(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 003 604 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/44 (06.01) A61P 7/06 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 064 PCT/US 03/ () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltaláló: ZELDIS, Jerome, B., Princeton, NJ 08 (US) (73) Jogosult: CELGENE CORPORATION, Summit, NJ (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Immunomodulátor-vegyületeket tartalmazó készítmények és alkalmazásuk mielodiszplasztikus szindrómák kezelésére és irányítására (7) Kivonat A mielodiszplasztikus szindrómák kezelési, megelõzési és irányítási (menedzselési) eljárása vannak leírva. A specifikus módszerekhez tartozik egy immunomodulátor-vegyület, gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja, hidrátja, sztereoizomerje, klatrátja vagy prodrugja adagolása önmagában vagy egy második hatóanyaggal és/vagy vér vagy sejtek transzplantációjával kombinálva. A második hatóanyagok alkalmasak a vérsejttermelés befolyásolására. Leírták a találmány szerinti eljárás során használt gyógyszerkészítményeket, napi egyszeri adagolású egységdózisformákat és kiteket. HU T2 A leírás terjedelme 18 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1. A találmány területe A találmány tárgya az 1. igénypontban definiált (I) képletû vegyület alkalmazása gyógyszer elõállítására mielodiszplasztikus szindróma kezelésére. A találmány elõnyös változatait a függõ igénypontokban definiáljuk A találmány háttere 2.1 MDS patobiológiája A mielodiszplasztikus szindróma ( MDS ) hematopoietikus õssejt-rendellenességeknek egy diverz csoportja. Az MDS¹t károsodott morfológiájú és érettségû csontvelõ (dysmyelopoesis) továbbá perifériás vér citopéniák és változó kockázatú akut leukémiává való progresszió jellemzi, ami a nem elég hatékony vérsejttermelõdés eredménye. Merck Manual 93 (17. kiadás 1999.) és List és társai J. Clin. Oncol. 8: A kezdeti hematopoietikus õssejtsérülést okozhatja például de nem kizárólag a citotoxikus kemoterápia, sugárzás, vírus, kémiai hatás és genetikai hajlam. Egy klónmutáció uralja a csontvelõt elnyomva az egészséges õssejteket. Az MDS korábbi stádiumaiban a citopéniák fõ oka a megnövekedett programozott sejthalál (apoptózis). Ahogy a betegség elõrehalad és leukémiává alakul, ritkán fordul elõ génmutáció és a leukémiás sejtek burjánzása eluralja az egészséges velõt. A betegség lefolyása különbözik, bizonyos esetekben a betegség lassú lefolyású, fájdalom nélküli, míg más esetekben igen rövid klinikai lefolyású agresszív betegségrõl van szó, amely a leukémia akut formájává alakul át. Az MDS tényleges elterjedtsége az USA-ban nem ismert. Az MDS¹t elõször 1976-ban különböztették meg mint betegséget és az elõfordulását évente 100 új esetként becsülték. Ebben az idõben csak azokat a pácienseket tekintették ilyen rendellenességben szenvedõknek, akiknek kevesebb mint öt százalék blastja volt. Az 1999¹es statisztikák évente új esetet becsültek és körülbelül évente 00 esetet becsültek gyerekeknél, ami meghaladta a nyugati világ leggyakoribb leukémiaformájának tekintett krónikus limfocita leukémiát. Ez a megfigyelés, miszerint nõ a betegség elõfordulása, a felismerés és a diagnózis kritériumainak javulásának tudható be. Hematológusok egy nemzetközi csoportja, a Francia-Amerikai-Brit (FAB) kooperációs csoport öt alcsoportba sorolta az MDS rendellenességeket megkülönböztetve ezeket az akut mieloid leukémiától. [The Merck Manual 94 (17. kiadás, 1999); Bennett J. M. és munkatársai, Ann. Intern. Med október, 3 (4): 6 ; és Besa E. C., Med. Clin. North Am május 76 (3): ]. Valamennyi altípusban találtak a páciensek csontvelõsejtjeiben alapul szolgáló háromvonalas diszplasztikus változást. Két nehezen gyógyítható anémiaalcsoport van, amelyeket a csontvelõben öt százalék vagy ennél kevesebb mieloblaszt jellemez: (1) refrakter (nehezen gyógyítható) anémia (RA) és (2) gyûrûs szideroblasztos refrakter (nehezen gyógyítható) anémia (RARS), amelyet morfológiailag úgy definiálunk, hogy 1% eritroid sejt van jelen abnormális gyûrûs szideroblasztokkal, ami a mitochondriumokban abnormális vasfelhalmozódás jelez. Mind a kettõnek hosszú klinikai lefolyása van és kicsi a valószínûsége a progressziónak akut leukémiává [Besa E. C., Med. Clin. North Am május 76 (3): ]. A refrakter (nehezen gyógyítható) több mint öt százalék mieloblasztos anémiáknak két alcsoportja van: (1) RA blaszttúlsúllyal RA (RAEB), 6 % mieloblasztként definiálva és (2) RAEB transzformációban (RAEB¹T) 21 % mieloblaszttal. Minél nagyobb a mieloblasztok százalékos értéke, annál rövidebb a klinikai lefolyás és annál közelebb van a betegség az akut mielogén leukémiához. A páciens átmenete a koraiból az elõrehaladottabb állapotokba azt mutatja, hogy ezek az altípusok inkább a betegségnek stádiumai, mint különálló egységek. A háromvonalas diszpláziában szenvedõ MDS¹es idõsebb pácienseknek, akiknek több mint % a mieloblasztja és akik akut leukémiások lesznek, gyakran rossz a prognózisa, mert a kemoterápiára adott reakciósebességük kisebb, mint a de novo akut mieloid leukémia pácienseknek. A World Health Organization (WHO) osztályzás (1999) azt javasolja, hogy az összes RAEB¹T esetet, vagy több mint % mieloblasztos pácienseket foglalják az akut leukémia kategóriába, mert ezen pácienseknél a prognózis kimenetele hasonló. A terápiára adott reakciójuk azonban rosszabb, mint a de novo vagy tipikusabb akut mielogén leukémiában vagy akut nem limfocitás leukémiában (ANLL) szenvedõ pácienseknek. ld. Az ötödik MDS típust a legnehezebb besorolni, ezt krónikus mielomonocitikus leukémiának nevezik (CMML). Ennél az altípus bármilyen százalékú mieloblasztot mutatott, de a monocitózis 00/dL vagy több. Szplenomegáliával lehet kapcsolatba hozni. Ez az altípus átfedésben van a mieloproliferatív rendellenességgel és lehet egy közbensõ klinikai lefolyása. Megkülönböztetjük a klasszikus krónikus mielocitikus leukémiától (CML), amelyet egy negatív Ph kromoszóma jellemez. A legújabb WHO-osztályozás (1999) azt javasolja, hogy az ifjúkori és proliferatív CMML¹t külön sorolják be az FAB-ból az MDS/mieloproliferatív rendellenességekhez (MPD), szplenomegáliával és több mint össz WBC-vel. A CMML¹t monocitózisra korlátozzák, ahol az össz-leukocitaszám kisebb mint /mm 3 és háromvonalas diszpláziát igényel [lásd Harris N. L. és munkatársai, J. Clin. Oncol december 17 (12): ]. Végül, egyéb más nemzetközi szervezet, ideértve a WHO¹t is, az MDS¹es páciensek egy hatodik osztályát javasolta, amelyet egy del (q) abnormalitás jellemez. Az MDS elsõdlegesen idõsebb emberek betegsége, az élet hetedik évtizedében következik be átlagosan. Ezen páciensek átlagos életkora 6 év, ahol ez a kor az élet korai harmadik évtizedétõl egészen 80 éves vagy idõsebb korig terjedhet. A szindróma bármelyik életkorcsoportnál felmerülhet, ideértve a gyereknépességet is. Azoknál a pácienseknél, akik túlélik az alkilezõszerekkel történõ malignanciakezelést radioterápiával vagy anélkül, gyakoribb az elõfordulása az MDS kifejlõdésének vagy szekunder akut leukémiának. A páciensek körülbelül 70%-ánál nincs egy nyilván- 2

3 való kiváltó oka az MDS-nek, és ezeket primer MDS páciensekként tartják nyilván. Az MDS leggyakoribb okai primerek vagy idiopatikusak. A páciensek körülbelül 0%-ánál nem meghatározható vegyszerek vagy besugárzás hatásának nemspecifikus története lehet jelen a betegség bekövetkezte elõtt 1 évvel. Ez a kapcsolat a patogenezissel még nincs bizonyítva. Olyan vegyületek például de nem kizárólag, mint a benzol, inszekticidek, gyomirtók és fungicidek lehetséges elõidézõi lehetnek az MDS-nek [Goldberg H. és munkatársai, Cancer Res november 1.; 0 (21): ]. Szekunder MDS-rõl akkor beszélhetünk, ha MDS vagy akut leukémia fejlõdik ki olyan kemoterápiás gyógyszerekkel való ismert kezelések után, amelyek csontvelõ-károsodást idézhetnek elõ. Ezek a gyógyszerek kapcsolatosak a kromoszómarendellenességek nagyfokú elõfordulásával a kezelést követõen és az MDS vagy az akut leukémia diagnózisának idején. 1 Az MDS továbbá súlyos citopéniákkal kapcsolatos szövõdményekkel is kapcsolatos. Más szövõdmény a mielofibrózis kifejlõdése, amely felgyorsíthatja a vérsejtszámok csökkenését és megnövelheti a transzfúziós követelményeket. Az akut leukémiává történõ transzformáció felgyorsítja az olyan szövõdmények kifejlõdését, mint az anémia, vérzés és fertõzések. Nemrégiben az International MDS Risk Analysis (IMRA) Mûhely egy nemzetközi prognózis skálarendszert javasolt (IPSS), hogy csökkentsék a pontatlanságot a túlélés megjósolásában és az AML rizikó megjósolásában MDS¹es páciensek esetében. Az IPSS a citopéniák számán, a BM blasztok százalékán és a citogenetikus rendellenességek típusán alapszik (1. táblázat) [Greenberg és munkatársai, Blood 89, (1997)]. Utóbbit kategorizáljuk jó [normális, Y, del (q) del (q)] intermedier és gyenge alcsoportok (komplex vagy kromoszóma¹ 7 rendellenességek). 1. táblázat Nemzetközi prognózis skálarendszer MDS esetében Skálaérték Prognosztikus változó 0 0, 1,0 1, 2,0 Csontvelõblasztok (%) < Kariotípus* jó intermedier gyenge Citopéniák 0/1 2/3 *Jó, normális, del (q), del (q), Y; gyenge, komplex (>3) vagy kromoszóma¹ 7 rendellenességek; intermedier, +8 és más egyszeri vagy kettõs rendellenességek MDS-kezelés Az MDS jelenlegi kezelése a betegség folyamatának konkrét fázisában domináló betegség stádiumán és mechanizmusán alapszik. A csontvelõ-átültetést olyan pácienseknél alkalmazták, akiknek rosszabb a prognózisa vagy késõi stádiumú MDS-ben szenvednek [Epstein és Slease, Surg. Ann. 17, 12 (198)]. A terápiának ez a típusa azonban mind a donor, mind a recipiens számára fájdalmas, mert invazív folyamatokról van szó és ezek a recipiens számára súlyos, akár fatális szövõdményekkel is járhatnak, különösen allogén átültetés és hasonló Graft Versus Host Disease (GVHD) eredmények miatt. Ezért a GVHD rizikója korlátozza olyan betegeknél a csontvelõ-transzplantáció alkalmazását, akik egyébként fatális betegségekben szenvednek. Továbbá minthogy legtöbb páciens idõsebb és csak egy néhány fiatal MDS¹es páciensnek lesz megfelelõ donorja, a csontvelõ-transzplantáció alkalmazása korlátozott. Az MDS gyógyításának egy alternatív megközelítési módja a hematopoietikus növekedési faktorok vagy citokinek alkalmazása abból a célból, hogy egy recipiensben stimulálja a vörösvérsejt-képzõdést [Dexter, J. Cell Sci. 88, 1 (1987)]. A vörösvérsejt-képzõdési folyamatot, amellyel kis számú önmegújító õssejtek idéznek elõ lineage-specifikus, azaz egy vonalra ható progenitorsejteket, amelyek ezt követõen burjánzáson és differenciálódáson mennek keresztül, hogy érett keringõ vörösvérsejteket termeljenek, legalább részben specifikus hormonok irányítják. Ezek a hormonok együttesen hematopoietikus növekedési faktorként ismertek [Metcalf, Science 229, 16 (198); Dexter, J. Cell Sci. 88, 1 (1987); Golde and Gasson, Scientific American, 62, (1988. július); Tabbara és Robinson, Anti-Cancer Res. 11, 81 (1991); Ogawa, Environ. Health Presp. 80, 199 (1989); és Dexter, Br. Med. Bull. 4, 337 (1989)]. A legjobban jellemzett növekedési faktorokhoz tartozik az erythropoietin (EPO), granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) és granulocita kolónia stimuláló faktor (G¹CSF). Azonkívül, hogy az ilyen citokinek hematopoietikus progenitorsejtek burjánzását és differenciálódását idézik elõ, úgy találtuk, hogy aktiválják az érett vörösvérsejtek számos funkcióját, többek között befolyásolják az érett hematopoietikus sejtek migrációját [Stanley és munkatársai, J. Exp. Med. 143, 631 (1976); Schrader és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78, 323 (1981); Moore és munkatársai J. Immunol. 12, 12 (1980); Kurland és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76, 2326 (1979); Handman és Burgess, J. Immunol. 122, 1134 (1979); Vadas és munkatársai, Blood 61, 1232 (1983); Vadas és munkatársai, J. Immunol. 1, 79 (1983); és Weibart és munkatársai, J. Immunol. 137, 384 (1986)]. Sajnos a hematopoietikus növekedési faktorok nem bizonyultak sok klinikai környezetben hatékonynak. 3

