Az immunológia alapjai (2015/2016. II. Félév) Előadó: Kövesdi Dorottya

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2015/2016. II. Félév) Előadó: Kövesdi Dorottya

2 Visszatekintő A nyálkahártyákkal társult nyirokszervek A nyálkahártyák immunológiai védelmét számos szerv és a mukózával összekapcsolódó nyirokszövet képződmények látják el, melyeket összefogóan MALT nak (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) nevezünk. Tovább bontva, elhelyezkedésük alapján megkülönböztethetünk a tápcsatornával (Gut ALT GALT), a légzőszervekkel (Bronchus ALT BALT) és az urogenitális szervekkel társult nyirokszöveteket. Jellemzően e képleteknek nincs kifejezett kötőszövetes tokjuk, a nyirokszövet pedig beszűrődik az adott terület nyálkahártyarétegeibe. A mukóza mikrokörnyezete az IgA osztályba tartozó ellenanyagokat termelő B sejtek differenciálódásának kedvez. A MALT hoz tartozó ellenanyag termelő sejtek számban meghaladják az összes egyéb nyirokszervekben lelhető hasonló sejtek számát, ami jelzi e rendszer méretét és jelentőségét.

3 AZ ORRVÁLADÉK Az orrváladék hétköznapi nevén: takony az orrnyálkahártya mirigyei által termelt folyadék. Hígabb és sűrűbb (nyálkásabb) fázisból áll, és beborítja az orrüreg és orrmelléküregek falát. Az orrváladék funkciója a beáramló levegő nedvesítése, mielőtt az folytatná útját a tüdő felé, ezenkívül a levegőből kiszűri és megköti a szennyeződéseket, virágport stb. Az orrváladék a benne megragadt szennyeződés körül megszilárdul. Mirigyeink naponta mintegy egy liternyi orrváladékot termelnek. Ennek nagy része az orrüreg hátsó nyílásán keresztül lecsurog a garatba, mi pedig lenyeljük, anélkül, hogy tudnánk róla. Az orrváladék eredetileg színtelen, azonban a szennyeződések valamint az orrüregben megtalálható baktériumok megszínezhetik. A Staphylococcus aureus például sárga, a Pseudomonas aeruginosa zöldes színt kölcsönöz mindenféle testnedvnek, amellyel keveredik. (forrás: wikipedia)

4

5 A KOMPLEMENT RENDSZER ÉS A GYULLADÁS IMMUNOLÓGIAI VONATKOZÁSAI

6 A komplement rendszer A legkorábbi kísérleti eredmények, amelyek a rendszer jelenlétére utalnak, a múlt század végérőlszármaznak, amikor egy magyar kutató, Fodor József kimutatta, hogy a lépfenét (anthrax) okozó Bacillus anthracisszal immunizált nyulak vérében inkubált kórokozó elpusztul. Ezt követően a francia Jules Bordet is igazolta a szérum baktericid hatását, kimutatva, hogy 56 C fokon történő hőkezelés inaktívvá teszi a savót. Bebizonyosodott az is, hogy e faktor mennyisége az immunizálás során nem nő, ellentétben az állat vérében kimutatható ellenanyag tartalommal. A savónak azt a frakcióját, mely a specifikus ellenanyagok jelenlétében a baktérium oldását idézi elő, Paul Ehrlich nevezte el komplementnek (komplementer = kiegészítő), vagyis olyan anyagnak, ami az antitest jelenléte mellett szükséges a kórokozó líziséhez. Az akkor még egyetlen komponensnek vélt anyagról a későbbiekben kiderült, hogy számos szolúbulis és membránkötött protein és glikoprotein komplex rendszere.

