Cukorbetegség a szív- és érrendszeri elváltozások közvetlen kockázati tényezôje

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY POGÁTSA GÁBOR Cukorbetegség a szív- és érrendszeri elváltozások közvetlen kockázati tényezôje Kulcsszavak: szív- és érszövôdmények cukorbetegség hyperinsulinaemia glycatio autonom diabeteses neuropathia Összefoglalás: A szív- és érelváltozások a cukorbetegek leggyakoribb halálokai az insulinkezelés bevezetése és az élettartam következményes meghosszabbodása óta. Széleskörû epidemiológiai felmérések bizonyítják, hogy a cukorbetegség akkor is közvetlen kockázati tényezôje marad a szív- és érhalálozásnak, ha a magasvérnyomás, a dohányzás, a dyslipidaemia és az életkor kockázati hatását nem vesszük figyelembe. A Diabetes Control and Complication Trial a microangiopathiával kapcsolatban igazolta a dysglycaemia döntô szerepét, ugyanakkor felhívta a figyelmet, hogy a macroangiopathiát illetôen ez nem igazolható. A metabolicus X-syndroma felismerése pedig egyértelmûvé tette, hogy az insulinresistentia a kiváltója a szív- és érelváltozások számos kockázati tényezôjének, így a véralvadási zavaroknak, dyslipidaemiáknak, magasvérnyomásnak, elhízásnak és a cukorbetegség 90%-át kitevô 2-es típusú diabetesnek, illetve az azt megelôzô szénhydrát-anyagcserezavaroknak. Így a legújabb álláspont szerint a microangiopathia kialakulásában elsôsorban a dysglycaemiának, a macroangiopathia kialakulásában pedig elsôsorban az insulinresistentiának van döntô szerepe. Emellett hozzájárul a szív- és érszövôdmények fokozott kialakulásához cukorbetegségben a diabeteses autonom neuropathia okozta szívdenervatio, a fehérjék a glycálódás által megváltozott biológiai mûködése, az erek reakcióváltozása és egyes sulphanylurea készítményeknek kardiovascularis ATP érzékeny káliumcsatornabénító hatása. Keywords: cardiovascular complications diabetes, hyperinsulinaemia glycatio autonomic diabetic neuropathy Abstract: Cardiovascular diseases are the leading cause of death among persons with diabetes mellitus since the extension of life expectancy following the introduction of insulin therapy. On the basis of comprehensive epidemiological trials, diabetes mellitus remains an independent risk factor of cardiovascular mortality even when the effects of hypertension, smoking, dyslipidaemia and aging are disregarded. Diabetes Control and Complication Trial established the importance of hyperglycaemia in the development of microangiopathy. However, it could not demonstrate this in evolution of macroangiopathy. Following the establishment of metabolic X-syndrome, it became evident that insulin resistance induces the development of numerous cardiovascular risk factors, like hypertension, obesity, coagulation abnormalities, dyslipidaemia, carbohydrate intolerances and type-2 diabetes, latter representing the 90 per cent of all diabetic cases. Accordingly, microangiopathy is mainly the consequence of long-lasting hyperglycaemia, whereas in the development of macroangiopathy insulin resistance is determinant. Furthermore, the progressive denervation of the heart following diabetic autonomic neuropathy, modifications of biological functions of proteins as a result of their glycation, alterations in vascular reactivity and the ATPsensitive potassium channel blocking effect of certain hypoglycaemic sulphonylurea compounds also contribute to the enhanced development of cardiovascular complications in diabetes mellitus. CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4: GOTTSEGEN GYÖRGY ORSZÁGOS KARDIOLÓGIAI INTÉZET, Kutatási osztály, Budapest Levelezési cím: Prof. Dr. Pogátsa Gábor, 1122 Budapest, Maros utca 28. III. 21. Az insulinkezelés bevezetése elôtt a cukorbetegek többnyire anyagcsere-összeomlás