenzív fokális sugárkezelést kiegészíto kemoterápia élettartamot növelo kezelési eljárás, experimentális eredményeink pedig azt vetítik elore, hogy a modern konformális sugárterápia használata mellett a radiokemoterápia, illetve a radioimmunterápia a jövoben hatékony gyógymóddá válhat. 3. A kombinált röntgen besugárzás és citosztatikus kezelés a gliomás kísérleti állatok élettartamában szignifikáns növekedést eredményez, sot jelentos részük gyógyulttá válik. Több gyógyszer vizsgálata alapján kimondható, hogy a két terápiás eljárás között szupraadditív elonyös kölcsönhatás jöhet létre. 4. A dibromodulcitol többféle dózisban is erosíti a sugárhatást. Az optimális kezelési sorrend az, amikor a gyógyszer beadása 1 órával elozi meg a besugárzást, de még több napos idokülönbségnél is észlelheto elonyös interakció. Tapasztalataink alapján mind interaktív, mind non-interaktív kölcsönhatás létrejöhet a két terápiás modalitás között. 9

10 5. A BCNU eredményesen kombinálható agyi röntgen besugárzással. 6. A procarbazin-kezelés és a röntgen besugárzás között az elozoekhez hasonlóan szupraadditív elonyös kölcsönhatás lép fel gliomás kísérleti állatok élettartamát vizsgálva. 7. GM-CSF citokin termelo génekkel transzfektált glioma sejtek kísérleti állatokba visszaültetésével és lokális röntgen besugárzással a gliomás egerek meggyógyíthatók, ami az aktív immunizálás és a sugárkezelés kombinálhatóságára hívja fel a figyelmet. 8. Számítógépes modellezés segítségével sikerült kialakítanunk egy olyan sugárbiológiai alapú tervezo rendszert, amely alkalmas a különbözo besugárzási tervek és az eltéro frakcionálási módszerek együttes elemzésére. 9. Glioblastoma szövettanú agytumoroknál lehetséges a hagyományostól eltéro, sugárbiológiai szempontból optimális dóziseszkalációs formák kialakítása. 10. A konformális sugárterápiás technikák alkalmazása mellett a dóziscsökkentés nélküli hypofrakcionálás sem jár a normál agyszövet károsodásának fokozott veszélyével. 11. Az elmúlt évek klinikai megfigyelései alapján fokális dóziseszkalációs módszereink biztonsággal alkalmazhatók. 12. Az egyszeri HDR-AL szövetközi boost besugárzás alkalmazásával, súlyos szövodmények elofordulása nélkül sikerült medián túlélés növekedést elérni T1 stádiumú glioblastomás betegeknél. 13. Az elorehaladottabb tumoroknál alkalmazott hypofrakcionált, forszírozott külso besugárzás megfigyeléseink szerint nem jár több mellékhatással, lerövidíti a kezelési idot, így összességében a konvencionális frakcionált teleterápia alternatívája lehet. 14. A konvencionális teleterápia hatásával szemben a fokális dóziseszkaláció kb. 30 százalékos medián túlélés növekedést eredményez. 15. A fokális dóziseszkalációs sugárterápia után alkalmazott adjuváns vagy salvage kemoterápia a glioblastomás betegek élettartamában szignifikáns növekedést hoz létre. 16. CT-denzitometriás követési vizsgálatunk azt bizonyította, hogy a színkódolt ödéma térképek pontosan jelzik az agyödéma viszonyok alakulását, és adaptív dehidrálással a betegek többségénél az agyvizenyo képzodés okozta állapotromlás megelozheto. 17. Betegeink több, mint a felénél sikerült elkerülni a szteroidok fölösleges használatát, és sikerült kialakítanunk egy vízhajtókra (spironolakton és furosemid) épülo, a klinikai és CT változásokat követo dehidrálási protokollt. 18. Megfigyeléseink alapján fokozott vizenyoképzodés és következményes neurológiai állapotromlás magasabb szövettani grádus és elorehaladottabb daganatos stádium mellett, elégtelen dehidrálás, elozetes sugárhatás, liquor keringési zavar és intratumorális történések esetében várható. 10