7 Paul Ehrlich (Strehlen, március 14. Bad Homburg vor der Höhe augusztus 20.) Német orvos, immunológus, mikrobiológus, a kemoterápia úttörője. Az általa kidolgozott sejtfestési eljárásokkal sikerült kategorizálni a fehérvérsejteket. Az ő laboratóriumában dolgozták ki a szifilisz első hatásos gyógyszerét ban I. I. Mecsnyikovval közösen fiziológiai Nobel díjat kapott az immunológia terén elért eredményeiért. Galántai Fodor József (Lakócsa, július 16. Budapest, március 20.) magyar orvos, egyetemi tanár, nemzetközileg elismert higiénikus, közegészségünk első apostola, a pesti Orvoskar 1874 ben felállított közegészségtani tanszékének vezetője. Mint kutató, kimutatta a vér bizonyos baktériumölő anyagait, megnyitva ezzel az immunológia kapuit az emberiség számára ben a budapesti egyetem Nobel díjra jelölte. Az árnyékszékrendszerekről. Pest, A lakásviszonyok befolyása a cholera és typhus elterjedésére. Budapest, Ujabb kisérletek erekbe fecskendezett bacteriumokkal. Budapest, A vérnek bacteriumölő képességéről. Budapest, wikipedia

8 A komplement rendszer A komplementrendszer a vérben és a különböző testnedvekben inaktív állapotban jelenlévő, egymást láncreakcióban aktiváló faktorok, a kaszkádot szabályozó molekulák, valamint az egyes komponensek aktivációs fragmentumait megkötő receptorok összessége. Az aktiválódása klasszikus, az alternatív és a lektinindukált úton indulhat el. A komplementrendszer a veleszületett immunitás legfontosabb humorális eleme, mely az adaptív immunválasz szabályozásában is részt vesz, mintegy hidat képezve e két immunrendszer működése között. Az immunkomplexek, patogének, elpusztult sejtek opszonizálásával és eliminálásával alapvetően fontos effektor funkciókat lát el, továbbá a kaszkád során felszabaduló kis peptidek gyulladáskeltő hatása, valamint egyes komplementfehérjék immunválaszt szabályozó szerepe révén elengedhetetlen a magasabb rendűek immunrendszerének működése során. Az immunrendszer egyik legősibb végrehajtó mechanizmusa. Az evolúció során korán pl. a központi szerepű C3 molekula már a tüskésbőrűekben is megtalálható. Több mint 30 komponensét azonosították (aktiválódó molekulák, szabályozó faktorok, komplementreceptorok, a szervezet saját sejtjeinek oldódását gátló membránfehérjék).

9 A klasszikus utat elsősorban IgG vagy IgM tartalmú immunkomplexek aktiválhatják, amihez az antigénnel fajlagosan reagáló ellenanyag molekulák jelenléte szükséges. A lektinfüggő út aktiválását a különböző szénhidrátmolekulákkal reagáló mannóz kötő lektin (Mannose Binding Lectin MBL) és az ahhoz kötődő MASP (MBL Associated Serine Protease) enzimek komplexek indukálják. Az alternatív út beindulását mikroorganizmusok és különböző molekulák köztük egyes antitestek is indukálhatják. A két utóbbi mechanizmus filogenetikailag ősibb, a veleszületett immunitás nélkülözhetetlen elemei, mivel nem igénylik ellenanyagmolekulák jelenlétét.

10 A komplementrendszer komponensei A komplementkomponensek nagy része a májban termelődik, de a lokálisan lezajló immunfolyamatok szempontjából fontos szerepük van az egyéb sejtek elsősorban a monociták, a makrofágokés az endotélsejtek által termelt komponenseknek is. A szérumban található komplementfehérjék a globulinfrakció 3 5% át alkotják, és funkcionálisan inaktív állapotban (proenzimként) vannak jelen. A komplementrendszer enzimatikus kaszkádjának aktiválódása során az egyes komponensek a soron következő molekulát hasítják.

11 A komplementrendszer komponenseinek elnevezése nem követ egységes logikát. A legkorábban megismert klasszikus aktivációs út és a membránkárosító komplex kialakításában résztvevő komponenseket C betűvel és arab számmal jelöljük az aktiválódás sorrendjében. Az alternatív út komponenseit faktornak nevezzük (pl. H faktor, B faktor, D faktor). A lektin út komponenseinek rövidítései a fehérjék funkcióira utalnak (pl. mannózkötő lektin (Mannose Binding Lectin MBL), illetve az azzal reagáló enzimek, MASP1, 2 (Mannose Binding Lectin Associated Serine Protease 1, 2). Az enzimatikus aktivitást nyert komponenst, ill. a több komponensből kialakuló aktív komplexet gyakran a betűjelek mellé tett csillaggal jelöljük (pl. C1*). A limitált proteolízis eredményeként keletkező nagyobb fragmentumok, amelyeket b vel jelölünk (pl. C4b, C3b, stb.) az aktiváló anyag (pl. vírus, baktérium, immunkomplex, tumorsejt) felszínére kötődnek, és alapvetően fontosak a kaszkád továbbviteléhez. A keletkező kisebb fragmentumok, amelyeket a val jelölünk (C2a, C4a, C3a, C5a stb.) a környezetbe diffundálnak. A sejtfelszíni szabályozó molekulák neve általában a funkcióra utaló rövidítés: DAF (Decay Acceleratin Factor lebomlást gyorsító tényező), MCP (Membrane Cofactor Protein), HRF (Homologue Restriction Factor). A komplementreceptorokat a hozzájuk kötődő ligandumok alapján nevezték el (C1qR, C3aR, C5aR). CD besorolás. NÓMENKLATÚRA

12 A komplementrendszer enzimkaszkádja 1. Az enzimatikus aktivitást nyert komponensek amelyek az aktivációt elindító partikulum vagy molekula felszínéhez kötődnek inaktív prekurzor molekulákat aktiválnak limitált proteolízis útján. Az enzimatikus hasítás eredményeként keletkező molekularészek közül csak a nagyobbik fragmentum kötődik az aktiváló felszínhez, és válik a soron következő enzim alkotóelemévé, a kisebb fragmentum a környezetbe diffundál. 2. Mivel egy enzim több szubsztrátot képes átalakítani, a folyamat számos lépésében megsokszorozódnak a kaszkád elemei. Ez eredményezi azt, hogy a komplementrendszer aktivációja az egyik leghatékonyabb effektor mechanizmus az immunrendszer működése során.

13 A komplementrendszer aktiválásának útjai 1. A klasszikus út, immunkomplexek váltják ki Az antigénhez kötődő Ig molekula Fc része kölcsönhatásba lép a C1 molekulakomplex C1q alegységével, aminek következtében a C1r majd a C1s alegységek enzimatikus aktivitást nyernek. A C1s enzimnek két szubsztrátja van: a C2 és C4 molekula, melyek aktiválódása után kialakul a C4b és C2b fragmentumokból álló, a C3 molekula hasítására képes enzimkomplex (C4b2b*), a klasszikus út C3 konvertáza. A C4 és a C2 molekulákból lehasadó C4a és C2apeptidek a környezetbe diffundálnak. A C3 komponens aktiválódása eredményeként keletkező C3b fragmentum a C3 konvertáz mellé kötődve létrehozza a klasszikus út C5 konvertáz enzimét (C4bC2bC3b*). Ezután a C5 molekula hasításával a komplementrendszer aktiválódása közös útra terelődik, függetlenül attól, hogy milyen úton indult el a kaszkád.

14 A komplementrendszer aktiválásának útjai 2. A lektin mediált úton történő aktiválást a baktériumok falát alkotó szénhidrátok indítják el, melyek a szérumban jelenlévő mannózkötő lektinhez (MBL) kötődve aktiválják az azzal komplexet alkotó szerin proteázokat (MASP). Az MBL MASP komplex a C4 molekula hasítására képes. E lépés után a klasszikus útban folytatódik a lektindependens aktiváció.

15 A komplementrendszer aktiválásának útjai 3. Az alternatív utat elsősorban olyan patogének aktiválják, melyek külső membránja sziálsavban szegény. Ehhez kötődik a hidrolizált C3 molekula, az ún. C3(H 2 O). A Mg 2+ ionok jelenlétében a C3(H 2 O) hoz kötődő B faktort a D faktor aktiválja, aminek eredményeként kialakul a C3 hasítására képes, szolúbilis C3(H 2 O)Bb* enzim. Ez az ún. tick over mechanizmus vezet el ahhoz a pozitív visszacsatolási körhöz, amelyben a C3b mellé kötődő Bbfragmentum kialakítja az alternatív út C3 konvertázát, a C3bBb* ot. Ezután közös úton folytatódik a kaszkád, és a felszínre kötődő újabb komponensek: a C5 molekula hasításakor keletkező C5b, majd a C6, C7, C8 molekulák és a C9 polimerizátum létrehozza a C5b 9 cel is jelzett membránkárosító komplexet (MAC).

