Gyógyszerfejlesztés - gyermeki gond(olat)ok

Átírás

1 Gyógyszerfejlesztés - gyermeki gond(olat)ok Dr. Lakner Géza (MÁV Kórház) Dr. Szabó Ildikó (Bethesda Gyermekkórház) A probléma... A gyermekgyógyászati gyógyszerelés ex lex állapota: nem törzskönyvezett készítmények felírása ( unlicensed use - UK-ban az orvosok számára engedélyezett eljárás) nem az előirat szerinti gyógyszeralkalmazás ( off-label use ): az SPC-ben szereplőtől eltér ő dosis, formuláció, javallati kör vagy korcsoport Aggasztó, ám a jelenlegi helyzetben elkerülhetetlen adatok a nem hivatalos gyógyszeralkalmazás vonatkozásában: általános gyermekgyógyászati osztályokon: 25%! gyermekgyógyászati intenzív osztályokon: 40%!! perinatalis intenzív centrumokban: 80%!!! Még mindig a probléma... A gyógyszeripar ódzkodik a gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztéstől: a klinikai vizsgálóhelyek tapasztalatlansága a 0-18 éves korcsoportban a gyermekpopulációval zajló vizsgálatok szervezésének gyakorlati nehézségei félelmek a gyógyszertoxicitástól (pl. salycylatok Reye-syndroma, valproat hepatotox.) a vizsgálati populáció sérülékeny (vulnerable) volta a gyermekgyógyászati piac, azaz a potenciális betegpopuláció szűkös létszáma miatt alacsonyabb profit Pedig a gyermekkorúak népesek: a 15 tagú Európai Unióban a teljes népesség 22%-át, 84 millió főt tette ki a 0-18 éves korosztály e lélekszám a 2004 májusi bővítéssel máris 100 millió főre emelkedett!... a törvényi szabályozás kedvezőnek tűnik: árva gyógyszer törvény : 7 (USA) / 10 (EU) éves piaci kizárólagosságot biztosít gyermekgyógyászati kizárólagossági rendelet (USA) ill. az eljövend ő EU-szabályozás: 6 hónapos védjegy- kiterjesztés

2 Gyermekgyógyászati betegpopuláció # éves korúak; ú.n. vulnerábilis személyek élettanilag inhomogén populáció - korcsoportok: koraszülöttek: a vese és máj clearance mechanizmusainak éretlensége, proteinkötés és leszorítás [bilirubin], gyógyszerek idegrendszeri penetrációja, fokozott transdermalis absorptio újszülöttek (0-27 nap): megoszlási térfogat különbözősége, a vér-agy gát tökéletlensége Gyermekgyógyászati betegpopuláció #2 korcsoportok (folyt.): csecsemő k és kisgyermekek (28 nap-23 hónap): a per os felszívódás megbízhatóbb, számos gyógyszer mg/kg-ban kifejezett clearance meghaladja a felnőttkori értéket gyermekek (2-11 év): érett clearance-rendszerek, a felnőttkorit meghaladó clearance értékekkel serdülő k hormonokkal (12-18 év): potenciális interakció a nemi Gyermekgyógyászati formulációk biztosítsanak pontos adagolhatóságot biztosítsanak megfelel ő compliance-t folyadékok, suspensiok, syrupok, rágótabletták íz- és színhatás regionálisan illesztendő excipiensek toxikusak lehetnek bizonyos korcsoportokban, pl. benzylalcohol koraszülötteknél Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #1 praedominánsan gyermekeket érint ő megbetegedések kezdeti biztonsági és tolerabilitási adatok felnőttektől, kivéve pl. IRDS, bizonyos genetikai eredet ű anyagcsere-rendellenességek a teljes fejlesztési program gyermekek bevonásával történik életveszélyes állapotok, amelyek gyermekeket és felnőtteket egyaránt érinthetnek korai fázistól gyermek populáció bevonásával

3 Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #2 a felnőttekkel azonos lefolyású betegségek vonatkozásában, ha a farmakokinetikai viszonyok a a felnőtt + gyermek korosztályokban azonosak, a felnőttkori adatok extrapolációja elfogadható ha a farmakokinetikai viszonyok eltérőek, farmakokinetikai-farmakodinamikai kombinált végpontos vizsgálatok jöhetnek szóba, beteg gyermekeken helyileg alkalmazandó készítményeknél helyi tolerancia ill. farmakodinamika vizsgálatok gyermekeken Alapelvek a paediatriai humán gyógyszerfejlesztésben #3 biológiai egyenértékűség vizsgálata: tipikusan felnőtteken farmakokinetikai célú vizsgálatok: beteg gyermekeken dóziskeres ő vizsgálatokban általában mg/kg szerint történik az eszkaláció, noha a mg/m 2 elvi értelemben korrekt, DE: a testfelszín számításánál sok a hibalehetőség, ezért megbízhatóbb az előbbi mg/m 2 alapú dózisszámítás elkerülhetetlen szűk therapiás index ű készítményeknél, pl. oncologiában A distress minimalizálása gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyermekgyógyászati vizsgálatokban gyakorlott, empathikus személyzet életkorhoz illeszked ő tartózkodó (játszószoba) branül alkalmazása egyedi venipunctiok helyett biztonsági és farmakokinetikai mintavételek egy ülésben minél érzékenyebb analitikai módszer alkalmazása, a mintavételi mennyiség minimalizálására Az EU (ICH) jelenlegi szakmai szabályozása ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS IN THE PEDIATRIC POPULATION E11 - Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 20 July 2000 gyermekgyógyászati gyógyszerformulációk gyermekgyógyászati fejlesztési program megindításának körülményei (kórképek felnőtt/gyermekkori manifesztációja szerint, vizsgálati típusok, postmarketing surveillance) korcsoportok felállítása etikai kérdések (beleegyez nyilatkozat, IRB ő vonatkozások)

4 Jogi szabályozás összevetése USA vs. EU Piaci szektor USA (hatályos) EU (tervezett) draft 2004.április Originalitás Paediatric exclusivity provision ( ); Best Pharmaceuticals for Children Act ( ) 6 havi általános licensz-kiterjesztés a készítményre gyermekgyógyászati kutatások ellentételezéseként 6 havi általános licensz-kiterjesztés a készítményre a paediatric investigation plan teljesítése esetén Pediatric Rule (1998); Pediatric Research Equity Act (2003) - kötelez ő gyermekgyógyászati vizsgálatok Generikum nincsen kedvezmény PUMA (Paediatric Use Marketing Authorisation) 8 éves adatvédelem Kutatási támogatás (elsősorban generikus szektor) vizsgálati készítmények kutatási alapja (kidolgozott, de nem lépett még életbe) MICE (Medicines Investigation for the Children of Europe) támogatási alap (még nincsen meghatározva) Az EU tervezett jogi szabályozásának elemei gyermekgyógyászati klinikai gyógyszerfejlesztés serkentése termékvédelem révén, licensz-kiterjesztés révén az originalitás-szektorban EMEA-n belül Paediatric Board (PB) gyermekgyógyászati fejlesztési tervek (paediatric investigation plan) felülbírálata gyógyszertörzskönyvezés Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA) kizárólagosan gyermekgyógyászati indikációjú készítményekhez PB által jóváhagyott gyermekgyógyászati fejlesztési terv alapján fejlesztett generikus gyógyszerek támogatására a felnőtt-készítmény márkanévének megőrizhetősége, felsőindex P -vel kiegészítve azt Hatályos hazai jogi szabályozás #1 15. Cselekvőképtelen az a kiskorú, aki tizennegyedik életévét nem töltötte be. 18. (1) A cselekvőképtelen személy jognyilatkozata semmis; nevében törvényes képviselője jár el. ( PTK II. fejezet) 4. (7) Ha a klinikai vizsgálatba bevonni kívánt személy, illetve korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen személy esetén a törvényes képvisel ő nem tud olvasni, a beleegyez ő nyilatkozathoz szükséges tájékoztatás megadásánál két független tanú együttes jelenlétét kell biztosítani. (23-24/2002 EüM rendelet) Hatályos hazai jogi szabályozás #2 Eütv 159. (4) Kutatás cselekvőképtelen, illetve korlátozottan cselekvőképes személyen kizárólag a következ ő feltételek együttes fennállása esetén végezhet ő: az (1) bekezdés a)-d) pontjaiban foglalt feltételek teljesülnek; [ezek a pontok a tájékoztatásra vonatkoznak] a kutatástól várt eredmény közvetlenül szolgálhatja a kutatás alanyának egészségét; VAGY a tudományos ismeretek gyarapításával belátható időn belül hozzájáruljon olyan eredmények eléréséhez, amelyek hasznosak a kutatás alanyának vagy más hasonló korú és azonos betegségben szenved ő személy számára; b) a kutatás a kutatás alanyára nézve a minimálist jelentősen meg nem haladó kockázattal és enyhe igénybevétellel jár; a kutatás nem folytatható hasonló hatékonysággal cselekvőképes személyen

5 Hatályos hazai jogi szabályozás #3 (2)... A cselekvőképtelen személyt is - ítélőképességének megfelelően - tájékoztatni kell minden, a klinikai vizsgálat szempontjából fontos körülményről, annak kockázatáról és kedvez ő vagy kedvezőtlen hatásáról. A kiskorú tájékoztatásába pedagógiai gyakorlattal rendelkez ő személyt is be kell vonni. (3) Amennyiben a cselekvőképtelen személy a tájékoztatást megértette, azt értékelni tudja, és kifejezetten elhárítja a klinikai vizsgálatban való részvételét, vagy a klinikai vizsgálatból ki kíván lépni, ezt a klinikai vizsgálat vezetőjének, illetve a klinikai vizsgálatot végz ő személynek maradéktalanul figyelembe kell vennie. (23-24/2002 EüM rendelet) Pénz beszél...? az USA-ban a licensz meghosszabbítások közel fele a top 2% forgalmú gyógyszereknél következett be tehát nem azoknál a szereknél, amelyekre leginkább szüksége lenne a gyermekkorú betegeknek, hanem amelyek felnőttkori változata a legnagyobb profitot termeli a licensz hosszabbításához elégséges lehet akár egy (!) fős fázis I vizsgálat, USD USD 3 M értékben -... egy akár 2 milliárd USD forgalmú készítménynél a generikummá válás az originalitás forgalmát 40-50%- kal csökkenti, a generikum ára az eredetinek kb. 60%-a; a 6 hónapos kizárólagossági hosszabbítás így 1 milliárd USD bevételt, hozzávetőleg 500 M USD profitot hoz... Ez kb. 200x megtérülési ráta!