A Respiratory Syncytial Vírus okozta megbetegedések és a palivizumab (Synagis) technológiaelemzése I.

Átírás

1 A Respiratory Syncytial Vírus okozta megbetegedések és a palivizumab (Synagis) technológiaelemzése I. Dr. Gulácsi László 1, Dávid Tamás 2, Boncz Imre 2, Brandtmüller Ágnes 1, Józwiak-Hagymásy Judit 1 1 Budapesti Corvinus Egyetem 2 Országos Egészségbiztosítási Pénztár A közlemény célja az Respiratory Syncytial Vírus (RSV) okozta alsó légúti fertôzés megelôzése érdekében kifejlesztett palivizumab (Synagis) védôoltás egészségügyi technológiaelemzése. A palivizumab a randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok (RCT) alapján csökkenti az RSV miatti kórházi felvételek számát, (elsôdleges végpont), valamint másodlagos végpontként a kórházi kezelés és az oxigén terápia szükségességének idôtartamát koraszülött, krónikus tüdô és szív fejlôdési rendellenességgel született, vagy attól mentes gyermekekben. A Synagis hatásosságával kapcsolatos RCT vizsgálatok másik 12 másodlagos végpontra is kiterjedtek, amelyek különbözô mértékû szignifikanciát mutattak, illetve nem bizonyultak szignifikánsnak. A szerzôk kemény klinikai végpont hiányában költség-minimalizációs elemzést választottak elemzésük során. Az elemzés eredménye jelenleg nem támasztja alá a palivizumab védôoltás rutinszerû bevezetését a hazai, RSV fertôzés szempontjából veszélyeztetett csecsemôk körében. BEVEZETÉS A Respiratory Syncytial Vírus (továbbiakban: RSV) a leggyakoribb légúti kórokozó csecsemô- és kisdedkorban, amely szinte minden gyermeket megfertôz élete elsô három éve folyamán. Az Egyesült Államokban az RSV fertôzések okozta kórházi kezelések 98%-a 5 év alatti gyermekek esetén következett be. Az RSV összes direkt egészségügyi költsége 394 millió US $, a megbetegedés következményeit is figyelembe véve 652 millió US $ volt 2000-ben (Paremore et al. 2004). Az RSV fertôzés terápiás lehetôségei meglehetôsen korlátozottak, ezért fordult a figyelem a hatékony prevenció felé. A palivizumab (Synagis) olyan monoklonális ellenanyagot tartalmazó passzív védôoltás, amely alkalmas az RSV okozta alsó légúti fertôzés megelôzésére. A Synagis a randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok (RCT) alapján hatásos szer, mely csökkenti az RSV miatti kórházi felvételek számát, (elsôdleges végpont), valamint másodlagos végpontként a kórházi kezelés és az oxigén terápia szükségességének idôtartamát, koraszülött, krónikus tüdôbetegségben szenvedô (BPD) és szív fejlôdési rendellenességgel született, vagy attól mentes gyermekek esetén. (The IMpact-RSV Study Group, 1998). A vizsgálatok másik 12 másodlagos végpontra is kiterjedtek, az eredmények különbözô mértékû szignifikanciát mutattak, illetve nem bizonyultak szignifikánsnak. A közlemény célja az RSV okozta megbetegedések és a palivizumab (Synagis) védôoltással kapcsolatos technológiaelemzés. Az elemzéshez részben a szakirodalom, részben a hazánkban rutinszerûen, az OEP/Gyógyinfok által gyûjtött adatok kerültek felhasználásra. A tanulmány jó példát szolgáltat arra is, hogy milyen gyakorlati problémák adódhatnak egy rutin technológiaelemzés elvégzése során. AZ ÉLVESZÜLETÉSEK ÉS CSECSEMÔHALÁLOZÁSOK HAZAI DEMOGRÁFIAI JELLEMZÔINEK ÁTTEKINTÉSE Az élveszületések száma 1997 és 2001 között változó tendenciát mutat, a gyerekvállalások száma 1997 után viszszaesett hazánkban (1. ábra). 1. ábra Élveszületések száma Magyarországon ( ) Forrás: KSH, Demográfiai évkönyv 1997, 1998, 1999, 2000, Az elmúlt öt év csecsemôhalálozási számait tekintve megállapítható, hogy a 2500 gramm alatti csecsemôk halálozása jóval magasabb volt, mint a 2500 gramm felett született társaiké. Ugyanezt a megfelelô súlyú élveszülött csecsemôkre vizsgálva még szembetûnôbb adatokat kapunk (2. és 3. ábra). 37

2 meg, ezt követi a veleszületett rendellenességek csoportja, majd az emésztô- és a légzôrendszer betegségei. A halálozások száma enyhén csökkent, míg a halált kiváltó okok sorrendje nem változott a vizsgált idôszak alatt (5. ábra). 2. ábra Csecsemôhalálozások születéskori súly szerint, ábra Adatok: Demográfiai évkönyv 1997, 1998, 1999, 2000, 2001., KSH 3. ábra Csecsemôhalálozás születéskori súly szerint (1000 megfelelô súlyú élveszülöttre jutó 1 éven aluli meghalt) Forrás: KSH, Demográfiai évkönyv 1997, 1998, 1999, 2000, A csecsemôhalálozás széleskörûen használt egészségügyi indikátor, amelyet az egyes országokat jellemzô legfontosabb mutatók közé sorolnak az egy fôre jutó GDP és más fontos mutatók mellett. A hazai és a nemzetközi szakirodalomban arra nézve is találhatók utalások, hogy az RSV szezonban magasabb a csecsemôhalálozás. Hazánkban öt év ( ) havi csecsemôhalálozási számadatait vizsgálva nem mutatható ki magasabb halálozás a téli idôszakban (4. ábra). Még az egyes évek adatait tükrözô grafikonok sem követnek azonos meredekséget, azaz nem mutatható ki összefüggés a halálozások száma és annak idôszaka között. (Az RSV megbetegedés által okozott halálozásokra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésünkre.) 4. ábra Csecsemôhalálozások száma havonta, Adatok: Demográfiai évkönyv 1997, 1998, 1999, 2000, 2001., KSH A csecsemôhalálozások száma, (haláloki csoportok szerint 1997 és 2001) azt mutatja, hogy Magyarországon az elmúlt években a legtöbb csecsemô a perinatális szakban halt AZ RSV FERTÔZÉS JELENTÔSÉGE Az RSV fertôzés elôfordulása szezonális, hazánkban általában novembertôl áprilisig tart az RSV szezon. A fertôzés ellen védettség a fertôzést követôen nem alakul ki. Az RSV fertôzés során elsôsorban alsó légúti fertôzés alakul ki (többnyire hörghurut, illetve tüdôgyulladás). Az RSV okozta alsó légúti fertôzés súlyossága miatt gyakran kórházi kezelésre kerül sor, a kezeltek jelentôs része betegségük súlyossága miatt intenzív osztályra kerül. A csecsemôk egy részénél légzési elégtelenség alakulhat ki, ami megfelelô kezelés, azaz gépi légzéstámogatás ellenére is halálos kimenetelû lehet. Az RSV fertôzés hosszú távú mellékhatásokat: a betegséget követô 1-2 évben, asztmát, vagy egyéb krónikus tüdôbetegségeket okozhat. A másodlagos betegségek újabb kórházi kezeléseket tehetnek szükségessé, amelyek jelentôs költség konzekvenciákkal járhatnak. Különösen veszélyeztetettek a 35. hét elôtti koraszülöttek, illetve az 1500 g születési súly alattiak, különösen akkor, ha további rizikótényezôkkel is rendelkeznek, amelyek közül a legfontosabbak a tüdô (bronchopulmonalis dysplasia, BDP) és a szív veleszületett rendellenességei, a betegségek kezelése következtében legyengült immunrendszer, a krónikus tüdôbetegségek, valamint az ikerterhesség. Jelentôs rizikótényezô a nem megfelelô gazdasági-társadalmi helyzet, a kórházi és az otthoni higiénés feltételek elégtelensége. Az RSV vírus terápiás lehetôségei korlátozottak. A kezelés lázcsillapításból, váladékszívásból, gyógyszeres nyugta- 38

3 tásból, folyadék- és elektrolit pótlásból, szívtámogatásból, valamint oxigénadásból, légzéstámogatásból áll. A kortikoszteroid kezelés hatásossága vitatott. A Ribavirin az egyetlen olyan vírus elleni szer, amelyet az RSV kezelésére engedélyeztek. Ez a gyógyszer kedvezôen befolyásolja ugyan a betegség lefolyását, hatásossága és használata ennek ellenére vitatott. A megelôzést célzó intézkedések egyike a dohányfüstmentes környezet biztosítása és a fertôzés továbbterjedésének kedvezô környezet (pl. gyermekintézmények) lehetôség szerinti kerülése, ugyancsak fontos a gyakori kézmosás. A megelôzés másik módja, a veszélyeztetett gyermekek esetében a magas specifikus ellenanyag-tartalmú immunglobulin-koncentrátum (pl. Synagis) adása az elsô két évben (Józwiak-Hagymásy, 2003). Az RSV fertôzést összefoglalóan három ténnyel jellemezhetjük: az RSV az alsó légúti fertôzések leggyakoribb kórokozója csecsemô- és kisdedkorban, az RSV a légúti megbetegedésekbôl adódó kórházi kezelések leggyakoribb oka csecsemô- és kisdedkorban, a koraszülöttség az RSV okozta alsó légúti fertôzések legfontosabb kockázati tényezôje. A szerzôk általában 2%-ra teszik azoknak a gyerekeknek a mortalitását, akiket RSV fertôzés következtében kialakuló alsó légúti infekció miatt kórházban kezeltek (Kamal- Bahl et al. 2002). Magyarországon nincsenek megbízható adataink az RSV megbetegedések számát illetôen. A PALIVIZUMAB (SYNAGIS) BEMUTATÁSA A palivizumab (Synagis) olyan humanizált, monoklonális ellenanyag, mely 50 és 100 mg-os injekció formában hozzáférhetô. A palivizumab (Synagis) az Amerikai Egyesült Államokban 1998 júniusa óta elérhetô, törzskönyvezése az Európai Unióban 1999 augusztusában fejezôdött be, míg Magyarországon 2000 ôszén került kereskedelmi forgalomba. Az OGYI által meghatározott terápiás javaslatok szerint: A palivizumab (Synagis) az RSV (respiratory syncytial virus) okozta súlyos alsó légúti megbetegedések megelôzésére alkalmazható: az RSV betegség kockázatának fokozottan kitett a 35. terhességi héten vagy korábban született, és az RSV szezon idején 6 hónaposnál fiatalabb csecsemôk, továbbá olyan 2 évesnél fiatalabb kisgyermekek esetében, akiknek az utolsó 6 hónapon belül bronchopulmonáris dysplasia miatti kezelése szükségessé vált. Az OGYI által javasolt adagolás és alkalmazás: A palivizumab ajánlott dózisa 15 mg/testsúlykilogramm, amit havi egy alkalommal, a közösséget veszélyeztetô RSV betegség várható jelentkezésének idôszakában kell beadni. Az északi féltekén az RSV idény novemberben kezdôdik és áprilisig tart. Több mint 5 injekció egy szezonban való beadásáról, nincsenek adatok. A Synagis ajánlott dózisa 15 mg/testsúlykilogramm az RSV fertôzés várható idején. A betegeknek az RSV szezonban havonta kell kapniuk a gyógyszert, beleértve azokat is, akik már megfertôzôdtek. Az elsô dózist az RSV szezon kezdete elôtt kell beadni, így egy szezon során a gyermekek ötször részesülnek oltásban. Hazánkban az orvos szakma és a finanszírozó megállapodása alapján a következô betegcsoportokban ajánlható a Synagis alkalmazása az RSV szezon idején: 1000 gramm alatti születési súlyúak, CPAP vagy magasabb fokozatú légzéstámogatást igényeltek (PEEP, IMV stb.), képalkotó eljárással igazolt krónikus tüdôbetegségük van / volt (BPD, Wilson-Mikity szindróma, veleszületett lobaris emphysema stb.), 90 napnál hosszabb ideig (legfeljebb egy-két napos megszakításokkal folyamatosan) oxigénkezelést igényeltek, fakultatív formában figyelembe vehetô az oltandó csecsemô, vagy közvetlen környezetének pozitív RSV gyorstesztje. A rizikócsoportba tartozó újszülöttek nagy számára, illetve a palivizumab (Synagis) jelentôs költségére tekintettel a védôoltás használata ebben a csoportban egyedi döntést igényel. A fentiek mellett alábbi tényezôket lehet még figyelembe venni: súlyos fejlôdési rendellenességgel való születés, nehezen elérhetô kórház, testvérrel való érintkezés otthon, közösségben lévô gyermek és passzív dohányzást elszenvedô csecsemô. A Synagis oltóanyaggal történô passzív immunizálást az OEP rendkívüli, illetve egyedi esetként finanszírozza a 43/1999. (III.3.) kormányrendelet 45. -a alapján. (A tanulmány megírásakor leírt finanszírozási helyzet az elmúlt hónapokban megváltozott, jelenleg (2005. február) az OEP a Synagis oltóanyaggal történô passzív immunizálást nem finanszírozza.) Az Egészségbiztosítási Alapból történô támogatásra novemberétôl kerül sor, minden egyes esetet egyedileg bírálnak el. A négy orvosi egyetem (Budapest, Debrecen, Pécs, Szeged) neonatális intenzív centrumaiban, a feltételeknek megfelelô esetekben a veszélyeztetett gyermekeket beoltják, majd a szükséges dokumentációkat megküldik az OEP-nek. Az engedély minden gyermek számára öt oltást tesz lehetôvé. A jelenlegi árak a következôk: 50 mgos injekció esetén Ft, illetve 100 mg-os injekció esetén Ft. A csecsemôk eltérô kora és az ezzel járó eltérô súlya miatt célszerû a gyakorlati tapasztalatok alapján egy csecsemô egy oltására egy 100 milligrammos ampullát számolni. Egy gyermek teljes védettségéhez tehát átlagosan 5 darab 100 milligramm/ampullára van szükség, melynek értéke maximum forint 39

4 (5* = ) költséget jelent. A szakemberekkel történt egyeztetés alapján a veszélyeztetett gyermekek várható maximum száma 40 fôben került megállapításra. PALIVIZUMAB (SYNAGIS) AZ EGÉSZSÉGÜGYI TECHNOLÓGIAELEMZÉS TÜKRÉBEN Az egészségügyi technológiaelemzés szempontjából a legfontosabb kérdések a következôk: 1) Hatásos-e a gyógyszer? 2) Mi a haszon? 3) Hány beteget érint? 4) Költség-hatékony-e a gyógyszer? Az RSV terápiája során használt palivizumab (Synagis) kezelés szakirodalmát a következô elektronikus adatbázisokban kerestük: Medline ( április), Embase ( április), valamint a Cochrane Clinical Trials Registry (2004 Issue 2). HATÁSOS-E A GYÓGYSZER ÉS MI A HASZON? Az elsô lépésben azt kell eldönteni, hogy megbízható-e a vizsgálat eredménye: hatásos-e a vizsgált terápia. A Cochrane Central Register of Controlled Trials (2004 Issue 2) összesen 11 hivatkozást tartalmaz. Ezek közül több publikáció (Anonymus, 1998; Brunvand et al. 2000; Connor et al. 1999; Moler et al. 1999) illetve kommentár. További RSVvel és palivizumab terápiával kapcsolatos közlemények laboratóriumi kimutatási technikákat és farmakokinetikai kérdéseket tárgyaltak. (Malley et al. 2000, Subramanian, 1998; Subramanian, 1998). Subramanian két publikációja gyakorlatilag azonos tartalmú ezért nem tekinthetô külön publikációnak. Scholz (2000 és 2001) vizsgálta a palivizumab biztonságosságát. Véleménye szerint a védôoltás csak nagy rizikójú újszülötteknek adandó, a vizsgálat eredménye megegyezett az IMpact tanulmánnyal. Scholz publikációja háromszor szerepel gyakorlatilag azonos szöveggel és mondanivalóval a Register-ben. Vogel et al. (2002) újzélandi tapasztalatok alapján az IMpact Study-hoz hasonló eredményre jut, ajánlása szerint a palivizumab olyan 28 hétre (vagy korábban) született, krónikus tüdôbetegségben szenvedô gyerekek esetén adandó, akik otthoni oxygénterápiára szorulnak a kórházi hazabocsátás után. A két alaptanulmány ebben a témában (Impact Study 1998; PICNIC study 1997) nem szerepel a Cochrane Central Register of Controlled Trials-ban ezért (is) ezekkel részletesebben foglalkozunk. A LEGFONTOSABB KÖLTSÉGHATÉKONYSÁGI VIZSGÁLATOK Az IMpact tanulmány (RCT) Az IMpact RSV vizsgálat elsôdleges célja az volt, hogy összehasonlítsa a 15 mg/kg dózisban 30 naponként adott palivizumab (Synagis) hatásosságát és biztonságosságát a placebóéval a súlyos RSV fertôzés kivédésében koraszülötteknél. Az IMpact vizsgálat multicentrikus, randomizált (2 kezelt és 1 kontroll csoportból álló), kettôs vak, placebo kontrollált vizsgálat volt, melyet 139 centrumban végeztek az Egyesült Államokban (119), Kanadában (9) és az Egyesült Királyságban (11). A gyerekek akkor kerülhettek be a vizsgálatba, ha: 35 terhességi hetesek vagy annál fiatalabbak voltak, illetve ha 6 hónaposak, vagy annál fiatalabbak voltak, ha 24 hónaposak, illetve ennél fiatalabbak voltak és folyamatos orvosi kezelést szükségessé tevô tüdô fejlôdési rendellenességük volt. A vizsgálatra 1996-ban került sor, amely során a bevont 1502 gyermekbôl 500 placebot, 1002 pedig Synagist kapott azonos dózisban. A vizsgált csoportok demográfiai jellemzôi, RSV rizikótényezôi és egyéb jellemzôi hasonlóak voltak. A vizsgálat elsôdleges végpontja a bizonyítottan RSV infekció miatt történt kórházi felvételek száma volt. A vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a palivizumab hatásos szer, a havonta adott palivizumab 55%-kal (95% CI=38%-72% P=0,00004) csökkentette az RSV miatti kórházi felvételek számát (elsôdleges végpont). A placebo csoportból összesen a gyermekek 10,6%-a került kórházba, míg a palivizumabot kapott gyermekek közül csupán 4,8%. A kórházi felvételek számának csökkenése statisztikailag szignifikáns maradt akkor is, ha a csecsemôket a terhességi hét, súly, kor, és BPD megléte, illetve hiánya szerinti alcsoportokként vizsgálták. Kiemelkedô jelentôségû a koraszülöttek esete, hiszen náluk a kórházi felvételek száma 82%-kal csökkent (P<0,001). Másodlagos végpontként csökkent a kórházi kezelés és a szükséges oxigén terápia idôtartama a koraszülött, tüdô és szív fejlôdési rendellenességgel született, vagy attól mentes gyermekek esetén. A másodlagos végpontok hasznosak lehetnek hipotézisek megfogalmazása és további kutatások megtervezése céljából határozott állítások azonban ezek alapján többnyire nem fogalmazhatók meg. A vizsgálatok 12 másodlagos végpontra terjedtek ki: a 100 gyerekre esô, RSV fertôzés miatti összes hospitalizációs napok száma (p<0,001), intenzív oxigén igényû napok száma (p<0,001), azok a napok amikor az LRI score 3 vagy nagyobb (p<0,001), az RSV fertôzés miatti intenzív osztályos felvételek incidenciája (p=0,026), az összes RSV fertôzés miatti intenzív osztályos kezelési napok száma (p=0,023), az összes mechanikus ventillációs napok száma (p=0,210 nem szignifikáns), a 100 betegre esô összes hospitalizáció incidenciája (p=0,011), a 100 betegre esô összes hospitalizációs napok száma (p=0,005), a 100 gyerekre esô összes légzési problémák miatti hospitalizáció incidenciája (p=0,008), 40

5 a 100 gyerekre esô összes légzési problémák miatti hospitalizációs napok száma (p=0,004), a 100 gyerekre esô RSV-tôl független összes légzési problémák miatti hospitalizáció incidenciája (p=0,470 nem szignifikáns), a 100 gyerekre esô RSV-tôl független összes légzési problémák miatti hospitalizációs napok száma (p=0,369 nem szignifikáns), azon gyerekek aránya, akiknél legalább 1 otitits media epizód elôfordult (p=0,505 nem szignifikáns). A védôoltásnak az RSV fertôzés miatti halálozás megelôzése érdekében játszott szerepe, ill. halálozás csökkenést eredményezô hatása nem bizonyított (The IMpact-RSV Study Group, 1998). A PICNIC tanulmány (prospektív cohort vizsgálat) A PICNIC (Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada) tanulmány azt mérte fel, hogy a kanadai egészségügynek mennyibe kerül a 4 éves és fiatalabb gyermekek RSV megbetegedés miatti gyógykezelése évente. Kanadában az es RSV szezonban a évnél fiatalabb gyermekbôl összesen gyermeket (1,5%) vettek fel kórházba hörghurut miatt. A 2 évnél fiatalabb kanadai gyermekek 0,73%-a, azaz 5741 gyermek pedig RSV okozta hörghurut miatt került felvételre. A PICNIC tanulmány az es RSV szezonban a vizsgált 9 kanadai kórházban, amely a teljes kórházi gyerekgyógyászati ellátás 80%-át fedi le, az 5741 RSV fertôzött gyermek közül 827-et figyelt meg. A tanulmány szerint a rizikófaktorokkal is rendelkezô RSV fertôzött gyerekek egy felvételre esô költsége 3026 USA dollár, míg a nem rizikós RSV fertôzöttek felvételének költsége 1512 USA dollár volt. A szerzôk megállapítása szerint a kórházi költségek összessége valószínûleg jelentôs alábecslése a valós RSV infekció okozta költségeknek, ugyanis az RSV fertôzés eredményeként esetlegesen az élethossziglan fennmaradó tüdô megbetegedés további jelentôs költségeket vonhat maga után. Ennek a tényezônek a jelenlétére utaló adatok vannak, de a szisztematikus felmérés és bizonyítás érdekében további kutatások szükségesek. A PICNIC tanulmány arra a következtetésre jut, hogy az RSV fertôzéssel kapcsolatos költségek függnek: a születési idôtôl, súlytól, attól az életkortól, amikor a fertôzés jelentkezik, az ellátás minôségétôl, a kórházban eltöltött idôtôl, és az újra kórházban való kezelés elôfordulásától. A LEGFONTOSABB ÁTTEKINTÉSEK (TECHNOLÓGIAELEMZÉSI RIPORTOK) University Health System Consortium (UHC) 2000 Az Oertel et. al (2000) által készített technológiaelemzési riport gyakorlatilag megismétli az IMpact Study következtetéseit ( West Midlands Health Technology Assessment Collaboration (WMHTAC) 2001 A WMTAC technológiaelemzési riportját a NICE megrendelésére készítette. Simpson et al. (2001) konklúziója szerint nagy rizikójú újszülöttek esetén a palivizumab hatékonyan elôzi meg az RSV okozta, kórházi felvételt igénylô, súlyos alsólégúti fertôzéseket. A palivizumab költség-hatékonysága azonban az indikációnak megfelelô adás mellett rossz. Az elvégzett érzékenységi vizsgálat azt mutatta, hogy a palivizumab költség-hatékonysága emelkedik a kórházi felvételek esélyének növekedésével. Ha kórházi felvétel esélye 31% illetve ezen érték feletti, akkor a palivizumab költség-hatékonysága a 30 ezer angol font/életévnyereség finanszírozási határ alá kerül. A HTA riport szerint az IMpact Study alapján prognosztikai indikátorok nem képezhetôk. CCOHTA 2003 WMHTAC eredményeit vette át, önálló megállapítást nem tartalmaz. Tisztelt Olvasóink a cikk folytatását, az irodalomjegyzéket és a szerzôk bemutatását következô számunkban olvashatják. 41