Dr Végh Judit Klinikai Immunológiai Tanszék Belgyógyászati Intézet

Átírás

1 MÁSODLAGOS IMMUNHIÁNYOS ÁLLAPOTOK Dr Végh Judit Klinikai Immunológiai Tanszék Belgyógyászati Intézet

2 DEFINÍCIÓ olyan betegségek vagy állapotok, melyekben az immundefektus az alapbetegség/állapot következménye, azokhoz másodlagosan társul egy előzetesen egészséges immunrendszer valamilyen betegség/állapot következtében károsodik reverzibilis, az alapbetegség/állapot kezelése egyben az immundefektust is megszünteti sokkal gyakoribb, mint az elsődleges immunhiány

3 Immundefektusra gyanús klinikai tünetek I. idült hasmenés (fehérjevesztés kísérheti) malabsorptio fertőzések: perzisztáló/visszatérő/szövődményes opportunista infekciók B-sejt defektus: bakteriális infekciók, echovírus fertőzések, Pneumocystis carinii T-sejt defektus: vírus (CMV), tbc, gomba Phagocyta defektus: baktérium, gomba Komplement defektus: baktérium fertőzések

4 Immundefektusra gyanús klinikai tünetek II. Visszatérő fertőzések felső légúti infekciók bőr: pyoderma szájnyálkahártya fekélyek, periodontitis conjunctivitis

5 Immundefektus kevésbé gyakori klinikai tünetei autoimmun jelenségek vasculitis arthritis hematológiai eltérések autoimmun hemolyticus anaemia leukopenia thrombocytopenia

6 Diagnosztika I. 1. Klinikai tünetek meghatározása (fertőzések, malignus betegségek, allergia, autoimmun bet.) 2. Az infekciók milyensége és súlyosságuk igazolása (mikrobiológia, szövettan, radiológia) 3. Az alapbetegség diagnosztizálása

7 Diagnosztika II. teljes vérkép anaemia? thrombopenia? neutropenia/leukocytosis? lymphopenia? perifériás vérkenet: morfológiai eltérések? Se IgG, IgA, IgM meghatározás antitestfunkció szűrővizsgálata izohemagglutinin meghatározás (kivéve AB-vércsoport)

8 Immunológiai szűrővizsgálatok T- és B sejtek fenotípus meghatározása flow-cytometerrel B-Ly sejtfelszíni markerek: CD19, CD20 T-Ly markerek: CD3, CD4, CD8 NK-sejt markere: CD56 DTH- késői típusú hypersensitivitás vizsgálata (Mantoux proba) proliferációs képesség mérése mitogén/antigén hatásra

9 Immunológiai szűrővizsgálatok II. Immunglobulinok Ig osztályok: IgG, IgA, IgM alosztályok: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 Szekretoros IgA

10 Immunológiai szűrővizsgálatok III. Innate immunválasz Phagocytosis opszonizáció kemotaxis phagocytosis Komplementrendszer CH50, C3, C4 C1q Citokin

11 Hajlamosító tényezők 1) bizonyos életkorok 2) örökletes betegségek 3) anyagcserezavarral járó betegségek 4) táplálkozási zavarok 5) fertőző betegségek 6) fehérjevesztéssel járó betegségek 7) rosszindulatú megbetegedések és hematológiai kórképek 8) műtét és trauma 9) immunszuppresszív kezelés

12 Lehetséges immunológiai eltérések Celluláris immunitás (T-sejt rendszer) központi nyirokszerv: thymus perifériás nyirokszervek: nycs, lép, extranodalis Humorális immunitás (B-sejt rendszer) központi nyirokszerv: csontvelő perifériás: nycs, lép, extranodalis (MALT) Phagocyta rendszer NK-sejtek } Természetes Komplement rendszer immunitás

13 1) A kor, mint hajlamosító tényező Újszülött átmeneti immunhiányos állapot Időskor fokozatosan romló immunológiai funkciók

14 Az immunrendszer újszülöttkorban Humorális immunitás - B-sejtek B-sejtek funkcionálisan éretlenek a komplement koncentráció és funkció alacsony Celluláris immunitás - T-sejtek T-sejt szám normális naív T-sejtek kostimulatorikus szignál gyengébb, effektor citokin szekréció alacsony (IL-2, IFN-γ) helper funkció gyengébb, cytotoxicus válasz csökkent antigén specifikus effektor T-sejtek kialakulása késik Természetes immunitás - phagocyták és NK-sejtek NK sejtek funkciója jó ADCC kisebb Neu sejtszám jó, reagálás külső antigénre gyengébb Mo szám és funkció: normális, macrophagok (tüdő) gyorsan fejlődnek az első életnapokban kemotaxis csökkent, phagocyta és killing: normális

15 Időskor növekszik a fertőző betegségek előfordulása >65 év rák előfordulási gyakoriság nő > 50 év autoantitestek megjelenése nő > 50 év csökken a korábban meglévő általános immunológiai rezisztencia

16 Az immunrendszer időskorban Celluláris immunitás - T-sejtek hormonális hatások thymus involutio CD4 szám és CD8 szám, CD4/CD8 arány: nő Sejt-mediált immunitás in vivo fokozott fogékonyság vírusokkal szemben TBC reaktiváció, herpes zooster reaktiváció T-lymphocyta proliferáció és citokin termelés in vitro: TH2 citokinek dominálnak Humorális immunitás - B-sejtek naív B-sejtek száma csökken idegen antigénre adott B-sejt válasz csökken autoantitest termelés fokozódik betegség nem alakul ki

17 2) Örökletes és veleszületett betegségek Kromoszóma eltérések Down-szindróma Turner-szindróma Centromer heterochromatin instabilitás Enzimhiányok galactosaemia glycogen tárolási betegség (GSD) 1b Congenitalis asplenia Foetalis alkohol szindróma

18 3) Anyagcserezavarral járó betegségek (szerzett) diabetes mellitus uraemia endokrin zavarok celluláris immunitás - T-sejtek thymus atrophia, CD4/CD8 mitogénre, antigénre proliferáció DTH károsodik humorális immunitás - B-sejtek Ig (IgA, IgE), siga At termelés védôoltás után At affinitás természetes immunitás- phagocyták/nk, Compl kemotaxis, phagocytosis, killing IC, C3, C5

19 4) Táplálkozási zavarok alultápláltság ha testtömeg a kívánt érték 80%-a alá esik protein-energia malnutritio jellemző elsősorban T-sejt defectus: T-sejtek száma vitaminhiány ásványi anyag és nyomelem hiány: Fe, Se, Zn túltápláltság étkezési zavarok

20 Az alultápláltság következményei Infekciók Alultápláltság testtömeg a kívánatos érték 80%-a alá esik Patológiai károsodás Antigén stimuláció Immunrendszer Immunválasz elsősorban T-sejtes defektus

21 Vitamin hiányok A-vitamin hiány T-sejt: CD4/CD8, DTH kóros, LPR mitogénre B-sejt: néhány vakcinára adott AT válasz Phag/NK/Compl: nincs adat C-vitamin hiány E-vitamin hiány B12-vitamin hiány

22 Nyomelemek: vashiány Celluláris immunitás - T-sejtek sérült DTH LPR mitogénre IFN termelés Humorális immunitás - B-sejtek nincs adat Természetes immunitás - phag/nk/compl funkciók lactoferrin

23 Nyomelemek: cink hiány Celluláris immunitás - T-sejtek primer és secunder lymphoid szervek atrophiája CD8 DTH kóros LPR mitogénre Th1 cytokin Humorális immunitás - B-sejtek T-help funkciót igénylô antigénre - At válasz Természetes immunitás - Phag/NK/Compl NK funkció phagocytosis intracelluláris killing

