GYÓGYSZEREK. Szelektivitás Szulfonamid típusú baktériumellenes szerek: szintetizálják a folsavat ezt építik be, és későn jönnek rá hogy nem jó

Átírás

1 GYÓGYSZEREK Szelektivitás Szulfonamid típusú baktériumellenes szerek: szintetizálják a folsavat ezt építik be, és későn jönnek rá hogy nem jó Példa a fajok közötti szelektivitásra: a vipera mérgére a süni, mongúz nem érzékeny, megeszik a kígyót Példa hogy a különböző fajok mennyire másként reagálnak: a méhecske,,hatóanyaga a hisztamin, amiből az LD értékek pár fajra: o Béka 1,7 g/kg egér 0,25 g/kg nyúl 0,006 g/kg tengerimalac 0,00015 g/kg Ezt használják ki például a rovarölőszerek esetében (a rovarirtó szer a rovart megöli de az embert nem, ezért jó a nikotin rovarirtónak. Fajon belüli szelektivitás Pl a bacik rezistens egyedek Vannak bacik amik a penicillint a szaggatott vonalnál hasítják és elhidrolizálják; az emberre nem toxikus: a sejtfalépítést gátolják, az meg nekünk nincs (sejtmembránunk van) Amoxicillin-klavulánsav kombináció Augmentin Rasszok közötti szelektivitás: japánok D-vitamint kutatnak, találnak is, de a fehér emberekre nem hat; Cavinton japánoknak sokkal jobban hat emek közötti szelektivitás: pl a fogamzásgátlók a nőkre és a férfiakra nem ugyan úgy hatnak Életkorfüggő szelektivitás Újszülött és csecsemőkor: az enzimrendszer még nem teljes, nem lehet testsúlykg alapján számolni (nem véletlenül van külön gyerekorvos); a véragygáton át tudnak hatolni bizonyos szerek; besárgulás esetén a baba összes vérét kicserélik, hogy ne legyen később fejlődési rendellenesség. Másik probléma, hogy az anyatejjel bekerülhetnek gyógyszerek, az immunrendszerük nem olyan jó (a citokróm P450 nem működik rendesen, ami az egyik legfontosabb oxidáló enzim); ezért nem lehet enni sem bármit adni Idősek 70es években volt probléma egyes helyeken a nitrátos víz: méreg, a hemoglobinhoz kötődik, sok baba meghalt A másik véglet, időskorban csökken a szervezet víztartalma, a felszívódási sebesség, eloszlás megváltozik; lelassulnak a folyamatok, detoxikáló szervek nem működnek rendesen (máj, vese)