16

17 wikipedia The venom of the Egyptian cobra consists mainly of neurotoxins and cytotoxins. The venom affects the nervous system, stopping the nerve signals from being transmitted to the muscles and at later stages stopping those transmitted to the heart and lungs as well, causing death due to complete respiratory failure. Envenomation causes local pain, severe swelling, bruising, blistering, necrosis and variable non specific effects which may include headache, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, dizziness, collapse or convulsions along with possible moderate to severe flaccid paralysis.

18

19 A membránkárosító komplex (MAC) kialakulása A komplement aktiválás végső szakaszában a terminális komponensek vesznek részt. A C5 hasítása eredményeként keletkező C5b mellé kötődik a C6, a C7 és a C8 komponens; ezzel az addig hidrofil komplex hidrofóbbá válik, ami lehetővé teszi annak membránba süllyedését. A célsejt oldódását a C8 hoz kötődő számos C9 molekula polimerizációja által formált pórusok teszik teljessé. A C9 molekulák által kialakított pórus mérete nm is lehet, ami lehetővé teszi nemcsak ionok, hanem kis molekulák átjutását is. Ennek eredményeként a sejt elveszíti ozmotikus stabilitását, és az elektrolitek kiáramlása, illetve a kívülről beáramló víz lízishez vezet. A C9 komponens a citotoxikus aktivitással rendelkező sejtek (CTL, ill. NK) granulumaiból felszabaduló és a célsejtek membránjában pórust formáló perforin molekulákkal rokon fehérje.

20 A komplementrendszer aktivációja szigorú szabályozás alatt áll, és a szervezet saját sejtjei, struktúrái nem károsodhatnak a működése során. Mivel a folyamat számos pontján megsokszorozódik az aktív molekulák száma, rövid idő alatt rendkívül sok biológiailag aktív molekula keletkezik. Ezért könnyen fékezhetetlenné válhat a reakció, amit azonban többféle mechanizmus, ill. gátló faktor akadályoz meg. Így pl. korlátozza az aktivációt egyrészt az, hogy a legtöbb komponens féléletideje nagyon rövid, másrészt számos számos szabályozó molekula integráns része a komplementrendszernek, melyek a folyamat különböző pontjain hatva megakadályozzák a kaszkád elszabadulását.

21 A komplementrendszer okozta problémák C2 deficiency is the most common complement deficiency in Caucasian populations, with frequency estimates between 1 in 10,000 to 1 in 20,000 for homozygous C2 deficient patients. C2 deficiency is found in a slightly higher proportion of SLE patients compared to healthy controls. In primary immunodeficiency, C2 deficiency is found in young children who have recurrent infections, primarily upper respiratory infections with Streptococcus pneumoniae or similar organisms. These children often have frequent ear infections and colds. Hereditary angioedema (HAE) is a disease caused by deficiency of C1 Inh. Symptoms generally begin around puberty but can occur earlier. The individuals have recurrent swelling in the extremities, face, lips, larynx or GI tract. The patients describe a sensation of fullness but not pain or itching in the affected area except for those with abdominal swellings who often experience acute abdominal pain. The latter two presentations are of the most concern because suffocation can occur if the airways are obstructed, and the acute swelling of the abdominal region produces intense pain often resulting in exploratory surgery. Acute treatments include C1 inhibitor, a replacement therapy (both plasma derived and recombinant products are available); ecallantide, a kallikrein inhibitor; and icatibant, a bradykinin 2 receptor antagonist. Prophylactic treatments include attenuated androgens and C1 inhibitor. primary immunodeficiencies/specific disease types/complement deficiencies/ hae/hae attack photos.html

22 A komplementrendszer működésének eredményeként keletkező, számos aktivációs termék képes a különböző sejtek membránján megjelenő komplementreceptorokhoz kötődni, és e kölcsönhatások a legkülönbözőbb biológiai funkciók kiváltását eredményezik. A biológiai következmények szempontjából fontos, hogy a natív komponensek nem kötődnek a komplementreceptorokhoz, és a rendszer aktiválása szükséges ahhoz, hogy a legkülönbözőbb élettani hatással rendelkező ligandumok keletkezzenek.