4 A rekombináns humán GM¹CSF-fel és G¹CSF-fel kezelt MDS páciensek klinikai kísérletei azt mutatták, hogy míg a citokinek visszaállítják a kezelt páciensekben a granulocitopoezist, hatékonyságuk a granulocita vagy monocita lineagera korlátozódik, miközben kevéssé vagy egyáltalán nem javul a hemoglobin- vagy trombocitaszám [Schuster és munkatársai, Blood 76 (1.1), 318a (1990)]. Amikor ilyen pácienseket rekombináns humán EPO-val kezeltünk, akkor a pácienseknek kevesebb mint 2%-ánál értünk el hosszan tartó javulást a hemoglobinban vagy a transzfúziós igény csökkenésében [Besa és munkatársai, 76 (1.1), 133a (1990); Hellstrom és munkatársai, 76 (1.1), 279a (1990); Brown és munkatársai, Br. J. Haematol. 77, 419 (1991)]. Ezért továbbra is szükség van az MDS kezelésének és irányításának biztonságos és hatékony módszereire. 2.3 A betegség kezelésénél hasznos talidomid és más vegyületek A talidomid Thalomid védjegyzett néven árusított racém vegyület és kémiai neve ¹(N¹ftalimido)-glutárimid vagy 2¹(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-izoindol- 1,3(2H)-dion. A talidomidet eredetileg az 190¹es években fejlesztették ki reggeli rosszullét, hányás kezelésére, de a terratogén hatásai miatt kivonták a forgalomból. A talidomid az Egyesült Államokban bevált erythema nodosum legrosum leprában elõforduló bõrmanifesztációk akut kezelésére [Physicians Desk Reference, (6. kiadás, 02)]. Mivel terhes nõknek történõ adagolása születési rendellenességeket okozhat, a talidomid árusítását szigorúan ellenõrzik. lásd A talidomiddal kapcsolatban beszámoltak más betegségek kezelésénél végzett vizsgálatokról, ilyen betegségek például a krónikus graft-vs-host betegség, a reumatoid arthritis, sarcoidosis, számos gyulladásos bélbetegség és gyulladásos bõrbetegség. Lásd általában Koch, H. P., Prog. Med. Chem. 22, (198). Lásd továbbá Moller, D. R. és munkatársai, J. Immunol. 19, (1997); Vasiliauskas, E. A. és munkatársai, Gastroenterology 117, (1999); Ehrenpreis, D. D. és munkatársai, Gastroenterology 117, (1999). Azt állították, hogy a talidomidet más gyógyszerekkel lehet kombinálni koszorúér és agyelzáródással kapcsolatos ischaemia és utóhatás kezelésére. Lásd az számú US szabadalmi leírást. Újabban azt találták, hogy a talidomid immunomodulációs és gyulladásgátló hatást mutat különbözõ betegségek esetében, AIDS esetében cachexia ellen és AIDS-ben alkalmi fertõzések ellen. A vizsgálatok során, amelyekben a talidomid fiziológiai célpontjait kívánták definiálni, azt találták, hogy a gyógyszer széles körû biológiai hatást mutat, nem számítva nyugtatóhatását, például a neurotoxicitást, terratogenicitást, monociták/makrofágok általi TNF- -termelés elnyomását és TNF- -szinttel járó gyulladásos toxicitásokat és az angiogenezis- és neovaszkularizációgátlást. Ezenkívül hasznos hatásokat figyeltek meg számos bõrgyógyászati állapotban, fekélyes colitis, Crohn-betegség, Bechets-szindróma, szisztémás lupus erythematosis, aftás fekélyek és lupus esetében. Beszámoltak a talidomid antiangiogén tulajdonságairól in vivo modelleken [D Amato és munkatársai, Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, PNAS, USA 91, 82 8 (1994)]. A talidomid terápiásan legjelentõsebb potenciális alkalmazásainak egyike a rák kezelése. A vegyületet vizsgálták különbözõ típusú rákok kezelésénél, például ilyenek a refrakter (nehezen kezelhetõ) mieloma multiplex, agyi, mell¹, prosztatarák, melanoma, mesothelioma és vesesejt-karcinóma [Singhal, S. és munkatársai, New England, J. Med. 34 (21), (1999); és Marx, G. M. és munkatársai, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18, 44a (1999)]. A talidomidról azt írták, hogy lehet használni krónikus kardiomiopátia kifejlõdésének megelõzésére is patkányokon, amely betegséget a doxorubicin idéz elõ [Costa, P. T. és munkatársai, Blood 92 (, 1), 23b (1998)]. Más beszámolók a talidomid speciális rákok kezelésénél történõ alkalmazásáról magukban foglalják a vegyület karboplatinnal képezett kombinációját glioblastoma multiforma kezelésére [McCann., J., Drug Topics (1999. június 21.)]. A talidomid dexametazonnal képezett kombinációjának alkalmazása az irodalom szerint hatékonynak mutatkozott olyan mieloma multiplexben szenvedõ páciensek kezelésénél, akik szupportív kezelésként humán granulocita vastagbél-stimuláló faktort (G¹CSF), ciprofloxacint és nem abszorbeálható gombaölõ szereket kaptak [Kropff, M. H. Blood 96 (11, 1. rész), 168a (00); lásd szintén Munshi, N. és munkatársai, Blood 94 (, 1. rész), 78a (1999)]. Talidomidot tartalmazó más kemoterápiás kombinációkat írnak le a PCT/US01/1326 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben R. Govindarjan és A. Zeitlan és a PCT/US 01/1327 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben J. B. Zeldis és munkatársai. Törekedtek olyan vegyületek elõállítására, amelyek nagyobb terápiás biztonsággal és hatékonysággal rendelkeznek mint a talidomid, így kutatók elkezdtek számos más olyan vegyületet vizsgálni, amelyek közül néhány a talidomidnak a származéka [lásd például Marriott, J. B. és munkatársai, Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4), 1 8 (01); G. W. Muller és munkatársai, Journal of Medicinal Chemistry 39 (17), (1996) és G. W. Muller és munkatársai, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, (1998)]. Példaképpen említhetjük de nem kizárólagossággal a és számú US szabadalmi leírásokban közölt szubsztituált 2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-ftálimideket és a szubsztituált 2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-1- oxo-izoindolokat, mindkettõt G. W. Muller és munkatársai írták le. Egy vegyületcsoportot vizsgáltak, amelyeket azért választottak ki, mert alkalmasak az LPS-sel stimulált PBMC általi TNF- -termelés potenciális gátlására [L. G. Corrat és munkatársai, Ann. Rheum. Dis. 8 (1), (1999)]. Ezek a vegyületek, amelyeket IMID -eknek vagy immunomodulátor gyógyszereknek is nevezünk, nemcsak potenciális TNF- -gátlást mutatnak, hanem jelentõsen gátolják az LPS-sel indukált monocita IL 1 - és IL 12-termelést is. Az LPS által in- 4

5 dukált IL 6¹ot az IMID ¹ek is gátolják, bár csak részben. Ezek a vegyületek az LPS-sel indukált IL hatásos stimulátorai, 0 0%-kal növelik az IL -szinteket. lásd Ismeretes, hogy a talidomid mielodiszplázia ellen hat [Alan F. List: New approaches to the treatment of myelodysplasia, Oncologist, Alphamed Press, US 7. kötet, 1. rész, oldalak (02)]. A talidomidanalógok gátlóhatása TNF- ¹ra ismert [Corral, L. G. és munkatársai, Differential cytokine modulation and T cell proliferation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha, Journal of Immunology, Williams & Wilkins Co., US 163. kötet, 1., (1999)]. Beszámoltak arról, hogy az aminoszubsztituált talidomidanalógok gátolhatják a TNF- -termelést [Muller G. W, Chemistry Letters, 9. kötet, 11, oldalak (1999. június 7.)] Még sok vegyület ígéretes gyógyszer, hatásmechanizmusukat és hatékonyságukat még mindig vizsgálják. Ezenkívül továbbra is szükség van az MDS és hasonló rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerekre. 3. A találmány összegzése A találmány tárgya az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyszer elõállítására mielodiszplasztikus szindróma kezelésére. A találmány egyik változata az 1. igénypontban definiált egy vagy több immunomodulátor-vegyület alkalmazására vonatkozik kombinálva az MDS kezelésére jelenleg használatos szokásos terápiákkal, ilyenek például a hematopoietikus növekedési faktorok, citokinek, rákkemoterápiás gyógyszerek, õssejt-transzplantáció és más transzplantációk. A találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre, egyetlen egységdózisformákra és MDS kezelésére használatos kitekre, amelyek a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját tartalmazzák. 4. A találmány részletes leírása A találmány elsõ megvalósítási formája kiterjed az 1. igénypontban definiált alkalmazásra, amely abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylõ páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátják, sztereoizomerjét vagy klatrátját adagoljuk. A változat magában foglalja olyan specifikus MDS-altípusok kezelését mint a refrakter (nehezen gyógyítható) gyûrûs szideroblasztos anémia, nehezen gyógyítható anémia blasztfelesleggel, nehezen gyógyítható anémia blasztfelesleggel transzformációban és krónikus mielomonocitikus leukémia. A mielodiszplasztikus szindróma vagy az MDS kifejezéseket a jelen bejelentésben használva ezek a kifejezések hematopoietikus õssejt-rendellenességeket jelentenek, amelyeket egy vagy több alábbi tényezõ jellemez: nem hatékony vörösvérsejt-termelés, progresszív citopéniák, akut leukémiává történõ progresszió rizikója vagy megromlott morfológiájú és érettségû csontvelõ (diszmielopoiezis). A myelodiszplasztikus szindrómák vagy MDS egyéb megjegyzés hiányában magukban foglalják a nehezen gyógyítható anémiát, nehezen gyógyítható gyûrûs szideroblasztos anémiát, a nehezen gyógyítható anémiát blaszttúlsúllyal és a nehezen gyógyítható anémiát blaszttúlsúllyal transzformációban és krónikus mielomonocitikus leukémiát. A találmány további változata magában foglal egy gyógyászati készítményt, amely egy (I) képletû immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját tartalmazza. A találmány magában foglal továbbá napi egyetlen adagos egységdózisformákat, amelyek egy immunomodulátor vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját tartalmazzák. A találmány kiterjed továbbá egy kitre, amely egy (I) képletû immunomodulátor-vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját tartalmazza gyógyászati készítményként és egy második hatóanyagot vagy dexametazont tartalmaz vagy ezek használati utasítását. A találmány kiterjed továbbá napi egy dózist tartalmazó egységdózisformákat tartalmazó kitekre is. A találmány egyik változata továbbá magában foglalja az 1. igénypont szerinti alkalmazást, amely abból áll, hogy a kezelésre rászoruló páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját és egy gyógyászatilag vagy megelõzésben hatékony mennyiségû második hatóanyagot tartalmaz. A második hatóanyag elõnyösen hematopoietikus növekedési faktor, citokin vagy rákellenes szer, antibiotikum, gombaölõ vagy gyulladásgátló vagy immunoszuppresszáns szer, például ciklosporin, szokásos terápia MDS¹re vagy más kemoterápiás szer, amelyet például megtalálhatunk a Physician s Desk Reference 02-ben. Elõnyös rákellenes vagy rákkemoterápiás szerek az apoptózist elõidézõ szerek, topoizomerázgátlók, antiangiogenezisvegyületek, mikrotubulus stabilizálószerek, alkilezõszerek és más ismert szokásos rákterápia. A legelõnyösebb második hatóanyagok, amelyek képesek a vérképzést befolyásolni vagy javítani. Második hatóanyagok lehetnek nagy molekulák (például proteinek) vagy kis molekulák (például szintetikus szervetlen fémorganikus vagy szerves molekulák). A második hatóanyag speciális példái lehetnek például de nem kizárólag az etanercept (Enbrel ), imatinib (Glivec ), anti-tnf- -antitestek, infliximab (Remicade ), G¹CSF, GM¹CSF, EPO, topotekan, irinotekan, pentoxifillin, ciprofloxacin, dexametazon, IL 2, IL 8, IL 18, Ara¹C, vinorelbin, vinblasztin, izotretinoin és 13¹cisz-retinasav. A találmány magában foglalja az eredeti, természetes elõfordulású és rekombináns proteinek alkalmazását is. A találmány kiterjed továbbá a természetes elõfordulású proteinek mutánsaira és

6 származékaira (például módosított formáira) is, amelyek in vivo legalább bizonyos mértékben mutatják azon proteinek farmakológiai hatását, amelyekre alapulnak. Ilyen példák például de nem kizárólag az egy vagy több aminosavmaradékot tartalmazó proteinek, amelyek különböznek a természetes elõfordulású protein formában lévõ megfelelõ maradékoktól. A mutánsok kifejezéssel olyan proteineket jelölünk, amelyekben hiányoznak a természetes elõfordulású formákban normálisan jelen lévõ szénhidrátcsoportok (például nem glikozilezett formák). Ilyen származékok lehetnek például de nem kizárólagosan a pegilezett származékok és fúziós proteinek, például olyan proteinek, amelyeket IgG1 vagy IgG3 proteinnel vagy az érdekes protein aktív részével történõ fúzionálásával képezünk [lásd például Penichet, M. L. és Morrison, S. L, J. Immunol. Methods 248, 91 1 (01)]. A találmányhoz tartoznak az itt leírt proteinek kiválasztását elõidézõ vakcinák, valamint ezeknek farmakológiai aktív mutánsai, származékai és fúziós termékei is. Anélkül, hogy az elmélettel korlátoznánk magunkat, feltételezzük, hogy bizonyos immunomodulátor-vegyületek és proteinek az MDS kezelésénél vagy irányításánál kiegészítõleg vagy szinergetikusan hathatnak. Azt is feltételezzük, hogy bizonyos proteinek csökkenthetik vagy kiküszöbölhetik a bizonyos immunomodulátor-vegyületekkel kapcsolatos különösen káros hatásokat, ezáltal lehetõvé téve az immunomodulátor-vegyület nagyobb mennyiségben történõ adagolását a pácienseknek és/vagy hogy a páciens könnyebben viselje ezeket. Azt hisszük továbbá, hogy néhány immunomodulátor-vegyület csökkentheti vagy kiküszöbölheti bizonyos proteinalapú MDS terápiákkal kapcsolatos káros hatásokat, lehetõvé téve ezáltal, hogy a pácienseknek nagyobb mennyiségben adagoljuk ezeket a proteineket és/vagy javítsuk a páciens compliance ¹ét. Minthogy az MDS bizonyos stádiumaiban elkerülhetetlen leukémiás átalakulás fejlõdik ki, szükséges lehet a perifériás vér õssejtek, a hematopoietikus õssejtkészítmény vagy csontvelõ transzplantációja. Feltételezzük, hogy egy immunomodulátor-vegyület és õssejtek transzplantációjának kombinált alkalmazása MDS-ben szenvedõ páciens esetében egyedi és váratlan szinergizmust eredményez. Konkrétan elméleti korlátozás nélkül feltételezzük, hogy egy immunomodulátor-vegyület immunomodulátor-hatást fejt ki, amely additív vagy szinergetikus hatásokat idézhet elõ, ha egyidejûleg alkalmazzuk a transzplantációs terápiával. Az immunomodulátor-vegyületek mûködhetnek kombinációban a transzplantációs terápiával, csökkentve a transzplantáció invazív folyamatával kapcsolatos szövõdményeket és a kapcsolatos Graft Versus Host Disease (GVHD) rizikóját. Ezért a találmány az 1. igénypont szerinti alkalmazásra vonatkozik, amely szerint egy páciensnek (például embernek) (I) képletû immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját adagoljuk a transzplantációs terápia elõtt, alatt vagy után. A találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre, napi egyszeri adagolású egységdózisformákra és kitekre, amelyek egy vagy több immunomodulátorhatású (I) képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját és egy második hatóanyagot és/vagy transzplantációs terápiához vért vagy sejteket tartalmaz. Így például a kit tartalmazhat egy vagy több találmány szerinti vegyületet, õssejteket a transzplantációhoz, egy immunoszuppresszáns szert, antibiotikumot vagy más gyógyszert, melyek mindegyikét az MDS¹es páciens kezelésére kell használni Immunmodulátor-vegyületek Az 1. igénypont szerinti találmány szerint alkalmazott vegyületek racém, sztereokémiailag dús vagy sztereokémiailag szegény vegyületek. A továbbiakban ellenkezõ jelzés hiányában a sztereomertiszta kifejezés olyan vegyületre vonatkozik, amely egy vegyület egy sztereoizomerjét tartalmazza és lényegében nem tartalmazza ugyanannak a vegyületnek egyéb sztereoizomerjeit. Például egy aszimmetrikus centrumot tartalmazó sztereomer tiszta formája lényegében mentes a vegyület más ellenkezõ enantiomerjétõl. Két aszimmetrikus centrummal rendelkezõ vegyület sztereomertiszta változata lényegében mentes a vegyület másik diasztereomerjeitõl. Egy tipikusan sztereomertiszta vegyület több mint 80 tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egy sztereoizomerjét és kevesebb mint tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egyéb sztereoizomerjeit, még elõnyösebben több mint 90 tömeg%ban egy sztereoizomert és kevesebb mint tömeg%-ban a vegyület egyéb sztereoizomerjeit tartalmazza, még elõnyösebben több mint 9 tömeg% egyik sztereoizomert tartalmaz és kevesebb mint tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egyéb sztereoizomerjeit, és még elõnyösebben több mint 97 tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egy sztereoizomerjét és kevesebb mint 3 tömeg%-ban a vegyület többi sztereoizomerjét. A továbbiakban egyéb megjegyzés hiányában a sztereomerdús kifejezés olyan készítményre vonatkozik, amely több mint tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egy sztereoizomerjét, elõnyösen több mint 70 tömeg%-ban, még elõnyösebben több mint 80 tömeg%-ban tartalmazza a vegyület egy sztereoizomerjét. A továbbiakban egyéb megjegyzés hiányában az enantiomerszegény kifejezés egy aszimmetrikus centrumot tartalmazó vegyület sztereomertiszta változatát jelenti. Hasonlóképpen a sztereomerdús kifejezés egy aszimmetrikus centrumot tartalmazó vegyület sztereomerdús változatát jelenti. A továbbiakban egyéb megjegyzés hiányában az immunomodulátor-vegyületek vagy IMIDek (Cellgene Corporation) használata magában foglal olyan kis szerves molekulákat, amelyek jelentõsen gátolják a TNF¹ LPS által elõidézett monocita IL 1 és IL 12 és részben gátolják az IL 6-termelést, és amelyeket az 1. igénypontban az (I) képlettel definiálunk. A TNF¹ egy gyulladásos citokin, amelyet akut gyulladás során makrofágok és monociták termelnek. A TNF¹ felelõs a sejteken belüli különbözõ jelzõeseményekért. A TNF¹ a rákban patológiai szerepet játszhat. A konkrét teóriával nem korlátozva, az (I) kép- 6

7 letû találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek által mutatott egyik biológiai hatás a TNF¹ szintézisének csökkentése. A találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek fokozzák a TNF¹ mrns lebomlását. Ezenkívül anélkül, hogy korlátoznánk magunkat az elméletre a találmány szerint alkalmazott immunomodulátor-vegyületek lehetnek hatásos T¹sejt-kostimulátorok és drámaian növelhetik dózisfüggõ módon a sejtburjánzást. A találmány szerinti immunomodulátorvegyületek nagyobb együtt stimulálóhatást fejtenek ki a CD8+ T¹sejt részhalmazra, mint a CD4+ T¹sejt részhalmazra. Ezenkívül a vegyületek elõnyösen gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek és hatásosan együtt stimulálják a T¹sejteket. A találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek 1¹oxo- és 1,3-dioxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-izoindolinok, amelyek a benzolgyûrûben aminocsoporttal szubsztituáltak az 6317 számú US szabadalmi leírás szerint. Ezeket a vegyületeket az alábbi (I) képlettel definiáljuk, ahol X és Y közül az egyik C=O, és X és Y közül a másik C=O vagy CH 2 és R 2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Specifikus immunomodulátor-vegyületek például a következõk lehetnek: 1¹oxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-4-amino-izoindolin; 1¹oxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)--amino-izoindolin; 1¹oxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-6-amino-izoindolin; 1¹oxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-7-amino-izoindolin; 1,3-dioxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)-4-aminoizoindolin és 1,3-dioxo-2¹(2,6-dioxo-piperidin-3¹il)--aminoizoindolin. A találmány szerinti egyéb specifikus immunomodulátor-vegyületek szubsztituált 2¹(2,6-dioxo-piperidin- 3¹il)-ftálimidek és szubsztituált 2¹(2,6-dioxo-piperidin- 3¹il)-1-oxo-izoindolok csoportjához tartoznak, ilyenek szerepelnek például a 62812; ; és 6472 számú US szabadalmi leírásokban és a PCT/US97/1337 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (azaz WO 98/02 számú nemzetközi közzétételi iratban). Az e csoportot képviselõ vegyületek képlete a következõ: I ahol R 1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Egy másik változat szerint a találmány kiterjed ezen vegyületek enantiomertiszta formáinak [például optikailag tiszta (R)¹ vagy (S)-enantiomerek] alkalmazásaira is. A találmány legelõnyösebb immunomodulátor-vegyületei a 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindol- 1,3-dion és 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)- piperidin-2,6-dion. A vegyületeket standard szintetikus módszerekkel állíthatjuk elõ (lásd például az 6317 számú US szabadalmi leírást). A vegyületek beszerezhetõk a Celgene Corporationtõl, Warren, NJ. A 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindolin-1,3- dion (ACTIMID ) kémiai szerkezete: A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion (REVIMID ) a következõ kémiai szerkezettel jellemezhetõ: A találmány szerinti vegyületeket vagy a kereskedelembõl szerezhetjük be vagy az itt leírt szabadalmakban vagy szabadalmi publikációkban leírt módszerek szerint állíthatjuk elõ. Továbbá optikailag tiszta vegyületeket szintetizálhatunk aszimmetrikusan vagy ismert rezolválószerekkel vagy királis oszlopok használatával rezolválhatjuk, valamint használhatunk más standard szintetikus szerves kémiai módszereket is. Az itteni értelemben, egyéb megjelölés hiányában, a gyógyászatilag elfogadható só kifejezés magában foglalja a szóban forgó vegyület nem toxikus, savas és bázikus addíciós sóit. Elfogadható nem toxikus savaddíciós sók közé tartoznak az irodalomból ismert szerves és szervetlen savakból vagy bázisokból képezett 7

8 sók. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, ecetsav, borkõsav, tejsav, borostyánkõsav, citromsav, maleinsav, almasav, szorbinsav, akonitsav, szalicilsav, ftálsav, embelinsav, heptánsav stb. A savas természetû vegyületek különbözõ gyógyászatilag elfogadható bázisokkal sókat képezhetnek. Az ilyen savas vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisos addíciós sóinak elõállítására használatos bázisok, azok amelyek nem toxikus bázikus addíciós sókat képeznek, azaz gyógyászatilag elfogadható kationokat tartalmazó sókat, például alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, kalcium¹, magnézium¹, nátrium- vagy káliumsót, különösen szerves bázisként elõnyösek például de nem kizárólag, az N,N-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumain (N¹metil-glukamin), lizin és prokain. Meg kell jegyezni, hogy ha a lerajzolt szerkezet és a szerkezetnek adott név között diszkrepancia van, akkor nagyobb hitelt kell adni a lerajzolt szerkezetnek, ezenkívül, hogy ha egy szerkezet sztereokémiája vagy a szerkezetnek egy része nincs megjelölve például félkövér vagy szaggatott vonallal, akkor a szerkezet részét vagy a szerkezetet úgy kell interpretálni, hogy az valamennyi sztereoizomerét magában foglalja. 4.2 Második hatóanyag Egy vagy több második hatóanyagot használhatunk a találmány szerinti módszerekben és a készítményekben a találmány szerinti immunomodulátor-vegyülettel együtt. Egy elõnyös változat szerint a második hatóanyag a vörösvérsejt-termelési folyamatot befolyásolja vagy javítja. A specifikus második hatóanyagok stimulálják a sejtekben in vitro vagy in vivo committed eritroid progenitorok osztódását és differenciálódását. A második hatóanyagok lehetnek nagy molekulák (például fehérjék) vagy kis molekulák (például szintetikus szervetlen fémorganikus vagy szerves molekulák). A második hatóanyagok lehetnek, de nem kizárólag hematopoietikus növekedési faktorok, citokinek, rákellenes szerek, antibiotikumok, proteázominhibitorok, immunoszuppresszáns szerek és más, itt tárgyalt gyógyszerek. Konkrét szerek lehetnek például a következõk: G¹CSF, GM¹CSF, EPO, dexametazon, topotekan, pentoxifillin, irinotekan, ciprofloxacin, vinorelbin, IL 2, IL 8, IL 18, Ara¹C, izotretinoin, 13¹cisz-retinasav, 12¹O-tetradekanoil-forbol-13-acetát (TPA), ¹AZA-2 -dezoxicitidin, 9¹nitrokamp-totecin, transzretinasav, amifosztin, amfotericin B és liposzomális amfotericin B, anti- CD monoklonális antitest, antitimocil globulin (ATG), arzén-trioxid, azacitidin, bevacizumab, bizmut monoklonális antitest, briosztatin, buszulfán, kaszpofungin-acetát, celokoxib, kladribin, ciklofoszfamid, ciklosporin, citarabin, citozin, daunorubicin, depszipeptid, etopozid, farresy transzferáz inhibitor, flavopiridol, Flt3 ligandum, fludarabin, gentuzumab ozogomicin (milotarg), etanercept (Enbrel ), imatinib (Glivec ), anti- TNF- -antitest, infliximab (Remicade ), humanizált monoklonális anti-vegf antitest, idarubicin, leukovorin, melfalan, mitoxantron, monoklonális antitest ABX¹CBL, monoklonális antitest CD2, mikofenolátmofetil, oblimersen, omega-3-zsírsavak, pentosztatin, fenil-butirát, PR1 leukémia peptid vakcina, montanid, proteazominhibitor, nátrium-fenil-butirát, nátrium-szalicilát, temozolomid, timoglobulin, troxatil, tumornekrózisfaktor-receptor IgG chimera, Yttrium Y 90 humanizált monoklonális antitest M19. A találmány egyik speciális változata szerint a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet pentoxifillinnel, ciprofloxacinnal és/vagy dexametazonnal kombinálva alkalmazzuk. A találmány kiterjed természetes elõfordulású természetes és rekombináns proteinek alkalmazására is. A találmány továbbá magában foglalja a természetes elõfordulású proteinek mutánsait és származékait, például módosított formáit, amelyek in vivo legalább bizonyos mértékben rendelkeznek azoknak a proteineknek a farmakológiai hatásával, amelyeken alapulnak. Például mutánsok közül megemlíthetjük, de nem korlátozó jelleggel az egy vagy több aminosavcsoportot tartalmazó proteineket, amely csoportok eltérnek a természetes elõfordulású protein formák megfelelõ csoportjaitól. A mutánsokhoz tartoznak azok a proteinek is, amelyekben a természetes elõfordulású formákban normálisan jelen lévõ szénhidrátcsoportok hiányoznak (például nem glikozilezett formák). Az ilyen származékokra példa, de nem kizárólag, a pegilezett származékok és fúziós proteinek, például olyan proteinek, amelyek IgG1 vagy IgG3 és a szóban forgó protein aktív részével vagy proteinnel fúzionálva képzõdnek. Lásd például Penichet, M. L. és Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248, 91 1 (01). A G¹CSF rekombináns és mutáns formáit a 48643; ; és 807 számú US szabadalmi leírások szerint állíthatjuk elõ. A GM¹CSF rekombináns és mutáns formáit az 39148; és számú US szabadalmi leírások szerint állíthatjuk elõ. Valójában a G¹CSF és GM¹CSF rekombináns formáit az USA-ban általában specifikus kemoterápiákkal kapcsolatos tünetek kezelésére árulják. A filgrasztimként ismert O CSF rekombináns formát az USA-ban NEUPOGEN védjegyzett termékként árulják. A NEUPOGEN ismert arról, hogy stimulálja a granulociták, fõként neutrofilek osztódását és érését MDS¹es pácienseknél, és hogy fokozza EPO-val kombinációban az eritroid reakciót [Physicians Desk Reference, (6. kiadás, 02)]. A GM¹CSF egy rekombináns formáját, amelyet szargramosztimként ismernek, LEUKINE védjegyzett termék formájában árusítják az USA-ban. A LEUKINE arról ismert, hogy stimulálja a korábbi mieloid és makrofág prekurzorsejtek osztódását és kifejlõdését, és arról is beszámol, hogy növeli a granulocitákat [Physicians Desk Reference, (6. kiadás, 02)]. Az EPO egy rekombináns formája epoietin-alfaként ismert és az USA-ban EPOGEN védjegyzett termék formájában árusítják. Az EPOGEN ¹t vörösvérsejt-termelés fokozására használják azáltal, hogy stimulálja az elkötelezett vörösvérsejt-prekurzorsejtek osztódását és kifejlõdését. Az EPOGEN -rõl azt írták, hogy hatékony 26% MDS-ben szenvedõ páciensnél, amikor önmagában adagolják és a páciensek 48%-ánál, ami- 8

9 kor G¹CSF-fel vagy GM¹CSF-fel kombinálva adagolják [Physicians Desk Reference, (6. kiadás, 02)]. Növekedési faktort vagy citokint, például G¹CSF¹et, GM¹CSF¹et és EPO¹t adagolhatunk vakcina formájában is. Például a találmány szerinti alkalmazás során használhatunk olyan vakcinákat, amelyek kiválasztódnak vagy citokinek, például G¹CSF és GM¹CSF kiválasztódását idézik elõ. Lásd például Emens, L. A. és munkatársai, Curr. Opinion Mol. Ther. 3 (1), (01). Más olyan vegyületeket, amelyeket adagolhatunk vagy kombinációban alkalmazhatunk egy találmány szerinti immunomodulátor-vegyülettel, megtalálhatunk a / számú 02. május 17¹én benyújtott ideiglenes US szabadalmi bejelentésben és a 02. május 17¹én benyújtott / számú ideiglenes US szabadalmi bejelentésben. 4.3 Az (I) képletû vegyületek alkalmazása A találmány az 1. igénypont szerinti alkalmazásra vonatkozik. Az MDS-sel kapcsolatos tünetek a következõk lehetnek, de nem korlátozva az alábbiakra: anémia, trombocitopénia, neutropénia, citopénia, bicitopénia (két hiányos sejtvonal) és pancitopénia (három hiányzó sejtvonal). Egyéb megjelölés hiányában a kezelés kifejezést olyan értelemben alkalmazzuk, hogy az MDS tünetei megjelenése után adagoljuk a készítményt. A találmány az 1. igénypontban definiált alkalmazás szerint magában foglalja a primer és szekunder MDSben szenvedõ páciensek kezelését. Kiterjed továbbá a találmány olyan páciensek kezelésére, akiket korábban kezeltek MDS betegségre, valamint azokra, akiket korábban nem kezeltek MDS betegségre. Minthogy az MDS-ben szenvedõ páciensek betegsége heterogén klinikai manifesztációkban és változó klinikai kimenetelben jelentkezik, nyilvánvalóvá vált, hogy szükséges a páciensek megosztása a prognózisok alapján és a súlyossági stádiumtól függõen a beállított terápia szerint. Valójában a találmány szerinti alkalmazás felhasználható az egy vagy több típusú MDS-ben szenvedõ pácienseknek a betegség különbözõ stádiumában történõ kezelésére, ahol a betegség egy vagy több típusú MDS, beleértve, de nem kizárólag, a refrakter (nehezen gyógyítható) anémiát (RA), a gyûrûs szideroblasztos RA¹t (RARS), a blaszttúlsúlyos RA¹t (RAEB), az RAEB¹t a transzformációban (RAEB¹T) vagy a krónikus mielomonociklikus leukémiát (CMML). A találmány elõirányozza azon páciensek kezelését is, akiket IPSS alkalmazásával diagnosztizáltak a fent leírt MDS¹re [Greenberg és munkatársai, Blood 89, (1997)]. A találmány szerinti alkalmazás abból áll, hogy egy találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját egy páciensnek adagoljuk (például embernek), aki MDS-tõl szenved vagy valószínû szenvedni fog. A specifikus pácienspopulációhoz tartozik az idõsebb, azaz éves vagy a fölötti korosztály, valamint a 3 év felettiek. A megelõzõ kezelésekre elõnyös jelöltek azok a páciensek is, akiknél a családban örökletes az MDS vagy leukémia A találmány egyik változata szerint a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet orális és napi egy vagy osztott napi dózisban adagoljuk 0, 10 mg/nap dózis mennyiségben. Egy speciális változat szerint 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindolin-1,3- diont (Actimid ) adagolunk 0,1 1 mg/nap mennyiségben vagy alternatív módon minden másnap mg mennyiségben. A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-diont (Revimid ) elõnyösen 2 mg/nap vagy 2 0 mg minden másnap mennyiségben adagolhatjuk Második hatóanyaggal kombinált terápia A találmány szerinti speciális alkalmazás abból áll, hogy 1) a találmány szerinti (I) képletû immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját és 2) egy második hatóanyagot vagy gyógyászati anyagot adagolunk. A találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek példáit itt írjuk le (lásd például a 4.1 pontot); és a második hatóanyagokat is itt írjuk le (például 4.2 pontot). Az immunomodulátor-vegyületek és a második hatóanyagok adagolása egy páciensnek történhet egyidejûleg vagy egymást követõen azonos vagy eltérõ adagolási móddal. Konkrétan egy hatóanyaghoz alkalmazott adagolási mód függ magától a hatóanyagtól (például attól, hogy adagolható¹e orálisan anélkül, hogy mielõtt a véráramba jutna, lebomlana), és függ a kezelendõ betegségtõl. Az immunomodulátor-vegyület elõnyös adagolási módja az orális adagolás. A második hatóanyag vagy hatóanyagok adagolásának elõnyös módjai a szakember számára ismeretesek. Lásd például Physicians Desk Reference, (6. kiadás, 02). Az egyik változat szerint a második hatóanyagot intravénásan vagy szubkután, egyszerre vagy naponta kétszer adagoljuk 1 00 mg, 00 mg, mg vagy 0 0 mg közötti mennyiségben. A második hatóanyag konkrét mennyisége függ a használt konkrét szertõl, a kezelendõ MDS típusától és az MDS súlyosságától és állapotától, a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek mennyiségétõl és attól, hogy egyidejûleg a páciensnek adott esetben még további hatóanyagokat adagolunk¹e. Egy konkrét változat szerint a második hatóanyag lehet GM¹CSF, G¹CSF, EPO, transzretinasav, dexametazon, topotekán, pentoxifillin, ciprofloxacin, dexametazon, IL 2, IL 8, IL 18, Ara¹C, vinorelbin vagy ezek DM CSF-fel képezett kombinációja és mindezt 00 mcg/m 2 mennyiségben adagoljuk 2 óra alatt intravénásan vagy 12 mcg/m 2 /nap adagban szubkután. A G¹CSF¹et szubkután adagoljuk 1 mcg/kg/nap mennyiségben az elején és a dózis az össz-granulocitaszám növekedésével módosítható. A fenntartási dózis 0 (kisebb páciensek esetén) vagy 480 mcg szubkután. Az EPO¹t szubkután 000 egység mennyiségben adagoljuk hetente háromszor Transzplantációs terápiával együttesen történõ alkalmazás Egy további változat szerint a találmány szerint a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet, azaz (I) 9

10 képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját transzplantációs terápiával együtt alkalmazzuk. Mint már megvitattuk, az MDS kezelése a betegség stádiumain és mechanizmusán alapul. Ahogy az elkerülhetetlen leukémiás átalakulás kifejlõdik az MDS bizonyos stádiumaiban, perifériás vér õssejtek, hematopoietikus õssejtkészítmény vagy csontvelõ-transzplantáció lehet szükséges. A találmány szerinti immunomodulátor-vegyület és a transzplantációs terápia kombinált adagolása egyedi és váratlan szinergizmust biztosít. Különösen a találmány szerinti immunomodulátor-vegyület mutat immunomodulátor-hatást, amely addíciós vagy szinergetikus hatásokat eredményezhet, ha MDS-ben szenvedõ pácienseknél együtt alkalmazzuk a transzplantációs terápiával. A találmány szerinti immunomodulátorvegyület mûködhet kombinációban transzplantációs terápiával, csökkentve a transzplantációs eljárás invazív folyamatával kapcsolatos komplikációkat, valamint csökkentheti a kapcsolatos Graft Versus Host betegség (GVHD) rizikóját. Az 1. igénypont szerint a találmány abból áll, hogy egy páciensnek (például embernek) egy találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját adagoljuk a köldökzsinórvér, méhlepényvér, perifériás vér-õssejt, hematopoietikus õssejtkészítmény vagy csontvelõ-transzplantációja elõtt, alatt vagy után. A találmány szerinti módszerekhez alkalmazható megfelelõ õssejtek példái megtalálhatók a 02. április 12¹én benyújtott / számú ideiglenes US szabadalmi bejelentésben, melynek bejelentõi R. Hariri és munkatársai Ciklusos terápia Bizonyos változatok szerint a találmány szerinti gyógyászati hatóanyagokat ciklusosan adagoljuk egy páciensnek. A ciklusos terápia abból áll, hogy egy idõperiódusig egy elsõ hatóanyagot adagolunk, majd következik a hatóanyag és/vagy egy második hatóanyag adagolása egy idõperiódusig, majd ezt az egymást követõ adagolást megismételjük. A ciklusos terápia csökkentheti az egy vagy több terápiával szemben kialakuló rezisztenciát, továbbá elkerüli vagy csökkenti a terápiák egyikének mellékhatásait és/vagy javítja a kezelés hatékonyságát. Egy konkrét változat szerint a gyógyszereket 16 hetes ciklusban adagoljuk naponta egyszer vagy kétszer. Egy ciklus állhat egy gyógyászati vagy megelõzõ hatóanyag adagolásából és legalább egy vagy három hét pihenésbõl. Az adagolási ciklusok száma 1 12 ciklusig, elõnyösebben 2 ciklusig és még elõnyösebben 2 8 ciklusig terjed. 4.4 Gyógyszerkészítmények és egyetlen egységdózisformák A gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk egyéni, naponta egyszeri egységdózisformák elõállításánál. A gyógyszerkészítmények és dózisformák a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények és dózisformák tartalmazhatnak még egy vagy több segédanyagot A gyógyszerkészítmények és dózisformák tartalmazhatnak továbbá egy vagy több további hatóanyagot. Következésképpen a gyógyszerkészítmények és dózisformák az itt leírt hatóanyagokat például a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, sztereoizomerjét vagy klatrátját és egy második hatóanyagot tartalmazzák. Az adott esetben használt további hatóanyagok leírását lásd itt (például a 4.2 pontban). A naponta egyszeri egységdózisformák alkalmasak orális, mukozális (például nazális, szublinguális, vaginális, bukkális vagy rektális) vagy parenterális (például szubkután, intravénás, boluszinjekció, intramuszkuláris vagy intraarteriális), transzdermális vagy transzkután adagolásra egy páciensnek. A dózisformákhoz tartoznak például de nem kizárólag, a tabletták, kaplettek, kapszulák, például lágy¹, elasztikus zselatinkapszulák; ostyák, pasztillák; cukorkák; diszperziók; kúpok; porok; aeroszolok (például orrspray¹k vagy inhalálószerek); gélek; folyékony dózisformák, amelyek orális vagy mukozális adagolásra alkalmasak egy páciensnek, ideértve a szuszpenziókat (például vizes vagy vízmentes folyékony szuszpenziók, olaj a vízben emulziók, vagy víz az olajban folyékony emulziók), továbbá lehetnek oldatok, elixírek, folyékony dózisformák, amelyek parenterális adagolásra alkalmasak egy páciensnek és steril szilárd anyagok (például kristályos vagy amorf szilárd anyagok), amelyeket össze lehet állítani, hogy egy páciensnek történõ parenterális adagolásra alkalmas folyékony dózisformákat kapjunk. A dózisforma összetétele, alakja és típusa alkalmazástól függõen rendszerint változik. Így például egy betegség akut kezelésénél használatos dózis nagyobb mennyiségben tartalmazhat egy vagy több hatóanyagot, mint az ugyanilyen betegség krónikus kezelésénél használatos dózisforma. Hasonlóképpen egy parenterális dózisforma kisebb mennyiségû egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, mint az ugyanolyan betegség kezelésénél használatos orális dózisforma. Ezek és más speciális dózisformák, amelyek a találmányhoz tartoznak, eltérhetnek egymástól és ez a szakember számára könnyen megérthetõ. Lásd például Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing, Easton Pa (1990). Tipikus gyógyszer- és dózisformák egy vagy több segédanyagot tartalmaznak. Megfelelõ segédanyagok jól ismertek a gyógyszerész szakember számára és a megfelelõ segédanyagokra nem korlátozó jellegû példák, az alábbiakban következnek. Az a körülmény, hogy egy konkrét segédanyag használható¹e egy gyógyszerkészítményben vagy dózisformában az irodalomból jól ismert számos tényezõtõl függ, de ezt nem korlátozzuk arra a módszerre, amelyben a dózisformát a páciensnek adagoljuk. Például orális dózisformák, például tabletták tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, amelyek nem alkalmasak a parenterális dózisformákhoz. Egy konkrét segédanyag megfelelõ jellege a dózisformában lévõ specifikus hatóanyagoktól is függ. Például néhány hatóanyag felbomlása gyorsulhat néhány segédanyag, például laktóz következtében,