2 Időben változó szelektivitás (egy emberen belül is) Lázcsillapító: lázas vagyok vigye le a lázam, de ha nem akkor ne csökkentse a hőmérsékletem ibernál: hibernálószer, láz nélkül is csökkenti a hőmérsékletet, nagy műtéteknél hazsnálják, hogy a kémiai folyamatok lelassuljanak pl szívműtétnél a sejtek lassabban működjenek. Májbetegség is befolyásolja a szelektivitást Illetve hogy mit fogyasztunk, pl a tintagomba gátolja az etanol felszívódását Pszichés állapot:,,hinni kell a terápiában Elhiszi a beteg hogy kap egy gyógyszert ami leviszi a vérnyomását, placebót kap, mégis megnyugszik (pl ideggyógyászat) Placebó szerepe: gyógyszergyártásnál, tesztelésnél mindig van placebó) Autoszuggesztív gyógymód: nem beteg az ember csak azt hiszi hogy beteg: ez működött a gazdag betegeknél akiknek semmi baja nem volt, de igazából nem működik Egyeden belül hol hat a gyógyszer? Receptorok: a sejtmembrán felületén milyen van szelektíven köt meg anyagokat pl adrenalin kötőhelyek α1, α2, β1 szív, β2 érfalak, hörgők fala (simaizom falak) a valakinek nem működik rendesen a szíve, a β1et blokkolni akarjuk, a szív működése javul, de ha nem elég szelektív a gógyszer β2re is hat hörgők asztmatikus köhögés! Trasicor, Viskon: nem szelektív β blokkolók; Betalock: β1 szelektív Rákos sejtek: nagyobb az anyagcseréjük anyagcserét gátló gyógyszer ott hat főleg, de mellékhatások is vannak! (kihullik a haj, károsodik a csontvelő) ez egy olyan szelektivitás, ami nem elég jó ahhoz h igazán jó eredményt érjünk el Sejtmembrán szerkezete: a gyógyszer ami át akar hatolni kellően vízoldható kell h legyen, és kellően lipofil, hogy át tudjon mászni a sejtmembránon. Pl általános érzéstelenítő: a membránban felszaporodnak és lezárják az ioncserét. Etilalkohol: mindenki tudja hogy ez elég jól felszívódik és hat, de hogyan tud átjutni? Passzív transzport: diffúzió (a koncentráció mindig a bal oldalon lesz magasabb) ordozós transzport: oda-vissza működhet, kivisz valamit aztán valami mást be, pl biogén aminok Aktív transzport: nagy energiabefektetéssel koncentrációtöbblet ellenében szállít ATP-ADP átmenetnek kell lenni, meg vízoldhatónak pl a, K ionok így

3 mozognak a sejtekbe be Fagocitózis Tetoválás: a festék beépül a bőrsejtbe, ezért nem lehet eltávolítani Ionok: pl a jód így jut be a pajzsmirigybe, ezért van jódozott só: legyen elég jód működjön a pajzsmirigy A beleinkben is lejátszódik, például a csecsemőknél a védőfehérje így szívódik fel a bélben Tetanusz baktérium is így működik B12 vitamin is így jut be, ha ez a mechanizmus sérül, vitaminhiány alakulhat ki Biológiai hasznosíthatóság Felszívódott anyag/ beadott anyag Sok mindentől függ, nagyon átlag érték. a bejutott a gyógyszer, a véráramba került, ott úszkál: szabad formában és fehérjéhez kötődve, a kötött mindenhova elmegy így lehet nyomom követni a gyógyszer útját: radioaktív anyag a gyógyszerhez köt, például C14, beadjuk a patkánynak, várunk, aztán patkány folyékony nitrogénbe (gondolom előtte azért vhogy máshogy megölik) és a fagyott patkányt felszeletelik, fényérzékeny lemezre rakják, és látjuk h eljutott e a gyógyszer oda ahova akartuk (persze ma már ezt nem csinálják így) Van olyan hely ahova nehezen jut el, pl központi idegrendszer (véragygát), nemi szervek (heregát), magzat (placentagát) olyan membránok, amik nem engednek át dolgokat, pl karbamid, húgysav. A heregát az örökítőanyagot védi, a magzatgát a magzatot az anya anyagcseréjétől ha ide be akarunk juttatnu valamit, akkor speciális hordozóhoz kell kötni FTS: alkohol, nikotin, kábítószer átjutnak! Termisil, Lamisil : lábgomba ellenes szerek, probléma: nehéz a szarurétegbe bejuttatni DDT: rovarirtószer, régen engeteget alkalmazták, bejutott a tehénbe, és a zsírszöveteiben felhalmozódott betiltották (igaz hogy nincs kimutatott toxikus hatása, na de akkoris ) Gyógyszerhatás módjai Fizikai úton Pl szorulás: 1 ek paraffinolaj csúsztató Fizikai kémiai úton: ozmózis pl MgS4: S4 nem tud felszívódni a szervezet vizet kezd kiválasztani a bélbe megszűnik a szorulás (keserűvíz) inhalációs narkotikum sejtmembrán közepén megáll Kémiai úton Gyomorsav megkötés szódabikarbónával Makromolekuláris perturbált mechanizmus: agoista vegyületek specifikusan teszik: a receptor olyan struktúrát vesz fel hogy a folyamat végbemehet Antagonista: kötődik a receptorhoz és meggátolja hogy az a folyamat végbemenjen amit az agoista segít Metabolizmus: kémiai transzformációja a gyógyszereknek- enzimkatalizált I. fázisú metabolizmus: döntően lebontó reakciók, egyre polárosabbá teszik a vegyületet II. fázis: konjugáció: hozzátesz valamit, 2 cél:

4 öveli a vízoldékonyságot Jelző szerep DER: durva felületű endoplazmás retikulum (szemölcsök leszakadnak, átalakul) SER sima felületű endoplazmás retikulum DER/SER arány a sejtekben függ a sejt minőségétől (zegzugos, hajtogatott formájú képződmények) Mikroszomális és nem mikroszomális enzim: hozzá van kötődve valamilyen felülethez az az enzim vagy mászkál ezt el lehet választani (májas centrifugás példa) I. fázis lebontás mikroszomális enzimekkel Mikroszomális oxidáció- hidroxilálás döntően (aztán ez tovább oxidálódik aldehid karbosav stb) Enzimek akik részt vesznek: Citokróm P450 AD AD+ (nikotinamid) D5 FAD FAD2 B2 vitamin Milyen anyagokat oxidál a szervezetünk? Zsírsavak (megesszük) különböző lánchosszúság, páros szénatomszámokat szeret a szervezet (mosószeres példa: régen páros és ptlan szénatomszámú zsírsavból is csináltak mosószert, aztán habzott a tenger, mert a mikrobák a ptlant nem tudják lebontani) Szénhidrogének A ciklohexanon után lánchasadás Benzol: 1féle módon tudja kikezdeni, epoxid lesz, amire mindenféle nukleofil boldogan rámászik ezért olyan mérgező Toluol nem mérgező- benzoesav lesz belőle -tartalmú vegyületek A nitrozo amin vissza tud alakulni hidroxil aminná, össze vissza oxidál Tercier amin Savamid a 2. változat tud ürülni a szervezetből

5 Paracetamol: Coldrex hatóanyag, egész jól tud ürülni, de azért nem kell nyakra főre inni Kéntartalmú vegyületek: ami a szerveztünkbe bejut +2 oxidációs számú, v peptidben vagy vmiben van, szulfoxid majd szulfon lesz belőle 2. Előadás I. Lebontás mikroszómális enzimekkel 1. Mikroszómális oxidáció 2. Mikroszómális dezalkilezés Pl: éterek hasítása R--C 2 -R = >R--C()-R => R + =C-R C 3 C 3 láz ellen adható, de nem ez a hatóanyag hanem az aktív metabolitja ami biológiai úton keletkezik a szervezetben és az a hatóanyag dezalkilezéssel keletkezik: (jobbra) ha egy szernek toxikus metabolitja van akkor nem használható (kivétel a rákgyógyászat) C 3 3. Deszulfonálás 3C S 3C 3 C 3 C

6 dietil-tio-karbiturát deszulfonálva keletkezik a jobb oldali altatóként alkalmazzák; S miatt gyorsabban hat Paraterion: övény védőszer embernél gyors hidrolízis (jobbra), de a rovarnál nem akik Et elpusztulnak, ha ilyen tartalmú növényt esznek Et P - - P Mikroszómális redukció 2 2 Az R-2 is hasonlóan megy végbe Antibiotikum, chlorocid 2 Azoszinezékek: étel - gyógyszer -Ph-=-Ph-R >>> -Ph Ph-R 5. Reduktív dehalogénezés Cl 2 C-CF 2 -- C 3 >>>> 3 C-CF 2 --C 3 METXIFLURÁ: műtéti altató reaktivitás: I>Br>Cl>F Cl Cl II. em mikroszómális reakciók: - enzimek - mono amin oxidáz MA enzim adrenalin és nor-adrenalin (jobbra) ártalmatlanná tehető metilezéssel, vagy - diaminooxidáz DA hisztamin: gyulladáskeltő anyag (méhcsípés) 2 Zsíralkoholok: Me-(C 2 ) n - Et >>> Me-C>>>Ac Kéntartalmú vegyületek: C 2 S 2 C Fokhagyma tartalmazza 3. Előadás

7 em mikroszómális enzimekkel katalizált 1. észter hidrolízis >>> Me C 2 -C Ac + C 3 3 CC acetilketin (balra) info vivő anyag a sejtek között ha végzett 3 C dezaktiválni kell) eroin: (diacetil morfin) lényegesen intenzívebb a morfinnál, mivel az acilezés lipofillé teszi és könnyebben átjut az apoláris szöveteken (10szer erősebb) hasonló szintetikus anyagok is vannak hasonló hatással (többnyire az a cél h a fájdalmat csillapítsa, de ne okozzon függőséget, többnyire ezek is acilezbe jutnak be, de a hidrolizált forma hat) 2. Savamidok lead molekula : pl X-Ph-C 2 az X minősége határozza meg h milyen mennyiségben hidrolizál az amid pl: X = >> 100% ; Cl >> 95%; 2 >> 20% ; >> 4%

8 3. itril Ar-C >> ArC 2 >> ArC nem mérgező, pisivel ürül R C >> R- + C - - szívás mert a cianid cseppet mérgező lényeg: másként bomlik az aromás és alifás ugyanazt az anyagot különböző fajok, különböző módon bontják le Me Me C Me Me EMBER, Me ÁZIYÚL, Me C C C Me PATKÁY Konjugációs reakciók: 1. Glükuronsav konjugáció glükuronsav köt a glikozidos val (az cserélhető -re) glükuronidáz enzim készíti: sok anyag üríthető így 2. Szulfát konjugáció a S csak két értékű formában tud felszívódni;x=, S XR >> -X-S 4 - (szulfamidsav intermedier, ez vízoldható üríthető) megfelelő enzim csinálja 3. Glicin vagy Glutaminsav konjugáió 2 2 X-Ph-C 2 -C + Gly >>>X-Ph-C 2 -C--C 2 C (az energiát az ATP biztosítja) 4. Glutation konjugáció cisztein rendelkezik S csoportal, ő kapcsolódik 5. acetil konjugáció lásd : metabolikus reakcióknál

9 6. Metilezés metionin+5tagú cukor+adenin együtt ATP hatására Me kation szabadul fel és az metilez M 2 2 Ez a Me csoport fog metilezni S + C 3 nikotin metilezése, ionos forma lett belőle Cl - + C 3 C 3 Melyik vegyület mivel szeret konjugálódni: 1. R: glükuronsavval pl paracetamol: para-acetaminofenol Me-C--Ph- >>> Me-C--Ph-glükuronsav 2. Szulfát konjugáció: fenol, alkohol, enol típusú vegyületek 3. Peptidképző konjugációk glicin, glutaminsav és glutatiol származékok éhány fontos méregtelenítő folyamat: - antracént semlegesítése + S R R S - anilin semlegesítése: P- 2 >>> Ph--C-Me Egyéb fontos folyamatok: - 5-hidroxi triptamin: jelentősége, ha metilezzük a fenolos -t akkor melatonin lesz C ami az alvásért 3 felelős, este sok, reggelre eltünik Szelén jelentősége a szervezetben: - Samponok tartalmazzák (Evolúció c film, aki nem látta nézze meg, aki látta annak erről eszébe jut) Se-szulfid gombaölő - enzimek központi atomja

10 - Se tartalmú rákellenes szerek ikotin metabolizmusa: Cl - + C 3 C 3 + C 3 3 C C 3 C Gyógyszerek ürülése a szervezetből: - - vese - - széklet (az epeváladékon keresztül kerül vissza a tápcsatornába) - - izzadság - kilégzés