és különbözô fertôzések következtében haltak meg. Az insulinkezelés hatására azonban gyakorlatilag megszûntek a fertôzések, a ketoacidoticus és hyperosmolaris coma, az élettartam pedig meghosszabbodott (1). A hosszabb élettartam következtében a szív és érelváltozások váltak a cukorbetegség legjellemzôbb szövôdményévé és leggyakoribb halálokává. Így felvetôdött a gyanú, hogy a szénhydrátanyagcsere zavara valamint a szív- és érelváltozások között összefüggés áll fenn (2). Ezért széleskörû epidemiológiai felméréseket indítottak a feltételezett összefüggés elemzésére. Anderson és Svärdsudd (3) megfigyelésébôl például kiderült, hogy rövidebb az életkilátása azoknak a cukorbetegeknek, akiknél régóta fennáll és tartósan rendezetlen a cukorbetegség. A belga Pirart (4) 23 éven át folytatott, biztosítótársasági felmérésébôl kitûnt, hogy a rövidebb életkilátás egyik oka a diabetestartam elôrehaladásával egyre növekvô microvascularis szövôdmény. A Whitehall study (5) kiderítette, hogy a szénhydrátanyagcsere enyhébb zavaraiban is megnövekszik a koszorúérbetegség következtében fellépô halálozás. A Framingham studyból (6, 7) pedig nyilvánvalóvá vált, hogy a cukorbetegség akkor is kockázati tényezôje marad a szív és érhalálozásnak, ha az egyéb kockázati tényezôk (életkor, magasvérnyomás, dohányzás, dyslipidaemia és balkamrahypert- CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4:??? 171

2 rophia) hatását amelyek multifactorialis analysissel kiszûrhetôek nem vesszük figyelembe. A tanulmányból kiderült továbbá, hogy a cukorbeteg nôk halálozási aránya magasabb, mint a cukorbeteg férfiaké. A Rancho Bernardo tanulmány (8) szerint azonban félrevezetô ez az általuk is észlelt statisztikai adat, mivel a cukorbeteg nôk koszorúérhalálozását az anyagcsereegészséges nôknek az anyagcsereegészséges férfiakhoz képest sokkal kedvezôbb halálozási arányához viszonyították a felmérésekben. A halálozás százalékos elôfordulásában nincsen a két nem között különbség. A koszorúérbetegség fibrinolyticuskezelési eredményét vizsgáló GISSI-2 tanulmány (9) viszont egyértelmûen igazolta a cukorbeteg nôk rosszabb életkilátását. A Multiple Risk Factor Interventional Trial (10) szerint a cukorbetegség kétháromszoros halálozási kockázata szempontjából mindegy, hogy a cukorbetegség milyen életkorban lépett fel, továbbá rávilágított a vizsgálat az etnikai tényezôk jelentôségére a halálozásban. Raskin és Rosenstock (11) az utóbbi évtizedek epidemiológiai megfigyeléseit áttekintve kimutatta, hogy az örökletes tényezôk is módosítják a dysglycaemia okozta érelváltozásokat: a cukorbeteg népesség mintegy 25%-ában még tartósan magas vércukorértékek esetén sem alakul ki érelváltozás, mintegy 5%-ában pedig enyhe anyagcserezavarban is súlyos éreltérések észlelhetôk. A Kumamoto Study (12) pedig megállapította, hogy a microangiopathiás szövôdmények már a szénhydrátanyagcsere enyhe zavaraiban is ugrásszerûen emelkednek (1. ábra). Jackson és munkatársai (13) is igazolták a microangiopathiás érelváltozások ugrásszerû megemelkedését, ha az éhomi vércukorszint meghaladja a 6,1 mmol/l értéket (2. ábra). Ezért 1997ben, az Amerikai Diabetes Társaság (1) kibôvítette a 1. ábra. Szénhydrát-anyagcserezavar hatása a mikroangiopathia kialakulására. HbA1c = glycált haemoglobin, FBG = éhomi vércukor szénhydrátanyagcserezavar osztályozásának szempontjait (I. táblázat). Az,,impaired glucose tolerance mellett az,,impaired fasting plasma glucose fogalmát is bevezették. Bár az Európai Diabetes Társaság még nem fogadta el az amerikai ajánlást, azt mégis figye- 2. ábra. Éhomi, valamint étkezés után 2 órával mért plazmacukor és glycált haemoglobinszint változásának hatása a retinopathia fellépésére 40 és 74 életév közötti egyénekben. FPG = éhomi plazmacukor, 2hPG = étkezés után 2 órával mért plazmacukor, HbA1c = glycált haemoglobin 172 CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4:

3 A szénhydrátanyagcserezavar osztályozása az Amerikai Diabetes Társaság ajánlata szerint (1997) SZÉHYDRÁT INTOLERANCIA: *Nincs: éhomi plazmacukor érték: < 6,1 mmol/l kóros plazmacukor érték: 6,1<7,0 mmol/l cukorintolerancia, ha cukorterhelés során: éhomi plazmacukor érték: <7,0 mmol/l 2 órás plazmacukor érték: <7,0-11,1 mmol/l CUKORBETEGSÉG: éhomi plazmacukor érték: <7,0 mmol/l étkezés utáni 2 órás plazmacukor érték: <11,1 mmol/l lembe vesszük, és normálisnak csak akkor tartjuk a szénhydrátanyagcserét, ha az éhomi plasma cukor meghatározások nem a glucometerrel mért értékek ismételten 6,1 mmol/l alatt vannak. Ma már sokak által elfogadott az a vélemény, hogy az érszövôdmények létrejötte a dysglycaemia következménye (14). A Diabetes Control and Complication Trial (15) a microangiopathiával kapcsolatban igazolta a dysglycaemia döntô szerepét 1es típusú cukorbetegségben, ugyanakkor felhívta a figyelmet, hogy a macroangiopathiát illetôen ez nem igazolható. Az elmúlt évben, a United Kingdom Prospective Diabetes Study (16) pedig azt igazolta, hogy 2-es típusú cukorbetegségben a macroangiopathiák kialakulásának csökkentésében nemcsak az anyagcsere, hanem a vérnyomás tartós rendezésének is alapvetô szerepe van. A Paris Prospective Study (17) a koszorúérhalálozás és a hyperinsulinaemia foka közötti kapcsolatot bizonyította. Denker és Pollock (18) pedig kimutatta, hogy az emelkedett diastolés vérnyomás kockázati tényezôje a hyperinsulinaemia. A legújabb megfigyelések közben kiderítették, hogy az elváltozások valódi oka az insulinresistentia, amelynek a hyperinsulinaemia csak kísérôjelensége (19). A meta- I. TÁBLÁZAT bolicus X-syndroma felismerése azután egyértelmûvé tette, hogy az insulinresistentia a (20, 21, 22) kiváltója a szív- és érelváltozások számos kockázati tényezôjének, így a véralvadási zavaroknak, dyslipidaemiáknak, magasvérnyomásnak, elhízásnak és a cukorbetegség 90%-át kitevô 2-es típusú diabetesnek, illetve az azt megelôzô szénhydrátanyagcserezavaroknak (22). Így a legújabb álláspont szerint a microangiopathia kialakulásában elsôsorban a dysglycaemiának, a macroangiopathia kialakulásában pedig elsôsorban az insulinresistentiának van döntô szerepe (20, 23). Az is közismertté vált, hogy a macroangiopathiás érelváltozások 2es típusban a betegség felismerésével szinte egyidôben, 1-es típusban pedig a betegség felismerése után év múlva jelentkeznek (21, 24, 25). Ennek oka, hogy a 2-es típusú cukorbetegség manifesztálódását a szénhydrát-anyagcsere zavarának fokozatos kialakulása elôzi meg, az 1-es típusú cukorbetegség viszont hirtelen lép fel. Azt is fontos hangsúlyoznunk, hogy a diabeteses szív- és érszövôdmények kialakulásában nemcsak a dysglycaemia és insulinresistentia, hanem egyéb tényezôk is fontos szerepet játszanak. Így például az érelmeszesedés, amely cu- Cukorbetegség a szív- és érrendszeri elváltozások közvetlen kockázati tényezôje korbetegségben gyakrabban és korábbi életkorban jelentkezik, továbbá súlyosabb a lefolyása (5). Szív- és érelváltozások azonban érelmeszesedés nélkül is kialakulhatnak cukorbetegségben, amelynek legkézenfekvôbb oka az energiatermelés zavarában rejlik. Közismert, hogy a zsírsavak égésekor háromszor annyi adenozintrifoszfát (ATP) termelôdik és oxigénigényesebb a folyamat, mint a glucose égése. Normális körülmények között ezért a szívizom kétharmadrészben zsírsavakat, egyharmadrészben glucoset éget energiaellátásához. Cukorbetegségben azonban a glucose égése zavart. Ezért a szívizom elsôsorban ketontesteket és zsírsavakat éget. Hypoxiás vagy ischaemiás körülmények között azonban a zsírsavégés