ds DNS vírusok Humán patogén vírusok csoportjai Adenoviridae Papillomaviridae Herpesviridae Polyomaviridae

Átírás

1 ds DNS vírusok Humán patogén vírusok csoportjai Kapszid ikozahedrális komplex Burok nincs van Víruscsalád (-viridae) Adeno- Papilloma- Polyoma- Herpes- Hepadna- Pox Adenoviridae gazdaspektum és antigénszerkezet alapján ~130 típus humánpatogének a Mastadenovirus genusban humán adenovírusok 51 típus, antigenitás alapján A-F csoportok Patogenitás átvitel inhaláció, fekális-orális átvitel, direkt kontaktus előfordulhat tünetmentes fertőzés 1. Légúti fertőzések 3, 4, 7 és 21 szerotípus - akut légúti betegség ( pneumonia) - akut, lázas pharyngitis ( pneumonia) - pharyngoconjunctivalis láz - pertussis-szindróma 2. Szemfertőzés - conjunctivitis - keratoconjunctivitis epidemica 8, 19 és 37 szerotípus 3. Gastrointestinális fertőzés - gastroenteritis 40, 41; 2 év alatti gyermekek - appendicitis 1, 2, 5, 6 4. Egyéb adenovírus fertőzések - akut haemorrhagiás cystitis (11, 21) - immunszupprimáltak betegségei (encephalitis, myocarditis) Papillomaviridae Patogenitás bőr és nyálkahártya differenciálódott sejtjeiben virális onkoproteinek szerepe a sejtproliferáció szabályozásában Betegségek az okozott betegségekből meghatározott vírus genotípusok mutathatók ki terjedés direkt kontaktussal, szexuális átvitel szemölcs (1, 2, 3, 4) epidermodysplasia verruciformis (5, 8) benignus tumorok (6, 11) a genitáliák és a felső légutak területén condyloma acuminatum papilloma rosszindulatú daganatok (16, 18) anogenitális traktus tumorai és rákmegelőző állapotok cervix cc., analis cc. fej-nyaki tumorok gége cc, OSCC Polyomaviridae látencia helye vese, agy, lymphocyták T-AG p53 és prb inaktiváció, t-ag ciklind1 szintézis indukció JC-vírus légutak, húgyutak és KIR fertőzés, progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) (demyelinizáció) BK-vírus reaktiváció; hemorrhágiás cystitis, veseepithelium nekrózisa; meningeoma, osteosarcoma, glioma, vesecarcinoma Merkel cell polyomavírus Merkel cell carcinoma (neuroectodermalis tumor) KI és WU vírusok légúti váladékok Herpesviridae ubikviter vírusok; 100 vírus - 8 humánpatogén rendszerint tünetmentes primer fertőzés látencia a gazdaszervezetben - reaktiváció a vírus fehérjéi az antivirális kemoterápia célpontjai Rendszerezés (fertőzött sejtek és a látencia helye alapján) Alphaherpesvirinae - epitelsejtek; neuronok - Simplexvirus genus - HSV1 és HSV2 - Varicellovirus genus VZV Betaherpesvirinae - sokféle sejttípus; epiteliális és limfoid sejtek - Cytomegalovirus genus CMV - Roseolavirus genus- HHV6 és HHV7 Gammaherpesvirinae - limfoid sejtek - Lymphocryptovirus genus - EBV - Rhadinovirus genus - HHV8 1

2 HSV-1 HSV-2 Bőr vezikuláris kiütések vezikuláris kiütések Szájüreg gingivostomatitis ritkán Szem keratoconjunctivitis ritkán KIR encephalitis meningitis Újszülöttek ritkán bőrléziók és disszeminált megbetegedés, encephalitis Disszeminált fertőzés oesophagitis, pneumonia ritkán Varicella-zoster vírus (VZV) varicella (bárányhimlő) herpes zoster (övsömör) Humán cytomegalovírus (HCMV) Immunkompentens egyének - tünetmenetes fertőzés - mononucleosis infectiosa Immundeficiensek - primer fertőzés vagy reaktiváció - pneumonia, disszeminált fertőzés, hepatitis, colitis, chorioretinitis, encephalitis Kongenitális és újszülöttkori fertőzések - az anya primer fertőzése vagy reaktiváció - KIR, máj és lép érintettség, microcephalia citomegáliás zárványbetegség Epstein-Barr vírus (EBV) Általában tünetmentes fertőzés Mononucleosis infectiosa Hajas leukoplakia Burkitt-lymphoma (Afrika) malária övezet Nasopharyngealis carcinoma (Kína) Lymphoproliferatív kórképek - B- sejtes limfómák - immundeficiensekben Krónikus EBV fertőzés (pneumonitis, hepatitis, hematológiai elváltozások) Humán herpesvírus 6 (HHV6) CD4+ T-sejtek fertőzése, citotoxikus Patológia, betegségek - A és B csoport - általában tünetmentes fertőzés - B csoport exanthema subitum/roseola infantum - mononucleosis szerű kórképek, hepatitis, lymphoproliferatív betegségek, sclerosis multiplex? - A csoport - immundeficiens egyének (transzplantáltak) pneumonia Humán herpesvírus 7 (HHV7) CD4+ sejtek fertőzése nyálmirigyben perzisztál Hepadnaviridae részlegesen ds DNS genom Orthohepadnavirus nemzetség - Hepatitis B vírus (HBV) részletesen lásd Hepatitis vírusok Humán herpesvírus 8 (HHV8) AIDS-asszociált Kaposi sarcoma és más bőrtumorok, lymphomák immunszuppresszió szerepe 2

3 Poxviridae Patogenitás, betegségek Orthopoxvirus nemzetség 1. Variola vírus feketehimlő - egyetlen szerotípus - kizárólag humánpatogén - terjedés cseppfertőzéssel vagy direkt kontaktussal 2. Vaccinia vírus - vektor - vakcinázás (encephalitis, generalizált vaccinia, vaccinia gangrenosa vaccinia immunglobilin; VIG) Molluscipoxvirus nemzetség 1. Molluscum contagiosum vírus - papullaris, szemölcs-szerű csomók a bőrön és nyálkahártyákon főleg gyerekeken - átvitel közvetlen kontaktus (szexuális) - immunszuppresszív állapot Parvoviridae ss DNS vírusok Genom +/- ssdns -ssdns Kapszid Burok Víruscsalád (-viridae) Vírus genus (-virus) ikozahedrális nincs Parvo- Anello- humánpatogén parvovirus B19 (Erythrovirus) légúti infekció, vér, transzplacentális átvitel vvt. progenitor sejtek (anémia) és érendothel (kiütések) fertőzése, citopátiás hatás erythema infectiosum - láz, izomfájdalom - anémia, leukopénia, trombocitopénia - kiütések, arthritis, arthralgia - immunkomplex-képzés aplasticus krízis krónikus anémiához társulva krónikus fertőzés (anémia, leukopénia) vetélés, hydrops foetalis (1. és 2. trimeszter) Anellovirus Osztályozás - Torque- tenovírus, korábban transfusion transmitted virus (TTV) - számos genotípus, melyeket genocsoportokba sorolnak Patogenitás, betegségek posztranszfúziós hepatitiszben szenvedő betegből izolálták - terjedés vérrel, széklettel, nyállal; közvetlen kontaktus - közel 100% prevalencia, legtöbb fertőzés tünetmentes - nincs bizonyítottan közvetlen kapcsolatban egyetlen betegséggel sem - társfertőző ágens lehet ds RNS vírusok 3

4 Reoviridae szegmentált (10-12) kettős ikozahedrális kapszid külső és belső réteg burok nincs nagy (L), közepes (M) és kis (S) szegmensek RNS-dependens RNS-polimeráz gastrointestinalis megbetegedések, légúti fertőzések legtöbbször tünetmentes vagy enyhe fertőzés kimutathatók a székletben, légúti váladékokban, vizeletben, liquorban és a vérben Nemzetség Genomszegmentek száma Vírus Orthoreovirus 10 Orthoreovírus 1-3 Orbivirus 10 Lipovnik- és Tribecs-vírus Bluetongue vírus Coltivirus 12 Colorado-kullancsláz Rotavirus 11 Humán rotavírus (+) ss RNS vírusok Kapszid ikozahedrális helikális Burok nincs van Víruscsalád (-viridae) Vírus genus (-virus) Picorna- Calici- Astro- Toga- Flavi- Retro- Corona- Hepe- Picornaviridae Nemzetség Vírus Szerotípus Enterovirus Poliovírus Coxsackie A Coxsackie B Echovírus Enterovírus Rhinovirus Rhinovírus 110< Hepatovirus HAV 1 Cardiovirus Aphtovirus Parechovirus Kobuvirus EMC vírus Theilovirus (VHEV) Száj- és körömfájás vírus Humán parechovírus Ljungan vírus Aichivírus 1, 2 és , , 11-27, < Poliovírusok főemlősöket fertőz (PVR/CD155) három szerotípus (elkülönítés neutralizációs teszttel) terjedés fecal-oral úton (inhaláció, conjunctiva) gerincvelő elülső szarvában szaporodás, neuronok pusztítása >> izomparalízis tünetmentes (90%) abortív fertőzés (5%) aszeptikus meningitis (1-2%) paralyticus poliomyelitis (<1%) poszt-polio-szindróma vírusürítés a széklettel IPV, OPV Coxsackie vírusok 29 szerotípus A csoport 23 típus B csoport 6 típus terjedés fekális-orális úton és cseppfertőzéssel oropharynx és bél a szaporodás helye kizárólag humánpatogének, főleg gyermekekben nyári-őszi szezonalitás legtöbbször tünetmentes fertőzés A csoport bőr és nyálkahártya fertőzés (herpangina, kéz-láb-száj betegség; láz, hólyagos kiütések, torokfájás); conjunctiva B csoport szív, pleura, pancreas, máj (pleurodynia Bornholm-betegség, pericarditis, myocarditis, hepatitis) mindkét csoport aszeptikus meningitis, paralízis Echovírusok 30 < szerotípus terjedés fecal-oral úton oropharynx és bél a szaporodás helye, majd disszemináció legtöbbször tünetmentes felső légúti megbetegedés kiütéses lázas megbetegedés hasmenés aszeptikus meningitis, myocarditis nekrotizáló hepatitis újszülötteknél Enterovírusok Szerotípus Betegség 68 pneumonia, bronchitis 69? 70 akut haemorrhagiás conjunctivitis 70,71 paralysis, meningoencephalitis 71 kéz-láb-száj betegség 4