11 A témával kapcsolatos saját irodalom, lektorált közlemények és idézheto absztraktok: I. Mangel L., Horváth Á., Vönöczky K., Liszka Gy., Takács T., Kiss T., Somogyi A., Németh Gy.: Központi idegrendszeri daganatok sugárkezelésének szövodményei. Betegkövetés és ödémaprevenció. Magyar Onkológia, 1998, 42, II. Skriba Z., Mangel L., Kiss T., Németh Gy.: Az informatika lehetséges szerepe a sugárterápiában: Klinikai jelentoségu, irradiációs agyödéma követésére alkalmas CT-denzitogram létrehozása a sugártervezéshez szükséges CT -fájlok átalakításával. Magyar Onkológia, 1998, 42, III. Julow J., Major T., Sági S., Valálik I., Hável J., Kiss T., Somogyi A., Mangel L., Németh Gy.: Agydaganatok brachyterápiája CT-vezérelt sztereotaxiás célzással beültetett 125-ös jódizotóppal. Clinical Neuroscience / Ideggyógyászati Szemle, 1999, 52, IV. Mangel L., Julow J., Major T., Valálik I., Horváth Á., Kiss T., Somogyi A., Németh Gy.: Elsodleges agydaganatok CT-alapú 3D konformális sugárkezelése: Külso és szövetközi besugárzási lehetoségek hazánkban. Orvosi Hetilap, 2000, 141: V. Major T., Polgár Cs., Mangel L., Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Németh Gy.: CT -képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzás -tervezés. Magyar Onkológia, 2000, 44, VI. Mangel L., Kiss T., Skriba Z., Németh Gy.: Az informatika lehetséges szerepe a sugárterápiában II.: Biológiai dóziseloszlási program létrehozása agydaganatok háromdimenziós besugárzás-tervezésénél. Magyar Onkológia, 2000, 44, VII. Julow J., Major T., Emri M., Valálik I., Sági S., Mangel L., Németh Gy., Trón L., Várallyay Gy., Solymosi D., Hável J. és Kiss T.: The application of image fusion in stereotactic brachyterapy of brain tumours. Acta Neurochirurgica, 2000, 142, IF: VIII. Mangel L.: Központi idegrendszeri daganatok sugárkezelése. In Sugárterápia. Szerk.: Németh Gy., Springer Hungarica, Budapest. 2001, old. IX. Julow J., Major T., Pongrácz F., Valálik I., Sági S., Emri M., Mangel L., Hável J., Kiss T., Trón L., Várallyai Gy., Solymosi D és Német Gy.: A képfúzió szerepe sztereotaxiás agymutéteknél - különös tekintettel a gliomák szövetközi besugárzására. Clinical Neuroscience / Ideggyógyászati Szemle, 2001, 54, X. Lumniczky K., Desaknai Sz., Mangel L., Szende B., Hamada H, Hidvégi EJ és Sáfrány G.: Local tumor irradiation augments the antitumor effect of cytokine-producing autologous cancer cell vaccines in a murine glioma model. Cancer Gene Therapy, 2002, 9, 1-8. IF: XI. Mangel L., Skriba Z., Major T., Polgár Cs, Fodor J., Somogyi A., és Németh Gy.: Modelling normal tissue isoeffect distribution in conformal radiotherapy of glioblastoma provides an alternative dose escalation pattern through hypofractionation without reducing the total dose. Acta Oncologica, 2002, 41(2), IF: XII. Mangel L., Vönöczky K., Hanzély Z., Kiss T., Ágoston P., Somogyi A. és Németh Gy.: CT-densitometry of the brain: a novel method for early detection and assessment of irradiation induced brain edema. Neoplasma, 2002, 49(4), IF:

12 XIII. Mangel L., Julow J., Major T., Hável J., Lövey J., Viola Á., Somogyi A. és Németh Gy.: A szövetközi boost besugárzás és az eltéro frakcionálás, mint új dóziseszkalációs lehetoségek a glioblastoma multiforme sugárkezelésében. Orvosi Hetilap, 2002, lektor által elfogadott közlemény. XIV. Mangel L.: A sugárkezelés lelki hatásai. In Onkopszichológia. Szerk.: Riskó Á. és Horti J., Medicina, Budapest. 2002, megjelenés elott. XV. Mangel L., Hidvégi EJ.: Combined therapy with Dibromodulcitol and X-ray irradiation of murine brain tumours increases survival. (Német Sugárterápiás Társaság I. Kongresszusa, 1995 nov , Baden-Baden, Németország., Sthralentherapie und Onkologie, Szupplementum, 1995) XVI. Mangel L., Hidvégi EJ.: A kombinált rtg-besugárzás és dibromdulcit kezelés hatása agydaganatos kísérleti állatok túlélésére. (Magyar Onkológusok Társasága XII. Kongresszusa, 1997 nov , Budapest., Magyar Onkológia, Szupplementum, 1997) XVII. Mangel L., Kiss T. Horváth Á., Somogyi A. és Németh Gy.: A háromdimenziós konformális agyi besugárzás elonyei és biológiai jelentosége. (Magyar Radiológusok Társaságának IX. Kongresszusa, 1998 jun. 4-5., Pécs., Magyar Radiológia, Szupplementum, 1998) XVIII. Mangel L., Horváth Á., Vönöczky K., Takács T., Kiss T., Forgács Gy., Somogyi A. és Németh Gy.: The sequelae of radiotherapy in the CNS: A CT-densitometric-based clinical method to control irradiation induced acute brain edema. (ESTRO XVII. Kongresszusa, 1998 szept , Edinburgh, Skócia, Egyesült Királyság, Radiotherapy and Oncology, Szupplementum, 1998) XIX. Mangel L., Kiss T., Horváth Á., Skriba Z., Somogyi A. és Németh Gy.: Biological evaluation on short course radiotherapy of malignant gliomas. (ECCO X. Kongresszusa, 1999 szept , Bécs, Ausztria, The European Journal of Cancer, Szupplementum, 1999) XX. Mangel L., Vönöczky K., Liszka Gy., Horváth Á., Takács T., Skriba Z., Somogyi A. és Németh Gy.: CT - denzitogram követés és ödémaprevenció agydaganatok sugárkezelése során. (Magyar Onkológusok Társasága XXIII. Kongresszusa, 1999 nov , Budapest., Magyar Onkológia, Szupplementum, 1999) XXI. Hidvégi EJ., Mangel L., Gazsó LG., Dám AM., Sáfrány G., Institoris L.: Combined treatment of experimental brain tumours with dibromodulcitol and X-irradiation. (AACR- NCI- EORTC Konferencia, Molecular targets and cancer therapeutics címmel, 1999 nov , Washington, Amerikai Egyesült Államok., Clinical Cancer Research, Szupplementum, 1999) XXII. Mangel L., Major T., Julow J., Polgár Cs., Bajcsay A. és Németh Gy.: Novel approaches for dose escalation in radiotherapy of glioblastoma: first clinical experinces. (ESTRO XI. Kongresszusa, 2002 szept , Prága, Csehország., Radiotherapy and Oncology, Szupplementum, 2002) 12

13 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSOK: Szeretném megköszönni, Dr. Vönöczky Katalin foorvos asszonynak a klinikai betegellátásban nyújtott segítséget és a folyamatos adatgyujtésre buzdítást, Dr. Sótonyi Péter professzor úrnak, programvezetomnek, a fokozatszerzés során és témavezetomnek, Dr. Hidvégi Egon professzor úrnak a PhD munka megkezdésénél és a laboratóriumi munka megtervezésében nyújtott segítséget, Dr. Kásler Miklós professzor úrnak és Dr. Németh György professzor úrnak a klinikai ku tatás maximális támogatását és a munkához szükséges infrastruktúra eloteremtését, Dr. Fodor János tanár úrnak és Dr. Polgár Csaba tanár úrnak a klinikai kutatómunka interpretációjához adott instrukciókat, Skriba Zoltán mérnök, Dr. Kiss Tibor és Dr. Major Tibor fizikus kollegáknak a számítógépes és statisztikai munkában való részvételt és ötleteket, Dr. Horváth Ákos tanár úrnak a teleterápia, Dr. Somogyi András foorvos úrnak a brachyterápia gyakorlati kivitelezéséhez nyújtott tanítást, Dr. Julow Jeno professzor úrnak és a Szent János Kórház Idegsebészeti Osztályán dolgozóknak a szövetközi beavatkozások elvégzését, Dr. Áfra Dénes professzor úrnak és az Országos Idegsebészeti Intézet munkatársainak a kezdeti instrukciókat és a klinikai együttmuködést, Dr. Sztanyik László és Dr. Köteles György professzor uraknak a kísérletes kutatómunka támogatását, Dr. Sáfrány Géza tanár úrnak a kísérletes munkák közrebocsátási lehetoségét, Dr. Perlaki László tanár úrnak és az Országos Sugárbiológiai Intézet Tumorbiológiai Oszt ályán dolgozóknak a laboratóriumi vizsgálatok során nyújtott gyakorlati segítséget, az Országos Onkológiai Intézet és a Sugárterápiás Osztály dolgozóinak a mindennapos klinikai munkában adott segítséget, barátaimnak, és legfoképpen családomnak, a jelenlétüket. 13