is zavart szenved. Így az anyagcsere az anaerob glycolysis irányába tolódik, elégtelen mennyiségû ATP termelôdik, ugyanakkor proton és tejsav halmozódik fel, amelyek nagymértékben károsítják a szívizomsejtek mûködését (26). A fehérjék nemenzymaticus glycatiója is gyakran okoz szív és érelváltozásokat cukorbetegségben (27). A collagen rostok glycatioja következtében megszaporodik azokban a keresztkötések száma. Ezért fokozódik az ér- és kamrafalak merevsége. Az érfalak merevsége következtében romlik a,,szélkazánfunctio, amely a systolés vérnyomás emelkedéséhez vezet. A kamrafalak merevsége következtében pedig csökken a szívkamrák diastolés telôdése és ezáltal romlik a szív teljesítôképessége (28). A glycatio számos más fehér- CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4:

4 je biologiai mûködését is befolyásolja (26). Így a haemoglobinét is, amelynek glycatioja következtében fellépô mûködési zavar növeli a vörösvérsejtek merevségét, ezáltal emeli a vér viszkozitását, továbbá csökkenti a haemoglobin oxigénszállító képességét. A szérum apolipoproteinek glycatioja csökkenti az LDL-cholesterin és növeli a HDL-cholesterin ürítését, és ezáltal az érrendszerre káros lipidösszetételt teremt a vérben. A fibrinogen glycatioja csökkenti annak túlélését, a fibrin glycatioja pedig fokozza annak elbomlását, és ezáltal fokozódik a szervezetben a thrombosis hajlam. Az autonom diabeteses neuropathia is elôsegíti a szív- és érszövôdmények kialakulását a fokozatos denervatio által, mivel így oxigénigényesebbé és energiapazarlóbbá válik a szívmûködés (29). Factor munkacsoportjának (30) megfigyelése óta ismert, hogy microangiopathia minden szervben kialakulhat cukorbetegségben, így a koszorúerekben is. A koszorúerek microangiopathiája pedig fokozza az ischaemiás és hypoxiás elváltozásokat a szívizomzatban. Megváltozik cukorbetegségben az erek reakcióképessége is (31, 32), amely a legkifejezettebb a koszorúerekben (33, 34). Ebben az érterületben ugyanis fordítottan hatnak az élettanilag értágító hatású beavatkozások cukoranyagcserezavar esetén (3. ábra). Cukorbetegségben az erek csökkent értágulási képessége más területeken (pl. az agy ereiben) (4. ábra) is kimutatható (35), és ez a csökkent reakcióképesség jelentôsen súlyosbítja a szervekben a hypoxiás és ischaemiás elváltozásokat. Kialakulásának mechanismusát pontosan nem ismerjük. A megváltozott reakciókészség nem lehet egyszerû következménye az autonom diabeteses neuropathiának, mivel izolált ércsíkon is kimutatható (36, 37). Nem lehet az érfal morphologiai elváltozásának egyszerû következménye sem, mert a nitroglycerin 3. ábra. Koszorúérvezetôképesség alakulása a plexus cardiacus elektromos ingerlésére, illetve az intracoronariásan adott noradrenalin hatására kutyákban. ugyanolyan értágulatot idéz elô cukorbetegségben, mint egészséges anyagcsereállapotban (35). Annyi bizonyos, hogy szerepet játszik benne az érszûkítô endothelin fokozott termelése (38), illetve az érfal megváltozott prostagladin anyagcseréje (39). A University Group Diabetes Program (40) eredményeinek közzététele óta ismert egyes vércukorcsökkentô sulfanylurea készítmények szív- és érkárosító hatása. A sulphanylurea vegyületek bénítják ugyanis a szervezet, így a szív- és érrendszer ATP-érzékeny káliumcsatornáit. Így a sulphonylureák fokozzák a koszorúerek ellenállását (41) és gátolják a,,preconditioning jelenséget (42), vagyis a szívnek azt a képességét, hogy rövid ischaemiás idôszakok ellenállóvá teszik a szívizomzatot a késôbbi, tartós ischaemiával szemben. Tehát a cukorbetegség 1-es és fôleg 2-es típusa, valamint a szénhydrátanyagcsere enyhe za- 4. ábra. Agyi erek átmérôváltozása betaadrenerg izgató isoproterenol hatására. 174 CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4:

5 varai önálló, független kockázati tényezôk a szív- és érelváltozások kialakulásában. Ezenkívül még számos kockázati tényezô befolyásolja a szív- és érhalálozást, amelyek elsôdlegességét nehéz meg-állapítani. Ezért fontos az összes kockázati tényezô felderítése, mivel kezelésük és az anyagcsere tartós rendezése kivédi, sôt visszafordíthatja a kóros érreakciókat és microangiopathiás érelváltozásokat (43). Az insulinresistentia csökkentése pedig metforminnal és thiazolidinedionokkal (44) illetve a postprandialis hyperglycaemia mérséklése a cukrok bélbôl törté-nô felszivódásának enzymaticus gátlása az alphaglucosidase-hydroxylase bénító acarboseval (45) nemcsak a cukorbetegség, hanem a szív és érelváltozás számos egyéb kockázati tényezôjének mérséklésében is segít. Irodalom: 11. Expert Committe: The diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: Jarrett RJ: The cardiovascular risk associated with impaired glucose tolerance. Diabetic Med. 1996; 13:S15S Anderson DKG, Svärdsudd K: Longterm glycemic control relates to mortality in type II diabetes. Diabetes Care 1993; 18: Pirart J: Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and Diabete Metab. 1977; 3: Kannel WB, McGee DL: Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. J A M A 1979; 241: Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, Jarrett RJ, Keen H: Coronary-heart-disease risk and impaired glucose tolerance. Lancet 1980; 8183: Fuller JH, Shipley MJ, Rose G, Jarrett RJ, Keen H: Mortality from coronary heart disease and stroke in relation to degree of glycemia: the Whitehall study. Br Med J Clin Res Ed 1983; 287: Barret-Connor EL, Cohn BA, Wingard DL, Edelstein SL: Why is diabetes mellitus a stronger risk factor for fatal ischemic heart disease in women than in men? The Rancho Bernardo Study. J A M A 1991; 265: Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi MG: Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI2 study. J Am Coll Cardiol 1933; 22: Stamler J, Vaccario O, Neaton JD, Wnrworth D: Diabetes, other risk factors and 12yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intevention trial. Diabetes Care 1993; 16: Raskin P, Rosenstock J: Blood glucose and diabetic complications. Ann Intern Med 1986; 105: Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with noninsulindependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6years study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: Jackson CA, Yudkin JS, Forrest RD: A comparison of the relationship of the glucose tolerance test and the glycated haemoglobin assay with diabetic vascular disease in the community. Diab Res Clin Pract 1992; 17: Gerstein HG, Yusuf S: Dysglycaemia and risk of cardiovascular disease. Lancet 1996; 347: Diabetes Control and Complication Trial Research Group: The effects of intensive treatment of diabetes on the development and progresion of longterm complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34.). Lancet 198; 352: Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, Richard JL, Claude JR, Warnet JM, Rosselin GE, Eschwege E: Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the ParisProspective Study, 15year followup. Diabetologia 1991; 34: Denker PS, Pollock VF: Fasting serum insulin levels in essential hypertension. A metaanalysis. Arch Intern Med 1992; 152: Stern M: Natural history of macrovascular disease in type 2 diabetes: role of insulin resistance. Diabetes Care 1999; 22, Suppl.3.: C21C Bogardus C: Agonist: The cause for insulin resistance as a necessary and sufficient cause of type II diabetes mellitus. J Lab Clin Med 1995; 125: Jarret RJ: Type-2 (noninsulindependent) diabetes mellitus and cardiovascular disease chicken, egg or neither? Diabetologia 