5 Parechovírusok humán parechovírus 1 és 2 (HPeV1, HPev2, korábban echovírus 22 és 23), 3, 4 és 5 enyhe gastrointestinális és légúti fertőzések ritkán encephalitis és flaccid paralízis, myocarditis csecsemőkben és kisgyermekekben HPeV3 (2004) székletből izolálták, a betegség magas lázzal, kiütésekkel, légúti és gastrointestinális tünetekkel és tranziens paralízissel járt; újszülöttkori fertőzés is kialakulhat Ljungan vírus zoonózis, diabetes?, abortus? Kobuvirus genus Aichi vírus, 17 törzset izoláltak gastroenteritis (osztriga) hasmenés, hasi fájdalom, hányás, láz Caliciviridae Norovirus nemzetség Norwalk vírusok Sapovirus nemzetség - Sapporovirus részletesen lásd Gastroenteritist okozó vírusok Astroviridae Mamastrovirus nemzetség humán astrovírusok részletesen lásd Gastroenteritist okozó vírusok Togaviridae Alphavirus nemzetség arbovírusok ízeltlábú vektor közvetítésével terjednek (szúnyog) ember és a nagytestű emlősök szaporodási ciklus fenntartása rágcsáló/madár szúnyog - rágcsáló/madár kiütések és polyarthritis O nyong nyong vírus (szúnyog) Chikungunya vírus encephalitis Keleti-, nyugati és venezuelai lóencephalitis vírusok Rubivirus nemzetség posztnatális fertőzés cseppfertőzés 2-3 hét inkubáció kiütések, lymphadenopathia, arthritis, légúti vírusürítés encephalitis kongenitális fertőzés abortusz, koraszülés kongenitális rubeola szindróma Flaviviridae Flavivirus nemzetség arbovírusok - ízeltlábú vektorok (szúnyog, kullancs) egyéb átviteli lehetőség fertőzött állati tetemek, transzfúzió, aerosol, perinatális átvitel, nem pasztörizált tej hemorrágiás lázat okozó vírusok sárgaláz vírus (szúnyog) dengue vírus (szúnyog) encephalitist okozó vírusok Japán encephalitis vírus (szúnyog) Nyugat-nílusi láz (szúnyog) Kullancsencephalitis vírus (kullancs) Hepacivirus genus Hepatitis C vírus részletesen lásd Hepatitis vírusok Kullancs-encephalitis vírusok szezonális megbetegedés (ápr.-máj., aug.-szept.) Ixodes fajok (vektor és rezervoár) minden fejlődési fázisban erdei rágcsálók természetes szaporodási ciklus ritkán a fertőzött juhok, kecskék és szarvasmarhák nem pasztörizált tejével tünetek fertőzöttek 1/3-ban napon - influenzaszerű tünetek (abortív fertőzés) 4. héten központi idegrendszeri tünetek, bénulás (meningoencephalitis) maradandó károsodás 15-20% mortalitás 1,2% megelőzése kullancs-csípés kivédése inaktivált vírust tartalmazó vakcina 0., 1. hó (max. 3 hó) majd 9-12 hónap múlva 3 évenként emlékeztető oltás Retroviridae reverz transzkriptáz aktivitás provírus/provirális DNS integráció a gazda genomba parenterális terjedés, kongenitális átvitel Deltaretrovirus nemzetség humán T- sejtes leukémia vírus (HTLV) Lentivirus nemzetség humán immundeficiencia vírus (HIV); részletesen lásd HIV 5

6 Coronaviridae szaporodás a hámsejtekben (légutak, bélhámsejtek) átvitel fekál-orál út, aeroszol csecsemők, kisgyermekek gastroenteritise légúti fertőzés (csillós hám destrukció) - nátha SARS (severe acut respiratory syndrome) vírus Kapszid Burok Víruscsalád (-viridae) Vírus genus (-virus) (-) ss RNS vírusok Ortho- myxo- Para- myxo- helikális van Borna- Rhabdo- Arena- Bunya- Filo- Delta- Orthomyxoviridae Influenzavírusok szegmentált (8) negatív ssrns genom influenza A influenza B influenza C hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA) 16 HA és 9 NA szubtípus emberből 3 HA és 2 NA szubtípus izolálható antigén shift és drift terjedés cseppfertőzéssel, közvetlen kontaktussal téli-kora tavaszi szezonalitás szaporodás a légutak epithel sejtjeiben - citotoxikus vírus, emellett apoptózist indukál nő a fogékonyság a másodlagos fertőzésekre komplikációmentes influenza pneumonia Reye-szindróma Epidemiológia - influenza A pandémia, epidémia; állati rezervoárok; shift + drift - influenza B epidémia; szűk gazdaspektrum (ember, fóka); lassú drift - influenza C sporadikus esetek; szűk gazdaspektrum (ember, sertés); stabil genom - reasszortáció a különböző törzsek között - pandémiák: Kína déli része influenza epicentrum o H2N2 o 1900 H3N8 o H1N1 (spanyol nátha) o H2N2 (ázsiai influenza) o H3N2 (Hong-Kong-i influenza) o 1977 H1N1 o 1997 H5N1 o 1999 H9N2 o 2003 H7N7; H7N2 o 2004 H7N3; H10N7 o H1N2 - H5N1 Terápia - amantadin, rimantadin influenza A; penetráció és dekapszidáció gátlása, profilaxis és kezelés a tünetek megjelenése után órán belül - oseltamivir, zanamivir influenza A és B ellen; NA gátlás, sejtből való kiszabadulás gátlása Megelőzés - trivalens elölt vírust tartalmazó vakcina (H3N2, H1N1 és B) Influenza A - madárinfluenza Madárinfluenza H5N1 alacsony patogenitású (LPAI) magas patogenitású (HPAI) természetes tünetmenetes rezervoár vad vízi szárnyasok madarak, sertés, lovak, fókák, bálnák, ember vad vízi madarak >>>háziszárnyasok nagy elhullással járó járványok nincs emberről emberre terjedés direkt kontaktus kerülése a beteg háziszárnyasokkal humán esetek 50% halálozás oseltamivir, zanamivir hatásos Különbségek az AIV és a humán IV között PB2 (RNS polimeráz) Glu/Lys HA kötődés alfa-2,3-sziálsav receptor vs. alfa-2,6-sziálsav receptor sertés influenza vírus mindkét receptorhoz kötődhet összesen 52 genetikai különbség, ebből 16 specifikus a humán influenzára 6

7 Paramyxoviridae Paramyxovirinae alcsalád 1. Henipavirus genus - hendra vírus - nipah vírus 2. Morbillivirus genus - kanyaró vírus 3. Respirovirus genus - parainfluenza vírus 1 és 3 4. Rubulavirus genus - mumpsz - parainfluenza vírus PIV2, 4a és 4b Pneumovirinae alcsalád 1. Pneumovirus genus - respiratory syntitial virus A és B 2. Metapneumovirus genus - humán metapneumovírus Rhabdoviridae Lyssavirus nemzetség melegvérű állatok fertőzése terjedés a fertőzött állat harapásával, aerosollal, direkt kontaktussal emberről emberre nem terjed, transzplantáció vírus szaporodás a behatolás helyén idegek mentén vándorlás a KIR-be, szaporodás, majd szóródás a perifériákra >>>>> akut encephalitis rókák rekombináns vakcina (felszíni gp) kutyák embrionált tojásban termelt élő fix vírus preexpozíciós profilaxis posztexpozíciós profilaxis HDCV; passzív immunizálás is Vesiculovirus nemzetség vesicularis stomatitis vírus Arenaviridae szegmentált (2-5) genom Vírus Betegség Vektor Előfordulás Lymphocytás choriomeningitis vírus Lymphocytás choriomeningitis házi egér (Mus musculus) Lassa vírus Lassa láz sokcsecsű egér (Mastomys natalensis) Junin vírus Machupo vírus Guanarito vírus Sabiá vírus Argentin haemorrhagiás láz Bolíviai haemorrhagiás láz Venezuelai haemorrhagiás láz Brazil haemorrhagiás láz Corn mouse (Calomys musculus) Vesper mouse (Calomys callosus) Cane mouse (Zygodontomys brevicauda) ismeretlen világszerte Nyugat Afrika Argentína Bolívia Venezuela Brazília Tacaribe vírus denevér (Artibeus) Trinidad Flexal vírus Influenza-szerű betegség Rice rat (Oryzomys) Brazília Whitewater Arroyo vírus haemorrhagiás láz Woodrat (Neotoma) DNY USA Bunyaviridae szegmentált (5 szegment) genom Hantavirus nemzetség hemorrágiás láz vese szindromával Hantaan vírus, Dobrava-Belgrád vírus, Seoul vírus, Puumala vírus hantavírus pulmonális szindróma Sin Nombre, Black Creek Canal, New York Nairovirus nemzetség krími-kongói hemorrágiás láz Orthobunyavirus nemzetség La Crosse vírus Phlebovirus nemzetség Rift völgyi láz Filoviridae Marburgvirus Ebolavirus (5 szubtípus) hemorrágiás láz magas mortalitás 7

8 Bornaviridae neurotrop vírus terjedés cseppfertőzéssel (nyál, orrváladék) melegvérű állatokat fertőz (juhok, lovak, szarvasmarha, macska, kutyafélék, főemlősök, madarak) előfordulhat tünetmentes vagy szubklinikai fertőzés is neurológiai megbetegedés (abnormális viselkedés, mozgászavar; pusztulás %) immun-mediált meningitis és encephalomyelitis zoonózis emberben neurológiai és pszichiátriai kórképek (depresszió) USA, Japán, Németország Hepatitis A vírus (HAV) Hepatitisvírusok fertőződés fecal-oral úton (étel, kontaminált víz; ritkán vérrel) a tünetek megjelenése előtt kb. 2 héttel a vírus már kimutatható a székletben target sejtek a hepatocyták, Kupfer-sejtek nincs citotoxikus hatás - immunpatomechanizmus epe, széklet perzisztencia és krónikus fertőzés nem alakul ki Klinikai kép inkubációs idő 2-6 hét; tünetmentes fertőzés (90%) anicterusos forma általános, influenza-szerű tünetek icterus fulmináns forma relapszus 0,5% mortalitás Epidemiológia - világszerte elterjedt, rossz szociális körülmények között (100%) - széklettel szennyezett víz, élelmiszerek - gyermekek és fiatal felnőttek körében - évente kb. 10 millió fertőzés; az akut vírushepatitiszek 40%-a - endémiás területekre utazók Megelőzés - inaktivált vírust tartalmazó vakcina (humán sejtkultúra, formalin) alkalmazása a rizikócsoportokban (monovalens, Twinrix) - passzív immunizálás normál humán Ig-nal a veszélyeztetettek körében (fertőzést megelőzően vagy a fertőzést követő 14 napon belül) - aspecifikus megelőzés Hepatitis B vírus (HBV) HBsAg négy szerotípus (adw, adr, ayw, ayr) HBcAg a nukleokapszidban HBeAg a nukleokapszidban (fertőzőképesség) genom variabilitás alapján 8 genotípus (A-H) a vírus viszonylag ellenálló, szobahőn beszáradva 1 hétig fertőzőképes alkalmazható sterilezési eljárások: autokláv, etilén-oxid Patogenitás, klinikai kép terjedés parenterálisan (vér, szexuális kontaktus, iv. kábítószer élvezők); vertikális transzmisszió hepatocyták fertőzése inkubációs idő hét tünetmentes fertőzés (30%) akut fertőzés fulmináns hepatitis krónikus fertőzés HBs(+) 6 hó < krónikus perzisztáló hepatitis krónikus aktív hepatitis hepatocelluláris carcinoma extrahepatikus -immunkomplex-mediált tünetek (arthritis, urticaria, glomerulonephritis, vasculitis) 8

9 A krónikus aktív hepatitis cirrhosishoz vezet. Diagnózis - szerológiai diagnózis (ELISA, IFA) - amplifikációs technikák - in situ Ag kimutatás Epidemiológia - világszerte elterjedt, a népesség 1/3-a fertőzött; 350 millió krónikus fertőzés - fejlett országok (USA, Európa) 2% alatt a krónikus fertőzés aránya - közepesen fertőzött régiók (2-7% a krónikus fertőzés) - endémiás területek legalább 8% krónikus fertőzés - parenterális terjedés; kontakt terjedés - kongenitális és perinatális fertőzés krónikussá válása Megelőzés - véradók szűrése, sterilitás - aktív immunizálás (HBsAg; Twinrix) - passzív immunizálás (HBIG) - posztexpozíciós profilaxis - perinatális fertőzés - szexuális fertőződés - perkután expozíció Hepatitis C vírus (HCV) 6 vírus genotípus és szubtípusok parenterális bejutás (vér, iv. droghasználók) lappangási idő: nap (átlagosan 8 hét) immunpatomechanizmus tünetmentes fertőzés (60-70%) akut hepatitis (15-40%) krónikus perzisztens hepatitis (60-85%) krónikus aktív hepatitis (20%) arthritis, vasculitis, glomerulonephritis diagnózis szerológia, PCR terápia - interferon-kezelés (30-40%) PEG-interferon ribavirin kombináció (50% sikeres) HIV fertőzöttek terápiája Hepatitis D vírus (HDV) Morfológia - delta ágens vagy delta antigén (core protein) - nukleokapszid - a vírus peplonja lipidből és HBsAg-ből áll Patogenezis - terjedése parenterális - lappangási idő: 2-12 hét - replikációja HBV-vel fertőzött májsejtek magjában zajlik, összeépülés HBsAg jelenlétében megy végbe - HBV-HDV koinfekció (2-20% fulmináns hepatitis) és szuperinfekció (70-80% krónikus aktív hepatitis) >>> súlyosbítja a HBV okozta hepatitist Diagnózis anti-hdag elleni ellenanyagok kimutatása HDAg és HDV RNS kimutatása Hepatitis E vírus (HEV) Patogenitás, klinikai kép - fecal-oral terjedés - szaporodás helye a hepatocytákban - inkubációs idő 5-6 hét - betegség lefolyása mint a HAV - mortalitás terhesek esetében ~ 20% - nincs krónikus vírushordozás Diagnózis - szerológia (IgM és IgG) Terápia - specifikus terápia nincs Epidemiológia Kezelés, megelőzés specifikus kezelés nincs HBV vakcina véd 9

10 Hepatitis F vírus (HFV) sporadikus non-a-non-b-non-c-non-e hepatitises esetből izolálták dsdns genom jelenleg folyó karakterizálás, nem tisztázott a patogenitási szerep, diagnosztika és epidemiológia fecal-oral terjedés Hepatitis G vírus (HGV) non-a-non-b poszttranszfúziós hepatitis (1996) flavivirus, de különbözik az eddig azonosított hepatitis- és flavivírusoktól parenterális terjedés inkább a limfocitákat fertőzi krónikus fertőzés HIV-HGV koinfekció interferencia? HCV-HGV koinfekció interferencia? Vírus HAV HBV HCV HDV HEV Család Picorna Hepadna Flavi Burok nincs van (HBsAg) Hep-c Delta Hepe van van (HBsAg) nincs Kapszid kubikális kubikális kubikális kubikális kubikális Genom +ssrns dsdns +ssrns +ssrns +ssrns Stabilitás hő és saválló Genus Hepato Orthohepadna savérzékeny éterérzékeny savérzékeny hőálló Terjedés fekál-orál parenterális parenterális parenterális fekál-orál Gyakoriság gyakori gyakori közepes ritka regionális Krónikus hordozás Onkogén hatás soha gyakori gyakori gyakori soha nincs van van? nincs Retroviridae család - Lentivirus nemzetség HIV Ember Majmok Rhesusmajom Cerkóf Mandrill Csimpánz Egyéb emlősök Macska Szarvasmarha Juh Ló Kecske Gazdafaj Vírus Betegség HIV-1 HIV-2 SIV SIV SIV SIV Felin immundeficiencia vírus Bovin immundeficiencia vírus Visna/maedi vírus Equin fertőző anaemia vírus Caprin arthritis/encephalomyelitis vírus AIDS Simian AIDS Felin AIDS Bovin AIDS Pneumonia/ encephalitis Anaemia Arthritis/ encephalitis Humán immundeficiencia vírus (HIV) Szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) 1981 Pneumocystis jirovecii és Kaposi-sarcoma halmozott előfordulása homoszexuális férfiakban, majd hemofíliásokban >>> súlyos szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) 1983 Barre-Sinoussi és mtsai, Párizs, Pasteur Intézet kórokozó izolálása NIH diagnosztikus módszer kifejlesztése 1985 humán immundeficiencia vírus (HIV) elnevezés A világjárvány A járvány kezdete szubszaharai területek forrás Közép-Nyugat-Afrika 25-28,2 millió fertőzött heteroszexuális és perinatális terjedés Észak-Amerika, Nyugat-Európa, Dél-Amerika, Ausztrália mérséklődő járvány hatékony kezelés homoszexuális terjedés helyett inkább IDU és heteroszexuális kontaktus Nyugat-Európa ezer fertőzött, Latin-Amerika 1,3-1,9 millió emelkedik a fertőzés aránya a nők, a fekete és a spanyol ajkú lakosság körében Dél- és Délkelet-Ázsia 80-as évek vége 4,6-8,2 millió fertőzött (India, Kambodzsa, Thaiföld) heteroszexuális terjedés (prostitúció), IDU Kelet-Európa 90-es évek közepe 1,2-1,8 millió fertőzött (Oroszország, Ukrajna, Moldávia, Fehéroroszország) IDU, heteroszexuális terjedés évente duplázódik a fertőzöttek száma Közép-Európa, Magyarország Magyarország, Csehország, Szlovákia homoszexuális terjedés Lengyelország, Szlovénia, Horvátország IDU Románia egészségügyi beavatkozások (80-as évek közepe) 10

11 A global view of HIV infection 33 million people [30 36 million] living with HIV, HIV Magyarországon Helyzetkép december 31.- HIV fertőzöttek HIV Magyarországon Helyzetkép december 31.- AIDS betegek Év Férfi Nő Ismeretlen Összesen Év Férfi Nő Összesen Összesen Összesen Év Rizikócsoportok Év Rizikócsoportok Homo- v. biszexuális IDU Maternális Ismeretlen Összes Homo- v. biszexuális IDU Heteroszexuális Hemofíliás Transzfúzió Nozokomiális Heteroszexuális Hemofíliás Transzfúzió Nozokomiális Maternális Ismeretlen Összes Összesen Összesen Év HIV Magyarországon Helyzetkép december 31.- AIDS halálozás Homo- v. biszexuális Év Férfi Nő Összesen Összesen Rizikócsoportok IDU Heteroszexuális Hemofíliás Transzfúzió Nozokomiális Maternális Ismeretlen Összes A vírus 2 típus HIV1 és HIV2 HIV1 pandémia HIV2 Nyugat-Afrika, HIV1/HIV2 koinfekció HIV1 további alcsoportok (M) és variánsok (A-H) Észak-Amerika és Európa B variáns magas mutációs ráta >>> HIV kvázi-speciesek (patogenitás, rezisztencia) Összesen

12 A replikációs ciklus fogékony sejtek CCR5 monocita/makrofág CXCR4 T-limfocita Gp120 Gp41 Struktúrkomponensek: gag (core, kapszid), pol (proteáz, RT, RNázH, integráz), env (gp41, gp120) Replikáció regulációja: tat (transzkripciós aktivátor), rev (RNS stabilizáció és cp transzport) Járulékos gének: vif (infektivitás), vpr (provirális DNS sejtmagba szállítása), vpu/vpx, nef Fogékony sejtek - CD4+ T-limfociták; monociták/makrofagok; dendritikus sejtek; oligodendroglia, mikroglia Receptorok CD4 receptor, galaktozil-ceramid, kemokin koreceptorok A HIV terjedése a vírus és a vírussal fertőzött mononukleáris sejtek jelen vannak a fertőzött személy vérében, genitális váladékaiban kiemelkedően magas a fertőzőképes virionok száma a betegség korai fázisában (virémiás stádium) és a manifeszt AIDS szakaszban A. Szexuális aktus fertőzések több mint 3/4-e heteroszexuális transzmisszió a nők fogékonyabbak átviteli kockázat 1:200, 1:300 B. Vér- és vérkészítmények transzfúzió vérkészítmények (pl. véralvadási faktorok) egészségügyi dolgozók perkután sérülései IDU C. Vertikális transzmisszió perinatális terjedés, ritkábban intrauterin anyatejjel való terjedés kockázat 20-33% A HIV fertőzés természetes lefolyása A fertőzés CD4+ sejtek fertőzése élettartam 1-1,5 napra csökken generalizált nyirokszöveti fertőzés és virémia CTL jelentősen csökkenti a fertőzött sejtek számát a naponta termelődő virionok száma arányos a progresszió mértékével CD4+ sejtek pusztulását eredményezi a CTL ölő hatása a fertőzött sejtek apoptózisa (Vpr és Tat) nem fertőzött sejtek apoptózisa» a gp120 sejtfúziót indukál» mononukleáris sejtek Fas-ligand termelése» Tat szekréció A HIV fertőzés természetes lefolyása Primer vagy akut HIV-tünetegyüttes fertőzést követő 3-6. héten a tünetek 1-2 hét alatt spontán megszűnnek a CD4+ sejtek száma visszaáll a normál szintre 12

13 A HIV fertőzés természetes lefolyása Krónikus tünetmentes stádium Kiütések Nyálkahártya fekélyek semmilyen klinikai tünet nem jelentkezik az immunvédekezés kielégítően működik a vírus szaporodás folyamatos a CD4+ sejtszám fokozatos csökkenése 3-10 év Orális candidiasis Limfadenopátia A HIV fertőzés természetes lefolyása AIDS related complex tünetes AIDS fokozatosan gyengülő immunrendszer szekunder virémia tartós limfadenopátia soor zoster hajas sejtes leukoplákia molluscum contagiosum bacillaris angiomatosis hüvelygomba (terápia-rezisztens) cervikális diszplázia és in situ karcinoma láz, fogyás, hasmenés listeriosis kismedencei gyulladás perifériás neuropátia trombocitopénia 2-3 év Orális candidiasis Herpes zoster Hajas leukoplákia Hüvelyi candidiasis Bacilláris angiomatosis Molluscum contagiosum Cervikális diszplázia A HIV fertőzés természetes lefolyása Kifejlett AIDS a CD4+ sejtszám < 200 sejt/µl AIDS indikátor betegségek megjelenése (opportunista fertőzések és tumorok) 6 hónap -2 év halálos kimenetel Központi idegrendszeri AIDS HIV fertőzött Mo/MPH gyulladáskeltő citokinek termelése > AIDS dementia komplex, myelopathia, szubakut encephalitis, perifériás neuropathia opportunista fertőzések 13

14 PATOGÉNEK Mycobacterium avium complex (disszeminált) Mycobacterium kansasii (disszeminált) Mycobacterium tuberculosis (disszeminált, extrapulmonalis, tüdő) nocardiosis recidíváló bakteriális pneumonia Salmonella septicaemia candidiasis (nyelőcső, légcső, hörgők, tüdő) coccidiomycosis extrapulmonalis cryptococcosis extrapulmonalis histoplasmosis Pneumocystis jirovecii pneumonia cryptosporidiosis isosporiasis toxoplasmosis extraintestinalis strongyloidosis progressiv multifocalis leucoencephalopathia HSV CMV AIDS indikátor betegségek TUMOROK invazív cervix karcinoma Kaposi sarcoma Primer agyi lymphoma Non-Hodgkin lymphoma EGYÉB HIV encephalopathia HIV enteropathia Fertőzéses szövődmények Vírusfertőzések Család Vírus Herpesviridae HSV1/2, VZV, CMV, HHV6, EBV, HHV8 Papillomaviridae HPV Polyomaviridae JC-vírus Poxviridae molluscum contagiosum vírus Parvoviridae parvovírus B19 Adenoviridae adenovírus Hepadnaviridae HBV Flaviviridae HCV Bakteriális fertőzések Gombafertőzések Streptococcus pneumoniae Candida spp. Haemophilus influenzae Cryptococcus neoformans Staphylococcus aureus Histoplasma capsulatum Salmonella, Shigella, Campylobacter Coccidioides immitis Treponema pallidum Penicillium marneffei Rhodococcus equii Pneumocystis jiroveczi Mycobacteriumok Paraziták Mycobacterium tuberculosis Toxoplasma gondii Mycobacterium avium komplex Cryptosporidium, Isospora Atípusos mycobacteriumok Microsporidia Leishmania A HIV terápiája Státuszfelmérés, laboratóriumi vizsgálatok kockázat értékelés HAART HIV szaporodásának gátlása reverz transzkriptáz gátló szerek nukleozid típusú szerek AZT, zalcitabin, didanozin, lamivudin, stavudin, abacavir, tenofovir nem-nukleozid analóg RT gátlók nevirapin, delavirdin, efavirenz proteáz inhibitorok saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atanazavir, fúzió inhibitorok enfuvirtid a terápia hatékonyságának ellenőrzése (HIV-RNS kópiaszám) posztexpozíciós profilaxis Vakcináció 40 különböző vakcina típus vizsgálata HIV variabilitása AIDS gyermekkorban Epidemiológia vertikális átvitel (70-90%) 30% a terhesség hetében 70% szülés előtt és alatt, illetve a szoptatás idején intrauterin infekciók gyors progresszió intranatális és posztnatális infekciók lassú progresszió nő a fertőződés kockázata, ha magas HIV-kópiaszám korai burokrepedés (átvitel 13-39% kockázatú) elhúzódó szülés horizontális terjedés fiatalkori prostitúció IDU nosocomialis fertőzés Rotavirus genus Gastroenteritist okozó vírusok hét típus (A-G), az A típus a leggyakoribb (90%) csecsemő és kisgyermekkori gastroenteritis (rotavírus A) felnőttkori rotavírus fertőzés (B) sporadikus esetek világszerte (C) téli szezonalitás, évente több mint haláleset terjedés fekális-orális úton, kb. 2 nap inkubációs időszak vékonybél hámsejtek elpusztítása; zavar a Na és glükóz felszívódásában >>> dehidráció hányás, vizes hasmenés, hőemelkedés, láz (4-8 nap) előfordulhatnak tünetmentes esetek (felnőttekben) nagy mennyiségű vírus ürülése a széklettel ( virion/ml feces) vírus kimutatása; szerológia; RT-PCR terápia rehidráció pentavalens vakcina (per os adható attenuált vírus) 14

15 Astroviridae savakra és zsíroldószerekre rezisztensek gastroenteritis kisgyermekekben, idősekben és immunszuppresszáltakban halmozottan fordulhat elő krónikus belgyógyászati osztályokon, szociális otthonokban és katonaságnál téli szezonalitás fertőzés fekális-orális átvitellel (szennyezett étel, ivóvíz) vékonybél hámsejtek elpusztítása; zavar a Na és glükóz felszívódásában (>>> dehidráció) hányás, hasmenés, láz, hasi fájdalom (3-4 nap) nagy mennyiségű vírus ürül a széklettel Ag-ELISA, hibridizáció, neutralizáló Ea, IFA, PCR terápia rehidráció Caliciviridae savrezisztensek Norwalk vírus (Norovirus genus), Sapporo vírus (Sapovirus genus) átvitel fekál-orál úton, szennyezett élelmiszerrel, ivóvízzel; direkt kontaktus; téli szezonalitás iskoláskorú gyerekek és felnőttek, idősek körében gyakori gastroenteritis (hányás, hasmenés, hasi fájdalom) >>> dehidráció) mikrovillusok károsítása jejunumban 5 éves óvodás kislány hőemelkedés, majd láz, hányás, hasmenés, dehidráció infúzió, lázcsillapítás gyógyult 22, két közeli óvodába járó gyermek gastroenteritises tünetek ismétlődő hányás, hasmenés, hőemelkedés elektrolit- és folyadékpótlás közeli iskola tanulói között hányásos megbetegedések adenovírus (40, 41) calicivírusok astrovírusok rotavírusok coronavírusok ESETEK 1,5 éves bölcsődés kisfiú február elején két napja híg vizes, pelenkába ivódó, nem véres széklet, hőemelkedés, étvágytalanság, hányás dehidráció folyadék- és elektrolitpótlás 78 éves nőbeteg január végén jelentkező tünetek hányinger, hasi fájdalom, hőemelkedés, ismétlődő hasmenenés enyhe kiszáradás miatt kórházi ellátás szobatársánál és az egyik ápolónőnél hasonló tünetek anamnézis beteg unoka (hasmenés, hányás, láz, hasi görcsök) elektronmikroszkópia latex agglutináció tenyésztés PCR Vírusfertőzések diagnosztikája Vírusdiagnosztika módszerei 1. Vírusok illetve vírus antigének direkt kimutatása 2. Vírusizolálás és a vírusszaporodás kimutatása 3. A vírussal szembeni immunválasz vizsgálata - vírusszerológia 4. Molekuláris módszerek Mintavétel szabályai I. megfelelő adatszolgáltatás beteg azonosíthatósága betegség kezdete mintavétel ideje feltételezett diagnózis főbb klinikai tünetek egyéb információk utalás immunglobulin készítmények adagolására, immunszupprimált állapotra, transzfúzióra, kezelés, védőoltási adatok, stb. szerológiai vizsgálatra natív vér (alvadásgátló nélkül) szérum használható, leválasztása előtt fagyasztani tilos; tárolás 4ºC-on max. 1 hétig, tartós tárolás -20ºC-on szérumminta párok titeremelkedés vizsgálatához direkt víruskimutatás, vírus antigén detektálás, vírusizolálás kritikus a mintavétel ideje 15

16 Mintavétel szabályai II. vírusizolálás és direkt víruskimutatás minél korábbi mintavétel a tünetek megjelenése után (max. 4 napon belül) ezt követően a vírusmennyiség a mintában exponenciálisan csökken (kivéve immunszupprimáltak) mintavétel vírustranszport közegbe történjen (kivéve testnedvek vér, liquor, vizelet és BAL), ha a vizsgálat nem az intézmény laboratóriumában történik transzportközeg szerepe véd a kiszáradástól, gátolja a kontamináns baktériumflóra szaporodását, a vírus élet- és szaporodóképes marad benne transzportközegek rendszerint stabilizáló fehérjét (albumin, FBS) és antibiotikumokat tartalmazó pufferoldatok vírusizolálás a minta 4ºC-on 2-3 napig stabil, -70ºC-on viszont korlátlan ideig tárolható; -20ºC-on tárolni tilos kristályképződés roncsoló hatása miatt Vírus, virális antigének, illetve vírus által okozott elváltozások közvetlen kimutatása I. A feltételezett vírus a mintavétel számára elérhető helyen van. A vírus partikulumok nagy mennyiségben vannak jelen. A virion specifikus morfológiája lehetővé teszi a könnyű azonosítást. Leggyakoribb alkalmazási területek: légúti vírusok (influenza A és B, RSV, PIV, adenovírusok, coronavírusok, HSV) hólyagos kiütést okozó vírusok (HSV-1 és HSV-2, VZV) gastroenteritis kórokozói (rota-, astro- calici- és adenovírusok) vérben kimutatható vírusok (HBV, HCV, CMV, HHV-6) szemészeti elváltozásokban kimutatható vírusok (HSV-1 és HSV-2, VZV, adeno- és enterovírusok) vizeletben kimutatható vírusok (CMV, adenovírus, enterovírus) biopsziás, autopsziás mintákban kimutatható vírusok (CMV, HBV, rabies) Vírus, virális antigének, illetve vírus által okozott elváltozások közvetlen kimutatása II. Tulajdonságai: gyorsaság a laboratóriumba érkezés után 2-3 óra alatt eredményt ad a szállítási viszonyok kevéssé befolyásolják az eredményt precíz mintavételi technika szükséges kevésbé érzékeny az értékelés nagy tapasztalatot igényel szükség lehet az eredmény más módszerrel történő megerősítésére műszerigény (elektronmikroszkóp) Vírus, virális antigének, illetve vírus által okozott elváltozások közvetlen kimutatása III. Natív mikroszkópos vizsgálat elektronmikroszkóp citopátiás elváltozások Direkt kimutatás Festett készítmények - zárványok mag (HSV, adenovírus) citoplazma (paramyxovírus, pox, reo, rhabdovírus) mindkettő (kanyaró, CMV) Elektronmikroszkópia ROTAVÍRUS ASTROVÍRUS 16

17 CALICIVÍRUS ADENOVÍRUS CORONAVÍRUS FILOVÍRUS Citopátiás hatás megfigyelése destrukció HERPES SIMPLEX VÍRUS 17

18 Citopátiás hatás megfigyelése syntitium képzés Citopátiás hatás megfigyelése transzformáció Festett készítmények - magzárványok HSV vagy VZV fertőzésnél a vezikulák bazális részéről vett kaparék és Tzanck-kenet: duzzadt magvú óriássejtek Festett készítmények citoplazma zárványok Veszettség: az idegsejtek citoplazmájában lévő zárványok = Negritestek - eozinofil zárványok bazofil szemcsékkel További módszerek: Immunfluoreszcens teszt (IFA) Légúti infekciók (influenza, parainfluenza, mumps, morbilli, RSV, coronavirus, adenovirus) HSV, VZV Szövetmintákban: lenyomati készítmény vagy fagyasztott metszet Immunperoxidáz teszt (IPO) CMV leukocytákban Szövetmintákban: lenyomati készítmény vagy fagyasztott metszet Szilárd fázisú immunoassay, enzimjelöléses technika (EIA - Enzyme Immunoassay) Extracelluláris vírusantigén kimutatás: HBV, rotavírus, enterális adenovírus, influenza, RSV, HIV, HSV A vírusspecifikus ellenanyag szilárd fázishoz kötött, ezzel reagál a vírus vagy vírusantigén 18

19 További módszerek: latex agglutináció (LAT) PCR Ha kevés a nukleinsav vagy nem tenyészthető a vírus immunelfó koagglutináció immunkromatográfia Állatoltás Vírusok tenyésztése Ma kevésbé jelentős Hátrányai: Fogékony állatfaj szükséges Sokszor nem specifikus tünetek Esetleges látens fertőzés lehetséges módosíthatja a tüneteket, interferencia Egéroltást ma is használják: entero-, rhabdo-, coxsackie A és B Embrionált tojás Előnyei: Viszonylag tiszta vírusszuszpenzió nyerhető Az embrió immunológiailag inaktív, nincs immunválaszból eredő szaporodásgátlás 7-12 napos keltetett tojás Különböző vírusok más és más embrionális szövetben szaporíthatók Chorioallantois: pox, HSV - chorion oldalon jellegzetes szürkésfehér, kiemelkedő elváltozás - pock Amniálisan oltva: influenza, mumps (adaptálás után allantoisban is) Embrió: sárgaláz Sejtkultúrában több vírus tenyészthető Influenza A: a tojás fogékony - vakcina előállítás 1 embrió 2 amnion üreg 3 szikhólyag 5 allantois üreg 6 chorioallantois membrán 9 léghólyag 19

20 Vírusok izolálása - tojásoltás Chorioallantois membrán o pox, HSV o pock-képzés Chorioallantois folyadék o mumps, influenza o HA Amnionüreg o mumps, influenza o HA Embrió o sárgaláz o patológiai elváltozások Vírusok izolálása - Sejttenyészetek 1. Növekedés típusa szerint letapadó szuszpenziós 2. Fenntarthatóság szerint primer tenyészet diploid sejtvonal folyamatos sejtvonal 3. Sejttípus szerint epitheloid fibroblaszt lymphoid 20