24 Étkezési zavarok Anorexia, bulemia sejt-mediált immunzavar CD2, CD3, CD4, CD57 CD8 változó CD19 szám normális DTH károsodott pszichés zavarok, depresszió, stressz kísérik

25 5) Fertőző betegségek vírusok kanyaró varicella HIV influenza rabies baktériumok rubeola EBV, CMV, HSV, HHV6, HHV8 hepatitisvírusok rhinovírus, adenovírus humán papillomavírus súlyos bacterialis infectiók (Staphylo-, Streptococcus) Mycobacteriumok Salmonella gombák Candida albicans paraziták (egysejtűek, férgek) Toxoplasma malaria Trypanosoma, Schistosoma

26 Fertőző betegségekhez társuló immuneltérések jellemzői I. többszörös in vitro immunológiai eltérés jellemző a legtöbb patogén összetett, stimuláló és gátló funkciót is gyakorol az immunrendszerre egyes infektív ágensek egyedi mechanizmust fejlesztettek ki az immunrendszer befolyásolására in vivo és in vitro eltérések okai nem teljesen ismertek néhány esetben az infekció generalizált immunszuppresszióhoz vezet, néha immunhiányhoz optimális kezelés: a kórokozó gyors és hatékony eliminálása

27 Fertőző betegségekhez társuló immuneltérések jellemzői II. Közvetlen hatás az immunrendszer sejtjeire Ag prezentáló sejt (Ma, NK, DC) T-sejt B-sejt PMN Lymphocyta szubpopulációk megváltoztatása lymphopenia T-helper szuppresszió T-szuppresszor aktiváció Solubilis mediátorok termelése IFN, interleukinek patogén-eredetű szuperantigének szupresszor faktorok

28 Az EBV hatása az immunrendszerre NK sejtek Csökkent funkció EBV B-lymphocyták Direkt infekció Polyclonalis expansio Ig termelés IL-10 homológ szekréció CD40 szignál mimikri T-lymphocyták Olygoclonalis expansio Magas CD8+ Tox./Szuppr. sejtszám

29 6) Fehérjevesztéssel járó betegségek hypogammaglobulinaemia antitesthiány vesebetegségek: nephrosis syndroma súlyos égés, Lyell-syndroma IBD: Crohn betegség, colitis ulcerosa intestinalis lymphangiectasia jellemzők csökkent T sejt szám és funkció csökkent B-sejt szám és alacsony Ig csökkent phagocyta funkció

30 7) Rosszindulatú betegségek és hematológiai kórképek solid tumorok az immunrendszer daganatai Hodgkin-kór non-hodgkin-lymphomák leukaemiák myeloma multiplex agranulocytosis, aplasticus anaemia histiocytosis hemoglobinopathiák thalassaemia sarlósejtes anaemia

31 A malignus lymphomákhoz társuló immunhiányok B-sejtes non-hodgkin lymphoma másodlagos antitest hiányos szindróma T-sejtes non-hodgkin lymphoma az immunreguláció zavara kombinált immundeficiencia Hodgkin lymphoma kombinált, dominálóan T-sejtes immundeficiencia

32 8) Immunszuppresszív kezelés I. Fizikai: Ionizáló sugárzás: cytopeniákat okoz, a humoralis immunválasz és a fagocytafunkciók sokáig megkíméltek maradnak Kémiai: immunszuppresszív gyógyszerek Hatásmechanizmustól független immundepletálók: antiepileptikumok (hypogammaglobulinaemia), TMP/SMX (leukopenia) Biológiai: Az immunválasz specifikus részeit (citokineket, egy lymphocyta alosztályt) célozzák

33 Immunszuppresszív kezelés II. Glükokortikoidok hatásai Citokintermelés (IL-1, IL-6, TNF-α) Leukocyta kemotaxis, sejtadhézió és fagocitózis Lymphocyta anergia, lymphopenia Nagy adagokban az antitestválaszt és a késői típusú hyperszenzitivitást is károsítja Vírusos (herpes zoster), bakteriális és gombás (candidiasis) infekciók gyakoriak

34 Immunszuppresszív kezelés III. Calcineurin inhibitorok (ciklosporin-a, tacrolimus, pimecrolimus) T-sejt funkciót gátolják Makrofág és neutrophil funkciókat megkíméli Légúti- és bőrinfekciók (elsősorban vírusos!) gyakoribbak Bőr neoplasmák, lymphoproliferatív kórképek frekvenciája is növekedhet Cytotoxicus szerek (cyclophosphamid, methotrexate, azathioprin) DNS-szintézissel interferálnak T- és B-sejtproliferációt is károsítják, ezzel együtt minden új immunválaszt Cytopeniák, mucosakárosodás

35 Biológiai terápia - anti-tnf-alfa Adekvát mennyiségű TNF-alfa fontos a szervezetben: a Tbc disszeminációjának megakadályozására képes granulomaképzéssel TNF-alfa gátlása: lappangó Tbc aktiválódását okozhatja Atípusos tünetek!!! Kitüntetett diagnosztikus figyelem szükséges! Gondolni kell rá! Kezelés indítása előtt ki kell zárni a lappangó Tbc jelenlétét! HA klinikailag felmerül Tbc, de a Mrtg nem típusos, köpet és tenyésztés negatív: korai invazív diagnosztika (BAL, transbronchialis tűbiopszia)! a lehető legnagyobb biztonsággal ki kell zárni a jelenlétét a kórlefolyás során BÁRMIKOR! Imaizumi et al, Int Med, 2006

36 Biológiai terápia - anti-tnf-alfa Egyéb súlyos bakteriális fertőzések veszélye Atípusos tünetek, majd gyors progresszió pl. hányinger, étvágytalanság, vizeletretentio, majd néhány óra alatt colitis, E. coli sepsis, sokszervi elégtelenség We lehet normális, láz gyakran nincs, vérkép is lehet rendben CRP emelkedett (néha ez is csak enyhén) Teendők a súlyos infekciók felismerésére: emelkedett CRP: MINDIG ki kell zárni az infekciót! BÁRMILYEN pozitív tenyésztési eredményt komolyan kell venni és célzottan kezelni akkor is, ha a beteg jól van vagy csak enyhe tünetei vannak egyértelmű tünetek esetén korai kezelés! Over-immunosuppression: daganatképződés kockázata nő

37 Biológiai terápia - anti-cd20 (Rituximab -MabThera) Fertőzéses szövődmények (felső- és alsó légúti, húgyúti) a humoralis immunválasz jelentős gátlása miatt (évekig veszélyeztetett állapot!) Bakteriális, de vírus (CMV, VZV) infekciók is gyakoriak Haematologiai indikációban nagyobb és gyakoribb dózisok, nagyobb infekciós arány (10-30%)- főleg IgM és IgG szint csökkenés patients are under immunosuppression they just don t take the pills! Samson et al, Joint Bone Spine 78(2011)241-5.

38 Ig szintek g/l Immunglobulin szintek az R-CHOP kezelést követően Th. Előtt 4-8. hét 6. hó 12. hó 18. hó 24. hó 36. hó 48. hó 60. hó Normál értékek: IgG: 7-16; IgA: 0,7-4,0; IgM: 0,4-2,3 g/l IgM IgA IgG Simon Zs. anyagából

39 B-sejtszám alakulása Rituximab kezelés után A CD19 + sejtek száma a kezelést követő 6-12 hónap elteltével normalizálódik, de: Szubpopuláció vizsgálatok alapján a B-sejtek többsége tranzicionális, illetve naív B-sejt (CD38 high CD24 high IgD + CD27 -, CD38 low CD24 low IgD + CD27 - ) Ezek a B-sejtek funkcionálisan éretlenek Feltételezhető egy érés-gátlás, valószínű a germinális centrum reakciók hiányoznak Ennek következtében a memória típusú B-sejtek hiánya észlelhető Simon Zs. anyagából

40 Az elhúzódó B-sejt rekonstitúció következményei Fokozott infekcióhajlam Elhúzódó B-sejt depléció Az IgD - CD27 + érett memória sejtek hiánya a CVID-hez hasonló eltérés Hypogammaglobulinaemia fenntartó R terápia, ahsct, ismételt R kezelések (IVIG) a Rituximab abnormális CD4 + T-sejt aktivációt is okozhat Védőoltások Recall antigénekkel szemben megtartott válasz Primer antigénekkel szemben csökkent válasz, ami átmeneti jellegű szezonális influenza oltás kezelés előtt vagy 6-12 hónappal a kezelés után

41 Hypogammaglobulinaemia lehetséges okai SLE-ben Immunszuppresszív kezelés következménye (cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolate mofetil, hosszútávú steroidkezelés) Súlyos nefrózis szindróma lupus nephritisben (főként IgG vesztés, IgA és IgM nagyobb méretűek) Szelektív IgA hiány Közönséges kevert immunhiány és SLE asszociációja Yong et al, Rheumatology 2008;47:

42 9) Műtét és trauma a traumára adott élettani válasz is immunszuppresszív hatású a mechanikus barrierek folytonossága megszakad (bőr, légzőhám, gastrointestinalis traktus) fokozott infekció veszély az immunsejtek funkciója megváltozik a sérülés során sebészeti stressz: nagy műtéti beavatkozás, anaesthesia polytraumatizált állapot

43 10) Egyéb, másodlagos immun- defektushoz vezető állapotok stressz splenectomia sarcoidosis SLE chronicus aktív hepatitis alkoholos cirrhosis antikonvulzív gyógyszerek

44 Léphiányos állapotok Okok congenitalis léphiány splenectomia funkcionális léphiány infiltratív betegségek (tárolási betegségek) lép ereinek thrombosisa (sarlósejtes anaemia) Következmények rapid, fulminans bacterialis fertőzések: H. influenzae, Pneumococcusok, Streptococcusok, N. meningitidis, E. coli

45 Splenectomia speciális immunhiányos állapot, mely nagy szepszisveszélyt jelent splenectomia indikációi hereditaer spherocytosis, elliptocytosis autoimmun haemolyticus anaemia hajas sejtes leukaemia thalassaemia major immun thrombocytopenia ha a splenectomia elkerülhetetlen: myelofibrosis a beteget immunizálni kell: pneumococcus, H. influenzae felvilágosítás antibiotikum profilaxis lázas állapotok, sebészeti beavatkozások idején

46 A vakcináció fontosabb kérdései Másodlagos immunhiányos állapotok Fokozottan veszélyeztetett betegek Minden immunszuppresszív kezelés alatt állót influenza elleni védőoltásban kell részesíteni Az oltás után az ellenanyag szintet 3 hét múlva ellenőrizni kell Módszer: - Haemagglutináció gátlás - microneutralizáció Szervtransplantációk - előtte javasolt - a korai rejekció veszélyének elmúltával javasolt Élő kórokozót tartalmazó vakcinával oltani tilos

47 A klinikumban használatos immunstimulánsok I. Helyes táplálkozás, jó pszichés és fizikai állapot BCG élő, attenuált baktérium hólyagrák (lokálisan) Picibanil, Krestin, Lentinan, Ubenimex baktérium vagy gomba polyszacharid kivonatok daganatok Broncho-Vaxom baktérium kivonat infekciók

48 A klinikumban használatos immunstimulánsok II. IRS 19 baktérium kivonat infekciók Thymuskivonatok daganatok, infekciók Decaris levamisol vastagbélrák Isoprinosine- inosiplex infekciók