letek Katasztrófa Somatik mutáci and tear) Szabadgyök let (genetikai krízisb zisb l l származ

Átírás

1

2

3 Öregedési elméletek letek Katasztrófa elm.. (gén esszpreció tisztaság) Somatik mutáci ció (sérülés s felhalmozódás) Génreguláció (öregedés s gének) g Elhasználódás s (wear( and tear) Szabadgyök Membrán n elmélet let Apoptózis (genetikai krízisb zisbl l származ rmazó sejthalál) l) Állandó metabolikus potenciál l (magas metab rövid élet) Neuroendiocrin kontroll Immunrendszeri hanyatlás

4 Biological Defense Against Oxidative Stress Antioxidant defense Occurrence 1. Preventive antioxidant enzymes Superoxide dismutase Cu,Zn-SOD Cytosol Ec-SOD Extracellular fluid Mn-SOD Mitochondria Fe-SOD Cytosol, chloroplasts Catalase Peroxisomes Glutathione peroxidase Cytosol, extracellular fluid, biomembranes Glutathione S-transferase Cytosol

5 Biological Defense Against Oxidative Stress (continued) Antioxidant defense Occurrence 2. Antioxidants α-tocopherol (vitamin E) Ascorbic acid (vitamin C) Ubiquinol Carotenoids Reduced glutathione (GSH) Uric acid 3. Metal sequestration Transferrin Ferritin Ceruloplasmin Biomembranes, lipoproteins Cytosol, extracellular fluid Biomembranes, lipoproteins Biomembranes, lipoproteins Cytosol, extracellular fluid Cytosol, extracellular fluid Extracellular fluid Cytosol Extracellular fluid

6 Biological Defense Against Oxidative Stress (continued) Oxidation damage repair Occurrence Repair enzymes Nuclease Glycosylase DNA polymerase Protease Phospholipase Nuclei, cytosol Nuclei, cytosol Cytosol Cytosol Biomembranes, lipoproteins

7 Carbonyl content of tissues from a variety of species increases dramatically in the last third of lifespan ❺ human dermal fibroblasts human lens C. elegans rat liver house fly Carbonyl content of protein from different tissues determined in various laboratories. One observes a dramatic increase in oxidized protein during the last third of the lifespan. The data points were taken from published reports Levine et al., Free Rad Biol Med 32:790.

8

9 A kalória visszafogás és rák kapcsolata

10

11

12

13

14

15

16

17

18 加齢に伴う骨格筋の変性萎縮 (Sarcopenia) ヒトと実験動物に共通する加齢変化ヒトの生存曲線ヒト大腿の筋萎縮 (MRI image) 生存率 (%) 40 5 cm 5 cm 歳 65 歳 24 歳 65 歳 SA Jubrias et al. Pflügers Arch - Eur J Physiol 434: , 年

19 ラットの加齢に伴う骨格筋の萎縮ヒト( 相当 ) 歳歳 90 歳ラット 8-9 月齢月齢 36 月齢 Soleus ヒラメ筋 Plantaris 足底筋 Gastroc nemius 腓腹筋 167 ± 3 mg 162 ± 6 mg 100 ± 7 mg 395 ± 6 mg 345 ± 8* mg 191 ± 9 mg 2121 ± 27 mg 1727 ± 41* mg 854 ± 104 mg *P < 0.05 vs 8 mo old; P < 0.05 vs 8 mo old and mo old Photographs and data: Courtesy of Russ T. Hepple, Ph.D., University of Calgary, Canada

20

21

22

23 Regional differences in cortical recruitment as a function of cardiovascular fitness Colcombe, Stanley J. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, Copyright 2004 by the National Academy of Sciences

24 Effects of Exercise on Cognitive Function, Protein Oxidation and Proteasome Activity Wistar rats (4 week-old;14 month-old) Exercise Swimming (9 weeks) 60 min/day : 6 weeks (5 days/week) 90 min/day : 3 weeks (5 days/week) Cognitive Functions : Passive & Active Avoidance Tests Brain Oxidative Stress Measurements Protein Oxidation (carbonyl) Proteasome Activity Passive Avoidance Test Active Avoidance Test

25 Effect of Regular Exercise on Protein Carbonyls in the Rat Brain nmol carbonyl/mg protein CBB WB CBB WB Specrophotometric measurement Control Exercise Control Exercise 4 week-old 14 mon-old Western blot (Radak et al. 2001) Male Wistar Rats n = 6 Av ± SD * p<0.05 (effect of exercise) CBB WB CBB WB Control 4 week-old Exercise Control 14 mon-old Exercise

26 Effect of Swimming Exercise on Cognitive Functions and Brain Protein Carbonyl Exercise conditions: 9 weeks of swimming (60 (then 90) min /day, 5 days /week) Active and Passive Avoidance Tests Carbonyl Measurement Active avoidance (point) Active Control Exercise Control Exercise nmol carbonyl/mg protein Brain Protein Carbonyls Control Exercise Control Exercise 4 week-old 14 mon-old Pas sive avoidance (%) Passive Control Exercise Control Exercise 4 week-old 14 mon-old

27 Szív öregedés következtében bekövetkez vetkező változásai A kor előrehaladt rehaladtával a szervek funkció csökken kkenése figyelhető meg (páros szervek) Szív v funkció ~ cadiac index (perctérfogat/1 rfogat/1 mm 2 ) 30 év 60 év: 30%-os csökken kkenés

28 Nagy erek átmérje és s falvastagsága ga nn simaizom hipertrófia nem funkcionális, hanem patofiziológiai változás érfal merevedése (elastin( elastin, collagen)

29 Speciális élettani alkalmazkodási formák - állóképességi sportolók: vérnyomv rnyomás alacsonyabb, bradicardia,, balkamra térfogat,, edzett szív - erő sportolók: vérnyomv rnyomás s magasabb présel selés, s, vénás s keringés s gátolt, g periféri riás ellenáll llás, nyomás,, bal kamra falvastagság Az életkorral nőn a periféri riás s ellenáll llás: - ér tágulékonysága - izomtömeg meg,, kapillárisok, össz. ér keresztmetszet,, nyomás - különböz szervek, fleg f a vese vérellv rellátása (70 év 50%) - br r vérellv rellátása,, kapillárisok,, nyomás

30 Szív v mérete/tm rete/tömege éves korig: 1g, 1,5g növekedés évente nem funkcionális, szívizom sejtek mérete m és s fleg f a septum Szívizomban is felgyülemlik lemlik a -amiloid futtatott állatok: lebontás,, lebontó fehérje aktivitása Öregebb szív v relaxáci ciója nem tökéletes: t több t Ca 2+ marad a sejtekben 60 év v fölött f jelentsen csökken a szív v ingerképz pz sejtjeinek a száma (pacemaker)

31 -adnenerg receptorokra ható szimpatikus hatás s hanyatlik: csökken a receptorok rezisztenciája az adrenalinra, noradrenalinra (telítdés) Arteriosclerosis: : szabadgyökök LDL durva felület let habsejt adhézi ziós sejtek kitapasztják k az érfalra (életmód d függf gg)

32

33

34 Aerob kapacitás s év: 40%-ra csökken mozgással ki lehet tolni, szív v funkciót jelentősen lehet növelnin Öregedéssel a NO mennyisége NO + O - 2 ONOO - aktiváci ció DNS károsító PARP apoptózis Életmóddal egy sor életkor függf gg betegséget get lehet befolyásolni: táplálkozás mozgás

35 A dupázódott dott szervek jelentősen öregednek A vese szűrőkapacit kapacitása jelentősen csökken - csökken a vesébe befolyó vér r mennyisége is - a vese erek bezáródnak, felszívódnak, elhalnak

36 A nephronok mennyisége jelentősen csökken, elhalnak, elhasználódnak, megújul julásuk nem tökéletes A vese szerepe: transzport létrehozl trehozása a koncentráci ció grádienssel szemben energia kell nephron mitokondrium tartalma Szabályozza a ph-t: szri a H + -t Az öreged vese már m r a fehérj rjét t is kiszri Kalória visszafogással ssal állatoknál csökkenthet kkenthet az életkori funkció romlás Hormon receptorok érzékenysége is csökken

37 Testicularis steroidok: Leyding sejtek: steroidogenesis a testisekben> f terméke a testosteron (dihydrotestosteron, estradiol és más gyenge sex hormonok) Csökkenés a serum testosteron szintben > élettani szerep??? Öregedés hatása férfiaknál kevésbé markáns

38 Tanulmányok: 1: szignifikáns csökkenés a total testosteron szintben öregedéssel 2: els 5-10 évben markánsabb év:70ng/dl év:25ng/dl majd kis mérték constans csökkenés 3: vérben kering testosteron sex hormonhoz kötd globulinhoz és proteinekhez kötött, szabadon kering frakció>biológialilag felvehet>cél sejt receptorok 3szor nagyobb csökkenés a szabadon felvehet frakcióban mint a total mennyiségnél szabadon felvehet frakcióban 30%os csökkenés év között 4: individualis differenciák 5: kevésbé egészséges egyéneknek kevesebb a testosteron szintjük 6: plasma testosteron koncentrációnak napi ritmusa van, csökkent csúcsérték korral 7: serum estrogenre a kornak kevesebb befolyása van estradiol:testosteron hányados változása, eltolódás nagyobb estrogen aktivitáshoz>benign prostatic hyperplasia 8: sok hiányzó adat, kutatás, longitudinális felmérés, különböz tanulmányok másmás eredménnyel

39 Androgenek és az öregedés: Androgen-élettani változások-élethossz kérdése, nem tisztázott Csökkent izom és csonttömeg? Változások a sexual és hormon hatásra befolyásolt neuronalis folyamatokban Testosteron pótlás: megtartott vasopressin transcriptio, és kötdési pontok a vesében Növekedett sovány izomtömeg Növekedett hematocrit, csökkent total és HDL cholesterol, növekedett serum prostate-specific antigen szint Androgen dependens prostate hyperplasia és carcinoma + cardiovasc. betegségek Férfiak rövidebb ideig élnek mint nk: MIÉRT? Különbségek az életstílust befolyásoló változókban (dohányzás, alkohol) Testosteron? Kasztrálás pubertás eltt történne megnöveli az élettartamot, idskorban jobb locomotio, motor coordinatio, jobb a szervezet napi ritmusa (cirkadián ritmus)

40 Mellékvese steroidok: Glucocorticoidok: cortisol kevésbé változik korral Csökkent tendenciát mutat: sovány izomtömegre, immunitásra, ostoporosisra, kognitív funkcókra öregedésre Cortisol: reggel a legmagasabb a szintje a vérben Növekedett plasma cortisol detektálható korral, feltételez stresszesebb állapotot Diurnalis minta emelkedést mutat Emelkedett glucocorticoid szint > kognitív funkciók romlása > növekedett basal ACTH és corticosteron szint,? Aktivált HypotalamicPituatryAdrenal axis > piramis sejtek csökkennek a hippocampusban- adrenalectomia védi a piramis sejteket Krónikus moderált stressz bemutatás > elevált glucocort szint > hosszabb élettartam > kevesebb daganat (mozgás)

41 Étel megvonás: Magasabb total corticosteron szint fiatal korban Szabad corticosteron szint magasabb a teljes élethosszon keresztül Élettartam megn Plasma és hipofízis ACTH szint csökkent Mellékvese tömeg n, thymus csökken Nagyobb ellenállás az inflammációval szemben Késleltetett betegség megjelenés és halálozás Csökkent tumorgenesis

42 Mineralocorticoidok: Aldosteron A vese sóháztartását befolyásolja Korral az aldosteron vizelettel való ürítése csökken Szenzitivitás aldosteronra csökken

43 DHEA (dehydroepiandrosteron) Gyenge androgen A legnagyobb korral összefügg változás itt történik mind nknél, mind férfiaknál Csökkenés 30-40%-os is lehet Csökkenése rizikófaktora a mellráknak, cardiovasc betegségeknek DHEA bevitel javulást okoz diabeticus panaszoknál, csökkenti a carcinogenesist, atherosclerosisos plakkok méretét, autoimmun betegségek okozta halálozás esélyét Csökkenti a testsúlyt, és az étel bevitelt rágcsálóknál Befolyásolja a NADPH termelést Nagy mennyiség NADPH > kevesebb DHEA > obesitás, atherosclerosis (hisz NADPH fontos koenzim a zsírsavak és koleszterin synthesisében)

44 Növekedési hormon Somatotropok ritmusosan pulzálva választják ki a hipofízis elüls lebenyében Fiataloknál alacsony szintje napközben, alvás alatt a legmagasabb Öregedéssel fokozatosan csökken (30-50%-kal évig) Szerepe: létfontosságú a normál növekedéshez gyerekkorban és pubertáskor, majd felnttkorban a fenotípus megtartásához Hiány: csökkent sovány izomtömeg és protein synthesis, növekedett zsírtömeg, csökkent extracellularis folyadék mennyiség és br vastagság Psychosocialis viselkedést befolyásolja: - kevésbé energikus, idegesebb, kevésbé tudja kontrollálni saját magát Mozgás, obesitás, hyperglycemia befolyásolja a GH-t GH csökkenése 30 év felett kezddik

45 A GH indirekt hatása a cél szöveteken: IGF-1 en keresztül IGF-1 synthesis a májban történik és más GH befolyásolt célszövetben GH pozitívan befolyásolja IGF-1et Serum IGF-1 csökken korral paralell módon a GHval együtt

46 GH pótlás fiatal egyéneknél: Növekedett sovány izomtömeg, er, mozgás kapacitás, szív teljesítmény, csökkent zsírtömeg, normalizálódik a vesefunkció GH pótlás ids egyéneknél: 9% növekedés a sovány izomtömegben 14% csökkenés zsírtömeg 1.6% növekedés lumbaris csigolyák csontdenzitásában 7% növekedés a brvastagságban Jobb nitrogén egyensúly Növekedés IGF-1 szintben Jobb protein synthesis

47 Korai dementia Az Alzheimeres egyéneknél tanulást és memóriát érint károsodások növekedése végleges diagnózishoz vezet. Az idszak egy kis hányadában a beszédbeli, irányítási funkciókat és az érzékelést vagy a mozgás vezérlést érint nehézségek sokkal jelentsebbek, mint a memória problémák. AD nem az összes memória kapacitást befolyásolja egyenlen. Az egyén életének régebbi emlékei, a tanult tények és az implicit memória csekélyebb mértékben befolyásolt, mint az új tények vagy emlékek. A nyelvi problémák elssorban a szókincs zsugorodásában, a folyékony beszédben mutatkozik, ami a beszélt és írott nyelv teljes elszegényedéséhez vezet. Ebben a stádiumban az Alzheimeres egyén általában képes alap ötletek megfelel kommunikálására. Finom motoros feladatok elvégzése, mint az írás, rajzolás vagy öltözködés, bizonyos mozgások koordinálása és tervezése nehézkessé válhat, ügyetlenné téve az érintettet.

48 AD megjelenési rátája 65 éves életkor felett Életkor Megjelenés (új érintett) per ezer ember/év

49 Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb formája a demenciának. Gyógyíthatatlan, degeneratív betegség, melyet elször Alois Alzheimer élettanász írt le 1906-ban. Általában a 65 évnél idsebb embereknél diagnosztizálják, jóllehet, a kevésbé elforduló korai stádiuma az Alzheimernek sokkal korábban megjelenhet. Becslések szerint 26.6 millió ember volt Alzhaimeres világszerte 2006-ban, ez a szám 2050-re 100 millió is lehet.

50 A korai stádiumban a leggyakrabban tapasztalt tünet a memória vesztés, mint nehéz emlékezés a mostanában tanult dolgokra, mely viselkedési felmérésekkel, kognitív tesztekkel és gyakran agyi scenneléssel is igazolható. Ahogy a kór kifejldik, a tünetek rosszabbodnak, mint a zavarodottság, ingerlékenység és agresszió, hangulat ingadozások, beszéd problémák, hosszú távú memória vesztés és általános tudati leépülés. Az alapvet testi funkciók hanyatlanak, végül halálhoz vezet, egyéni prognózist nehéz megbecsülni, ahogy a betegség idtartama is változatos.

51 Predementia Az els tüneteket gyakran összetévesztik az öregedés vagy stresszes állapot jeleivel. Részletes neuropszichológiai tesztek feltárhatják az enyhe kognitív eltéréseket több, mint nyolc évvel, mieltt az egyén rendelkezne az AD diagnózishoz szükséges klinikai kritériumokkal. Ezek a korai tünetek hatással lehetnek a legkomplexebb hétköznapi élettevékenységekre. Finom problémák a figyelmesség, tervezés, rugalmasság, elvonatkoztatott gondolkodás vagy a szemantikus memória területén a korai stádium tünetei lehetnek. Apátia figyelhet meg ebben a stádiumban. Megmaradnak a betegség alatt folyamatosan a legmeghatározóbb neuropszichiátriai tünetek. A kór preklinikai stádiumát nevezik enyhe kognitív károsodásnak is, de még vita van azon, hogy ez az idszak megfelel-e egy különálló diagnózisnak, vagy csak a kór els lépcsje.

52 Korai dementia Az Alzheimeres egyéneknél tanulást és memóriát érint károsodások növekedése végleges diagnózishoz vezet. Az idszak egy kis hányadában a beszédbeli, irányítási funkciókat és az érzékelést vagy a mozgás vezérlést érint nehézségek sokkal jelentsebbek, mint a memória problémák. AD nem az összes memória kapacitást befolyásolja egyenlen. Az egyén életének régebbi emlékei, a tanult tények és az implicit memória csekélyebb mértékben befolyásolt, mint az új tények vagy emlékek. A nyelvi problémák elssorban a szókincs zsugorodásában, a folyékony beszédben mutatkozik, ami a beszélt és írott nyelv teljes elszegényedéséhez vezet. Ebben a stádiumban az Alzheimeres egyén általában képes alap ötletek megfelel kommunikálására. Finom motoros feladatok elvégzése, mint az írás, rajzolás vagy öltözködés, bizonyos mozgások koordinálása és tervezése nehézkessé válhat, ügyetlenné téve az érintettet.

53 Amyloid Plakkok Az Alzheimer kór egyik fémjelzje az amyloid plakkok felhalmozódása az idegsejtek között az agyban. Amyloid egy általános tagja a fehérje fragmenteknek, amit a szervezet normálisan is termel. Beta amyloid egy amyloid precursor protein-bl (APP) kivágott fehérje darab. Az egészséges agyban ezek a fehérje fragmentek széttöredeznek és eltávolítódnak. Alzheimer-kórban a darabok felhalmozódnak, és kemény, oldhatatlan plakkot képeznek. Neurofibrilláris lerakódások A neurofibrilláris gomolyagok (Neurofibrillary tangles) oldhatatlan felcsavarodott rostok az agysejteken belül. Ezek a lerakódások elssorban egy tau nev fehérjét tartalmaznak, ami a mikrotubulusnak nevezett szerkezet részét képezi. A mikrotubulusok segítenek szállítani a tápanyagokat és más fontos szubsztrátokat az idegsejt egyik részébl egy másikba. Alzheimer-kórban azonban a tau fehérjék abnormálisak és a mikrotubulus szerkezet összeesik American Health Assistance Foundation

54 PARKINSON-kór A betegség az angol élettanászról, James Parkinson-ról kapta a nevét, aki elször közölte a betegség részletes leírását tanulmányában.

55 Parkinson-kór a mozgászavarok csportjába tartozik. Izom merevség, tremor, a fizikai mozgások lassulása (bradykinesia) és extrém esetekben a fizikai mozgás elvesztése jellemzi. Az elsdleges tünetek a motor cortex basalis gaglion általi csökkent ingerlésének az eredménye, melyet általában a dopamine elégtelen képzdése és hatása okoz, ami az agy dopaminerg neuronjaiban képzdik. Másodlagos tünetként nagyfokú kognitív diszfunkciók léphetnek fel, valamint nyelvi problémák. A PD krónikus, progresszív betegség. PD a leggyakoribb oka a kónikus, progresszív parkinsonizmus, ami a tremor, rigiditás, bradikinézia és posturális instabilitás tünetéhez vezet.

56 Motoros tünetek Tremor: normálisan 4-6 Hz-es tremor, maximális, amikor a végtag nyugalomban van, és csökkent akaratlagos mozgás során. Tipikusan egyoldali kezdet. Ez a legláthatóbb és leg jól ismertebb tünet, a betegek kb. 30%-nak van kisfokú, megfigyelhet tremorja, melyet akinetikus rigiditásként osztályoznak. Rigiditás: merevség, növekv izomtónus. Együtt a megmaradó tremorral, merevség, amikor a végtag passzívan mozgatott. Bradikinézia/akinézia: a mozgások lassulása vagy megsznése. Gyors, ismételt mozgások ritmustalanok és kis aplitúdójuak. Poszturális instabilitás: poszturális reflexek zavara, ami egyensúly zavarhoz és esésekhez vezet.

57 Járás A mozgást rövid lépések jellemzik, a lábfej alig hagyja el a talajt, hallható, csoszogó járást létrehozva. Csökken karlendítések. Fordítási blokk: a PD-s beteg a nyakát és a törzsét mereven tartja, sok kis lépést tesz egy fordulathoz. Görnyedt, elrehajlott testtartás. Fagyos járás: Az akinézia megjelenési formája. A láb mozgatásának képtelensége jellemzi, ami szk, egyenetlen talajon rosszabbodik, vagy amikor megkísérlik elkezdeni a járást. Dystónia (az estek 20%-ban): abnormális, fájdalmas izomkontrakció, gyakran a lábfejen és a bokában, ami befolyásolja a járást.

58 Beszéd Hypophónia: gyenge beszéd minség, rekedtség, egy hangszín. Néhány PD-s beteg úgy érzi, hogy nehéz a nyelve, vagy egyenetlen a beszéde. Monoton beszéd Nyálzás: leggyakrabban a gyenge, rendszertelen nyelés és hajlott testtartás következménye.

59 További motoros problémák Fáradás (50%-nál) Maszkolt arc/hypomimia rendszertelen pislogások Nehezen fordulnak az ágyban vagy állnak fel ül pozícióból Micrographia (kicsi, görcsös kézírás) Károsodott finom motoros ügyesség és motor koordináció Gátolt nagy motoros koordináció

60 Okok A legtöbb Parkinson-kóros betegnél idiopátiás Parkinson-kórt diagnosztizálnak (nincs specifikus oka). Sokkal kevesebb esetben kiváltó ok lehet a genetika, toxinok, feji traumák, cerebrális anoxia és gyógyszer-okozta károsodás.