A központi idegrendszer fontosabb betegségei

Átírás

1 A központi idegrendszer fontosabb betegségei

2 Pain is a more terrible lord of mankind than even death itself. Albert Schweitzer (1931) Egy olyan kellemetlen szenzoros, szubjektív (érzet és emóció) élmény, amely valódi vagy potenciális szöveti károsodással áll kapcsolatban A fájdalomnak protektív funkciója van; olyan károsodást vagy stimulust t jelez, ami elég erős ő ahhoz, hogy potenciális szövetkárosodást idézzen elő Nincs adaptáció a fájdalomhoz; az idő előrehaladtával fokozódhat (fájdalomamplifikációvagy amplifikáció hyperalgesia) A figyelmeztető funkció tudomásulvétele után a fájdalmat csillapítsuk! 2

3 Fájdalomküszöb Az a pont ahol az alkalmazott stimulus fájdalmassá válik Individuális differencia: minimális Fájdalom tolerancia A fájdalom elviselésének az ideje vagy intenzitása, mielőtt a beteg csillapítani/csillapíttatni akarja Individuális differencia: jelentős Csökkentia toleranciát: ismételt expozíció, fáradtság, alvásmegvonás, szorongás Fokozza a toleranciát: meleg, hideg, alkohol fogyasztás, hypnosis, hit 3

4 Normális fájdalom válasz Fájdalomé érzés Fél az orvosi beavatkozástól Fájdalom mérzés Sérülést megélt katona, atléta Sérülés Normális fájdalom válasz Az ingerlés intenzitása Gyenge Fájdalmas Az ingerlés intenzitás 4

5 Hyperalgesia A fájdalomérzés görbéje balra tolódik megnő az érzékenység a stimulussal szemben; enyhe inger fájdalmassá válhat A hyperalgesia fajtái Primer hyperalgesia: a fokozott fájdalomérzés a sérülés helyén mutatható ki a nociceptorok érzékenysége miatt (A károsodott szövetből felszabaduló anyagok stimulálják a receptorokat). Az Aδ és C rostok vezetik a nociceptorok ingerületét Primer hyperalgesiát kiváltó anyagok» Kálium és hisztamin a sérült sejtekből szabadul ki» Szerotonin thrombocytákból szabadul ki» Bradykinin leghatásosabb anyag» Prosztaglandinok és leukotriének» P anyag (Substance P) 5

6 Primer hyperalgesia 6

7 Cortex Másodlagos érzőkéreg Elsődleges érzőkéreg Thalamus Periaqueaductalis szürkeállomány Híd, nyúltvelő Formatio reticularis Foszfolipáz A 2 Thromboxán A 2 Aδ v C rost PLA 2 TxA 2 PG Szabad didegvégződés BK Arachidonsav AA Cyc Sejt / szövet Bradykinin Ciklooxigenáz Prosztaglandinok 7

8 Szekunder hyperalgesia: fokozott fájdalomérzés a sérüléstől közeli vagy távoli területen t is Allodynia» Kéz sérülés kar fájdalom» Hólyag gyulladás fájdalom a hasi vagy kismedencei régióban A szekunder hyperalgesia az alacsony küszöbű mechanoreceptorok stimulálása (Aß rostok vezetik) miatt jön létre. Az általuk továbbított információ feldolgozása a központi idegrendszerbenmegváltozik, amita a primerhyperalgesiás területből kiinduló afferentáció fenntart. Olyan stimulus, amely normális körülmények között nem okoz fájdalmat (szellő fuvallata, finom simogatás fájdalmas) 8

9 A fájdalom típusai Akut, traumás, nociceptív fájdalom Egy rövid fájdalmas stimulusra adott válasz, a protektív védő funkciók aktiválásával Gyulladásos fájdalom Nociceptor szenzitizáció a gyulladás miatt jön létre (primer és szekunder hyperalgesia), korábban nem reagáló receptorok aktiválódása és fokozott központi idegrendszeri válasz Neuropátiás fájdalom / fájdalom szindrómák (perifériás és centrális) Az idegrendszer károsodása miatt alakul ki Spontán fájdalom, nagymértékben csökkent fájdalomküszöb, mechanikai allodynia Nincs korreláció a fájdalmas stimulus és a fájdalomérzés között 9

10 Fájdalom Akut, traumás, nociceptív fájdalom Rövid ideig tartó perifériás sérülés Rövid ideig tart Gyulladásos fájdalom Neuropathiás fájdalom / fájdalom szindrómák Gyulladás; perifériás sérülés Neurológiai betegség Perzisztáló Abnormális: spontán fájdalom, csökkent, fájdalomküszöb, mechanikai allodynia 10

11 11

12 12

13 Másodlagos érzőkéreg Elsődleges érzőkéreg Thalamus Aδ rostok Leszálló pályák C rostok Agytörzs Formáció reticularis Neospinothalamicus pálya gyors fájdalom Paleospinothalamicus pálya lassú fájdalom 13

14 Kapu ( gate control ) rendszer Élettani mechanizmus, amelyet pszichológiai faktorok befolyásolhatnak Az érzőrostok Aß (vastag) és a fájdalomérzékelő C (vékony) rostok konvergálnak a gerincvelő hátsó szarvában Az ingerület terjedést a gerincvelő rostjaira a szubsztancia gelatinosa ban levő kapu mechanizmus szabályozza Kapu nyitva vagy részlegesen nyitva van a stimulus tovább jut Kapu zárva a stimulus nem jut tovább (a kicsi átmérőjű fájdalom rostok ingerülete nem ingerli a hátsószarvi neuronokat) 14

15 A kapu mechanizmust befolyásolja A vastag és vékony rostok relatív aktivitása Vastag rostok aktivitásfokozódása blokkolja a fájdalom transzmissziót Vékony rostok aktivitásfokozódása elősegíti a fájdalom transzmissziót A központi idegrendszerből leszálló ingerületek periaqueductalisszürke állomány á + (lélektani faktorok és fájdalom) 15

16 Somesthesia Nocicepció Aß rostok Enkephalinerg interneuron C rostok Gate control teória:a gerincvelő hátulsó szarvának II. szelvényében elhelyezkedő gátló interneuronokat közvetlenül és közvetetten (a serkentő interneuronokon keresztül) tudja aktiválni a somatoszenzoros afferens (Aß rost). A fájdalmas terület maszírozása csökkenti a fájdalmat 16

17 Nyitott kapu Zárt kapu Fizikai körülmények Fizikai körülmények A károsodás mértéke Gyógyszerek, kapu elven működő Lélektani körülmények stimuláció (melegítés, Szorongás, félelem, depresszió massage) Lélektani körülmények Mentális körülmények Pozitív emóciók, Fájdalomra koncentrál elernyedés Mentális körülmények Intenzív koncentráció (másra) 17

18 Leszálló pályák Az agytörzsből kiinduló 2 leszálló pálya szerepet játszik a fájdalom szabályozásában Periaqueductalis szürkeállomány (PAG): intrinsic fájdalomcsillapító rendszer PAG s muláció szelek v fájdalom szupresszió PAG gazdag ópiát receptorokban és endogén ópioid peptidekben, morfin PAG ba történő adása analgéziát okoz Csillapíthatatlan fájdalom esetén a PAG ba ültetett elektród (stimulus indukált analgesia) mérsékelheti a fájdalmat A PAG a fájdalmat a gerincvelőben modulálja (pre vagy postsynaptikus gátlás) Nucleus raphe magnus (szerotonin) PAG, ópioidok aktiválják Nem annyira specifikus, mint a PAG 18

19 Akut, traumás, nociceptív fájdalom 19

20 Akut fájdalom Olyan fájdalom, amely a kiváltó ok eliminálásával megszűnik A fájdalom megjelenése gyors és általában szövetkárosodással kapcsolatos Jellemzi: szimpatikus stimuláció (vegetatív hyperaktivitás tachycardia, tachypnoe, fokozott perifériás véráramlás és vérnyomás, sápadtság, á dilatált pupillák, diaphoresis) i Az akut fájdalom főbb típusai Szomatikus: szuperficiális vagy mélyfájdalom Visceralis Kisugárzó fájdalom 20

21 Szuperficiális szomatikus (kután) fájdalom Bőr és szubkután szövetekből indul ki Bőr: bizsergő, éles, vagy égő fájdalom Erek: lüktető fájdalom Stimulus lehet: mechanikai, hő, kémiai, elektromos Mély szomatikus fájdalom Fájdalom kiindulása: izom, ín, szalagok, csontok, ízületek és artériák Fájdalom jellege: diffúz és a környező területekre sugárzik Ízület: jól lokalizált, éles vagy égő Csont: tompa sajgó Izom: tompa vagy görcsös 21

22 Visceralis (zsigeri) fájdalom A szervek innervációja 2 úton történik Vegetatív funkció ellátását biztosító idegek (viscerális) Fájdalom nehezen lokalizált és gyakran kisugárzik a test felszínére Spinalis idegek (parietális pálya) Fájdalom közvetlenül a fájdalmas terület felett érezhető A zsigeri szervek, a peritoneum és az omentum maius érzéketlenek a különféle (vágó, tépő, zúzó égető) stimulusokkal lszemben Kevesebb fájdalom receptor van a zsigeri szervekben Üreges szervekben főként a símaizom falban, a tömör szervekben az őket borító tokban A fájdalom a símaizom fal vagy tok kóros feszülése, vongálódása ischaemiájavagy gyulladása miatt jöhet létre és a zsigeri afferensek által kiváltott reflexekek kísérik: nausea, hányás, izzadás, vérnyomás változások A zsigeri fájdalom reflexes izomkontrakciót válthat ki Peritoneumot érintő viscerális gyulladásos folyamat miatt izom védekezés jöhet létre (defance musculaire) 22

23 Kisugárzó fájdalom Fájdalom a test egy pontján keletkezik és úgy érzékeli a beteg mintha máshol lenne Azonos gerincvelői szegmentumhoz tartozik (azonos dermatoma) Leggyakoribb teória a konvergencia projekció teória Két (v. több) afferens konvergál ugyanarra a sejtre Agy nem tudja eldönteni a forrást 23

24 Spinothalami cus pálya Szimpatikus ganglion Kisugárzó fájdalom helye a bőrön Vazokonstrikció Fokozott szimpatikus aktivitás a bőrben Izom kontrakció Zsigeri és motoros reflexek más területen 24

25 25

26 Krónikus fájdalom Olyan fájdalom amely megmarad a kezelés vagy akár a gyógyulás után is és nincs további biológiai célja Folyamatos vagy intermittáló, de 6 hónapnál hosszabb az ideig tart Minimális a vegetatív hyperaktivitás; a legfőbb szimptómák: irritabilitás, energia és koncentráció hiánya, szorongás, insomnia, i depresszió ió(leggyakoribb) Kialakulásában szerepet játszó faktorok Organikus (fejfájás, derék fájdalom, arthritises fájdalom, tumoros betegek fájdalma) Pszichológiai, környezeti: A fájdalom súlyosbodik emocionális vagy fizikai stressz hatására 26

27 Neuropátiás fájdalom szindrómák A központi idegrendszer (centrális fájdalom) vagy a perifériás idegek (perifériás fájdalom) károsodása miatt kialakuló fájdalom Gyakran súlyos és nem reagál ópiát adásra A neuropátiás fájdalmat jellemzi Allodynia: fájdalmat válthat ki neutrális (enyhe érintés, szél stb.) stimulus is Dizesztézia Kellemetlen, abnormális érzékelés (spontán vagy kiváltott) Paresztézia Abnormális érzékelés, (spontán vagy kiváltott) 27

28 Hyperalgézia Fájdalmas ingerre adott fokozott válasz Hyperesztézia Csökkent fájdalom küszöb Lancináló fájdalom Elektromos ütés szerű spontán vagy kiváltott fájdalom Hemiagnosia Nem tudja lokalizálni a fájdalmat Stroke után az érintett oldalon izombénulás és fokozott fájdalom tapasztalható Fantom fájdalom Fájdalom az amputált végtagban Myofascialis fájdalom szindrómák Az izom és fascia sérülése miatt 28

29 Neuropátiás fájdalommal járó betegségek Trigeminus neuralgia Infra orbitalis neuritis Post herpeticus neuralgia Supra orbitalis neuritis Intercostalis neuritis Cervicalis radiculopátia Fájdalmas diabetes neuropátia HIV asszociált neuropátia Lumbaris radiculopátia Meralgia paresthetica Brachialis neuritis laterális femorális bőrideg sérülése Kemoterápia miatt kialakuló neuropátia Ilio inguinalis neuralgia Occipitalis neuritis Genito femoralis neuralgia Neuroma Carpal tunnel (l (alagút) ú) Femoralis neuritis szindróma Centrális fájdalom (stroke Ulnaris neuritis után) 29

30 A fejfájás (cephalgia) A fájdalomra érzékeny szövetek Extracranialis szövetek (fejbőr, izom, periosteum (stb.) Cranialis és intracranialis vénás szinuszok A dura az agyalapon és az artériák a durán bll belül Trigeminus, facialis, vagus, glossopharyngeus és cervicális (C1 és C3) idegek Tentorium cerebelli a koponyát supratentoriális (2/3) és infratentoriális (1/3) területre osztja Supratentoriális fájdalom frontális és temporális fájdalom Infratentoriális fájdalom occipitális terület, fej és nyak 30

31 A fejfájás kiváltásában szerepet játszó mechanizmusok Erek, periosteum distensiója vagy vongálódása A fej és nyak izmok kontrakciója Felső csigolyák kompressziója Enkephalin szint csökkenése 31

32 A fejfájás leggyakoribb okai Primer fejfájás j Szekunder fejfájás j Neurovaszkuláris típusú fejfájás Migraine i típusú 16% Cluster típusú fejfájás 0.1% Tenziós jellegű fejfájás 69% Egyéb Szisztémás gyulladás (láz) 63% Fjéülé Fejsérülés 4% Egyéb 32

33 Érző neuronok Trigemino vaszkuláris rendszer Paraszimpatikus neuronok Szimpatikus neuronok Könnyezés, orrdugulás A fejfájás kialakulásában fontos szerepe van: 1. Nagy intrakraniális erek és a dura mater and dura mater 2. A fentieket beidegző n trigeminus perifériás terminálisok 3. Trigemino cervicalis komplex: a trigeminus mag centrális terminálisai & C1 és C2 hátsó szarva 33

34 A fejfájás típusai 1. Neurovaszkuláris fejfájás j Migraine típusú fejfájás Unilaterális tompa, nyomó fájdalomként kezdődik; majd lüktető vagy pulzáló a fájdalommá alakul, amely már általában kétoldali Frontális és temporális formák a leggyakoribbak (Trigeminus nociceptiv afferense: ophthalmicus ág) Előfordulás: 2 4 roham/hó, 1 2 napig tart A trigemino vaszkuláris rendszer és kapcsolatai feed forward rendszerként serkentik a rohamok kialakulását, de a migraine rejtélye valahol az agyban lehet A vaszkuláris fejfájás neuro anatómiai pályája A n trigeminus r ophthalmicus trigeminus ganglion trigeminus mag thalamus cortex» A fájdalmat modulálja: középagy (PAG), hypothalamus 34

35 A migraine t vazodilatáció és lokalizált gyulladás jellemzi, ami érzékenyíti az artériákat a fájdalomra (CGRP és SP szint ) A migraine s i fjfájá fejfájásnak k2 típusa van Klasszikus migraine: prodroma, aura (a betegek 30% ban jelentkezik), fejfájás, postdromális fázis» Az aura kialakulásában ioncsatorna (nátrium, kalcium) és ATP gén eltérések lehetségesek Egyszerű migraine azonnali migraine (nincs prodromális fázis)» Multifaktoriális betegség: genetikai és környezeti tényezők 35

36 Cluster típusú fejfájás a legfájdalmasabbnak tartott betegség Megjelenése: 2 3 órával elalvás után (REM alvás) Jellemzi: Állandó, súlyos, nem lüktető unilaterális, retro orbitális fájdalom; azonos oldali paraszimpatikus aktivációval (könnyezés) Ideje: percektől órákon át tarthat Kiválthatja:alkohol,stressz, alkohol, klímaváltozás,szénanátha szénanátha Férfi : nő = 3 : 1 Franz Kfk Kafka 36

37 2. Izom kontrakció miatti fejfájás j (tenziós jellegű fejfájás) Kialakulásában még számos tényezőt nem ismerünk Kiválthatja: a fejbőr, a homlokés a nyakizmok kontrakciója, amit az extracraniális artériák összehúzódása is kísér A központi idegrendszer primer betegségének is tartják Fájdalom jellege: abroncsszerű fájdalom és az occipito cervicalis terület érzékeny Formái Epizódikus típus: a fejfájást megelőző stressz, szorongás vagy fáradtság miatt Krónikus típus: nőkön gyakoribb és kapcsolatban állhat szorongással, depresszióval; hónapokig, évekig eltarthat 37

38 Az addikció neurobiológiája és kórélettana Szenvedélybetegségek / addikció / dependencia: kényszeres viselkedésformák, melyek az egyénre és környezetére is károsak Folyamatos késztetés egy bizonyos magatartás végrehajtására (szer bevétele, evés, játék, lopás, szex, testedzés, t vallás..) Tolerancia kialakulása (több szer, több idő) Eredménytelen leszokási kísérletek és ismételt relapszusok Megvonási tünetek: testi (nincs minden drognál) ál)és lelkilk tünetek Belső értékek megváltozása (személyiségváltozás) a szenvedély tárgya felértékelődik Kóros állapotok kialakulása: k lá betegségek k(testi ti és lelki) lki) Formái: kémiai és viselkedési addikció (ártalmas szerhasználat vagy ártalmas viselkedés pontosabb meghatározás lenne) 38

39 Kémiai addikció / pszichoaktív szer dependencia / drogfüggés Pszichoaktív szerek/drogok: természetes vagy mesterséges anyagok, amelyeka a központi idegrendszer működését akutan és krónikusan megváltoztatják Drogok: főként növényi, ritkán állati eredetű szerek. A magyarban illegális pszichoaktív szert jelent így az alkohol és cigaretta nem drog. Az illegális szerekre a kábítószer elnevezést használjuk! Drog abúzus: a szer a felhasználó által meghatározott módon (túlzott mértékben, nem orvosi céllal) jut be a szervezetbe» Hosszan tartó abúzus krónikus károsodást eredményez Együttes abúzus» Nikotin + alkohol, alkohol + heroin, heroin + barbiturátok, heroin + kokain, kokain + benzodiazepinek 39

40 Az addikció krónikus, relapszusokkal kísért betegség 1. Intoxikáció (csökkent tudatállapot) a bevitelt korlátozó kontroll elvesztése (binging) Az agyi jutalmazó rendszer aktiválódása (ventralis striatum [n accumbens], kiterjedt amygdala és ideghálózatai) Az agyi jutalmazó rendszer specifikus fk neurokémiai rendszereinek (dopamin, opioidok, GABA, endokannabinoidok) deszenzitizációja 2. Negatív érzelmi állapotmegjelenése (megvonási tünetek) Az agy stressz rendszerének (CRF, NE) aktiválódása és az agyi anti stressz (NPY) rendszer diszfunkciója 3. Kényszeres drogkereső magatartás (sóvárgás) A megváltozott jutalmi set point ot a jutalmazó és a stressz rendszerben létrejött változások biztosítják 40

41 Az agyi jutalmazó rendszer Jutalmak Természetes jutalmak: szociális kötődés, táplálék, szex.. Kábítószerek: a jutalmazórendszer útonállói ; a jutalmazó rendszert sokkal intenzívebben és hosszabban aktiválják, mint a természetes jutalmak Mediális előagyi köteg (MFB) Ventrális tegmetális area (VTA) 41

42 Intoxikáció/mértéktelen bevitel A mezo kortiko limbikus DA rendszer és a ventralis striatumban lévő terminálisai (NAcc) játszanak szerepet a pozitív megerősítő válasz kialakulásában, irányítják a célorientált viselkedést vagy általában láb az aktiválást Főbb transzmitterek: dopamin (a kábítószer asszociált környezeti tényezők előtérbe kerülnek) és opioid peptidek (a kellemes érzés megélése) Ismételt expozíciókor a transzmitterek depletálódnak (negatív élvezeti hatások) DA dysphoria Opiatok fájdalom Szerotonin dysphoria GABA szorongás, pánikrohamok k Az addikció jutalomzavar betegség Euphoria, jutalom (ventrális striatum [VS], beleértve a n accumbenst is) Szokások, perszeverációk (dorzális striatum [DS] glubus pallidus [GP] thalamus [Thal] VTA NAcc 42

43 43

44 Kábítószerek Neurotranszmitterek Hatáshelyek Kokain és amfetaminok Nikotin Opioidok 9 tetrahidrokannabinol Alkohol Dopamin hidroxi vajsav (GABA) Nucleus accumbens Amygdala Dopamin Nucleus accumbens hidroxi vajsav (GABA) Ventrális tegmetális area Opioid peptidek Amygdala Opioid peptidek Dopamin Endokannabinoidok Endokannabinoidok Opioid peptidek Dopamin Dopamin Opioid peptidek hidroxi vajsav (GABA) Glutamát Endokannabinoidok Nucleus accumbens Ventrális tegmetális area Nucleus accumbens Ventrális tegmetális area Nucleus accumbens Ventrális tegmetális area Amygdala 44

45 Megvonás/negatív érzelmi állapot A pozitív megerősítésben szerepet játszó hatások kimerülnek A stressz rendszer túlzottan aktív az akut és az elnyújtott megvonás alatt CFR rendszer aktiválódik megvonás során A megvonási tünetek csökkenthetők CRF vagy kappa anatgonistával A CRF extrahypothalamikus hatása felerősödik és a hypothalamikus gyengül megvonás során Azaddikció a stressz bőségének zavara Cökk Csökkent jutalom (ventrális striatum [VS], beleértve a n accumbens) Rossz közérzet, dysphoria, yp negatív érzések (amygdala [AMG], a stria terminalis ágy magja [BNST]) 45

46 Sóvárgás Főként glutamát tartalmú kortikális körök aktiválódása miatt jön létre Csökken a jutalmazó és PFC körök aktivitása A kényszeres drogkereső magatartás dorsalis striatalis, a dorsalis pallidalis és a thalamo cortical is rendszereket érinti Az agyi stressz rendszer működése aktív marad Az addikció egy önszabályozási zavar A sóvárgás szubjektív hatásai; végrehajtó funkció (elülső cinguláris [AC], mediális prefrontális [mpfc] ES orbitofrontális [OFC] cortex Kondicionált jelek (az amygdala basolaterális n) Kondicionált kontextuális jegyek (hippocampus [Hippo] 46

47 Függőségi ciklus Intoxikáció Akut megerősítés / korlátozott hozzáférés Genetikai szerepe a függőségben ~ 50% Környezeti tényezők Stressz (gyermekkori bántalmazás, szeparáció) Kondicionálás Mértéktelen bevitel Jutalmazó effektus Függőség Neuroadaptáció Megvonás Dsyphoria, ingerlékenység, szorongás Sóvárgás Relapszus 47

48 48

49 Agyi vérellátási zavarok Agyi vérellátási zavarok Agyi érkatasztrófák (stroke)

50 arteria cerebri anterior arteria cerebri media arteria basilaris arteria carotis interna arteria carotis externa arteria vertebralis arteria subclavia aorta 50

51 Anterior keringési rendszer Posterior keringési rendszer 51

52 Az agy vérellátási zavarai Agyi ischaemia Globális ischaemia Anaemiás forma szívmegállás esetén, a keringés összeomlásakor Hyperaemiás forma vénás keringés akadályozott (stranguláció) Fokális ischaemia Agyi erek szűkülete Ischaemiás (okklúzív) stroke (thrombosis / embólia), ) TIA Agyvérzések Intracerebrális (állományi) vérzés Subarachnoidealis vérzés Másodlagosan vérzik be az ischaemiás terület 52

53 Az agyi vérellátási zavarok megjelenési formái 1. Stroke az agyi funkció gyorsan kialakuló, vaszkuláris eredetű fokális (vagy globális) zavara. A klinikai tünetek és jelek 24 óránál tovább tartanak (kivéve, ha műtéttel megszüntetjük vagy a beteg meghal). Definitív fokális jelek: Egy vagy kétoldali motoros károsodás (beleértve a diszkordinációt is) Egy vagy kétoldali érzékszervi károsodás Aphasia /dysphasia (nem folyékony beszéd) Hemianopia (féloldali látótér károsodás), kettős látás, tekintés zavar (a bulbusok konjugált deviációja oldalirányban) Akutan kialakuló dysphagia vagy apraxia vagy ataxia vagy percepciós hiány 53

54 2. Tranziens ischaemiás attack (TIA) Az elégtelen cerebrális vagy ocularis vérellátás miatt agyi tünetek vagy egyoldali li látásromlás á (monocularis) alakul lklki. Az elégtelen vérellátás oka: csökkent véráramlás, arteriális thrombosis vagy embólia A kifejlődő tünetek fokálisak és 24 óránál rövidebb ideig állnak fenn. A TIA általában a stroke előhírnöke (a betegek 5% a 1 hónapon, 12% a 1 éven belül stroke ot kap; 25% nak 3 hónapon belül ismételt TIA lesz) 1. a carotis rendszert érintő TIA Unilaterális motoros gyengeség vagy szenzoros szimptómák (aphasia, monocularis látásvesztés) 2. a vertebrobasilaris rendszert érintő TIA Bilaterális motoros érintettség Bilaterális szenzoros szimptómák Diplopia Vertigo Dysphagia 54

55 Agyi érkatasztrófák Agyi érkatasztrófák t Ischaemiás stroke 85% Agyvérzés 15% Cerebrovaszkuláris Penetráló (lacunáris) Szív eredetű embólia Egyéb, ritka okok atherosclerosis 60% artériák betegsége 20% 15% Stenosis Ulcerált plakk (embólia) Dissectio, migrén, orális kontraceptivum szedése dohányzó nőkben, meningovaszkuláris szifilisz, cocain és amphetamin abúzus, prothrombotikus állapotok Pitvar fibrilláció Akut MI Reumás szívbaj Kamrai aneurysma Műbillentyű, egyéb 5% Intracerebrális vérzés Subarachnoidális vérzés 55

