HERG csatorna kötődést igazoló PET diagnosztikum fejlesztése

Átírás

1 HERG csatorna kötődést igazoló PET diagnosztikum fejlesztése Dr. Peitl Barna 1, Dr. Horváth Géza 2 1 Pharmapolis Debrecen Kft 2 Pharmatom Hungária Kft Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon MTA Atommagkutató Intézet

2 Kezdetek: 2008 GOP : Akkreditált innovációs klaszterek támogatása című pályázati konstrukció Pharmapolis Innovatív Gyógyszeripari Klaszter MTA Atommagkutató Intézete HUNIKO Kft Richter Gedeon Nyrt Pharmapolis Debrecen Kft Debreceni Egyetem Experimetria Kft Pharmatom Hungária Kft (2010); 250 M Ft támogatás (GOP ) Cél: A HERG csatorna kötődést igazoló PET diagnosztikum fejlesztése

3 Fejlesztés indokoltsága Egy gyógyszer kifejlesztése időt és pénz igényes Kb 800 M USD és átlagosan év Nagy a lemorzsolódás a klinikai fejlesztés alatt Preklinikai modell nem jósolja meg helyesen Nincs elegendő ismeret, mielőtt a Fázis III-ba lépünk A klinikai fázisba lépett gyógyszerjelöltek 70% elbukik a klinikai fejlesztés során + gyógyszerek visszahívása Ok: legtöbbször kardiovaszkuláris biztonságfarmakológiai

4 Biztonságfarmakológia ICH S7B: The non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals QT megnyúlás és szív- és érrendszeri toxicitás In vitro Ik r assay (herg) és In Vivo QT assay (EKG in macskafélében) kell ma minden, az FDA-hez benyújtott Investigational New Drug (IND) kérvényhez Az elmúlt évtizedben mintegy 50 gyógyszert kellett kivonni a forgalomból!

5 Célkitűzés Olyan módszer kifejlesztése, mely segítségével a gyógyszerfejlesztés korai fázisában képesek vagyunk nagy valószínűséggel meghatározni egy adott IND esetében, hogy okoz-e szívritmuszavart? Célpont: HERG K + ioncsatorna. A szívciklusban az akciós potenciál repolarizációjáért felelős legfontosabb ioncsatorna

6 Az ötlet Láthatóvá tenni a HERG ioncsatornát illetve azt, hogy a vizsgálatban használt vegyület kötődik-e hozzá? Mindezt lehetőleg emberben De hogyan?

7 A megoldás: molekuláris képalkotás; PET Pozitron sugárzó izotóp ( 11 C, 18 F) Elektronnal ütközve megsemmisülnek miközben 2, egymástól 180 fokban távolodó foton keletkezik Ezek PET kamerával detektálhatóak Szeleteket egymással összerakva 3D kép készíthető A modern PET kamerák térbeli e + e + positron scatters in felbontó képessége tissue losing energy nucleus kb. 2-5 mm; a kisállat e+ e kev yes coincidence? PET kameráé kb. 1 mm e e + annihilation 511 kev

8 Pozitron Emissziós Tomográfia Nem-invazív molekuláris képalkotó eljárás, mely során farmakológiailag aktív vegyületet jelölünk pozitron sugárzó izotóppal Többnyire iv adjuk be A szöveti eloszlás PET kamera segítségével detektálható és képpé alakíthatva megjeleníthető

9 A PET diagnosztikum előnyei A PET izotóp, mint a vegyület eredeti összetevője építhető be, így nem keletkezik a jelölés révén új kémiai szerkezet A biológiai jellemzői sem változnak Nem-invazívan mérhető Rövid felezési idő következtében ismételten adható

10 I. Infrastruktúra fejlesztés Ólombélésű fülkék a szintézis automatákkal MeIPlus automata 11 C-jelöléshez RNPlus 18 F-jelölő készülék Átadó ablakok az előkészítő/qc felé

11 II. PET jelölés 11 C és 18 F atommal Generikus gyógyszer, mely igazoltan képes a herg csatornához kötődni 11 C: kb 20 perc a féléletidő, helyi felhasználás 18 F: kb 100 perc a féléletidő; eladható, szállítható termék OCH 11 3 CH 3 O - OCH 11 CH 3 O F F -

12 Farmakológiai laboratórium Pharmatom Kft PET kamera laboratóriuma

13 III/A. Preklinikai vizsgálatok Cél: annak igazolása, hogy a létrehozott PET diagnosztikum szív-elektrofiziológiai hatásai nem változnak Nyúl: herg csatornája hasonló a humánhoz In vitro: Langendorff szerint perfundált szív modell In vivo: krónikusan instrumentált éber nyúl modell PET imaging: receptor displacement study

14 III/B. Preklinikai vizsgálatok Referencia szerekhez képest megvizsgáljuk a jelölt molekula szív-elektrofiziológiai hatását (QT távolság, kamrai refrakteritás) Receptor displacement study: PET diagnosztikum jelenlétében ismert HERG csatorna blokkoló adására mennyire csökkent az aktivitás a szívben?

15 IV: Klinikai vizsgálat A PET izotóp beépítése okoz-e változást a farmakológiai hatásban emberben? 4 önkéntes Korai (Fázis I) klinikai fázisban lévő eredeti molekula vizsgálata HERG csatorna blokkoló tulajdonság tekintetében 20 önkéntes

16 Összegfoglalás Jelenleg nincs olyan eljárás, amely kimutatná korai klinikai fázisban a gyógyszerjelölt okozta aritmogén hatásokat PET diagnosztikumok alkalmazásával a gyógyszerfejlesztés ideje és költsége csökkenthető Biztonságosan alkalmazható gyógyszerek kerülnek forgalomba, nincs visszahívás Diagnosztikum, nem gyógyszer: más elbírálás alá esik a hatóságnál Nehéz lemásolni a terméket + iparjogvédelem

17 Köszönöm a figyelmet!

18 OCH 3 11 CH 3 O - OCH 3 11 CH 3 O - F 18 F -

19 Figure 1 Cardiac currents and channels that contribute to the ventricular action potential. Gintant G A et al. Toxicol Pathol 2006;34:81-90 Copyright by Society of Toxicologic Pathology