1984; 26: Pogátsa G: A 2-es típusú cukorbetegségtôl a metabolikus Xsyndromáig. Orv Hetil 1999; 140: Davidson JK (Ed.): Clinical Diabetes Mellitus. A problemoriented approach. NewYork, Thieme Medical Publishers, Inc Harris MI: Undiagnosed NIDDM clinical and public health issues. Diabetes Care 1993; 16: Cukorbetegség a szív- és érrendszeri elváltozások közvetlen kockázati tényezôje 25. Herman JB, Medalie JH, Goldbourt U: Differences in cardiovascular morbidity and mortality between previously known and newly diagnosed adult diabetics. Diabetologia 1977; 13: Crepaldi G, Nosadini R: Diabetic Cardiopathy: Is it a real entity? Diabetes Metabolism Reviews 1988; 4: Brownlee M, Cerami A, Vlassara H: Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988; 318: Brownlee M, Vlassara H, Cerami A: Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. Ann Int Med 1984; 101: Bennett T, Hosking JD, Hampton JR: Cardiovascular reflex responses to apnoeic face immersion and mental stress in diabetic subjects. Cardiovasc Res 1976; 10: Factor SM, Okun EM, Minase T: Capillary microaneurysms in human diabetic heart. N Engl J Med : Dandona P, James IM, Newbury PA, Woollard ML, Beckett AG: Cerebral blood flow in diabetes mellitus: evidence of abnormal cerebrovascular reactivity. Brit Med J 1978; 2: Ewald U, Tuvemo T, Rooth G: Early reduction of vascular reactivity in diabetic children detected by transcutaneous oxygen electrode. Lancet 1981; 233: Koltai MZ, Jermendy G, Kiss V, Wagner M, Pogátsa G: The effects of sympathetic stimulation and adenosine on coronary circulation and heart function in diabetes mellitus. Acta Physiol Hung 1984; 63: Palik I, Koltai MZ, Wagner M, Kolonics I, Pogátsa G: Altered adrenergic responses of the coronary arterial bed in alloxandiabetic dogs. Experientia 1982; 38: Mayhan WG: Impairment of endotheliumdependent dilatation of the basilar artery during diabetes mellitus. Brain Res 1992; 580: Pogátsa G: Altered adrenergic response of the coronary and femoral arterial bed in alloxandiabetic dogs. Adv Physiol Sci 1980; 27: Pogátsa G, Koltai MZ: The role of altered diabetic coronary reactivity in myocardial ischaemia. In: WillShahab,L.(Ed.:): Cellular and molecular aspects of the regulation of the heart. Abhandlungen der Akademie der Wissenschaften der DDR, Abt. Mathematik- Naturwissenschaften Technik, Berlin, Akad. Verl., pp Takahashi K, Ghatei MA, Lam HC, O'Halloran DJ, Bloom SR: Elevated plasma endothelin in patients with diabetes mellitus. Diabetologia : CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4:

6 39. Koltai MZ, Rösen P, Ballagi-Pordány G, Hadházy P, Pogátsa G: Increased vasoconstrictor response to noradrenaline in femoral vascular bed of diabetic dogs. Is thromboxane A2 involved? Cardiovasc Res 1990; 24: Meiner CL, Knatternd GL, Prout TE, Klimt CR: A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adultonset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 Suppl.: Samaha FF, Heineman FW, Ince C, Fleming J, Balaban RS: ATP-sensitive potassiumchannel is essential to maintain basal coronary vascular tone in vivo. Am J Physiol 1992; 262:C1220C Gross GJ, Auchampach JA: Blockade of ATPsensitive potassium channel prevents myocardial preconditioning in dogs. Circ Res 1992; 70: Pogátsa G, Koltai MZ, Hadházy P, Köszeghy A, Ballagi-Pordány G: Insulin induced reversibility of altered responsiveness in femoral arterial bed of diabetic dogs. Diabetes Res 1988; 9: Pogátsa G: A biguanid és a thiazolidinedionvegyületek hatása az anyagcserére és a metabolikus X szindróma tüneteire. Diabetol Hung 1998; 6,Suppl.3.: Balfour JA, McTavish D: Acarbose. An update of its pharmacology and therapeutic use in diabetes mellitus. Drugs 1993; 45: CARDIOLOGIA HUNGARICA 1999;4: