Gyógyszertan 2. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ GYÓGYSZERTANA. Szerzők: Brassai Attila Dóczi K. Zoltán Bán Erika-Gyöngyi

Átírás

1 Gyógyszertan 2. A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ GYÓGYSZERTANA Szerzők: Brassai Attila Dóczi K. Zoltán Bán Erika-Gyöngyi 2012

2 Gyógyszertan... 1 GYÓGYSZERTANA... 1 A VEGETATÍV IDEGRENDSZER ÉS A NEUROMUSZKULÁRIS JONKCIÓ 1.1. A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása A szimpatikus idegredszer gyógyszertana A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása Thomas Willis (1664) nevéhez fűződik az első észrevétel, miszerint különbség van az akaratlagos és az akarattól független funkciók között. Az utóbbiakra magyar nyelvben a vegetatív, míg az angolban az autonóm megnevezés terjedt el. Az utóbbi megnevezés utal leginkább ezen idegrendszer akarattól független működési sajátosságára (senki nem képes például akaratlagosan befolyásolni a vérnyomását, vagy a gyomorsav elválasztását) ban Angliában Gaskel és Langley megkülönbözteti az autonóm idegrendszer két fő típusát, a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszert. E két rendszer párhuzamos (és leggyakrabban ellentétes) hatású működése biztosítja a szervezet számára azt az egyensúlyt, amely az életbenmaradáshoz szükséges. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: az energiával való takarékosság, a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása és az emésztés, pihenés, regeneráció elősegítése. A szimpatikus rendszer főleg az erőkifejtést segíti. Gyógyszertani szempontból a vegetatív idegrendszer (VIR) egyike a legpontosabban ismert és kihasznált működési egységeknek az emberi szervezetben. A VIR perifériás végrehajtó pályái a szomatomotoros rendszertől eltérően nem egy, hanem két neuronból állanak, amelyek a vegetatív dúcokban (ganglionokban) képeznek szinapszist. A paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A

3 szimpatikus rendszer esetében a ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen hosszúak ( 5.1 ábra). Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven külön is szokás említeni. A vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi A vegetatív idegrendszer transzmitterei és receptorai A vegetatív idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait a szövetekre. A szimpatikus és paraszimpatikus részt alapvetően a transzmitterek típusa különbözteti meg ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során szabadul fel ben Otto Loewi-nek sikerült egy vagus-stimulált béka-szívből nyert perfuzátummal egy másik békán vagus hatást elérni, majd abban az acetilkolin mediátor szerepét kimutatni. Az 1930-as években mutatták ki az acetilkolin transzmitter szerepét a szomatomotoros jonkcióban és a vegetatív ganglionok szinapszisaiban. A szimpatikus posztganglionáris rostokból felszabaduló noradrenalin és adrenalin közvetíti az ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok útján. A szimpatikus preganglionáris rostokból viszont acetilkolin szabadul fel és N N (nikotin-neurális) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre- és posztganglionáris rostokban egyaránt az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan N N típusú, posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve. A szimpatikus, és a paraszimpatikus vegetatív ganglionokon kivül az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter a mellékvese velőállományában is, amely fejlődéstanilag egy modifikálódott ganglion. Itt a N N receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és noradrenalint szabadítanak fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a N M (nikotin-musculáris) receptorok közvetítik az acetilkolin által átvitt ingerülateket. (lásd 5.1 ábra)

4 Megjegyzendő, hogy az említett transzmitterek mellett egyéb vegyületek jelenlétét, és kotranszmitter és/vagy neuromodulátor szerepét is kimutatták az idegvégződések területén. Ilyen anyagok: a vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptide Y (NPY), a P-anyag, az ATP és az NO. 5.1 ábra: Neurotranszmisszió a VIR szintjén A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és szövetek szintjén (5.1 táblázat).

5 5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén pupilla csarnokvíz elfolyás szemnyomás hörgő, hörgőmirigyek gyomor, béltraktus Szerv Paraszimpatikus Szimpatikus szűkület (miosis) növekszik csökken szűkület, szekréciófokozódás motilitás- szekréció- és tónusfokozódás** sósavtermelés tágulat (mydriasis) csökken növekszik tágulat, szekréció gátlás gátlás méh különböző terhességben és terhességen kívül húgyhólyag, epehólyag tónusfokozódás sphincter tónusfokozódás tónuscsökkenés húgyhólyag detrusor véredények tágulat*** szűkület* szív negatív chronotrop (bradikardia) refrakter idő csökken negatív dromotrop nem befolyásolja az összehúzódások erejét pozitív chronotrop (tahikardia) pozitív dromotrop pozitív inotrop****, aritmiát okozhat nyálmirigyek bő, híg nyál kevés, sűrű nyál izzadságmirigyek általános szekréció lokális szekréció (pl.tenyér) hasnyálmirigy szekréció gátlás férfi nemiszerv erekció ejakuláció * A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz. ** A záróizmok tónusát csökkentheti *** A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg **** inotrop= összehúzódás ereje, chronotrop= frekvencia, dromotrop= ingerületvezetés

6 1.2. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer gyógyszertana A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus: a muszkarinérzékeny és a nikotinérzékeny receptor. A muszkarin receptorok nevüket az Amanita muscaria (légyölő galóca) gomba muszkarin nevű toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a M receptorokat, paraszimpatikus izgalmi tüneteket okozva, de nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű alkaloidájáról kapta a nevét (5.2 ábra). Mindkét receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin. Az acetilkolin szintézise az kolinerg neuronok idegvégződéseiben zajlik, ahol azacetilkolintranszferáz hatására az ecetsav és kolin között észterkötés alakul ki. Az így létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik preszinaptikusan. A szinaptikus résbe jutott acetilkolin a posztszinaptikus membránon depolarizációt okoz, vagy ritkábban hiperpolarizációt, a receptor típisátol függően. A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus - acetilkolinészteráz, és egy kevésbé specifikus - pszeudokolinészteráz enzim hatására. Az acetilkolinészteráz hatása nemcsak specifikus, de gyors is: egy molekula acetilkolint 150 mikroszekundum alatt képes hidrolizálni. Az acetilkolinészteráz a kolinerg szinapszisok körül található, a pszeudokolinészteráz, amely lassú hatású, pedig főleg a vérben és a májban fordul elő nagyobb mennyiségben. Az elbomlás során keletkezett kolin rekaptációval gyorsan visszakerül a preszinaptikus idegvégződésbe, az ecetsav pedig metabolizálódik. Nem elhanyagolható végül az acetilkolin extraszinaptikus diffúziója sem. A M receptorok 4 típusát különbüztetjük meg: M 1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben stimuláló jellegű M 2 a pre- és posztszinaptikus membránon, a szívben gátló jellegű

7 M 3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea) és exokrin mirigyekben stimuláló jellegű, az erekben az endothelium révén (NO felszabadítással) tónuscsökkentő. M 4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, a méh simaizomzatában gátló jellegű (bronchusösszehúzó) A muszkarin receptorok G proteinhez csatoltak. Szerkezetileg egy polipeptid láncból állanaj, amelynek 7 transzmembrán alegységét 3 intracelluláris és 3 extracelluláris szegmens köti össze. A lánc extracellulárisan egy amino-, míg intracellulárisan egy karboxi-csoporttal végződik. Működési szempontból a leglényegesebb rész a harmadik intracelluláris szegmens, ugyanis ide kapcsolódik a G protein. Ez az egység szerkezetileg különbséget mutat az egyes M receptor típusok esetében (viszont a transzmembrán egységek azonos szerkezetűek), ezáltal érthetővé válik a kiváltott hatások különbözősége. Az egyes receptorok többféle G proteinhez kötődhetnek. Az M 1 és M 3 receptorok G s (stimuláló) proteinhez és G q proteinhez is kapcsolódhatnak. A G s proteinhez csatolt M receptorok aktiválása az adenilátcikláz serkentése révén intracelluláris camp fokozódást okoz, a G q útján pedig a foszfolipáz C-t sekentve az IP3 (inozitol trifoszfát) és a DAG (diacilglicerol) képződés fokozódását váltják ki, növelve ezáltal az intracelluláris Ca 2+ koncentrációját. Az M 2 és M 4 receptorok G i (inhibitor) proteinhez kapcsolódnak, a camp szintet csökkentik, továbbá a K ion kiáramlást fokozva, a membrán hiperpolarizációjával is hozzájárulnak a gátló hatások mechanizmusához. (5.3 ábra)

8 * AChE acetilkolinészteráz, ACh acetilkolin 5.3 ábra: Kolinerg ingerületátvitel a muszkarin típusú receptorok szintjén Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris véglemezen, a glomus caroticumban és a központi idegrendszerben. Noha úgy a N N mint a N M receptorok endogén ligandja az acetilkolin, léteznek olyan vegyületek, amelyek külön-külön képesek gátolni ezeket. Így a hexamethonium (6 szénatomból álló lánccal) az N N típusú receptorokat gátolja, a dekamethonium (10 szénatomból álló lánccal) az N M típusú receptorokat blokkolja. Mindkét vegyület rendelkezik két-két kationos véggel, amelyek segítségével kapcsolódik a N receptor megfelelő anionos kötőhelyéhez. A N N receptor esetében az anionos kötőhelyek közti távolság 6 szénatomnyi, míg a N M receptorban ez a távolság 10 szénatomnak felel meg. Ezek alapján érthető a két vegyület hatásának a szelektivitása a kétféle N receptor iránt. Az

9 acetilkolinnak egyetlen kationos vége van, ezért két molekula kapcsolódása szükséges a N receptor aktiválásához, így képes egyaránt ingerelni mindkét receptor típust. A M receptorral szemben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na + csatorna. Szerkezetileg 5 polipeptid alegységből áll, amelyek egyenként feloszlanak 4-4 transzmembrán szegmensre; ezeket intra és extracelluláris láncok kötik össze. Az 5 polipeptid alegység (α,β,γ,δ,ε) külső vége nagyobb terjedelmű mint a belső, ezért a receptor egy 5 szirmú virághoz hasonlítható ( 5.4 ábra). 5.4 ábra: A nikotin típusú receptorok szerkezete Az α alegységen található az acetilkolin kötőhelye és ebből az alegységből mindig kettő vesz részt a N receptor felépítésében, tehát azon mindig két acetilkolin kötőhely van. Az egyes N receptorok közti különbség a β,γ,δ,ε alegységek jelenlétének vagy hiányának függvénye. A két klasszikus N N és N M receptoron kívül a KIR-ben leírtak preszinaptikus N receptorokat és Ca 2+ csatornát képező N receptorokat is. A N receptor aktiválása megnyitja az ioncsatornát és Na + beáramlást hozva létre, depolarizációt vált ki a posztszinaptikus sejtmembrában, aminek következtében akciós potenciál jön létre és ha elég nagy számú Na + csatorna nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek függvénye. A motoros véglemezen például nagyszámú, receptor/μm 2 található.

10 A kolinerg rendszerre ható gyógyszereket felosztjuk paraszimpatomimetikus és paraszimpatolitikus vegyületekre, amelyek hatása a M receptorokra irányul. Ezek után tárgyaljuk N receptorokat befolyásoló szereket, amelyek a ganglionokra és a motoros véglemezre hatnak. A farmakonok leginkább posztszinaptikusan, a kolinerg receptorokra vagy a kolinészteráz enzimre hatnak. Azonban a kolinerg ingerületátvitel preszinaptikusan is befolyásolható (főleg az acetilkolin felszabadulása), de az így ható szerek inkább a mérgek közé tartoznak. Egyes, Japánban ínyencségnek számító halfajtákban megtalálható a preszinaptikus Na + csatornákat (és így a depolarizációt) gátló, a kísérletes farmakológiában használatos tetrodotoxin (TTX). A Ca 2+ csatornákat (az acetilkolin felszabadulásának közvetlen kiváltója a Ca 2+ ionok beáramlása a preszinaptikus régióba) az aminoglikozid antibiotikumok blokkolni képesek nagy adagban. A ma ismert legerősebb emberi méreg, a botulinus-toxin is az acetilkolin felszabadulását akadályozza meg bizonyos, e folyamatban szerepet játszó fehérjék gátlása révén. Ezen méreg nagyon kis adagjait bizonyos izomkontraktúrák (pl. torticollis) kezelésére használják. Ugyanezen fehérjéket éppen fordított irányban befolyásolja a fekete özvegy nevű, veszélyes mérges pók toxinja, amely nagymértékű, az egész szervezetre kiterjedő acetilkolin felszabadulást okoz. A hemicolinium a kolin preszinaptikus visszavételét (uptake-ját) gátolja, a vesamicol pedig a preszinaptikus vezikulákba történő bejútását a citoplazmában szabadon lévő acetilkolinnak. Így mindkét szer kiüríti a preszinaptikus acetilkolin raktárakat. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: az egyensúly helyreállítása, az energiával való takarékosság, a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása, emésztés, pihenés, regeneráció 1.3. A kolinerg idegrendszer gyógyszeres befolyásolása 1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók)

11 2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók) 3. GANGLIONÁRIS SZEREK (N N receptor izgatók és bénítók) 4. KURARIZÁLÓK (N M receptor gátlók) Paraszimpatomimetikumok Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az ingerületátvitelt a paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát acetilkolin agonisták a muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a fiziológiásan felszabaduló acetilkolin lebomlását. Eszerint a paraszimpatomimetikus hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon izgatják a muszkarin receptorokat az acetilkolin, más kolinészterek és egyes természetben előforduló alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arekolin). Az indirekt mechanizmussal ható anyagok az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a kolinészterázt bénítják, és ezáltal a mediátor koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják. Így hat a physostigmin alkaloida, a neostigmin és számos alkilfoszfát. Megjegyzendő, hogy szintén indirekt útob okoznak paraszimpatikus izgalmi tüneteket azok az anyagok is, amelyek a posztganglionáris neuron sejttestjén vagy dendritjén lévő nikotin receptorokat izgatják (egyes ganglionizgatók). A különböző szervek szintjén kifejtett hatások az alábbiak (5.1 táblázat): Exokrin mirigyek: fokozzák a nyál- és a gyomornedv termelést, könny-, verejték- és légutak mirigyeinek a váladéktermelését. Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak; ezáltal miózist, valamint akkomodációs görcsöt okoznak(az illető személy nem lát távolra), a Schlemm csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik, csökken a szemnyomás. A bronchusok szűkülnek.

12 Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (- chronotrop), csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívmegállás diasztoléban következik be. Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor=no) felszabadításán keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez vérnyomáseséshez vezet. Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok. 1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok: A paraszimpatomimetikumok közül ma már nagyon keveset használnak a mindennapi terápiában. Javallataik közé tartoznak a glaucoma, gastrointestinális motilitászavarok, paralitikus ileus, ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a fekélybetegség, a mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak. Gyakorlatilag már csak a glaucoma kezelésére használják őket szemcsepp formájában, viszont a szelektív és centrális M1 receptor stimulálók perspektivikusan hasznosak lehetnek a kognitív funkciók javításban. Hatóanyagok, készítmények Az acetilkolin mint gyógyszer szisztémásan nem alkalmazható, mivel egyrészt nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros szerkezete miatt, másrészt mivel könnyen elbomlik, a vérben keringő pszeudokolinészteráz és a szinaptikus résben található kolinészteráz hatására. Származékai közül a methacholin és különösen a carbachol stabilabb kolinészterek, de ma már alig használatosak. A pilokarpin (Pilocarpini hydrocloridum) a Pilocarpus jaborandi nevű Dél-Amerika-i cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta ismerte és használta a leveleit nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással rendelkezik. Főleg a mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem szintjén. Glaucoma kezelésére használják pupillaszűkítőként 2-4 %-os szemcsepp formájában. Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz mellékhatásokat sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is.

13 A muszkarin csak toxikológiai és történeti szempontból fontos. Hatásának a szelektivitásából adódóan fedezték fel és róla nevezték el a kolinerg receptorok muszkarin altípusát. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) gombában található kis mennyiségben. Ezért a gomba toxicitása szempontjából a muszkarinnak csekély a jelentősége, mint a jóval toxikusabb muscimolnak és iboténsavnak, amelyek a KIR re kifejtett hatásuk révén hallucinációt és delíriumot okoznak. Hallucinogén hatása miatt a gombából készített főzetet kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (gyilkos galóca), amely a környékünkön található egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon kis mennyiségben tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a benne nagyobb mennyiségben található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén. Olyan gombák által (Inocybe, Clitocybe - amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak muszkarint) kiváltott mérgezés jellemző paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén, ugyanis a méreg nagyrészét kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos nem okoznak hányást), látászavar, hasi görcsök, hasmenés, bronchospasmus, bradicardia, vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel ez a szer blokkólja a muszkarin receptorokat. Az arekolin főleg Indiában, de Ázsia valamennyi trópusi tartományában termő Areca catechu (arékapálma) magvaiban található vegyület. A növény leveleit és termésének, a bételdiónak a porát egyaránt fogyasztják élvezeti szerként. A bétel-rágás igen elterjedt Ázsia keleti és déli részein, ahol több mint 200 millió ember fogyasztja. A bételdiót evők maguktól rájöttek, hogyha a diót kevés mésszel együtt rágják, akkor íze, illata kellemesebb lesz. A múlt század elején végzett kémiai vizsgálatok kiderítették, hogy mész, tehát alkália jelenlétében egyrészt gyorsabban szabadul fel az arekolin, másrészt a hatását erőteljesebbé teszi. A leveleket (sirí) oltott mésszel megnedvesítik, gyömbért, catechu port és egy szelet aréka-diót takarnak bele (pinang) s így elkészítve folytonosan magukkal hordják. Rágása során kellemesnek mondható enyhe stimulálónyugtató hatás és fokozott étvágy jelentkezik, ezen kívül persze a paraszimpatikus izgalmi tünetek: szűkül a pupilla, fokozódik a hörgő és gyomor-béltraktus simaizomtónusa, gátolt a szívműködés. Emellett könnyezést, nyálfolyást idéz elő és

14 fokozza a gyomornedv-elválasztást. A bételrágónak (akit elszínezõdött fogairól, köpetéről könnyű felismerni) kedélye, közérzete jó, nyugodtabb, és csak kismértékben csökken a munkaképessége. A visszaélés azonban nem veszélytelen, a fogak meglazulnak, majd kihullanak. Az egész szájnyálkahártya és a nyelv sötétkéken elszíneződik, és e területen és a nyelőcsőben rosszindulatú daganatok képződhetnek. 2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok: Az acetilkolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több ideig fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban érvényesül, ahol acetilkolin a mediátor. Ezért egyáránt vannak muszkarin-szerű paraszimpatomimetikus hatásaik és nikotin-szerű hatásaik a vázizomzat és a vegetatív ganglionok területén. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus fokozott legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok (gyomor-béltraktus, húgyhólyag). Hatástani szempontból két fontos csoportot különböztetünk meg: a reverzibilis valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek toxicitása jóval magasabb mint a többié. Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók: A physostigmin vagy ezerin (Physostigmini salicylas) reverzibilis kolinészteráz bénító alkaloida. Liposzolubilis, tehát bejut a központi idegrendszerbe. Számos mellékhatása miatt nem használják szisztémás úton, hanem inkább a glaucoma kezelésére alkalmazzák 0,25-0,5%-os szemcsepp formájában. Belőle mg-os adag már letális. Drogját, a Physostigma nevű növény magvait valaha Nyugat Afrikában ítélet végrehajtására használták. A neostigmin (Neostigmini bromidum, Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz bénító szer. A physostigminhez hasonló reverzibilis hatású szintetikus vegyület, de nem jut be a központi idegrendszerbe, lévén egy kvaterner ammónium származék. Szisztémás kezelésre parenterálisan és (jóval nagyobb adagokban) per os is alkalmazható. Javallatok: myasthenia gravis (a N M típusú receptorok számának csökkenésével járó autoimmun betegség), bél- és hólyaghűdés (paresis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb

15 alkalmazás esetén mellékhatásként megjelenhet hasmenés (fokozza a bélmozgásokat), bélgörcs, gyomorfekély (fokozza a savtermelést), bronchospasmus, bradikardia, atrioventrikuláris vezetési zavar. Ezért asthmában, A-V blokkban és mechanikus ileusban ellenjavallt. Amint említettük, a harántcsíkolt izmok szintjén N M típusú receptorok közvetítésével, a gyomor-béltraktus, szívizom, bronchusok szintjén pedig főleg M receptorok közvetítésével valósul meg a kolinerg ingerületátvitel. Az atropin nevű paraszimpatolitikum a M receptorokat szelektíven blokkolja, így ha neostigminnel társítjuk myasthenia gravis kezelésében, jelentősen csökkennek a mellékhatások, ugyanakkor megmarad a hatása a harántcsíkolt izmokon. Adag: parenterálisan 0,5-1 mg, per os mg A béllből jobban felszívódó, hasonló hatású származék a pyridostigmin (Mestinon), alkalmasabb a myasthenia orális kezelésére. Az edrophonium (Tensilon) igen rövid hatású, ezért csak a myasthenia gravis diagnosztikájában használt szer. Ezen kívül a szupraventrikuláris paroxizmális tahichardia kezelésében is alkalmazható társszerként. Az irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítók nagyrésze szerves foszforvegyület, un. alkilfoszfát. Főleg toxikológiai szempontból jelentősek. Kovalens kötéssel kötődnek az enzimhez, s a kötés idővel egyre erősebben stabilizálódik, úgy hogy az enzimaktivitás csak akkor tér vissza, ha új acetilkolinészteráz molekulák szintézálódnak. A szerves foszforvegyületeknek ugyanakkor igen magas a liposzolubilitása, olyannyira, hogy a bőrön keresztül is képesek felszívódni. Így a rovarirtóként is alkalmazott alkilfoszfátok (paration és a malation) könnyen bekerülhetnek a szervezetbe, súlyos mérgezést okozva. Egyeseket vegyi fegyverként is bevetettek (ideggáz), aztán az ENSZ által tömegpusztító fegyverként besorolt szerves foszforvegyületek gyártását és felhalmozását törvényen kívül helyezték. Saddam Hussein iraki diktátor hadserege először az Irán elleni háborúban, majd a saját országában vetett be ilyen vegyületet (1988 márciusában Halabja, kurdok lakta város ellen, ekkor a támadás halálos és több mint súlyos sebesült áldozatot követelt). Az alkilfoszfátok közül a fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják, szemcsepp formájában, heti egyszeri adagban.

16 Az alkilfoszfátokkal történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely jellegzetes muszkarinszerű, nikotinszerű és központi idegrendszeri tünetekkel jár: miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony vérnyomás, hányás, hasmenés, széklet- és vizeletvisszatartási zavarok. Ugyanakkor jelentkeznek izomrángások, görcsös izomösszehúzódások, amelyeket paralízis követhet. Kezelése: intravénásan atropin (1-2 mg 5-10 percenként), és kolinészteráz reaktiváló szerek. Ezek kellő időben adva nagy affinitásuk révén képesek az alkilfoszfát molekulákat elvonni az enzimfehérjéről. Ilyen gyógyszer az obidoxim (Toxogonin) és a pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. úton bevíve Paraszimpatolitikumok Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított vegyületek tartoznak ide, amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin hatását. A muszkarin receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet paraszimpatikus tónusának felfüggesztésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus tónus a szervezetben. Ezen az alapon pl. a fiatal felnőttek esetén a hatás kifejezettebb mint a gyerekeken vagy időseken. A szervek és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb lesz, minél erősebb az illető szervben a paraszimpatikus tónus. Az erek szintjén, mivel nincs kolinerg beidegzésük, a paraszimpatolitikumok nem okoznak érszűkületet, sőt, nagy adagban értágulatot váltanak ki a bőrerek területén. Ennek a mechanizmusa nem ismert, valószínűleg egy hőszabályozási kompenzatorikus jelenség, az izzadságmirigyek csökkent működésének ellensúlyozására. A szívműködésre kifejtett hatásuk attól függ, hogy milyen mértékű a vagustónus befolyása a szívre: ha erős vagushatás alatt állt, akkor jelentős tahikardia jön létre, de ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly határozta meg a szívtevékenységet, akkor a paraszimpatolitikumok hatása csekély lesz. A KIR-be könnyen bejutó képviselőiknek jelentős centrális hatásaik vannak Hatások:

17 Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs bénulást okoznak, a szem nem képes alkalmazkodni a közellátáshoz. Gátolják a csarnokvíz elfolyását is, fokozva ezáltal a szem belső nyomástát (glaucomás rohamot válthatnak ki) Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, nagy adagtól pszichomotoros nyugtalanság, a Parkinson-kóros remegés enyhítése Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak létre, tachikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre, a bőrerekben nagy adagok tágulatot eredményeznek. Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert, hányást. Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják. Elsősorban a símaizom görcsoldó, szekréciócsökkentő és pupillatágító hatásaik alapján a paraszimpatolítikumok széles körű terápiás alkalmazást nyernek. Természetes vegyületek: Valamennyien tropánvázas alakloidák. Az atropin (Atropini sulphas) a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek (Hyosciamus niger), a maszlagos redőszirom (Datura stramonium) természetes alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben. Szelektív hatású blokkoló a muszkarin receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus végkészülékeken (és a KIR egyes kolinerg szinapszisaiban) gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja a vegetatív ganglionokat valamint a motoros véglemezt, ahol az acetilkolin nikotinreceptorokon keresztül hat. Az egyes szervek és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez: Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz, fotofóbiával. Rontja az akkomodációt, a közellátáshoz való alkalmazkodás megszűnését eredményezve. Mivel megnehezíti a csarnokvíz elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása 3-5 nap múlva szűnik meg teljesen. A központi idegrendszer szintjén is számottevő hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem poláros, liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon. Nagyobb adagban nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Az

18 extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy megszűnteti a Parkinson-kór tüneteit. Használják Parkinson-kór tüneti kezelésére, valamint egyes neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a kolinészteráz-bénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg tüneteit. Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást. Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és oldja az epevezeték görcsét. Húgy-ivarszervek: oldja a húgyutak és a húgyhólyag görcsét, enyhíti a hólyagtenezmust, ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is. Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a hasnyálmirigy-, a könny- és a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást. Javallatok: Már az ókorban, a rómaiaknál az atropin pupillatágító hatása miatt népszerű volt a nadragulya kivonat szembecseppentése; úgy tartották ugyanis, hogy a nők vonzóbbá válnak ezáltal (innen származik a Belladonna - szép nő elnevezés). Az atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy-egy félszintetikus vagy szintetikus származéka, amelyek célzottan hatnak bizonyos szerven vagy szervrendszeren, megelőzve az atropin számos mellékhatását. A gyógyszerkutatás általában egy olyan szer előállítása fele irányul, amely csak szűk területen fejti ki hatását, ugyanis az olyan erős nem szelektív hatású vegyületek mint az atropin, miközben az egyik szerven terápiás hatást fejt ki, a többi szerven nemkivánatos mellékhatásokat okoz. Egy idős asthmás beteg esetében például, akinek koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát is okoz, ami szívinfarktushoz vezethet. Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők: műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot, olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások vagy kontrasztanyag iv. befecskendezése,

19 bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, például digitálisz túladagolás esetén, szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású szintetikus származékok. Használják viszont gyulladásos szembetegségek társkezelésére, ugyanis a tartós midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés átterjedését a szem hátsó régióiba, asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal helyettesítették, gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják, viszont hasznos lehet pylorus-spazmus oldására Parkinson-kór: gyakorlatilag helyettesítették a félszintetikus és szintetikus származékok, Kolinészteráz gátló szerekkel vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt mérgezésben fontos ellenszer. Ellenjavallatok: glaucoma, prostata adenoma, paralítikus ileus, hipertireosis, tachikardia, akut myocardium infarktus Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar, székrekedés. Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: mg. Szemcsepp formájában 1%-os oldatát alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer koncentráltabb oldatot használnak mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás esetén. Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt okoz. Ezen kívül a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében, erős bőrpír az értágulat következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző betegséggel), tachikardia, látászavar lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIRbe jól behatoló paraszimpatomimetikumot (pilocarpint vagy physostigmint) adnak, esetenként benzodiazepinnel társítva.

20 A scopolamin (Scopolamini hydrobromidum) Scopolia- és Datura-fajok alkaloidája. Az atropintól főleg a központi idegrendszeri hatások szempontjából különbözik, ugyanis elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot, enyhíti a kinetózis (pl. tengeri- és légi betegség) okozta hányingert. Kevesebb perifériás és több központi hatással rendelkezik. Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, narkózis előkészítése. Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap. Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok: Az egyes terápiás célokra jobban megfelelnek, mint a természetes vegyületek. Pupillatágító szemcseppben használatos a homatropin (Humapent). Rövidebb hatású midriátikum mint az atropin ezért csak szemészeti diagnosztikában, szemfenék vizsgálat során alkalmazzák. A tropicamid (Mydrum) az előzőhöz hasonló, még rövidebb hatású midriátikum. A butil-scopolaminium (Butylscopolammonii bromidum, Scobutil) egy kvaterner ammónium szerkezetű szkopolamin szérmazék. Poláros molekula, amely nehezen hatol át a biológiai membránokon, ezért centrális hatásai jelentéktelenek. Főleg simaizom görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció, kúp vagy tabletta formájában. Perorális adagolás esetén a felszívódás ugyan elhanyagolható, de alkalmazzák ebben a formában is a gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére. Célszerűen társítható fájdalomcsillapítokkal. A propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenyl) nem szelektív görcsoldó és szekréciócsökkentő szerek. Régebben a gyomor- és patkóbélfekély kezelésére alkalmazták, az utóbbit néha még görcsoldónak is használják. Mivel a tápcsatornából nem szívódnak fel, nem okoznak szisztémás mellékhatásokat, de lokálisan elég sok kellemetlenséget idézhetnek elő (pl. a motilitás és szekréció csökkenés, székrekedés, a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux). A pirenzepin (Gastrozepin) szelektíven gátolja a gyomorban lévő M 1 típusú receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a gyomorsav termelést. Terápiás adagban az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem jelentkeznek. A fekélybetegség gyógyszere, adagja mg/nap,.