Áttekintő. Hormonterápia 2/3. Hormonterápia 1/3. Hormonterápia 3/3. Emlő Tumorprogresszió és előrejelzése Dr.

Átírás

1 Áttekintő Tumorprogresszió és előrejelzése Dr. Győrffy Balázs Emlő tu. SM Aromatáz inhibitorok 3. tu. 4. Biomarkerek PR 5. Ajánlások 1/3 Malignus transzformáció receptorok megtartása Beatson, 1896 Hormonfüggő szervek daganatai 2/3 1944: Haddow: első szintetikus ösztrogén 1971: Cole: antiösztrogének 1973: Griffiths: aromatáz inhibitorok 1993: Howell: tiszta antiösztrogének 3/3 Előnyök Egyszerű bevétel Kevés mellékhatás Emlő Hátrányok Csak betegek alcsoportja 1

2 Áttétes emlőrák: hormonterápia Nem gyógyítható pozitív tumorok negatív tumorok Emlőrák 75%-ban jelátvitel részt vesz a tumor proliferációjában (Cleator, CBC, 2009) + betegekben hormonterápia felelős az adjuváns terápia hatásainak 66%-áért (Gonzalez-Angulo, AdvExpMedBiol, 2007) Kezelés: 1. modulátorok: SM (Tamoxifen) 2. GNRH antagonisták 3. aromatáz inhibitorok 4. antiösztrogén(fulvestrant) AndreF et al. JCO 2004;22: LH, FSH PETEFÉSZEK MPA HYPOTHALAMUS HYPOPHYSIS PROLAKTIN EMLŐ ösztrogénreceptor SM, antiösztrogén ösztradiol ZSÍRSZÖVET GnRH antagonisták ACTH MELLÉKVESE aromatázgátló SM 1. Tamoxifen 2. Raloxifene 3. Azoxifene 4. Acolbifene Tamoxifen: pre- és posztmenopauzális emlőkarcinoma citosztatikumokkal kombinációban is SM hatások Ösztrogén-hatások Koleszterinszint-csökkentés Csontdenzitás fenntartása Antiösztrogén-hatások Emlőtu. incidencia, de: endometriumrák incidencia+ + emlőtu. kezelés PGR: 2

3 alfa expresszió Ösztrogén receptor α, β Nukleáris hormonreceptorokcsaládja (szteroid hormonok, D-vitmin, retinoic acid, stb) béta vs. RFS Ösztrogén receptor Funkció: Magban: TF + más TF-ek koaktivátora Citoplazmatikusan: GF jelátvitel Hatások: sejtproliferáció apopotózis gátlás invázió és metasztázis serkentés angiogenezis serkentés Magi -jelátvitel#1/2 klasszikus E alternatív E E E promóter AIB1 F J AP1 E promóter CBP P300 PCAP CBP P300 gén gén mrns mrns ösztrogénreceptor koaktivátorok myc VEGF Bcl2 IGFR1 IRS1 TGFα CD1 E = ösztrogén, E = estrogen responseelement, F = Fos, J = Jun Magi -jelátvitel#2/2 Klasszikus magi útvonalak vs. TAM rezisztencia AIB1 : emlőrákok 65%-ában felülexpresszált (Bouras, CancerRes, 2001) magas expresszió: SM rezisztencia (Shou, JNCI, 2004) Alternatív magi útvonalak vs. TAM rezisztencia: fokozott AP1 transzkripcionális aktivitás aktivált c-jun CHIP Fehérjét kódol: genom 2%-a Nem kódoló régiók funkcionális elemei Promoter Enhancer CHIP: genom szintű eloszlás: TF-ek: cistrom Epigenetikai markerek: epigenom Kromatin nyitottság: chromatin landscape 3

4 Cistrome: cis (target) and trans acting (factor) on genome scale Cistrome: célgének Kimenet #1 Gén A E E Gén B koaktivátorok 96% Kimenet #2 Célgének messze Gén A E E Gén B 4% Estrogen Responsive Element sicontrol sifoxa1 ChIP-seq koaktivátorok FoxA1 25%: FOXA1-hez köt 38%: FOXA1 -el együtt megy (Carroll, Cell, 2005; Laganière, PNAS, 2005; Carroll, Nature Genetics, 2006; Cheng, Mol Cell 2006; Lin, PLOS Genetics, 2007) Gén A E E Gén B Membrán-kapcsolt jelátvitel #1/3 MISS: Membrane-Initiated Steroid Signaling kombinált gátlás Membrán-kapcsolt jelátvitel #2/3 MISS aktivitás = H2 felülexpresszálótumorok SM rezisztenciája E E génexpresszió antiapoptotikus sejtproliferáció TAM shc AKT MAPK src PI3K IGFR1 src MMP E = ösztrogén, TAM = tamoxifen, PI3K = foszfatidil-inozitol3 kináz, GFR = növekedési hormon receptor Membrán-kapcsolt jelátvitel #3/3 GF crosstalk -taktiválják: K1/2, MAPK, CDK2, CDK7, s-src, PKA, Akt (Fuqua, 2004) Kombináció? SM rezisztencia: metabolizmus Tamoxifen 4-hydroxytamoxifen N-Desmethyltamoxifen CYP2D6 Endoxifen aktív forma genetikai variánsok SSRi = selective serotonin reuptake inhibitors 4

5 SM rezisztencia: metabolizmus SM rezisztencia: összefoglalás CYP2D6 gátlás vs. endoxifen koncentráció: CYP2D6 genotípus hatása: 1. Öröklött (intrinsic) rezisztencia H2, src, AIB1, AP1 3. Szerzett rezisztencia -GFR -függők -> kezelés aromatáz inhibitorokkal 4. Metabolikus rezisztencia: CYP2D6 Fulvestrant#1/2 tiszta antiösztrogén(=nincs agonista hatás) nem hat a citoplazmatikus receptorokra Fulvestrant#2/2 szint egyszeri kezelés után: F X nincs dimerizáció X nincs DNS-hez kötés E promóter gén Robertson, CR, 2001 LH-RH analógok Kombináció: 31%-al nagyob RR Invazív emlőtu. (NCCN) menopauza ELŐTT menopauza UTÁN triptorelin (Deacpeptyl) buserelin (Suprefact) leuprorelin (Lucrin) goserelin (Zoladex) 1990 óta TAM (2-3y) ±ovárium szuppresszió* menopauza ELŐTT menopauza UTÁN TAM (2-5y) AI (5y) AI (5y) Indikáció: Prostatanpl, emlőrák MH: libido-, potencia-, hőhullámok, gynecomastia menopauza ELŐTT TAM (5y) AI (5y) menopauza UTÁN TAM (5y) AI (5y) nincs további kezelés AI (5y) * petefészek funkciójának blokkolása sebészet, sugárzás, vagy gyógyszeres kezeléssel 5

6 angiotenzinii 3β-dehidrogenáz 4,5 izomeráz 21β-hidroxiláz acetát koleszterin pregnenolon progeszteron 18-hidroxiláz kortikoszteron 18-OH kortikoszteron aldoszteron Szteroid bioszintézis 17 α -hidroxiláz 17,20 dezmoláz 17-OH pregnenolon 11-dezoxikortizol kortizol androsztendion ösztron 16-ketoösztron tesztoszteron 17β-ösztradiol Emlő: AI androgének adroszteron epiandoszteron etiokolanolon 11-dezoxikortikoszteron 11β-hidroxiláz 17-OHprogeszteron dehidroepiandrosztendion dihidrotesztoszteron aromatáz 5αreduktáz 16a-hidroxiösztron ösztrogének ösztriol (konverzió a keringésben) Aromatáz-gátlók #1/4 indikáció: posztmenopauzálisemlőtu. Posztmenopauzális ösztrogén-szintézis: zsír (+tumor) Premenopauzálisan: petefészekben aromatázszintézis stimulálásán keresztül AI-khatását antagonizálja Emlő: AI Aromatáz-gátlók #2/4 aromatáz: androgénprekurzorok -> ösztrogén nagyobb hatékonyság + kevesebb mellékhatás Nem-szteroid: Letrozole, Anastrozol Szteroid: Exemestane Emlő: AI Aromatáz-gátlók #3/4 Intrinsic rezisztencia Csak aromatáz-pozitív + tumorok reagálnak AI-ra Aromatáz gén polimorfizmusai (85+) Szerzett rezisztencia ösztrogén nélkül működik transzkripciós aktivitás 7-10x-re nő GFR útvonalak aktiválódnak Emlő: AI Emlő: AI Aromatáz-gátlók #4/4 AI hatás: nem a tumoros sejt -> in vitro rezisztenciamodell?! Metabolizmus: ismeretlen 6

7 tumor öregember tumora Etiológia 1. Étkezés 2. Tesztoszteron 3. Mutációk: androgénreceptorok, tumorszuppresszorgének Terápia 1. Kontrollált kivárás 2. Radikális prosztatavesikulektómia 3. Antiandrogén-terápia 4. Kemoterápia AR expresszió AR felépítése Tesztoszteron HYPOTHALAMUS LHRH agonisták GNRH LHRH antagonisták HYPOPHYSIS LH HSP90 HSP70 AR Ligand HSP90 AR HÉK tesztoszteron Antiandrogének ARE PROSZTATA MELLÉKVESE ADT ADT = androgén deprivációs terápia LHRH agonista= sebészet Antiandrogén: LHRH-agonistával együtt kálcium, Vit-D szupplementáció Antiandrogének: I. generáció gátol: tesztoszteron és dihidrotesztoszteron receptorhoz kötődését (AR LBD) MH: libido-, potencia-, hőhullámok, gynecomastia, izom és csont-, kardiovaszkuláris esemény+ Szteroid-szerkezetű: cyproteron-acetát (Androcur) Nem szteroid szerkezetű: Flutamid(Fugerel) Nilutamid(Nilandron) Bicalutamid (Grommar) 7

8 angiotenzinii 3β-dehidrogenáz 4,5 izomeráz 21β-hidroxiláz acetát koleszterin pregnenolon progeszteron 18-hidroxiláz kortikoszteron 18-OH kortikoszteron aldoszteron Abiraterone (OS: 15.8 vs11.2 hó) 17-OH pregnenolon 11-dezoxikortizol kortizol Galeterone 17 α -hidroxiláz 17,20 dezmoláz androsztendion ösztron 16-ketoösztron Új szerek #1 tesztoszteron aromatáz androgének adroszteron epiandoszteron etiokolanolon 11-dezoxikortikoszteron 11β-hidroxiláz 17-OHprogeszteron dehidroepiandrosztendion dihidrotesztoszteron SRD5A (5αreduktáz) 17β-ösztradiol Finasteride 16a-hidroxiösztron ösztrogének ösztriol (konverzió a keringésben) Antiandrogének: II. generáció Enzalutamid: AR LBD CRPC n=140: PSA csökkenés: 51-62% CRPC phaseiii: 4.8 hó OS növekedés (AFFIRM) További antiandrogének: ARN-509, ODM-201 Egyéb: Új szerek #2 EZN-4176: antiszensz oligo, hinge régióhoz kötődik HSP gátlás Mechanizmusok: 1. AR pontmutáció(100+) 2. AR felülexpresszió (80%) 3. AR splice variánsok (AR-V) 4. Alternatív szteroid receptorok 5. Más jelátviteli utak: ADT rezisztencia Célpont Szer Fáz. CRPC vizsgálat PI3K/Akt/mTOR BKM120 I NCT Pan AKT GDC-0068 II NCT AZD5363 II NA PI3K/mTOR BEZ235 I NCT TKI Cabozantinib(MET, RET, VEGFR2) II NCT Dasatinib(ABL, SRC) II NCT Sunitinib(VEGFR, PDGFR) II NCT Tivozanib(VEGFR) II NCT Aurora-A Alisertib II NCT Relapszus Nem gyógyító Relapszust késlelteti, de túlélést nem növeli Relapszus esetén folytatni PSA Nyitott kérdések!? Petefészek AR és emlőrák Petefészek 8

9 Petefészek Petefészek Túlélés és hormonreceptorok NCCN másodvonal OS és ESR2 és PGR (n=64, p=0.007, p=0.03) (2012) Tamoxifen hatás vizsgálata (1991) Magas expresszió: 89% RR Alacsony expresszió: 59% RR Platina rezisztens EOC Fázis II-es vizsgálatban válasz, de kicsi esetszám (2004) Tamoxifen RR: 13% Markman, Gynecol Oncol, 1996 Letrozole RR:0-15% Papadimitriou, Oncology, 2004 Bowman, ClinCancer Res, 2002 Ramirez, GynecolOncol, 2008 Anastrozole RR: 0% del Carmen,Gynecol Oncol, 2003 Ösztrogén receptor Biomarkerek IHC paraffinba ágyazott szöveten +/PR+ 75%-a reagál tamoxifenre/aromatáz inhibitorokra -/PR- : nem reagál +/PR-: AI jobb mint SM (vagy nem: Viale, JCO, 2007) Biomarkerek Negatív biomarker: /PR, RAS, Pozitív biomarker: - Allred Allredscore(0-8): Pozitív tumorsejtek aránya: 0 = 0 1 = <1% 2 = 1-9% 3 = 10-32% 4 = 33-67% 5 = 67%< + festődés átlagos intenzitása a pozitív sejtekben: 0 = 0 1 = gyenge 2 = közepes 3 = erős Allred score 6 = klinikai haszon (Abrial, Breast, 2006) 9

10 Harvey, Allred, JCO, 1999 prognosztikus expresszió endokrin terápia hatékonysága relapszusmentes túlélés adjuváns tamoxifen monoterápiával kezelt betegekben (Symmans, JCO, 2007) prediktív #1/3 prediktív #2/3 4CA(30)F - + vs. kemoterápia? 1. 4CA(40)F 4CA(60)F Berry ésmtsai, JAMA, LN+ beteg, 3 vizsgálat 2. 4A(60)C 4A(75)C 4A(90)C 0P 4P RFS, OS 3. 4A(60)C 4A(60)C 4P 4P 4C C = cyclophosphamide, A = doxorubicin, F = 5-FU, P = paclitaxel prediktív #3/3 IHC megbízható? Halálozáscsökkenése kemoterápia hatására % 23% Túlélés növekedése 16,7% 4% 200 labor (26 ország) IHC: alacsony / közepes / magas 30-60% hibás eredmény (Rhodes, J ClinPathol, 2000) 105 labor EQA (external quality assesment) 36% megbízható (Rhodes, Am J ClinPathol, 2001) fő hiba: gyenge festés IHC 10

11 microarry-on #1/4 Gong és mtsai, LancetOncol, 2007 Laborok közötti variabilitás (Layfield, BreastJ, 2003) (Rhode, J ClinPathol, 2000) (Rudiger, Am J SurgPathol, 2002) beteg n=495 ESR1: IHC microarry-on #2/5 Jelintenzitás Spearman Próba receptor átlag medián státusz próba _at _x_at _x_at _s_at _x_at _at _s_at _at _x_at Affymetrix HGU133A küszöb: 500 microarray-on#3/5 microarry-on #4/5 Microarray vs. Allred score: Biomarker: PR microarry-on #5/5 Validálás n=1231 (+=968, -=263) IHC vs _at normalized value of ESR1 expression IHC: 0 IHC: 1 PR PR: ösztrogén-regulált gén Értéke kérdéses: NICE 2009 PR+ - esetben -meghatározás hibás?... Pontosság: 90% Microarray alkalmas ESR1 meghatározásra ESR1 határérték: _at 11

12 Biomarker: PR Biomarker: PR Dunnwald és mtsai nő SE 1990->2000 +/-PR Előfordulás Prognózis +PR % Legjobb Legjobb +PR % Rossz Hat -PR+ 1-2% Jó Jó -PR % Legrosszabb (grade 3) Hatástalan -PR+ csökken Rakha és mtsai. BCRT 2010 Ajánlások Primer vs. meta Áttét kezelése primer tumor alapján HR státusz változik: Ajánlások PGR H2 TN Amir et al. 12,6% 34,1% 5,4% 0% Locatelli et al. 14,5% 48,6% 13,9% - Karlssonet al. 27% 38% - - ASCO StGallen Ahol változott: rövidebb túlélés (p<0,0001) Ajánlások Ajánlások HR státusz meghatározása St Gallen útmutató ASCO ajánlás (2010) HR meghatározás új diagnózis és relapszus esetén 1 óra Akkreditált labor 1% pozitív = pozitív Előző verzióra 2 év alatt idézők:

13 Ajánlások Ajánlások Adjuváns szisztémás terápia (St Gallen) 1. pozitív -> endokrin terápia 2. H2 pozitív -> anti-h2 terápia kivéve: alacsony rizikójú csoport IHC 30%+ festődik 3. Kemoterápia: H2+ betegek: trastuzumab csak kemo után szignifikáns(!) TNBC (triple negative breast cancer) + H- betegek Kemoterápia indikáció (St Gallen) Indikáció Kemoendokrin terápia Használhatatlan Csak endokrin terápia / PGR Alacsony /PGR Magas /PGR Grade Proliferáció(KI67) Magas Közepes Alacsony Nyirokcsomó 4+ csomó poz. 1-3 csomó poz. Negatív Tumor méret 5cm+ 2,1-5 cm 2,1cm- Beteg preferencia Minden lehetőség Kemoterápia elkerülése Multigénes tesztek Magas rizikó Közepes rizikó Alacsony rizikó EMLŐRÁK BIOMARK ÖSSZEFOGLALÁS CYP2D6 UGT1A1 H2 α KI67 PGR Multigénes tesztek 13