56 Ischaemiás (okklúzív) stroke Az okklúzió oka: Thrombosis az agyi érkatasztrófák leggyakoribb típusa Atherosclerosis, hypertenzió Embólia Vérrög (ált. a nyak vagy a szív területéről indul ki), levegő buborék, tumor fragmentum, zsír, 56

57 Az okklúzió időbeli lefolyása óra Infarctus Ischaemiás penumbra 57

58 Az ischaemiás sejtpusztulás mechanizmusa Excitotoxictás Peri infarktusos depolarizáció Gyulladás Apoptosis s Percek Órák Nap ok Excitotoxicitás Ionegyensúly zavar miatt neurotranszmitter felszabadulás, glutamát re uptake gátolt NMDA/AMPA receptor kötés Ca influx PL és proteáz aktiváció membrán degradáció 58

59 Peri infarktusos depolarizációk Az infarktusos mag expanzióját segíti elő a penumbra rovására Hypothermia, NMDA és glicin antagonisták az ischemiás léziót Gyulladás A sérülés triggereli a gyulladásos folyamatot, vagy az atherosclerosisgyulladásos ll jl jelenségek precipitálják itáljáka stroke kialakulását Az elzáródást követően Transzkripciós ió faktorokat k t kódoló korai gének aktivációja iój (c fos, f c jun) ) [perceken belül] Hőshock fehérje gének aktivációja [1 2 órán belül] Kemokin és citokin expresszió (IL 1, 6,8 TNF α, MCP 1) [12 24hr] 24 A fő gyulladásos mediátorok: inos, COX 2, IL 1, MCP 1 Apoptosis Enyhe ischaemia i apoptosist t okoz, de inkább aponecrosis figyelhető meg Az apoptosis kaszpáz függő módon a penumbrában játszódhat csakle (ATP kell a működéséhez) A folyamatot reaktív gyökök és proteázok indíthatják el 59 Kaszpáz független apoptosist NMDA receptor aktiváció indukálhat

60 Az agyi ischaemia további következményei Ischaemiás penumbra kialakulása (ld korábban) Lassan rendeződő mikrokeringés (no reflow) Alakos elemek aggregációja Endothél duzzanat Astrogila duzzanat a kis erek körül Reperfúziós károsodás (oxidatív és nitrozatív stressz) Aktivált neutrophil granulocyták Diaschisis (a károsodástól távolabb is csökken a véráramlás) Az agyi vérkeringés autoregulációja nem működik Ischaemiás (citotoxikus és vazogén) ödéma kialakulása 60

61 Thrombolytikumok: csökkentik az ischaemiás károsodást Neuroprotektív szerek: minimalizálják az ischaemiás penumbra másodlagos hatását 61

62 Agyvérzés Intracerebrális (állományi) vérzés 62

63 Agyvérzés Intracerebrális (állományi) vérzés é Az agyszövetbe történő vérzés Oka: krónikus hypertenzió Lobaris (i.e., perifériás, nem szubkortikális) Nem hypertenzió az ok Előfordul a stroke 10% ában Szubarachnoideális vérzés Agyféltekéket beborító vérzés Általában aneurysma ruptúra okozza Sebészeti, sürgősségi ellátást igényel: aneurysma clip Előfordul a stroke 5% ában A tünetek megjelenése gyors Súlyos fejfájás Mentális funkció károsodása +/ (Csökkent tudatállapot) Görcsök, nyaki fájdalom és tarkómerevség gyakori Fénykerülés Nausea, hányás 63

64 Lacunarisinfarctus Roncsoló agyvérzés Szubarachnoideális vérzés 64

65 Az akut stroke főbb kockázati tényezői Korábban lezajlott stroke vagy TIA Magas vérnyomás Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, pitvarfibrilláció Elhízás Carotis stenosis Cigarettázás 65

66 a. communicans anterior a. carotis interna a. communicans posterior a. cerebri anterior a. cerebri media a. choroidea a. cerebri posterior a. basilaris ágai 66

67 Az öt legfontosabb stroke szindróma jellemzése Anterior keringési iszindrómák ák( (az a carotis által l ellátott terület) 1. Arteria cerebri media 2. Arteria carotis interna 3. Posterior keringési szindrómák (arteria vertebralis + arteria basilaris ellátási területe) 4. Lacunáris agyi érkatasztrófák <1,5 cm subcorticalis infarktusok a perforator erekkel ellátott (putamen, capsula interna & externa, thalamus és agytörzs) régiókban Motoros és ataxiás hemiparesis [sérülés: contralaterális capsula interna; thalamo capsuláris régió és a híd egy része] Szenzoros stroke (arc, kéz és láb zsibbadás) [sérülés: contralaterális thalamus] 5. Vízválasztó ó ( (határzóna) infarktus Az összes agyi érkatasztrófák 5% a Két artériás rendszer közötti területen, disztálisan kialakuló károsodás Változatos megjelenési formák 67

68 Anterior keringési szindrómák arteria cerebri media A stroke során a leggyakrabban károsodó ér arteria cerebri anterior arteriacarotis interna 68

69 1. Arteria cerebri media Tünetek: változóak enyhe nagyon súlyos (malignus stroke: agyödéma, herniáció) Kontralaterális hemiparesis, hemihypesthesia, hemianposia Ipsilaterális konjugált szem és fej deviáció ( a beteg a gócot nézi ) Aphasia (nem tud beszélni) Domináns hemispherium = beszédközpont Kontralaterális multimodális hemineglect (vizuális, motoros, érzékelési, térbeli, auditoros) Anosognosia (tagadja a betegségét) Anosodiaphoria (indifferens a betegségével szemben) Asomatognosia (oldaltévesztés) 69

70 Bal oldal Jobb oldal B J B J B J 70

71 2. Arteria carotis interna Embóliás vagy progresszív atheroslerotikus eredetű elzáródás miatt alakul ki Az embóliás forma súlyos, azonnali tüneteket okoz. A retina ischaemia miatti tünetek lehetnek tranziensek (amaurosis fugax) vagy perzisztensek

72 3. Posterior keringési szindrómák Az agyi érkatasztrófát megelőzően gyakori a TIA Ipsilaterális fejfájás Szédülés, diplopia, dysarthria, dysphagia, dystaxia Tekintési bénulás Nystagmus Horner (Bernard Horner) szindróma (myosis, ptosis, féloldali facialis anhydrosis) hypothalamus, agytörzs, gerincvelői szimpatikus pálya sérül 72

73 Hemi vagy quadriparesis Törzs ataxia Érzéscsökkenés (féloldali vagy mind a Végtag ataxia 4 végtagon) Egyensúly és koordinációs zavarok Keresztezett eesteetttünetek (szemhéj és szájzug tünetek ipsilaterális, test Hányás, hányinger contralaterális) Diplopia, conjugált v disconjugált tkité tekintés, tkitéibé tekintési bénulás, anisocoria i Vertigo, tinnitus, egyoldali süketség Nausea, hányás, csuklás, abnormális légzés Csökkent tudatállapot

74 Agyödéma Az agy térfogata megnövekszik az agy víztartalmának megnövekedése miatt Három formája ismeretes 1. Vazogén agyödéma; EC ödéma fehérállományban alakul ki Vér agy gát károsodás Hirtelen kialakuló nyomásfokozódás miatt (hypertenziós krízis) Fehérjében gazdag folyadék jut be az agyszövetbe további folyadék beáramlás követi (ozmotikus hatás miatt) Az agyi erek endothél sejtjeinek károsodása Mérgezés (ólom) miatt 74

75 2. Citotoxikus agyödéma; IC ödéma az astrocytákat és neuronokat érinti, a szürke állományban alakul ki Az ATP dependens Na + pumpa elégtelensége miatt (hypoxia, fejet ért trauma, agyi keringészavar, anyagcsere zavar: májelégtelenség gés ozmotikus zavar: hyponatraemia következtében) sejtmembrán károsodás alakul ki A sejtekben Ca, Na és H 2 O halmozódik fel, az EC folyadék a sejtbe jut IC ödéma A vazogén és citotoxikus ödéma együttesen is előfordulhat: agyi infarktusok és fejet ért trauma esetén 3. Intersticiális agyödéma Liquor elfolyási zavar miatt alakul ki (hydrocephalus) Az ependyma feszülés miatt liquor kerül az agykamrákból a környező ő periventrikuláris ik i térbe 75

76 Energiaellátás zavara Depolarizáció Vazogén agyödéma H 2 O beáramlás Sejtduzzadás Citotoxikus agyödéma Intersticiális agyödéma 76

77 Az agyödéma következményei Fejfájás Hányinger Hányás Bradycardia Hypertenzió Fixált pupillák Coma Agynyomás fokozódás Papilla ödéma További tünetek Az agyszövet herniációja Sürgősségi ellátást igényel 77

78 Görcsök és epilepszia Epilepszia: p ismétlődő, átmeneti görcsökkel és gyakran csökkent tudatállapottal kísért krónikus neurológiai betegség. A cerebrovaszkuláris katasztrófák után a leggyakoribb neurológiai betegség A görcs az epileptogén fókuszban alakul ki. Az epileptogén fókusz: abnormális neuronok csoportja (pl cortexben vagy hippocampusban pyramis sejtek ), amely spontán depolarizálódik Epileptogén aktivitás kialakulása celluláris szinten: A serkentő és gátló transzmitter aktivitás egyensúlya változik meg: Az excitatoros aktivitás fokozódása vagy a gátló aktivitás csökkenése 78

79 Az axonok a bazális ganglionhoz, a cerebellumhoz, agytörzshöz és gerincvelőhöz projiciálódnak iálód Hippocampális pyramis sejtek akcióspotenciál burst öt hoznak létre rövid ideig érzékenyek maradnak ismételt aktivációra Az epileptogén fókusz aktiválódásához normális neuronok is kapcsolódnak propagáció A görcs kialakulásakor megfigyelhetünk kóros Motoros aktivitást (konvulzió)» Kifejezett motoros aktivitás eszméletvesztés van vagy nincs» Ha csak korlátozott parciális görcs» Ha kiterjedt generalizált görcs» Fokálisgörcsök másodpercekalatt tovaterjedhetnek és szekunder generalizált görcsök alakulnak ki Szenzoros aktivitást szenzoros görcs Vegetatív működést Lelki tevékenységet 79

80 A görcs jellegzetessége Epilepsziás p görcs lefolyásának jól megjósolható jellege van Prodromális állapot a görcs bekövetkeztét jelző szimptómák amelyek a görcs előtt percekkel, órákkal vagy napokkal korábban jelentkeznek Aura a görcs kezdetekor jelentkező mentális, szenzoros vagy motoros jelek, amelyekre a beteg később emlékezik Segíthet a görcs lokalizálásában Görcs szenzoros, mentális és/vagy motoros jelek Állandó az adott beteg esetén Görcs utáni állapot betegenként és görcs típusként is változik 80

81 Főbb gócok Motoros cortex Vestibuláris cortex Ellenoldali mozgások (a Forgás érzés görcs fókuszhoz viszonyítottan) Temporális lebeny Somatosensoros cortex Komplex magatartás Epilepsziás aura Olfactoros cortex Vizuális cortex Szagok érzése Vizuális aura (fényfelvillanás, színek) Auditoros cortex Auditoros aura (pl. csengés) Hippocampus különösen érzékeny és az epilepsziás aktivitás gyakori forrása 81

82 Aura Komplex parciális görcs Generalizált görcs 82

83 Sclerosis multiplex (SM) A központi idegrendszer autoimmun gyulladásos, demyelinizációs és neurodegeneratív betegsége, amely fiatal felnőtt korban kezdődik. A SM kialakulását bizonyos genetikai és környezeti tényezők elősegítik A progresszív gyulladásos folyamat az agy és a gerincvelő fehér és szürke állományát is érinti; az oligodendrocyták károsodnak, majd az axonok és a neuronok pusztulnak és permanens idegrendszeri funkcióvesztés alakul ki A SM megjelenése alapján 4 csoportba sorolható Relapszussal és remisszióval járó SM (85% ), mely kb. 40% ban szekunder progresszív SM éalakul (főleg neurodegenáció van) Primer progresszív SM (folyamatos állapotromlás) Progresszív relapszusos SM (legritkább, legrosszabb forma) 83

84 Preklinikai fázis Relapszusok és remissziók Másodlagos progresszív SM Agy térfogat változása A betegség klinikai lefolyása Az életminőség romlása MRI aktivitás? év év 20+ év 84

85 Etiológia Genetikai tényezők Fokozott rizikót jelent (pl, észak európaiak esetében) HLA I A3 és B7 antigének HLA II polimorfizmus: Dw2 és DR2 (HLA DRB1* allél; szerepe van az antigén prezentációban és a T sejt szelekcióban; a myelin bázikus proteinnel való kapcsolódásban [molekuláris mimikri]) Interleukin receptor gén (IL 2, 7) polimorfizmus Segítik a thymocyták differenciálódását és a CD4 + CD8 + sejtek fennmaradását Nő > Férfi = 1.8 : 1 SM esetén 31% a valószínűsége, hogy az egypetéjű ikerpár is megbetegszik, kétpetéjű ikrek esetén kb. 5% 85

86 Környezeti tényezők D vitamin ellátottság, napfény expozíció, a magas 25OH D vitamin szint védő hatású Nem betegednek meg a hutteriták (habánok), maorik, latinók, ázsiaiak, indiánok, romák, eszkimók, és bantuk Fertőzéssel átvihető ágensek HHV 4(EBV), HHV 6(roseola infantum v exanthema subitum) ) és Chlamydia pneumoniae Gyakoribb a SM a mononucleosis on átesett vagy magas anti EBV titerű egyénekben 86

87 Az SM kórélettana Kezdeti immunaktiválódás: a kp. idegrendszeren kívül IFN ß HHV 4,6 antigének MBP (molekuláris mimikri) Környezeti tényezők Th 2 citokinek (IL 4,5,6,10,13, TGF ) Aktivált T (CD4 +, CD8 + ), B sejtek és makrofágok* Th 1 citokinek k (TNF, IFN, IL 2,12,15,17,23,27) Ko stimulátor molekulák, Th 1 kemokin receptorok Citokinek A gyulladásos mediátorok károsítják a vér agy gát fehérjéit (occludin, cadherin, claudin) Citokinek B sejtek és Ig ok bejutása a kp. idegrendszerbed *A makrofágok és mikroglia sejtek által termelt szolubilis fakorok: TNF α, leukotriének, thromboxánok, proteázok, és komplement alkotók SM Demyelinizáció Myelin proteinek expozíciója íiój Neurodegeneráció 87

88 Ranvier csomó A szürke állományban az oligodendrocyták a sejttestek; a fehér fhé állományban az axonok körül találhatók. Egy oligodendrocyta több axonot is elláthat myelin hüvellyel Élettani körülmények között az ingerület vezetése szaltatorikus: az ingerület a Ranvier befűződéseken keresztül ugrálva terjed; így sokkal gyorsabb az ingerület vezetése, mint a velőshüvely nélküli rostokon A demyelenizált területeken, a myelin hüvely károsodása miatt rövidzárlat alakul ki és az akciós potenciál terjedése blokkolt. A részlegesen demyelinizált i axonok gyakran mutatják tjákaz Uhthoff jelenséget: terhelésre, melegre romlanak a klinikai tünetek (látás gyengül) A demyelinizált axonok mechanikai stimulálása a Lhermitte jelenség kialakulásához vezethet: előrehajlás, nyakbólintás esetén áramütés szerű érzés a gerinc mentén. Továbbá, spontán akciós potenciálok is kialakulhatnak, ami magyarázhatja a trigeminus neuralgia, myokymia (a szemhéjak (általában az alsó) akaratlan mozgása), paraspinális izomspazmus és foszfének (csukott szemmel észlelhető fényfelvillanás) jelenségét. 88

89 SM léziók leggyakrabban az alábbi helyeken fordulnak elő: nervus opticus, periventricularis fehér állomány, corpus callosum, agytörzs, kisagyi fehér állomány és gerincvelő Sl Sclerosis multiplex l Kiváltott potenciál vizsgálata dg. megállapításához Vizuális (látókérgi) kiváltott potenciál Agytörzsi (hallókérgi) kiváltott potenciál Somatoszenzoros kiváltott potenciál 89

90 Klinikai megjelenés Unifokális N. opticus neuritis: látóideg gyulladása, fájdalma, látási zavarok diplopia Internukleáris ophtalmoplegia: A vízszintes szemmozgások károsodnak; az érintett oldali szem ellenkező ő oldalra tekintéskor nem képes az orr fele nézni, azonban a kifelé tekintés megtartott. Az ellenkező oldali szemen kifelé tekintéskor nystagmus figyelhető meg, melyet követően a szem az eredeti helyzetébe lassan tér vissza. (az agytörzsi fasciculus longitudinalis medialis sérülése) Facialis hyperesztézia vagy trigeminus neuralgia (tic douloureux) Multifokális Gerincvelő károsodás; Motoneuron diszfunkció: paresthesia (fájdalom, zsibbadás), spaszticitás, paralysis Cerebralis károsodás; Progresszív gyengeség, fáradékonyság, á ataxia Légzés, beszéd, nyelés, bél és hólyag problémák (incontinencia) Klasszikus tünet SM ben Charcot triász: skandáló beszéd, nystagmus, intenciós tremor 90

91 Neurodegenerativ kórképek Parkinson szindrómák osztályozása Primer Szekunder Parkinson kór (PK) Sporadikus Öröklődő (85%) (15%) Parkinson plusz szindrómák Multiszisztémás atrófia, Progresszív szupranukleáris bénulás Parkinson szindróma demenciákban Neuroleptikumindukálta Egyéb betegség miatt (pl. encephalitis, stroke, Wilson kór) 91

92 Parkinson kór (PK) A PK progresszív mozgászavarral és neurodegenerációval kísért betegség. A 65 év feletti korosztály 1% t érinti 1. Mozgászavar; A PK klasszikus motoros triásza: 1. nyugalmi tremor 2. izom rigiditás, tartási rendellenesség 3. bradykinesia (lassú mozgás), akinesia (nehézkesen indul az akaratlagos mozgás) 2. Neurodegeneráció: a megmaradt neuronokban intracelluláris lipid és protein aggregátumok (Lewy testek és neuritok) jelennek meg eozin festéssel. A protein aggregátum ubiquitint és synucleint tartalmaz 92

93 A PK fő tüneteiért a substantia nigra pars compacta (SNc) kiterjedt és szelektív dopaminerg (DA) neuron pusztulása felel, de a nem DA erg neuronok (felszálló NE, kolinerg és 5 HT) is éi érinte ek autonóm idegrendszer, d a kogni v funkciók iókés a llkiél lelki élet zavara is társulhatnak t A dopaminerg neuronok degernerációja a substantia nigra pars compacta ban (Lewy testek) Lewy neuritok Lewy testek Bazális ganglionok Nucleus caudatus Putamen Globus pallidus Nucleus subthalamicus 93

94 15 év Premotoros tünetek: szaglás romlása, REM alvás zavara A motoros tünetek (nyugalmi tremor, bradykinesia) unilaterálisan vagy aszimmetrikusan kezdődnek A dopaminerg neuron csökkenés: ~ 60 80% Flexiós testtartás, lárva arc, hypovolémiás beszéd, nyelési nehézség, micrographia 25 év 26 év 94

95 Etiológia PK kialakulásában az öregedésnek,,genetikai és környezeti tényezőknek lehet szerepe. A fontosabb kockázati faktorok Biztos Idős kor; férfiak (1.5x gyakoribb) Nagyon valószínű Monozygota ikrek: korai megjelenésű Parkinson betegség Valószínű Pozitív családi anamnesis Lehetséges Herbicidek, peszticidek, nehézfémek, oldószerek, ipartelep közelsége, g, kútvíz (ásott), ismételt fej trauma, stb.. 95

96 Genetikai tényezők a PK öröklődő formájában Számos gén abnormalitás (PARK1 13) ismert ( synuclein, parkin, UCH L1, PINK1, és DJ 1), amely a mitokondrium és az ubiquitin proteosoma rendszer (UPS) zavarához vezetnek Az synuclein gén domináns mutációja fokozza az synuclein aggregációját az agyban Az synuclein a UPS ben degradálódik Az synuclein fibrillizációját és aggregációját mutációk, oxidatív stressz, és dopamin oxidációja (DA) elősegíti; rontja az UPS funkcióját és mitokondrium károsodást hozhat létre. A recesszív gének mutációja (parkin, DJ 1, és PINK1) csak DA sejt pusztulást okoz, de nincs protein aggregáció. A parkin, a DJ 1 és PINK1 szerepet játszik a normális mitokondriális működésben déb védi a mitokondriumot a károsodástól Parkin, UCH L1, és DJ 1 szerepet játszik a normális UPS működésben 96

97 Normális mitokondrium működés:parkin, ki DJ 1, PINK 1 Normális ubiquitin működés: Parkin, DJ 1, UCH 1 Gátló hatás Bizonyított hatás Feltételezett hatás Ubiquitin proteosoma rendszer (UPS) 97

98 PK kórélettana 1. A sejt toxicitás 2 lh lehetséges útvonala Protein misfolding és aggregáció Az synuclein fokozott termelődése, vagy a toxikus fehérjék csökkent eliminációja (proteosoma diszfunkció) Mitokondrium diszfunkció 2. DA neuronok sérülékenysége Szabadgyök képződés fokozódása Toxinok és peszticidek képesek gátolni a komplex Iműködését mitokondrium diszfunkció. A mitokondrium működés romlása az oxida v stressz, az ATP szintézis romlásához, és az synuclein aggregációjához vezet, és ez hozzájárul az UPS diszfunkcióhoz Oxidatív stressz ronthatja a DJ 1 antioxidáns működését, a parkin működését, és fokozza dopamin oxidációt. A fokozott dopamin oxidáció tovább fokozza az oxidatív stresszt. A mitokondriális és UPS diszfunkció, az oxidatív stressz, és az synuclein aggregáció a DA neuronok károsodását/pusztulását eredményezi PB ben 98

99 Mitokondrium diszfunkció Reak v oxigén gyökök Fehérje károsodás Proteoszóma diszfunkció Aggregátumok Sejt károsodás, pusztulás Környezeti tényezők Genetikai defektusok Az öröklött és a sporadikus PK ban közös az oxidatív stressz jelenléte, a mitokondrium és az UPS abnormális működése, így feltétezhető, hogy a két betegség molekuláris pathogenesise több helyen egymással összefügg 99

100 Alzheimer betegség Első leírójáról (Alois Alzheimer) kapta a nevét 1906 ban Leggyakrabban előforduló dementia. Az intellektuális funkciók (gondolkodás, emlékezés és érvelés) romlása progresszív. A lélek előbb hal meg, minta test Felnőttkorban a negyedik vezető halálok (a szívbetegség, daganatos betegség és stroke után) ~25 30 millióan szenvednek Alzheimer betegségben; 2040 re az estek száma megháromszorozódhat 65 éves kor után az Alzheimer betegség gprevalenciája 5 évenként kétszereződik Családi (5%) és késői megjelenésű (>65 év) sporadikus (95%) formája ismeretes 100

101 30 Korai diagnózis Enyhe-súlyos tünetek Súlyos Kognitív tünetek Funkcionális függetlenség elvesztése MMSE sco ore Vásárlási, pénzügyei, tisztálkodási, kontinencia, étkezési problémák Magatartási problémák 5 Állandó felügyeletet igényel Halál (pl pneumonia) Évek Feldman H, Gracon S. In: Clinical Diagnosis és Management Alzheimer s disease. 1996:

102 Etiológia Kor, stresszor válasz: trauma, vaszkuláris, műtét, stb. Vaszkuláris faktorok, koleszterin, vérnyomás Iklá Iskolázottság ttá Környezet táplálkozás, testmozgás, cigarettázás Gének és Alzheimer betegség kapcsolata Családi halmozódású (AD) Alzheimer betegség (megjelenés < 60 év <5%) Amyloid prekurzor protein (APP) mutáció (21. kromoszóma) APP nak élettani szerepe lehet a szinapszisok kialakulásban, szignalizációban és sejt adhézióban Down kór Presenilin I (PSEN 1) mutáció (14. kromoszóma) gamma ( ) szekretáz Presenilin II (PSEN 2) mutáció (1. kromoszóma) 102

103 Sporadikus (nem családi) előfordulású ő oduásúalzheimer e betegség (késői megjelenés) az öröklődés szerepe jelentős (~ 80%) ApoE4 allél mutáció (19. kromoszóma) ApoE3 allél (ε3, ε4és ε2) ApoEaz agyban koleszterin transzporterként működik és amyloid ß peptidet (Aß) köt ApoE3 (ε4): leggyakoribb allél ApoE4 (ε4): Fokozódik az Alzheimer betegség kockázata; romlik a koleszterin transzport, fokozódik az Aß plakk kialakulása» 3x heterozigótákban, 15x homozigótákban ApoE2 (ε2): Csökken a betegség kockázata 103

104 γ szekretáz hasítja az APP fehérjét és a keletkező termék segíti az idegi plaszticitás kifejlődését. A γ és ß szekretáz (BACE) létrehozza a ß amyloid ß (Aß) fehérjét. Presenilin 1 mutáció fokozza a γ szekretáz aktivitást, ß amyloid képződést és károsítja az endoplazmatikus retikulum Ca anyagcseréjét. Az aggregálódott Aß fokozza az oxidatív stresszt és a kóros Ca anyagcserével neurodegenerációt hoz létre 104

105 Az Alzheimer betegség neuropatológiája Neurofibrilláris köteg Abnormális intracelluláris elhelyezkedésű struktúra: hyperfoszforilált tau ( ) protein Apoprotein E (ApoE4 mutáció (ε4) fokozza az aggregációt) Microglia proliferáció + szenilis plakk gyulladásos folyamat Szenilis plakk Extracelluláris elhelyezkedésű; beta amyloid protein (? Primer probléma) diffúz plakk később, kompakt plakk toxikus lehet a környező neuronokra Neurotranszmitter hiány Acetylcholin Noradrenalin, szerotonin, glutamát, GABA Gyulladásos jelenségek és oxidatív stressz 105

106 Alzheimer kórban a kóros elváltozás a temporális és limbikus cortex területétől a frontális és occipitális terület felé halad, de megkíméli a sensorimotoros corticális állományt. Az elváltozás jól korrelál a fokozatosan romló kognitív állapottal A cortex cholinergic innervációja 95% ban csökken a nucleus basalis Meynert és a medialis septalis nucleus károsodása miatt 106