11 vagy ha víz hatásának tesszük ki. A primer vagy szekunder aminokat tartalmazó hatóanyagok különösen érzékenyek az ilyen gyors lebomlásra. Következésképpen a találmány magában foglalja a gyógyszerkészítményeket és dózisformákat, amelyek ha egyáltalán, akkor kevés laktózt vagy mono- vagy diszacharidot tartalmaznak. A szóhasználat értelmében a laktózmentes azt jelenti, hogy ha egyáltalán van jelen laktóz, akkor mennyisége nem elegendõ ahhoz, hogy lényegében megnövelje a hatóanyag lebomlási sebességét. A laktózmentes készítmények az irodalomból jól ismert segédanyagokat is tartalmazhatnak és felsorolásuk megtalálható például az US Pharmacopeia (USP) 2 NF (02) irodalomban. Általában a laktózmentes készítmények hatóanyagokat, kötõ- és töltõanyagot és egy kenõanyagot tartalmaznak gyógyászatilag kompatibilis és elfogadható mennyiségekben. Az elõnyös laktózmentes dózisformák hatóanyagokból, mikrokristályos cellulózból, elõgélesített keményítõbõl és magnézium-sztearátból állnak. A találmány magában foglalja továbbá az olyan vízmentes gyógyszerkészítményeket és dózisformákat, amelyek a hatóanyagokat tartalmazzák, mint hogy a víz elõsegíti néhány vegyület lebomlását. Így például víz (például %) hozzáadása széles körben elfogadott a gyógyszerészeti irodalomban mint a hosszú távú tárolás stimulálási eszköze annak érdekében, hogy olyan jellemzõket határozzunk meg, mint a felezési idõ vagy a készítmények idõben mutatott stabilitása [lásd például Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. kiadás, Marcel Dekker, NY, NY, oldalak (199)]. Valójában a víz és a hõ bizonyos vegyületek lebomlását felgyorsítja. Így a víz készítményre gyakorolt hatása nagy jelentõségû lehet, minthogy nedvességet és/vagy páratartalmat gyakran találunk a gyártás, kezelés, csomagolás, tárolás, hajózás és a készítmények alkalmazása során. Vízmentes gyógyászati készítményeket és dózisformákat vízmentes vagy alacsony nedvességtartalmú komponensekbõl és alacsony páratartalmú vagy nedvességtartalmú körülmények között lehet elõállítani. A gyógyászati készítmények és dózisformák, amelyek laktózt és legalább egy primer vagy szekunder aminból álló hatóanyagot tartalmaznak, elõnyösen vízmentesek, hogyha lényegében a gyártás, csomagolás és/vagy tárolás alatt várhatóan bekövetkezik érintkezés nedvességgel és/vagy páratartalommal. Egy vízmentes gyógyszerkészítményt úgy kell elõállítani és tárolni, hogy vízmentes természetét fenntartsuk. Ennek megfelelõen a vízmentes készítményeket elõnyösen olyan anyagok alkalmazásával csomagoljuk, amelyekrõl ismert, hogy a víz hatását megelõzik, úgy hogy megfelelõ kiszerelési kittekbe helyezzük be. Megfelelõ csomagolásra példa, de nem kizárólag, a hermetikusan lezárt fólia, mûanyag, egységdózis-konténer (például fiola), blisztercsomagolás és stripcsomagolás. A találmány továbbá kiterjed gyógyszerkészítményekre és dózisformákra, amelyek egy vagy több olyan vegyületet tartalmaznak, amelyek csökkentik a hatóanyag lebomlási sebességét. Ilyen készítmények, amelyeket ezt követõen stabilizálószer -nek nevezünk, lehetnek például de nem kizárólag antioxidánsok, például aszkorbinsav, ph¹pufferek vagy sópufferek. A segédanyagok mennyiségéhez és típusához hasonlóan a hatóanyagok mennyisége és speciális típusa egy dózisformában olyan tényezõk függvényében változik, mint például de nem kizárólag az a módszer, amellyel a páciensnek a hatóanyagot adagoljuk. A találmány szerinti elõnyös dózisforma azonban tartalmazza a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, szeteroizomerjét vagy klatrátját, 0, 10 mg mennyiségben. Az elõnyös dózisformák egy találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját, hidrátját, szeteroizomerjét vagy klatrátját tartalmazzák 0,1, 1, 2,, 7,,, 12,, 1, 17,,, 2, 0, 0, 10 vagy 0 mg mennyiségben, egy elõnyös változat szerint egy elõnyös dózisforma 1, 2,,, 2 vagy 0 mg mennyiségben tartalmaz 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindolin-1,3-diont (Actimid ), egy speciális változat szerint egy elõnyös dózisforma,, 2 vagy 0 mg mennyiségben tartalmaz 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-diont (Revimid ), elõnyös dózisformák egy második hatóanyagot is tartalmaznak 1 00 mg, körülbelül 00 mg, mg vagy 0 0 mg mennyiségben. Természetesen a második hatóanyag specifikus mennyisége a használt specifikus szertõl, a kezelendõ MDS típusától és a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek mennyiségétõl és adott esetben további, egyidejûleg a páciensnek adagolt hatóanyagtól függ Orális dózisformák A gyógyszerkészítményeket, amelyek orális adagolásra alkalmasak, elõ lehet állítani különálló dózisformákban, például de nem kizárólagosan tabletták (például rágható tabletták), kapletek, kapszulák és folyadékok (például ízesített szirupok) formájában. Az ilyen dózisformák elõre meghatározott mennyiségû hatóanyagot tartalmaznak és a gyógyszerészetben a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elõ. Lásd általában Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing, Easton PA (1990). Tipikus orális dózisformákat állíthatunk elõ úgy, hogy a hatóanyagokat alaposan összekeverjük legalább egy, a gyógyászati tablettázási szokásos technológiák szerinti segédanyaggal. A segédanyagok széles skáláját alkalmazhatjuk az adagoláshoz kívánt készítmény formájától függõen. Például orális folyadékban vagy aeroszol dózisformában történõ alkalmazáshoz megfelelõ segédanyagok például de nem kizárólag a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõszerek, konzerválószerek és színezõszerek. A szilárd dózisformákban (például porokban, tablettákban, kapszulákban és kapletekben) történõ felhasználáshoz megfelelõ segédanyagok például de nem kizárólag a keményítõk, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítószerek, gra- 11

12 nulálószerek, síkosítóanyag, kötõanyag és szétesést elõsegítõ szerek. A könnyû adagolhatóság miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelõnyösebb orális dózisegységformákat abban az esetben, ha szilárd segédanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat standard vizes vagy vízmentes technikákkal bevonattal láthatjuk el. Az ilyen dózisformákat bármilyen gyógyszerészetben ismert módszerrel elõállíthatjuk. Általában a gyógyászati készítményeket és dózisformákat homogénen állítjuk elõ és alaposan összekeverjük a hatóanyagokat a folyékony hordozókkal, a finom eloszlású szilárd hordozókkal vagy mindkettõvel, majd a terméket a kívánt formává alakítjuk szükség esetén. A tablettát például préseléssel vagy olvasztással állíthatjuk elõ. Az összepréselt tablettákat elõállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelõ gépben szabadfolyású formában összepréseljük a hatóanyagokat, például por vagy granulátum formájában adott esetben egy segédanyaggal összekeverve. A formált tablettákat úgy állíthatjuk elõ, hogy egy megfelelõ gépben az inert folyékony hígítóval nedvesített porított vegyület elegyét formáljuk. Az orális dózisformákhoz alkalmazható segédanyagok lehetnek például de nem kizárólag kötõanyagok, töltõanyagok, szétesést elõsegítõ szerek és síkosítószerek. A gyógyszerkészítményekben és a dózisformákban használható kötõanyagok lehetnek például de nem kizárólag kukoricakeményítõ, burgonyakeményítõ vagy más keményítõk, zselatin, természetes és szintetikus gumik, például gumiarábikum, nátriumalginát, alginsav, egyéb alginátok, porított tragantmézga, guárgumi, cellulóz és származékaik (például etilcellulóz, cellulóz-acetát, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, nátrium-karboxi-metil-cellulóz), poli(vinil-pirrolidon), metil-cellulóz, elõgélesített keményítõ, hidroxi-propilmetil-cellulóz (például 28, 2906, 29 számon); mikrokristályos cellulóz és ezek elegyei. A mikrokristályos cellulóz megfelelõ formáihoz tartoznak például de nem kizárólag olyan anyagok, mint amilyeneket AVICEL-PH 1, AVICEL-PH 3, AVICEL-RC 81, AVICEL-PH néven árulnak (az FMC Corporation American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA¹ból lehet beszerezni) és ezek elegyei. Egy speciális kötõanyag a mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz elegye, amelyet AVICEL-RC 81 néven árusítanak. Megfelelõ vízmentes vagy alacsony nedvességtartalmú segédanyagok vagy adalékok lehetnek például AVICEL-PH 3 és keményítõ 100 LM. A gyógyszerkészítményekben és az itt leírt dózisformákban alkalmazható töltõanyagok például lehetnek de nem kizárólag talkum, kalcium-karbonát (például porgranulátumok), mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, dextrátok, kaolin, mannit, szilíciumsav, szorbit, keményítõ, elõgélesített keményítõ és ezek elegyei. A gyógyszerkészítményekben a kötõanyagot vagy a töltõanyagot rendszerint 0 99 tömeg%-ban alkalmazzuk a gyógyszerkészítményre vagy a dózisformára vonatkoztatva A készítményekben használatos szétesést elõsegítõ szerek, amelyek vizes közeg hatására szétesnek. Túl sok szétesést elõsegítõ szert tartalmazó tabletták tárolás közben bomolhatnak, míg azok, amelyek túl keveset tartalmaznak nem esnek szét a kívánt arányban vagy a kívánt körülmények között. Így kielégítõ mennyiségû szétesést elõsegítõ szert, amely mennyiség se nem túl sok, se nem túl kevés ahhoz, hogy a hatóanyagok felszabadulását károsan befolyásolja, kell használni a találmány szerinti szilárd orális dózisformák elõállítására. A szétesést elõsegítõ szer mennyisége a készítmény típusától függõen változik és a szakember számára könnyen megfigyelhetõ. Tipikus gyógyszerkészítmények 0, 0,1 tömeg% szétesést elõsegítõ szert, elõnyösen 1 tömeg% szétesést elõsegítõ szert tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeknél és dózisformáknál használható szétesést elõsegítõ szerek lehetnek de nem kizárólag agar-agar, alginsav, kalcium-karbonát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, polakrilin-kálium, nátrium-keményítõ-glikolát, burgonya- vagy tápiókakeményítõ, egyéb keményítõk, elõgélesített keményítõ, más keményítõk, agyagok, más alginok, más cellulózok, gumik és ezek elegyei. A síkosítószereket, amelyeket a gyógyászati készítményekben és a dózisformákban alkalmazhatunk, lehetnek de nem kizárólag kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, ásványolaj, könnyû ásványolaj, glicerin, szorbit, mannit, polietilénglikol, egyéb glikolok, sztearinsav, nátrium-lauril-szulfát, talkum, hidrogénezett növényi olaj, például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, napraforgóolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoricaolaj és szójababolaj, továbbá cink-sztearát, etil-oleát, etil-laureát, agar és ezek elegyei. További síkosítóanyagok lehetnek például egy sziloid szilikagél (AEROSIL0, amelyet W. R. Graco Co., Baltimore, MD gyárt), koagulált szintetikus szilícium-dioxid-aeroszol (amelyet Degussa Co., Plano, TX forgalmaz), CAB O SIL (pirogén szilícium-dioxid-termék, amelyet Cabot Co., Boston, MA árusít) és ezek elegyei. Ha egyáltalán használjuk, akkor a síkosítószereket rendszerint kevesebb mint körülbelül 1 tömeg% mennyiségben használjuk gyógyászati készítményre vagy dózisformára vonatkoztatva, amelyekben ezeket alkalmazzuk. Elõnyös szilárd orális dózisforma tartalmazhat egy találmány szerinti immunomodulátor-vegyületet, vízmentes laktózt, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon)¹t, sztearinsavat, kolloid vízmentes szilícium-dioxidot és zselatint Késleltetett felszabadulású dózisformák A találmány szerinti hatóanyagokat szabályozott felszabadulású úton vagy a szakember számára jól ismert szállítóeszközökkel adagolhatjuk. Példák lehetnek de nem kizárólag a következõ irodalmi helyeken leírva, például az alábbi számú US szabadalmi leírásokban: ; ; ; ; 08719; 67433; 099; 91767; 148; 07343; ; 346 és Az ilyen dózisformákat alkalmazva lassú vagy szabályozott felszabadulású egy vagy több hatóanyagot kapunk, például 12

