Infúzióválasztás döntési modellek használatával egy esettanulmány

Átírás

1 Infúzióválasztás döntési modellek használatával egy esettanulmány Ferenci Tamás Tartalomjegyzék 1. Háttérismeretek, döntéselméleti problémafelvetés 1 2. Nem-klasszikus döntési modellek alkalmazása ELECTRE-I metodika ELECTRE-II metodika PROMETHEE-I metodika PROMETHE-II metodika Egy program felhasználási lehetőségei: Decision Lab Rangsoroló eljárások alkalmazása Condorcet-rendezés vizsgálata Borda módszere Cook Seiford eljárás Eredmények összehasonlítása 8 1. Háttérismeretek, döntéselméleti problémafelvetés Az orvosi gyakorlat egyik sokszor előforduló feladata egy beteg keringőtérfogatának mesterséges növelése (a volumenpótlás), melyre leggyakrabban műtét, vagy shock ellátása 1 kapcsán kerül sor. A volumenpótlásra elsősorban (kórházon kívül pedig kizárólag) intravénásan bejuttatott infúzióval kerülhet sor. Az infúzió típusának megválasztása orvosi kérdés, melyre a beteg releváns paramétereinek és a rendelkezésre álló infúziók tulajdonságainak figyelembevételével kerül sor. E dolgozatban ennek a kérdésnek egy aspektusát fogjuk vizsgálni. A helyszíni shocktalanítás egyik gyakran használt infúziója a mesterséges kolloidok családjába tartozó hidroxietil-keményítő (hydroxy-ethyl starch, HES). A krisztalloid infúziók (pl. az általános vénafenntartáshoz, kismérvű volumenpótláshoz igen széles körben használt Ringer-laktát) egyik komoly problémája, különösen, ha nagy mennyiség beadása szükséges, hogy a bevitt térfogat az egész extracellularis térben oszlik meg, azaz nem marad kizárólag az érpályában extravazálódik, tehát kikerül az érpályán kívüli szövetközi térbe, az interstitiumba is, ez nagyban rontja a volumenhatást, ráadásul sok szempontból hátrányos ödémát is okoz. Ezzel szemben, a makromolekulákat tartalmazó kolloid oldatok sokkal inkább az érpályán belül maradnak (volumenpótszerek), sőt, a plasmánál nagyobb kolloid ozmotikus nyomású szerek még ozmotikusan vizet is kötnek, ezzel tovább növelve az érpályán belüli térfogatot (volumenexpanderek). A krisztalloid/kolloid vitával a továbbiakban nyilván nem foglalkozunk, ehelyett most egyetlen konkrét gyógyszertípusra, a volumenexpander hatású HES-infúziókra fókuszálunk. 1 Mindenekelőtt vérzéses shock ellátása, mely nagy fontosságú kérdése a sürgősségi orvostannak: a trauma következtében bekövetkező halálozások mintegy 40%-áért csillapíthatatlan vérzés felel! 1

2 A HES alapja egy elágozó poliszacharid, a glukóz egységekből felépülő amilopektin. (Ez a növényi keményítő egyik komponense (állatban és emberben a megfelelője a glikogén), a másik a lineáris szerkezetű amilóz.) Az amilopektin önmagában nem alkalmas mesterséges kolloidnak, mert az emberi szervezetben jelenlévő α-amiláz enzim gyorsan hidrolizálná. Ezt kivédendő, a gyógyszeriparban az amilopektinből készült oldatot etilén-oxiddal reagáltatják, melynek során a glukóz hidroxi-csoportjainak egy része hidroxietilre szubszituálódik, ami jelentősen lelassítja a szervezeten belüli degradációt, mert az α-amiláz kevésbé tudja megtámadni a molekulát. Az így kapott hidroxietil-keményítőt általában izotóniás sóoldatban oldják fel, ezzel kapjuk a további előkészítések (szűrés, sterilizálás stb.) infundálható oldatot. A HES-infúziók négy legfontosabb fizikokémiai jellemzője: Koncentráció A hidroxietil-keményítő koncentrációja a sóoldatban, jellemzően tömegszázalékban megadva (pl. 60 g/1000 ml, azaz 6%). Átlagos molekulatömeg Megmutatja, hogy az oldott hidroxietil-keményítő egy molekulájának a tömege hányszorosa egy meghatározott tömegegységnek, azaz a hidroxietil-keményítő molekuláinak átlagos méretéről tudósít (pl. 130 kda). Moláris szubsztitúciós hányad A hidroxietil-csoportok és a glukóz-egységek számának hányadosa, lényegében tehát azt mutatja, hogy milyen mértékben szubsztituálták az eredeti amilopektint (pl. 0,4). C2/C6 arány A szubsztitúciós mintázat pontosabb jellemzését adja, megmutatva, hogy a glukóz 2-es szénatomjára szubsztituálódott hidroxi-etil csoportok száma hogyan aránylik a 6-os szénatomra szubsztituálódottakhoz (pl. 8:1). Például, a magyar gyakorlatban is széles körűen használt harmadik generációs HES-infúzió, a Voluven (gyártó: Fresenius Kabi) paraméterei: 6%/130/0,4/8:1. Régóta ismert, hogy a HES előnytelenül befolyásolja a véralvadást. Ennek egyik oka nyilvánvaló (az infúzió, bármilyen legyen is, a kezdetben meglévő vér felhígítása révén csökkenti a véralvadási faktorok koncentrációját), ám hamar felismerték, hogy HES infundálása esetén a véralvadást rontó hatás drasztikusabb annál, mint amit pusztán a hígítás alapján várnánk. A jelenleg elfogadott magyarázat szerint ennek az az oka, hogy a HES közvetlenül ráköt a vérlemezkék felszínére és gátolja azok működését. Mivel HES infundálására igen gyakran kerül sor egyébként is vérző betegnél, így fontos klinikai érdek fűződik ahhoz, hogy olyen HES-infúziókat használjunk, melyeknek minimális a hatása a véralvadásra. Jó kérdés, hogy a fenti paraméterek mely kombinációja, vagy kombinációi valósítják ezt meg. E kérdést vizsgálta Konrad szerzőtársaival egy 2000-ben megjelent cikkükben: Konrad CJ, Markl TJ, Schuepfer GK, Schmeck J, Gerber HR: In vitro effects of different medium molecular hydroxyethyl starch solutions and lactated Ringer s solution on coagulation using SONOCLOT, Anesthesia and Analgesia 2000 Feb;90(2):274-9 Módszerük lényege, hogy egészséges önkéntesektől levett vért különféle HES-infúziókkal hígitottak fel (illetve, összehasonlítás kedvéért, Ringer-laktáttal is), majd a kapott oldatokat (melyek tehát in vitro modelljéül szolgáltak egy HES-sel infundált beteg vérének) többféle véralvadási tesztnek vetettek alá. Rögzítették a szokásos alvadási laborok értékeit, továbbá egy SONOCLOT analizátorral a véralvadási folyamatot sokkal pontosabban jellemző paraméterek értékeit is meghatározták. Összesen 7 különböző véralvadási jellemző értékét mérték 3 eltérő fizikokémiai paraméterű HES-sel és 1 Ringer-laktáttal hígított mintára (valamint referenciaként a hígitatlan vérmintákra is). Az egyes infúzióknál kapott értékeket összevetve a referenciával, meghatározható, hogy a kérdéses infúzió mennyit rontott a véralvadáson (az adott paraméterrel jellemezve azt). Mi természetesen azt szeretnénk, hogy ez minél kisebb legyen. Elképzelhető az is, hogy egyes paramétereknek kiemelt fontosságot tulajdonítunk, és hangsúlyosabban szeretnénk, ha azokban nem lenne nagy romlás. A fenti megfogalmazás már sugallja, hogy a cikk hogyan dolgozható fel döntéselméleti szempontból. Tekintsük a négy infúziót alternatívának, a 7 véralvadási paraméterben a referenciától mért eltérést pedig kritériumnak! (Láthatóan minden kritériumnál minimalizálásra törekszünk.) 2

3 Így már feltehető a kérdés, hogy az adott alternatívákból melyiket érdemes választani a különféle döntéselméleti metodikák szerint. Példánk természetesen jelentősen leegyszerűsített, és mivel egyetlen cikkre támaszkodik, nyilván még közelítőleg sem adja a téma megbízható leírását. Célunk nem is volt több, mint a szemléltetés de egy valós alapokon nyugvó, reális példából indulva, hogy az életszerűség révén látható legyen az is, hogy éles esetekben hogyan lennének alkalmazhatóak a különféle módszertanok. 2. Nem-klasszikus döntési modellek alkalmazása A cikkben feltüntett adatokból az 1. táblában szereplőket (33%-os hígítás) fogjuk felhasználni ebben a dolgozatban. Az adatokat átalakítva (azaz a referenciától való abszolút eltéréseket kiszámítva) és a döntéselméletben szokásos formára hozva a következő adatbázist kapjuk: Ringer-laktát HES HES HES 6%/70/0.5/3.2 6%/130/0.4/11.2 6%/200/0.5/ ACT [s] Clot rate [no unit] 1,2 9,9 8,5 8,3 TTP [min] 0,7 16 2,2 7,7 MCS 7,3 5,5 4,7 6,3 Hematokrit 0,12 0,14 0,14 0,13 Fibrinogén [g/l] 1,0 1,1 1,0 1,0 aptt [s] Ezt a szokásos módon (kritériumonként a legjobb értéket 1-be, legrosszabbat 0-ba skálázva) transzformálva a következő adatbázist kapjuk: Ringer-laktát HES HES HES 6%/70/0.5/3.2 6%/130/0.4/11.2 6%/200/0.5/ ACT [s] 0 1 0,937 0,375 Clot rate [no unit] 1 0 0,161 0,184 TTP [min] 1 0 0,902 0,542 MCS 0 0, ,385 Hematokrit ,5 Fibrinogén [g/l] aptt [s] 1 0, ELECTRE-I metodika Az egyszerűség kedvéért tételezzük fel, hogy a súlyok azonosak, tehát w i 1/7. Ekkor a c (a, b) = j J + J w = j egyetértési indexekből képezett konkordancia-mátrix: 5/7 5/7 5/7 C = 2/7 3/7 3/7 3/7 5/7 5/7. 3/7 4/7 4/7 Például c 21 = c A2,A1 értéke azért 2/7, mert a 2. alternatíva (a HES 6%/130/0.4/11.2) 2 paraméterben (ACT és MCS) van legalább olyan jó, mint az 1. alternatíva (Ringer-laktát), márpedig minden kritérium egységesen 1/7 súlyú. Az ismert definíciót alapul véve az ellenzési indexekből hasonlóképpen megkonstruálható a diszkonkordancia-mátrix is: 1 1 0, 385 D = , 2 0, ,

4 Például d 34 = d A3,A4 értéke azért 0, 813, mert a 3-as és a 4-es alternatíva között az 1 0, 385 = 0, 615 volt a legnagyobb abszolút eltérés, míg ugyanez csak az ellenzések körében 0, 5 0 = 0, 5. A kettő hányadosa épp 0, 5/0, 615 = 0, 813. (Természetesen a közbenső értékekeket meg kellett volna szorozni 1/7-del, azonban látható volt, hogy a végén ez ki fog esni.) Legyen az egyetértési küszöb p = 4/7, az elutasítási küszöb q = 0, 7. Ekkor a szűrés utáni mátrix: W = Például w 32 = w A3,A2 értéke azért 1, mert c 23 = 5/7 4/7 és d 23 = 0, 2 0, 7. Ezzel szemben például bár c 34 = 5/7 4/7, de d 34 = 0, 813 0, 7 így w 34 = 0. A megkonstruálható gráf igen egyszerű szerkezetű lesz: A1 A2 A3 A4 A mag minden további vizsgálat nélkül felismerhető: az A1 és A3 alternatívákból áll. Az ELECTRE-I metodika döntése tehát: a Ringer-laktát és a HES 6%/130/0.4/11.2 infúzió. (Ennél több nem mondható, hiszen az ELECTRE-I csoportot és nem rangsort képez.) 2.2. ELECTRE-II metodika Az ELECTRE-II metodikához már két elfogadási szintet kell meghatároznunk az eljárás ezekkel lényegében emeletekre próbálja bontani a gráfot. A probléma, hogy az A1 és az A3 pontosan ugyanolyan egyetértési indexű, ezért így biztosan nem megkülönböztethetőek. Tehát C 1 legkisebb számossága amit itt el tudunk érni kettő: C 1 -ben szükségképp A1 és A3 fog szerepelni. Másrészt viszont a megmaradó két alternatíva már biztosan sorba állítható, és ez a gráfból ránézésre látszik, a konkrét egyetértési szintek megválasztása nélkül is: A4 megelőzi A2-t, hiszen már a gráfkészítés alapjául szolgáló egyetértési szint mellett húzódott köztük él, ebben a sorrendben. Összefoglalva: a két győztes ugyanaz, mint az előző esetben, köztük dönteni ilyen módon nem tudunk. A rangsorban harmadik a HES %/200/0.5/ , negyedik a HES 6%/70/0.5/ PROMETHEE-I metodika Mivel a különféle véralvadási paraméterek fiziológiás okokból maguktól is normális eloszlást követnek, így kézenfekvő, hogy a preferencia-függvényt Gauss-görbének válasszuk. Nagy szerencsénkre a szerzők eredeti cikkükben a különféle paraméterek referenciamintán mért szórását is megadták, így ezeket mi is felhasználhatjuk σ paraméternek. (Ez logikus választás, hiszen teljesen hitelesen fejezi ki, hogy a kérdéses paraméterben mekkora az ingadozás normális infundálással meg nem zavart esetben.) A konkrét értékek: Paraméter σ ACT [s] 24 Clot rate [no unit] 4,1 TTP [min] 3,5 MCS 10,7 Hematokrit 0,02 Fibrinogén [g/l] 0,5 aptt [s] 3 4

5 A preferencia-függvényből adódó lényegtelen részletszámításokat mellőzve a kapott végeredmény, azaz az egyes alternatívapárokra értelmezett π (a, b) = 1 m m j=1 p (a, b) preferenciaindexekből képezett mátrix (itt p az említett Gauss-görbe jellegű preferenciafüggvény): 0 0, 138 0, 100 0, 120 0, , 01 0, 01 0, , , 005 0, 01 0 Ennek a sorok és oszlopok szerinti összegzéséből nyerhető a dominancia mértékét jellemző két vektor: 0, 354 0, 022 φ + = 0, , 099, φ = 0, 244 0, , 062 0, 164 (Az egyes értékek a kerekítési hibák miatt nem adódnak ki a fenti alakból, a φ + és a φ meghatározásához természetesen a kerekítés nélküli értékeket használtuk.) A fentiek alapján a következő (S és I) relációk állnak fenn az egyes alternatívák között: A1 I A1, A2 I A2, A2 I A2, A2 I A2 A1 S A2, A1 S A3, A1 S A4 A3 S A2, A3 S A4 A4 S A2 Jól látható például, hogy az A1 φ + értéke nagyobb valamennyi egyéb alternatívánál, miközben φ értéke a legkisebb. A fentiek jelentik a PROMETHE-I metodika végeredményét. (Megjegyezzük, hogy ebből az A1, A3, A4, A2 rangsorolás következik, azaz a PROMETHE-I által szolgáltatott általában csak részleges rendezés itt szerencsés formájú lett.) 2.4. PROMETHE-II metodika Folytatva az előzőeket, képezzük a φ = φ + φ vektort: 0, 332 φ = 0, , 102 Itt már mindenképp teljes rendezést tudunk előállítani, ami az esetünkben A1, A3, A4, A2, azaz Ringer-laktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/3.2 lesz a rangsor a metodika szerint. 3. Egy program felhasználási lehetőségei: Decision Lab 2000 A következőekben röviden be fogjuk mutatni, hogy a Decision Lab 2000 nevű szoftver hogyan alkalmazható a fenti metodika-családok egyikének, a PROMETHE-módszercsaládnak a számítására. A program indítása után be kell állítanunk az alternatívák és a kritériumok számát, majd az adatbázist feltöltenünk: 5

6 Ezt követően előhívhatjuk a preferenciákra vonatkozó panelt, hogy a preferencia-függvényeket meghatározzuk és felparaméterezzük: Ezek alapján a Decision Lab 2000 automatikusan elvégzi a szükséges számításokat. Kérhetjük a PROMETHE-I metodika szerinti eredmények (azaz általában csak részleges rendezés) megjelenítését (φ + és φ értékekkel): És természetesen a PROMETHE-II szerinti rangsort is megnézhetjük a megfelelő φ értékekkel: 6

7 4. Rangsoroló eljárások alkalmazása A dolgozat hátralevő részében néhány rangsor módszert fogunk használni, azaz olyan eljárásokat, melyek csak azt használják fel, hogy az egyes alternatívák hányadik helyen állnak az alternatívák egy adott kritérium szerinti rangsorában függetlenül attól, hogy e helyezést kialakító érték számszerűen hogy viszonyul a többi alternatíváéhoz. A rangsor módszerek tehát nem foglalkoznak az alternatívák egymáshoz viszonyított helyzetével (adott kritérium szerinti felsorolásban), csak a sorrendjükkel. (Hasonlóan a statisztikából ismerős rendezett mintás módszerekhez.) Készítsük el most az eredeti adatok rangsorait minden kritérium szerint, azaz transzformáljuk az eredeti adatbázis adatait rangsorokká (ne felejtsük el, hogy minden kritériumnál a kisebb érték jelent jobb alternatívát az adott kritérium szerint): Ringer-laktát HES HES HES 6%/70/0.5/3.2 6%/130/0.4/11.2 6%/200/0.5/ ACT [s] Clot rate [no unit] TTP [min] MCS Hematokrit 1 3,5 3,5 2 Fibrinogén [g/l] aptt [s] 1 2 3,5 3,5 Felhívjuk a figyelmet a kapcsolt rangok kezelésének szükségességére (hiszen az adatbázisban holtversenyek is előfordulnak) Condorcet-rendezés vizsgálata Ahhoz, hogy megvizsgáljuk az adatbázisunkat ilyen szempontból, készítsük el a szokásos, alternatívákat egymással szembeállító mátrixot: Ringer- HES HES HES -laktát 6%/70/0.5/3.2 6%/130/0.4/11.2 6%/200/0.5/ Ringer-laktát HES 6%/70/0.5/ HES 6%/130/0.4/ HES 6%/200/0.5/ Példának okáért a táblázat második sorának harmadik oszlopába azért került 2, mert a HES 6%/70/0.5/3.2 2 kritérium szerint veri a HES 6%/130/0.4/11.2-t (ACT, aptt), 4 kritérium szerint veszít vele szemben (Clot rate, TTP, MCS, Fibrinogén), míg 1 kritériumnál (Hematokrit) döntetlen áll fenn; így 2 4 = 2. Akkor van alternatíváink között Condorcet-nyertes vagy -vesztes, ha van olyan sorunk, melyben csupa pozitív, vagy csupa negatív szám van. Mi találunk mindkettőt, így kijelenthető, hogy a Ringer-laktát Condorcet-nyertes, a HES 6%/70/0.5/3.2 Condorcet-vesztes alternatíváink között. Innen már az is rögtön látható, hogy alternatíváink között létezik Condorcet-rendezés is: Ringer-laktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/ Borda módszere Készítsük el a Borda-számlálás táblázatát (ne feledkezzünk meg a holtverseny esetén érvényes pont-osztozkodásról): 7

8 Ringer-laktát HES HES HES 6%/70/0.5/3.2 6%/130/0.4/11.2 6%/200/0.5/ ACT [s] Clot rate [no unit] TTP [min] MCS Hematokrit 3 0,5 0,5 2 Fibrinogén [g/l] aptt [s] 3 2 0,5 0,5 Összesen 14 7,5 11 9,5 Az itteni értékek egyszerűen az eredeti adatbázis adatainak 4-ből történő kivonásával állnak elő. Az összegzés alapján látható, hogy a Borda-módszerrel kapott sorrend: Ringer-laktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/3.2. (Tehát bár ez általánosságban sajnos nem feltétlenül igaz esetünkben a Borda-módszer és a Condorcet-rendezés azonos eredményt adott.) 4.3. Cook Seiford eljárás Készítsük el a módszer központi szerepű D mátrixát: 1. hely 2. hely 3. hely 4. hely Ringer-laktát HES 6%/70/0.5/3.2 13,5 8,5 7,5 7,5 HES 6%/130/0.4/ HES 6%/200/0.5/ ,5 4,5 3,5 9,5 Például a mátrix második sorának első eleme a következőképp adódott: d 21 = , = 13, 5. A hozzárendelési feladat megoldása szinte triviális, hiszen a soronkénti minimumok különböző oszlopokban vannak. (Egyedül annyira kell figyelni, hogy a második sorban lévő alternatívánál a holtversenyes oszlopok közül melyiket válasszuk, de ez is rögtön adódik a negyedik sort figyelembe véve.) Eredményül kapjuk, hogy a Cook Seiford eljárás szerinti rangsor: Ringer-laktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/ Eredmények összehasonlítása Az első megállapítás, amit meg kell tennünk az összehasonlítások terén, hogy mindhárom bemutatott rangsoroló megoldás ugyanarra a sorrendre vezetett: Ringer-laktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/3.2. Külön is kiemelendő, hogy ez Condorcet-rendezés is, így most abban a szerencsés helyzetben vagyunk, amikor a Condorcet-rendezéssel egybevágó eredményt szolgáltatott a többi felhasznált rangsoroló módszer is. Összevetve ezt a nem-klasszikus eljárások eredményeivel, azt látjuk, hogy ugyanezt a sorrendet szolgáltatták a teljes rangsort nyújtó eljárások (ELECTRE-II, PROMETHE-II) is. (Azzal a fenntartással, hogy az ELECTRE-II-ben az első két helyezett között nem lehetett sorrendet felállítani.) Ha a csak csoportot (és nem feltétlenül teljes rangsort) adó módszereket is tekintjük, akkor megállapítjuk, hogy az ELECTRE-I az előzőekkel teljes mértékben konzisztens eredményt hozott, hiszen a győztes csoportba a Ringer-laktátot és a HES 6%/130/0.4/11.2-t sorolta. Érdekes helyzet állt elő a PROMETHE-I esetében, hiszen a kapott rendezés (amiről teljes általánossában csak annyi állítható, hogy részleges) itt történetesen teljes lett, és a felállítható sorrend egyezett a rangsoroló módszerekével. 8

9 Összefoglalva megállapítható, hogy valamennyi végrehajtott módszerünk támogatta a Ringerlaktát, HES 6%/130/0.4/11.2, HES 6%/200/0.5/ , HES 6%/70/0.5/3.2 sorrendet. Amelyik módszer teljes rangsort adott, pontosan ezt szolgáltatta, amelyik nem, ott is ezzel konzisztens eredményeket kaptunk. Mindez arra utal, hogy a problémánk megoldása oly mértékben független a modellezésre választott eszköztől, hogy azok ilyen széles palettáján is ugyanaz az eredmény születik. Ez azért szerencsés, mert így kisebb súlyt kell fektetnünk a modellezési metodika megválasztásának pontos indoklására (még egy precízebb vizsgálatban is), hiszen az eredmény ettől függetlenül ugyanaz lesz. Ez egyúttal igen megnyugtató a végeredmény helyességébe vetett meggyőződésünk szempontjából is. Végezetül (mintegy érdekességként, de egyúttal munkánk értelmét is mutatandó) megjegyezzük, hogy az eredeti cikk szerzőinek konklúziója 2 (amihez természetesen orvosi, és egyáltalán nem döntéselméleti alapon jutottak el) pontosan egyezik a fentiekkel! 2 Az alapkérdés, tehát a HES-infúziók összehasonlításának vonatkozásában ugyanis ezt mondják (p. 278): In conclusion, performing in vitro hemodilution HES and offers several advantages over HES In some aspects, HES seems preferable.. 9