13 hidroxi-propil-metil-cellulózt, más polimer mátrixokat, géleket, permeábilis membránokat, ozmózisnyomást szabályozó szereket, többrétegû bevonatokat, mikrorészecskéket, liposzómákat, mikrogömböket vagy ezek kombinációját, hogy különbözõ arányokban biztosítsuk a kívánt felszabadulású profilt. Alkalmas szabályozott felszabadulású, szakember számára ismert készítmények könnyen kiválaszthatók a találmány szerinti hatóanyagokkal történõ felhasználásra. Így a találmány magában foglal egy naponta egyszer adagolt egységdózisformát, amely alkalmas orális adagolásra, például de nem kizárólag tabletta, kapszula, gélsapka, kaplet, amelyek a szabályozott felszabadulásra vannak beállítva. Az összes szabályozott felszabadulású gyógyászati készítménynek egy közös célja van, hogy javuljon a gyógyszerterápia ahhoz képest, mint amit a nem szabályozott, megfelelõkkel lehet elérni. Ideális esetben egy optimálisan megtervezett szabályozott felszabadulású készítmény a gyógykezelésben minimális mennyiségben alkalmazott gyógyszerrel jellemezhetõ, amelyet az állapot gyógyítása vagy szabályozása miatt alkalmazunk minimális mennyiségû idõtartamig. A szabályozott felszabadulású készítmények elõnye, hogy a gyógyszer nyújtott hatását is involválják csökkent dózisfrekvenciával és megnövekedett páciens compliance-szel együtt. Ezenkívül a szabályozott leadású készítményeket a hatás fellépésének ideje után alkalmazhatjuk vagy más jellemzõk bekövetkezte után, például a gyógyszer vérszintje és ehhez képest a mellékhatások (azaz káros hatások) elõfordulását tudjuk befolyásolni. A legtöbb szabályozott felszabadulású készítményt arra tervezték, hogy kezdetben a gyógyszer egy mennyisége felszabaduljon (hatóanyag), ami azonnal a kívánt terápiás hatást meghozza, és fokozatosan és folyamatosan más gyógyszermennyiségeket szabadít fel, hogy fenntartsuk a terápiás vagy profilaktikus hatást hosszú idõtartamig. Ahhoz, hogy ezt az állandó gyógyszerszintet biztosíthassuk a testben, a gyógyszernek olyan sebességgel kell a dózisformából felszabadulni, amely sebesség helyettesíti a metabolizált mennyiséget és a testbõl kiválasztott mennyiséget. A hatóanyag gyógyszer-felszabadítását különbözõ körülményekkel stimulálhatjuk, többek között de nem kizárólag a ph¹val, hõmérséklettel, enzimekkel, vízzel vagy más fiziológiai körülményekkel vagy vegyületekkel Parenterális dózisformák A parenterális dózisformákat különbözõ módon adagolhatjuk a pácienseknek, például de nem kizárólag szubkután, intravénás (ideértve a boluszinjekciót), intramuszkuláris és intraarteriáris úton. Minthogy az adagolásuk rendszerint megkerüli a páciensek természetes védekezését a szennyezõdések ellen, a parenterális dózisformák elõnyösen sterilek vagy sterilizálhatók a páciensnek történõ adagolás elõtt. A parenterális dózisformákhoz tartoznak például de nem kizárólag az injekciózásra kész oldatok, a gyógyászatilag elfogadható injekciós oldószerben könnyen oldható vagy szuszpendálható száraz termékek és az injekciózásra kész szuszpenziók, valamint az emulziók. Megfelelõ oldószerek a találmány szerinti parenterális dózisformák kialakítására jól ismertek a szakember számára. Ilyenek például de nem kizárólag az injekciós víz USP; vizes oldószerek, például de nem kizárólag nátrium-klorid-injekció, Ringer-injekció, dextrózinjekció, dextróz- és nátrium-klorid-injekció és laktált Ringer-injekció, vízzel elegyedõ oldószerek, például de nem kizárólag etil-alkohol, polietilénglikol és polipropilénglikol; vízmentes oldószerek, például de nem kizárólag kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, etil-oleát, izopropil-mirisztát és benzil-benzoát. Az itt leírt egy vagy több hatóanyag oldékonyságát növelõ vegyületek szintén részei lehetnek a találmány szerinti parenterális dózisformáknak. Például a ciklodextrint és származékait alkalmazhatjuk a találmány szerinti immunomodulátor-vegyület és származékai oldékonyságának növelésére. Lásd például az számú US szabadalmi leírást, melyet itt referenciaként kezelünk Topikális és mukozális dózisformék A topikális és mukozális dózisformákhoz tartozik nem kizárólag a spray, aeroszol, oldat, emulzió, szuszpenzió vagy más, szakember számára ismert formák. Lásd például Remington s Pharmaceutical Sciences 16. és 18. kiadás, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); és Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. kiadás, Lea & Febiger, Philadelphia (198). A szájüregen belüli nyálkahártyaszövetek kezelésére alkalmas dózisformákat szájöblítõk vagy orális gélek formájában szerelhetjük ki. Megfelelõ segédanyagok (például hordozók és hígítók) és más anyagok, amelyek a helyi és mukozális dózisformákként alkalmazhatók, jól ismertek a gyógyszerészetben járatos szakemberek számára és attól függõen alkalmazzuk ezeket, hogy milyen az a konkrét szövet, amelyre az adott gyógyszerkészítményt vagy dózisformát alkalmazzuk. Figyelembe véve ezt a körülményt, az elõnyös segédanyagok lehetnek például de nem kizárólag víz, aceton, etanol, etilénglikol, propilénglikol, bután-1,3-diol, izopropil-mirisztát, izopropilpalmitát, ásványolaj és ezek elegye, amelyek oldat, emulzió vagy gél képzésére alkalmasak, és amelyek nem toxikusak és gyógyászatilag elfogadhatók. A gyógyszerkészítményekhez és dózisformákhoz kívánt esetben nedvesítõ- és párásítóanyagot is adagolhatunk. Ilyen további komponensek példái jól ismertek az irodalomban. Lásd például Remington s Pharmaceutical Sciences 16. és 18. kiadás, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990). A gyógyszerkészítmény vagy dózisforma ph¹ját beállítva javíthatjuk egy vagy több hatóanyag szállítását. Hasonlóképpen egy oldószer hordozó polaritását, ionerõsségét vagy tónusát beállíthatjuk, hogy a szállítást javítsuk. A gyógyszerkészítményekhez vagy dózisformákhoz adagolhatunk olyan vegyületeket, mint például sztearátokat, hogy elõnyösen változtassuk egy vagy több hatóanyag hidrofilicitását vagy lipofilicitását. Eb- 13

14 ben a tekintetben a készítmény számára a sztearátok szolgálhatnak lipidközegként emulgeálószerként vagy felületaktív anyagként és szállításfokozó vagy behatolást fokozó szerként. A hatóanyagok különbözõ sók hidrátjait vagy szolvátjait alkalmazhatjuk továbbá, hogy a kapott készítmény tulajdonságait beállítsuk Kitek A hatóanyagokat elõnyösen egyidejûleg vagy azonos adagolási móddal adagoljuk. A találmány ezért kiterjed olyan kitekre is, amelyek ha gyakorló orvos alkalmazza õket egyszerûsíthetik a megfelelõ mennyiségû hatóanyagok adagolását egy páciens számára. Egy tipikus kit a találmány szerinti immunomodulátor-vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja, hidrátja, sztereoizomerje vagy klatrátja dózisformát tartalmazza. A találmány szerinti kit tartalmazhat még más hatóanyagokat, például G¹CSF¹et, GM¹CSF¹et, EPO¹t, topotekánt, pentoxifillint, ciprofloxacint, dexametazont, IL 2¹t, IL 8¹at, IL 18¹at, Ara- C¹t, vinorelbint, izotretinoint, 13¹cisz-retinasavat vagy farmakológiailag aktív mutánst vagy származékát vagy ezek kombinációját. További hatóanyagok lehetnek például de nem kizárólag az itt leírtak (lásd például a 4.2 pontot). A kit tartalmazhat még a hatóanyagok adagolására alkalmas készülékeket is. Az ilyen készülékek lehetnek például fecskendõk, csepegtetõtasakok, tapaszok és inhalálószerek. A kitek tartalmazhatnak még sejteket vagy vért a transzplantációhoz, valamint gyógyászatilag elfogadható oldószereket, amelyeket egy vagy több hatóanyagok adagolására használhatunk. Így például ha a hatóanyagot szilárd formában alkalmazzuk, akkor ezt parenterális adagoláshoz hígítani kell, a kit tartalmazhat még egy megfelelõ oldószerbõl álló megfelelõ konténert, amelyben a hatóanyagot feloldhatjuk, hogy szemcsementes, steril oldatot kapjunk, amelyet alkalmazhatunk parenterális adagolásra. A gyógyászatilag elfogadható oldószerekhez tartozik de nem kizárólag a vizes injekció USP; vizes oldószerek, például de nem kizárólag nátrium-klorid-injekció, Ringer-oldat, dextrózinjekció, dextróz- és nátrium-klorid-injekció, és laktált Ringer-féle injekció; vízzel elegyedõ oldószerek, például de nem kizárólag etil-alkohol, polietilénglikol és polipropilénglikol és vízmentes oldószerek, például de nem kizárólag kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, etil-oleát, izopropil-miritát és benzil-benzoát.. Példák A következõ tanulmányokkal a találmányt kívánjuk tovább illusztrálni annak oltalmi körének korlátozása nélkül. A növekedésgátló citokin TNF¹ túlzott termelését MDS-ben szenvedõ páciensek csontvelõplazmájában demonstráljuk, beleértve a TNF- ¹t mint az eritroid progenitortúlélés kritikus negatív szabályozóját a betegségben. Ennek eredményeképpen vizsgálatot hajtottunk végre a találmány szerinti immunomodulátor-vegyülettel Farmakológai és toxikológiai vizsgálatok Nem klinikai és toxikológiai vizsgálat sorozatot végeztünk humán páciensekkel a találmány szerinti immunomodulátor-vegyület klinikai kiértékelésének alátámasztására. Ezeket a vizsgálatokat a vizsgálattervezés nemzetközileg elismert irányvonalainak megfelelõen és a Good Laboratory Practice (GLP) kívánalmainak megfelelõen végeztük ellenkezõ megjegyzés hiányában. A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion farmakológiai tulajdonságait, beleértve a talidomiddal történõ hatás összevetéseket, in vitro vizsgálatokban jellemeztük. A vizsgálatokkal a 3¹(4¹amino- 1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion vagy talidomid hatását vizsgáltuk a különbözõ citokinek termelésére. A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)- piperidin-2,6-dion valamennyi vizsgálatban legalább 0¹szer hatásosabb volt a talidomidnál. Ezenkívül, kutyákon végeztünk biztonsági farmakológiai vizsgálatot a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin- 2,6-dionnal és vizsgáltuk továbbá egy háromszori ismétléses dózis toxicitás vizsgálatban emlõsökön a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- dion hatását az ECG paraméterekre. Az eredményeket az alábbiakban írjuk le..2 Citokintermelés modulálása A humán PBMC és a humán teljes vér LPS-stimulálását követõen a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol- 2¹il)-piperidin-2,6-dion vagy talidomid révén elért TNF- -termelés gátlását vizsgáltuk in vitro [Muller és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, (1999)]. A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion IC 0 -értékeit a TNF- -termelés gátlására a PBMC és humán teljes vér LPS-stimulálását követõen ~0 nm volt (2,9 ng/ml) és ~480 nm (3,6 ng/ml). Ezzel szemben a talidomid IC 0 -értéke ~190 M (0,2 g/ml) a PBMC LPS-stimulálását követõen a TNF- -termelés gátlására. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a 3¹(4¹amino- 1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion farmakológiai hatás profilja hasonló, de 0 00-szer hatásosabb mint a talidomid. A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion farmakológiai hatása a receptorral kezdeményezett szövettápláló jelekre adott celluláris reakció inhibitorként megnyilvánuló hatásából ered (például IGF 1, VEGF, ciklooxigenáz¹2) és más hatásokból. Ennek eredményeképpen a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- dion elnyomja a gyulladásos citokinek generálását, csökkenti az adhéziós molekulákra és apoptózisgátló proteinekre adott sejtválaszt (például cflip, ciap), elõsegíti a halálreceptorral kezdeményezett programozott sejthalálra mutatott érzékenységet és elnyomja az angiogén reakciót. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- dion befolyásolja a VEGF¹re adott mitogén reakciót AML-sejtekben azáltal, hogy kioltja a ligandummal elõidézett Akt-foszforilezést és szelektíven elnyomja az MDS¹t a normális csontvelõproginitor-képzõdéssel szemben preklinikai modellekben. 14

15 .3 Klinikai vizsgálatok MDS-ben szenvedõ pácienseknél Protokoll A találmány szerinti egyik immunomodulátor-vegyületet például 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindolin-1,3-diont és 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol- 2¹il)-piperidin-2,6-diont körülbelül 0,1 2 mg/nap mennyiségben adagoljuk MDS-ben szenvedõ pácienseknek 16 héten keresztül, akiket ezt követõen a hematológiai reakcióra kiértékeltünk. A reakciósebességeket csoportokban értékeltük ki egy MDS-altípus valószínûségével rétegezve, mely szerint átalakul¹e leukémiává az International Prognostic Scoring System (IPSS) által definiált rizikócsoportokban (azaz IPSS alacsony és intermedier I; az IPSS intermedier II¹vel szemben és magas). Így például az elsõ csoportba 1 páciens iratkozott be és naponta 2 mg 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dionos kezelést kaptak. Azon pácienseknek a számát, akik ezt követõen eritroid reakciót tapasztaltak (major- vagy minorreakció), a 16. héten kiértékeljük. Ha nem figyelünk meg reakciót, akkor hatékonyság hiányában a kísérletet befejezzük. Ha azonban 4 vagy több páciens reagál, a vizsgálatot az ígéretes klinikai hatás miatt befejezzük. Az intermedier esetben (például 1, 2 vagy 3 páciens reagál), újabb páciensbõl álló csapatot állítunk össze. Ha a második csapat kezelését befejezzük és a 2 kezelt páciensbõl 4 vagy több reagált, következésképpen a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- dion ígéretes klinikai hatást mutat. Klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatokat végeztünk a 3¹(4¹amino-1- oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion enyhülõ hatására vörösvértest-transzfúzió függõ MDS¹es páciensek esetében (>4 egység/8 hét) vagy szimptomatikus anémiás pácienseknél (Hgb< g/dl). A páciensek folyamatosan kapták a kezelést a 3¹(4¹amino-1-oxo- 1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dionnal 2 mg napi orális dózis mellett. A reakciókat IWG kritériumok mellett értékeltük ki 16 hetes kezelés után. 1 kezelt beteg közül 11¹et lehetett toxicitás szempontjából kiértékelni, 9 pácienst lehetett kiértékelni a reakció szempontjából (>8 hetes terápia), és három páciens idejekorán szakította meg a terápiát kevesebb mint 2 hét múlva epegyulladás miatt, autoimmun hemolitikus anémia vagy páciens visszautasítása miatt. A páciensek átlagos életkora 78 év volt 1 82 évig. Az MDS páciensek FAB típusaihoz tartozik az RA (4 páciens), RARS (4 páciens), RAEB (6 páciens) és RAEB¹T (1 páciens) a megfelelõ Low/Int¹1 IPSS kategóriának megfelelõen 11 páciensnél és négy beteg esetében Int2/High. Az elsõ tíz páciensnél a mieloszuppresszió, amelyet több mint 3¹nál nagyobb fokú szokásos toxicitás kritérium vagy 0%¹os leukocitacsökkenés és trombocitaszámcsökkenés jellemez (9 páciens) és 3¹as fokozatú fáradtság (1 páciens), a dózis mg¹ra történõ csökkenését tette szükségessé. Valamennyi ezt követõ páciens mg napi dózissal kezdte az orális adagolást. Az 1,2 fokú gyógyszerrel kapcsolatos káros hatásokat mg dózisra korlátoztuk és idetartozik a bõrviszketés vagy viszketõ koponya (6 páciens) és mialgia (1 páciens). A kilenc kiértékelhetõ páciens 66%¹a, azaz hat tapasztalt hematológiai elõnyös hatást (duális lineage, 1 páciens), ideértve a páciensek 6/7¹ét (86%), aki IPSS Low/Int-1-ben szenved. A hematológiai reakciókhoz tartozik négy páciens esetében az RBC transzfúziófüggetlenség, az RBC transzfúziójának több mint 0%¹os csökkenése (1 páciens) és a Hgb több mint 1, g¹os növekedése (1 páciens) és egy minor trombocitareakció (több mint 000/ l növekedés). A citogenetikus reakcióra kiértékelhetõ öt páciens közül három vagy teljes vagy részleges átmeneti csökkenést ért el (csökkenés az abnormális metafázisokban több mint 0%¹os). A reakciók kapcsolatosan a blaszt százalék normalizálódásával (egy páciens), a BM citológiai diszplázia csökkent fokával és a BM multipotens progenitor (CFU-GEMM) 0%-ostól több mint ¹szeresig terjedõ javulásával és az eritroid burst elõalak kialakulásával (BFU¹E). Az apoptotikus, azaz sejthalálindex az angiogén vonások (sejt/plazma VEGF, mikroérdenzitás), citokingenerálás, és burjánzásos frakció (Ki67) változásaival való korreláció folyamatban van. A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy 3¹(4¹amino-1-oxo- 1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion figyelemre méltó eritropoietikus és citogenetikus enyhítõhatást mutat alacsony intermedier¹1 rizikó MDS¹es pácienseknél. A klinikai haszon a legnagyobbnak az alacsony, intermedier¹1 betegségben vagy q szindrómában szenvedõ pácienseknél jelentkezik, ami a citológia diszplázia rezolválásával kapcsolatos. Az apoptotikus index növekedése, a CFC visszaállása és a kariotipikus abnormalitások elnyomása azt sugallja, hogy a vegyület felgyorsítja a mielodiszplasztikus klónok extinkcióját. Ezen adatokra alapozva a vizsgálatot további páciensek kezelésére terjesztettük ki. mg folyamatos orális dózissal való kezelést jól tûrik, minimális mieloszuppresszió fordul elõ. Kiterjedt vizsgálat A klinikai vizsgálatot további 16 MDS¹es páciensre kiterjesztettük még legalább nyolc hétig. Az IPSS szerint 13 ilyen pácienst alacsony vagy intermedier¹1 rizikós páciensek csoportjába kategorizáltuk és 3 pácienst soroltunk be egy intermedier¹2 vagy nagy rizikójú pácienscsoportba. A FAB osztályzás szerint 11 volt refrakter anémiás páciens (RA) vagy gyûrûs szideroblasztos RA (RARS), és volt öt páciens RA blaszttúlsúllyal (RAEB), RAEB transzformáció (RAEB¹T). A 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin- 2,6-dion kiinduló dózisa 2 mg/nap az elsõ 13 páciensnél és mg/nap a többi 3 páciensnél. A 2 mg kezdõ dózist kapó valamennyi páciensnek szükséges volt csökkenteni a dózist a nyolc hetes terápia befejeztével. Ezen 16 páciens közül, akiket legalább nyolc hétig megfigyeltünk, négy páciens ért el eritroid reakciót az International MDS Working Group kritériumok alapján értékelve. Az eritroid reakciók hét, elõzõleg transzfúziófüggõ páciensnél transzfúzió-függetlenségbõl, valamint egy >2 g/dl növekedésbõl a vér hemoglobinkoncentrációjában, egy páciensnél, aki transzfúziófügget- 1

16 len anémiában szenvedett, és az RBC transzfúziós feltételben több mint 0%¹os csökkenésbõl álltak egy transzfúziófüggõ páciensnél. Ezért major eritroid reakció fejlõdött ki a 16 páciens közül nyolcnál, és egy minor eritroid reakciót figyeltünk meg egy páciensnél. Mind a kilenc páciens, aki eritroid reakciót mutatott, alacsony vagy intermedier¹1 rizikójú páciens volt. Az egyik páciens egy minor trombocita reakciót is mutatott. Ezenkívül, teljes citogenetikus reakciók fejlõdtek ki a nyolc páciens közül ötnél, akiknek az alapvonalon abnormális volt a kariotípusa. Ez az öt páciens a teljes citogenetikus reakcióval egyaránt De 1q31 33 abnormalitást mutatott, amirõl úgy találtuk, hogy az MDS-hez jó prognosztikus faktor. Valójában mind az öt vizsgálatban részt vett páciens q¹szindrómával teljes citogenetikus reakciót és egy major eritroid reakciót ért el. A vizsgálat azt is mutatta, hogy a terápia összefügg a mielodiszplasztikus progenitorok megnövekedett apoptotikus indexével és a normális hematopoietikus progenitorsejtek helyreállásával..4 Ciklusos terápia MDS¹es páciensek Mint már fent említettük, a találmány szerinti immunomodulátor-vegyületek ciklikusan adagolhatók MDS¹es pácienseknek. A ciklusos terápia abból áll, hogy egy ideig az elsõ szert adagoljuk, majd adagoljuk a szert és/vagy egy második szert egy bizonyos ideig, majd ezt az egymást követõ adagolást megismételjük. A ciklusos terápia csökkentheti az egy vagy több terápiával szembeni rezisztencia kifejlõdését, csökkenthetõvé válik egy vagy több terápia mellékhatása és/vagy javítja a kezelés hatékonyságát. 1. példa Egy speciális megvalósítási mód szerint megelõzõ vagy gyógyhatású szereket adagolunk körülbelül 16 hetes ciklusban körülbelül naponta egyszer vagy kétszer. Egy ciklus állhat egy gyógyszer vagy megelõzõ szer adagolásából és legalább egy (1), kettõ (2) vagy három (3) hét pihenésbõl. Az adagolási ciklusok száma körülbelül 1 12 ciklusig, még elõnyösebben körülbelül 2 ciklusig, és még elõnyösebben körülbelül 2 8 ciklusig terjed példa A vizsgálat célja az volt, hogy kiértékeljük a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- dion orális adagolásának biztonságosságát MDS-ben szenvedõ pácienseknél. A páciensek mg/nap vagy 1 mg/nap vegyületet kapnak 21 napig, minden 28 napban 4 hetes ciklusokban, 16 hétig 4 ciklusban vagy 24 hétig 6 ciklusban. A beteg populáció alacsony vagy intermedier¹1 rizikójú MDS¹es páciensek (International Prognostic Scoring System), akik vörösvérsejt transzfúziófüggõ vérszegénységben szenvednek és akik legalább két egység RBC¹t kaptak az alapvonal 8 hetén belül (a vizsgálati kezelés elsõ napján). A hematológiai laboratóriumi megfigyelésen kívül csontvelõpunkciókat/¹biopsziákat kaptunk citogenetikus analízisekkel az alapvonalon három ciklus befejezése és hat ciklus befejezése után. A csontvelõt, a biztonságosságot és a hatékonysági adatokat áttekintettük, hogy kiértékeljük a vizsgálat során a haszon-rizikó mérlegeléseket. A vizsgálat áttekinti a vörösvérsejtek transzfúziófüggetlenséget és a major eritroid reakciót az International MDS Working Group Criteria alapján. A vizsgálat továbbá megfigyeli a vörösvérsejt-transzfúzió függetlenséget a pácienseknek abban az alcsoportjában, akiknél az q elvesztett citogenetikus abnormalitás lép fel, valamint trombocita, neutrofil, csontvelõ, citogenetikus reakciók és a minor eritroid reakció 0%¹os, de kisebb, mint 0%¹os csökkenés a vörösvérsejt-transzfúziós követelményben nyolc hetes periódus alatt. A vizsgálat továbbá nyomon követi a káros eseményeket, a hematológiai teszteket és a szérumkémiát, TSH¹t, urinalízist, húgysav vagy szérum terhességi teszteket, életjeleket, ECG¹t és fizikai vizsgálatokat. 3. példa A vizsgálat célja összevetni a 3¹(4¹amino-1-oxo- 1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion orális adagolásának hatékonyságát és biztonságosságát a placebo plusz standard kezeléssel MDS¹es páciensek esetén. A páciensek 4 hetes ciklus során 16 hétig, azaz 4 ciklusban, vagy 24 hetes 6 ciklusban kapják a terápiát. A populáció olyan páciensekbõl áll, akiknek alacsony vagy intermedier¹1 rizikójú MDS¹ük van (International Prognostic Scoring System) és vörösvérsejt-transzfúzió függõen anémiában szenvednek, és akik legalább két egység RBC¹t kaptak az alapvonaltól (a kezeléses vizsgálat elsõ napjától) számított 8 héten belül. A vizsgálat során megbecsüljük a biztonságosságot és a hatékonyságot minden négy hétben, és a hematológiai laboratóriumi vizsgálatot minden két hétben végezzük el. Csontvelõpunkciót/¹biopsziát, citogenetikus analízissel végzünk az alapvonalon 3 ciklus befejezése után és 6 ciklus befejezése után. A csontvelõleleteket, a biztonsági és hatékonysági adatokat átvizsgáljuk a haszon-rizikó mérlegelések kiértékelésére a vizsgálat során. A vegyület adagolásával végzett folyamatos kezelések kiterjesztett vizsgálata áll rendelkezésre olyan pácienseknél, akik klinikai javulást tapasztalnak a terápia 6 ciklusa eredményeként, és alkalmat nyújtanak olyan pácienseknek, akiken randomizált placebo-cross over vizsgálatot végeztek a terápia során. A találmány itt leírt változatai csak egy mintát jelentenek az egész találmány körébõl, a találmány teljes terjedelmét jobban érthetõvé teszik az alábbi igénypontok. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy sztereoizomerje alkalmazása gyógyszer elõállítására (I) 16

17 mielodiszplasztikus szindróma kezelésére, ahol X és Y közül az egyik C=O, a másik X és Y közül C=O vagy CH 2 és R 2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R 2 hidrogénatom. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület gyógyászatilag elfogadható só. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület gyógyászatilag elfogadható szolvát.. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület gyógyászatilag elfogadható sztereoizomer. 6. Az. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a sztereoizomer enantiomertiszta R¹izomer. 7. Az. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a sztereoizomer enantiomertiszta S¹izomer. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4¹(amino)-2¹(2,6-dioxo-(3¹piperidil))-izoindolin- 1,3-dion. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6-dion. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés még egy második hatóanyag adagolásából is áll. 11. A. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag alkalmas vörösvérsejt-termelés javítására. 12. A. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag egy citokin, hematopoietikus növekedési faktor, rákellenes szer, antibiotikum, proteazominhibitor vagy immunoszuppresszáns szer. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag etanercept, imatinib, anti-tnd- -antitestek, infliximab, G¹CSF, GM¹CSF, EPO, topotekan, pentoxifillin, ciprofloxacin, iritotekan, vinblasztin, dexametazon, IL 2, IL 8, IL 18, Ara¹C, vinorelbin, izotretinoin, 13¹cisz-retinasav vagy arzén-trioxid. 14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mielodiszplasztikus szindróma refrakter (nehezen gyógyítható) anémia, nehezen gyógyítható, gyûrûs szideroblasztos anémia, nehezen gyógyítható anémia blaszttúlsúllyal, nehezen gyógyítható anémia blasztfelesleggel transzformációban, vagy krónikus mielomonocitikus leukémia. 1. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy sztereoizomerjét a köldökzsinórvér, méhlepényvér, perifériás vér-õssejt, hematopoietikus õssejtkészítmény vagy csontvelõ transzplantálása elõtt, alatt vagy után adagoljuk a páciensnek. 16. A. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag dexametazon. 17. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan páciensnek adagoljuk, akit korábban nem kezeltek mielodiszplasztikus szindrómára Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan páciensnek adagoljuk, akit korábban kezeltek mielodiszplasztikus szindrómára. 19. Az 1., 8. vagy 9. igénypont bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 0, 10 mg/nap mennyiségben adagoljuk.. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 0,1 1 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 21. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet minden másnap mg mennyiségben kell adagolni. 22. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet orálisan kell adagolni. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet kapszula vagy tabletta formájában kell adagolni. 24. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet ciklusosan kell adagolni. 2. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 16 héten keresztül egyszer vagy kétszer, minden nap kell adagolni. 26. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy ciklus a vegyület alkalmazásából és legalább egy, kettõ vagy három hét pihenésbõl áll. 27. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a ciklus száma 1 12 ciklus között változik. 28. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- diont 2 mg/nap mennyiségben vagy minden másnap 2 0 mg mennyiségben kell egy másik változat szerint adagolni. 29. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szolvát egy hidrát.. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R 2 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése C=O. 31. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R 2 jelentése hidrogénatom és X és Y közül az egyik C=O és a másik CH A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 0, mg/nap 2 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 33. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 0, mg/nap 10 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 34. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet mg/nap 2 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 3. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet mg/nap mennyiségben kell adagolni. 36. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 1 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 37. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 2 mg/nap mennyiségben kell adagolni. 38. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 2 mg mennyiségben minden másnap 0 mg mennyiségben minden másnap kell adagolni. 39. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet 16 hetes ciklusban és minden nap egyszer vagy kétszer kell adagolni.. A 39. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett ciklus legalább egy (1), kettõ (2) vagy három (3) hét pihenésbõl áll. 17

18 A 39. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet mg/nap vagy 1 mg/nap mennyiségben 21 napig, minden 28 napban 4 hetes ciklusokban 16 hétig, vagy 24 hétig (6 ciklusban) kell adagolni. 42. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a sztereoizomer egy enantiomertiszta R¹izomer vagy egy enantiomertiszta S¹izomer. 43. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelés még egy második hatóanyag adagolásából áll. 44. A 43. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag alkalmas a vörösvérsejt-termelés javítására. 4. A 43. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag egy citokin, hematopoietikus növekedési faktor, rákellenes szer, antibiotikum, proteazominhibitor vagy immunoszuppresszáns szer. 46. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag etanercept, imatinib, anti-tnd- -antitestek, infliximab, G¹CSF, GM¹CSF, EPO, topotekan, pentoxifillin, ciprofloxacin, iritotekan, vinblasztin, dexametazon, IL 2, IL 8, IL 18, Ara¹C, vinorelbin, izotretinoin, 13¹cisz-retinasav vagy arzén-trioxid. 47. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mielodiszplasztikus szindróma refrakter (nehezen gyógyítható) anémia, nehezen gyógyítható gyûrûs szideroblasztos anémia, nehezen gyógyítható anémia blaszttúlsúllyal, nehezen gyógyítható anémia blaszttúlsúllyal transzformációban, vagy krónikus mielomonocitikus leukémia. 48. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy sztereoizomerjét a köldökzsinórvér, méhlepényvér, perifériás vér-õssejt, hematopoietikus õssejtkészítmény vagy csontvelõ transzplantációja elõtt, alatt vagy után adagoljuk a páciensnek. 49. A 46. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a második hatóanyag dexametazon. 0. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan páciensnek adagoljuk, akit nem kezeltek elõzõleg mielodiszplasztikus szindrómára, vagy olyan páciensnek adagoljuk, akik korábban mielodiszplasztikus szindrómára kezeltek. 1. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet orálisan kell adagolni. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet kapszula vagy tabletta formájában kell adagolni. 3. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet ciklusosan kell adagolni. 4. Az 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet naponta egyszer vagy kétszer 16 hétig kell adagolni.. Az 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy ciklus a vegyület adagolásából és legalább egy, kettõ vagy három hét pihenésbõl áll. 6. Az 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a ciklusok száma egytõl tizenkettõig terjed. 7. Az 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a 3¹(4¹amino-1-oxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-piperidin-2,6- diont 2 mg/nap mennyiségben, vagy egy másik változat szerint 2 0 mg mennyiségben minden másnap kell adagolni. 8. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szolvát hidrát. 9. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet mg/nap mennyiségben adagoljuk. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Sejtfeldolgozás Felhasználás

Sejtfeldolgozás Felhasználás Sejtterápia Sejtfeldolgozás Felhasználás Fagyasztva tárolás Sejtmosás Alap sejtszelekció Komplex sejtszelekció Ex vivo sejtszaporítás Sejtaktiválás Immunizálás Génmodifikálás Köldökzsinórvér bank Limfocita

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag?

Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens. Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? Hatóanyag vs. adjuváns/excipiens Avagy miért nem hatóanyag egy ható anyag? A kérdések A kezdetek C-431/04 MIT A gyógyszer hatóanyag-kombinációja fogalom megköveteli-e, hogy a kombináció alkotórészei mind

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007892T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 73133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje

Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje 1 Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje Írta és rajzolta: Hargitai Zsófia Ágota Munkában részt vett: Dr. Sarkadi Balázs, Dr. Apáti Ágota A szerkesztésben való segítségért

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

Gyermekkori IBD jellegzetességei. Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika

Gyermekkori IBD jellegzetességei. Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika Gyermekkori IBD jellegzetességei Dr. Tomsits Erika SE II. sz. Gyermekklinika Gyulladásos bélbetegség feltételezhetı Hasmenés >4 hét >2 székürítés naponta Folyékony/pépes széklet Crohn-betegség? Colitis

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben

Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben Egyénre szabott terápiás választás myeloma multiplexben Dr. Mikala Gábor Főv. Önk. Egy. Szt István és Szent László Kórház Haematológiai és Őssejt-Transzplantációs Osztály Mit kell tudni a myelomáról? Csontvelőből

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 568 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000768T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 68 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 841087 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend)

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend) A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (eljárásrend) Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértői és Szakmai Ellenőrzési Főosztály Budapest, 2013. június 26.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére !HU000007801T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712109 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése Kopper László A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a célzott terápiák lehetőségeit és a fejlesztés lényeges lépéseit. A fejezet teljesítését követően

Részletesebben

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu)

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Immunológia I. 2. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Az immunválasz kialakulása A veleszületett és az adaptív immunválasz összefonódása A veleszületett immunválasz mechanizmusai A veleszületett

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

ORRÜREGBEN ALKALMAZOTT (NAZÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Nasalia

ORRÜREGBEN ALKALMAZOTT (NAZÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Nasalia Orrüregben alkalmazott (nazális) Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5.4-1 ORRÜREGBEN ALKALMAZOTT (NAZÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Nasalia 04/2006:0676 Az orrüregben alkalmazott (nazális) szisztémás vagy helyi hatás elérésére

Részletesebben

Szabadalmi oltalom megszűnése és újra érvénybe helyezése. Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt

Szabadalmi oltalom megszűnése és újra érvénybe helyezése. Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt ( 21 ) P 02 01915 ( 54 ) Zolpidemet vagy sóját tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású dózisformák ( 21 ) P 02 02722 ( 54 ) Szekvencia-specifikus

Részletesebben

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZIS, ALKALMAZÁSI MÓD, KÉRELMEZŐ ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A TAGÁLLAMOKBAN Tagállam Forgalomba hozatali engedély

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu

BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS. origamigroup. www.origami.co.hu BETEGTÁJÉKOZTATÓ RHEUMATOID ARTHRITISBEN SZENVEDŐ BETEGEK SZÁMÁRA I. RHEUMATOID ARTHRITIS origamigroup www.origami.co.hu I. Rheumatoid arthritis Sokat hallunk napjainkban az immunrendszernek az egészség

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Betegtájékoztató FLUOROURACIL ACCORD 50 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ VAGY INFÚZIÓ. Fluorouracil Accord 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió fluorouracil

Betegtájékoztató FLUOROURACIL ACCORD 50 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ VAGY INFÚZIÓ. Fluorouracil Accord 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió fluorouracil FLUOROURACIL ACCORD 50 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ VAGY INFÚZIÓ Fluorouracil Accord 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió fluorouracil HATÓANYAG: Fluorouracil. SEGÉDANYAG: Injekcióhoz való víz, nátrium-hidroxid

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007298T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7196 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Országos Egészségbiztosítási Pénztár tájékoztatója a tételes elszámolás alá eső hatóanyagok körének bővítéséről

Országos Egészségbiztosítási Pénztár tájékoztatója a tételes elszámolás alá eső hatóanyagok körének bővítéséről Országos Egészségbiztosítási Pénztár tájékoztatója a tételes elszámolás alá eső hatóanyagok körének bővítéséről Az egészségügyért felelős miniszter 2011. december 23-i rendeletében módosította az egészségügyi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 566 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 566 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000766T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 66 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 744942 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

AZ IMMUNRENDSZER VÁLASZAI A HPV FERTŐZÉSSEL KAPCSOLATOS KÉRDÉSEINKRE RAJNAVÖLGYI ÉVA DE OEC Immunológiai Intézet

AZ IMMUNRENDSZER VÁLASZAI A HPV FERTŐZÉSSEL KAPCSOLATOS KÉRDÉSEINKRE RAJNAVÖLGYI ÉVA DE OEC Immunológiai Intézet AZ IMMUNRENDSZER VÁLASZAI A HPV FERTŐZÉSSEL KAPCSOLATOS KÉRDÉSEINKRE RAJNAVÖLGYI ÉVA DE OEC Immunológiai Intézet A méhnyak rák előfordulása / év / 100 000 nő WHO 2005 A KÓROKOZÓK ÉS AZ IMMUNRENDSZER KÉTIRÁNYÚ

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

HUMAN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUS (HIV) ÉS AIDS

HUMAN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUS (HIV) ÉS AIDS HUMAN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUS (HIV) ÉS AIDS Dr. Mohamed Mahdi MD. MPH. Department of Infectology and Pediatric Immunology University of Debrecen (MHSC) 2012 Diagnózis HIV antitest teszt: A HIV ellen termel

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

OLIVE BETA G FORCE. 60 kapszula. hatékony védelem egész évben gyors és megbízható segítség a fertőzések leküzdésében

OLIVE BETA G FORCE. 60 kapszula. hatékony védelem egész évben gyors és megbízható segítség a fertőzések leküzdésében OLIVE BETA G FORCE 60 kapszula hatékony védelem egész évben gyors és megbízható segítség a fertőzések leküzdésében Az ausztrál olajfalevél kivonatának jellemzői Az olajfalevél orvosi használatának nyomai

Részletesebben

Közvetett bitorlás gyakorlati problémák Ravadits Imre szabadalmi ügyvivő

Közvetett bitorlás gyakorlati problémák Ravadits Imre szabadalmi ügyvivő Közvetett bitorlás gyakorlati problémák Ravadits Imre szabadalmi ügyvivő TEVA Magyarország zrt. 1 A törvény Szt. 19. (3) A kizárólagos hasznosítási jog alapján a szabadalmas felléphet továbbá azzal szemben

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76412 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Új terápiás lehetőségek helyzete Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Mucopolysaccharidosisok MPS I (Hurler-Scheie) Jelenleg elérhető oki terápiák Enzimpótló kezelés

Részletesebben

A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk.

A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk. A génterápia genetikai anyag bejuttatatása diszfunkcionálisan működő sejtekbe abból a célból, hogy a hibát kijavítsuk. A genetikai betegségek mellett, génterápia alkalmazható szerzett betegségek, mint

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006969T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 969 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778845 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások

Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások Dietetikus MSc. képzés Dr. Horváth Péter Semmelweis Egyetem Gyógyszerészi Kémiai Intézet TEMATIKA Bevezetés Alapfogalmak Gyógyszerhatás kialakulása Gyógyszerek tulajdonságait

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000392T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 014936 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 229.220 ( 54 ) Humán növekedési hormont felszabadító hormon-analógok ( 11 ) 229.427 ( 54 ) Kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ( 11 ) 229.442

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007635T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 823526 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005730T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák HARCBAN A BŐRRÁKKAL Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák A nap nem ellenség, hanem az élet forrása, amihez évezredeken keresztül volt időnk alkalmazkodni. Napfényre szüksége van az emberi szervezetnek

Részletesebben

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban

B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban B-sejtek szerepe az RA patológiás folyamataiban Erdei Anna Biológiai Intézet Immunológiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Immunológiai Tanszék ORFI, Helia, 2015 április 17. RA kialakulása Gary S.

Részletesebben

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4.

Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában. Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. Magisztrális gyógyszerkészítés a Wilson kór terápiájában Dr. Birinyi Péter Mikszáth Gyógyszertár 1088 Budapest, Mikszáth Kálmán tér 4. A Wilson kór mérföldkövei 1912. Wilson: Progressive lenticular degeneration:

Részletesebben

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner Biológiai egyenértékűség és vizsgálata Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner Originalitás, generikum Originalitás, innovatív gyógyszerkészítmény = első ízben kifejlesztett, új hatóanyagból előállított

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77829 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK.

Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Rectalia 07/2006:1145 A rektális gyógyszerkészítményeket szisztémás vagy helyi hatás elérésére,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/hu/intro Behcet-kór Verzió 2016 2. DIAGNÓZIS ÉS TERÁPIA 2.1 Hogyan diagnosztizálható? A diagnózis főként klinikai tünetek alapján állítható fel. 1-5 év is eltelhet,

Részletesebben

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4.

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4. 1. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 491 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 491 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004491T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 491 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 713628 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok.

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok. Amit a FLAVIN 7 -ről és a flavonoidokról még tudni kell... A FLAVIN 7 gyümölcsök flavonoid és más növényi antioxidánsok koncentrátuma, amely speciális molekulaszeparációs eljárással hét féle gyümölcsből

Részletesebben

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások III. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások Megjegyzés: Ezen alkalmazási előírás, betegtájékoztató és cimkeszöveg a referál eljárás eredményeként

Részletesebben

Onkológiai betegek és az oszteoporózis

Onkológiai betegek és az oszteoporózis Onkológiai betegek és az oszteoporózis Dr. Nusser Nóra Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdőkórház (2011.) Oszteoporózis (OP) jelentősége Az első törésig tünetmentes! Az 50 év feletti nők 50%-ának, férfiak

Részletesebben

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai Megjegyzés: Ezek az alkalmazási előírásnak és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes módosításai. A

Részletesebben

Bioélelmiszerek. Készítette: Friedrichné Irmai Tünde

Bioélelmiszerek. Készítette: Friedrichné Irmai Tünde Bioélelmiszerek Készítette: Friedrichné Irmai Tünde Biotermék A valódi biotermék ellenőrzött körülmények között termelt, semmilyen műtrágyát és szintetikus, toxikus anyagot nem tartalmaz. A tápanyag-utánpótlás

Részletesebben

A születéskor gyűjthető. őssejtekről, felhasználási. lehetőségükről, valamint a KRIO Intézet. szolgáltatásairól

A születéskor gyűjthető. őssejtekről, felhasználási. lehetőségükről, valamint a KRIO Intézet. szolgáltatásairól A születéskor gyűjthető őssejtekről, felhasználási lehetőségükről, valamint a KRIO Intézet szolgáltatásairól krio Családi Őssejtbank A KRIO Intézet Sejt- és Szövetbank Zrt. 2004 óta végzi köldökzsinórvér

Részletesebben

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Vásárhelyi Barna Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Ösztrogénhatások Ösztrogénhatások Morbiditás és mortalitási profil eltérő nők és férfiak között Autoimmun

Részletesebben

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012) Tumorprogresszió és előrejelzése 1. Statisztikák 2. Kezelési protokollok 3. Jövő 4. Teszt írása Megbetegedés / 1 leggyakoribb (212) Statisztikák Forrás: CA Halálozás / 1 leggyakoribb (212) Statisztika

Részletesebben

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja

A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási protokollja (finanszírozási eljárásrend) Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértői és Szakmai Ellenőrzési Főosztály Budapest,

Részletesebben

Dr. SZEKANECZ Éva, dr. GONDA Andrea. DE OEC Onkológiai Intézet IV. Db. Bőrgyógyászati Napok, 2012. Október 13.

Dr. SZEKANECZ Éva, dr. GONDA Andrea. DE OEC Onkológiai Intézet IV. Db. Bőrgyógyászati Napok, 2012. Október 13. Dr. SZEKANECZ Éva, dr. GONDA Andrea DE OEC Onkológiai Intézet IV. Db. Bőrgyógyászati Napok, 2012. Október 13. ma már a legtöbb intézetben elérhetőek a biológiai terápiák bár eredményesnek bizonyultak a

Részletesebben