23 Immunkomplexek komplementmediált eliminálása A szervezetben képződő immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, aminek eredményeként olyan komplexek jelennek meg a keringésben, amelyek antigént, ellenanyagot és C3 fragmentumokat is tartalmaznak (ICC). A vérben nagy mennyiségben jelenlévő vörösvérsejtek membránjában kifejeződő CR1 ek ezeket a C3b tartalmú komplexeket megkötik, és a májba, ill. a lépbe szállítják. Ezekben a szervekben átadják a komplexeket a makrofágoknak (Kupffer sejtek), amelyek azokat komplementreceptoraik (CR1 és CR3), ill. FcR jeik segítségével bekebelezik. A makrofágok CR3 ához való kötődést az I faktor hatására keletkező ic3b teszi lehetővé.

24 Opszonikus fagocitózis Az ellenanyaggal és/vagy komplement fragmentummal fedett (opszonizált) részecskék felvételét a fagocita által kifejezett komplementés Fc receptorok közvetítik. A sejt által bekebelezett antigén a fagoszómába kerül, majd a lizoszómákkal történő fúzió során kialakuló fagolizoszómában történik meg az antigén lebontása. A keletkezett degradációs termékek exocitózissal eltávolításra kerülnek, a fagocitotikus receptorok pedig visszajutnak a sejtmembránba.

25 A C3d fragmentum szerepe a memória B sejtek kialakulásában A follikuláris dendritikus sejt (FDC) FcγR ához kötődő, C3d tartalmú komplex keresztköti a BCR t és a CR2 molekulát. Mivel a B sejtek membránjában a CR2 szoros komplexben van jelen a TAPA val, valamint az aktiváló CD19 molekulával, ez a kölcsönhatás jelentősen fokozza a B sejtek aktiválását, ellenanyagtermelését. Ennek alapján a C3d t molekuláris adjuvánsnak is nevezik.

26 Apoptotikus sejtek komplementmediált fagocitózisa Az apoptotikus sejtek C1q, MBL, SAP és CRP megkötésére képesek, ezért jól aktiválják a komplementrendszert. Ennek eredményeként számos komplementfehérjével opszonizálódnak az elhalt sejtek, ami elősegíti azok komplementreceptorok (CR1, CR3, CRIg, C1qR) által közvetített felvételét a különböző fagociták által.

27 A komplementrendszer aktiválódásának biológiai következményei kórokozók, megváltozott saját sejtek, tumorsejtek opszonizálása; kórokozók, megváltozott saját sejtek, tumorsejtek lízise; gyulladás keltése; ellenanyagválasz indukálása, fokozása, szabályozása; egyes hízósejtek és a bazofil leukociták aktiválása; immunkomplexek eltávolítása a keringésből; saját sejtek károsodásának megakadályozása.

28 A GYULLADÁS IMMUNOLÓGIAI VONATKOZÁSAI A gyulladás egy olyan eseménysorozat a szervezetben, amely a tűzre, az égésre emlékeztet; forróság és pír kíséri. A gyulladást jellemző négy klasszikus tünetét: pír (rubor), forróság (calor), fájdalom (dolor) és duzzanat (tumor), már az ókorban leírta Celsus, majd ezeket a második században Galenus kiegészítette az ötödik, károsodott működés (functio laesa) elemmel. A tünetegyüttes mögött összetett biológiai események állnak. Szöveti károsodás, kórokozók megjelenése indítja el azokat a reakciókat melyeknek végső célja a szöveti integritás helyreállítása. Ennek érdekében a szervezet sejteket mozgósít és aktivál, enzimrendszerek lépnek működésbe, citokinek, kemokinek és más bioaktív anyagok szabadulnak fel, megváltozik az erek kontraktilitása és átjárhatósága, növekedési faktorok képződnek, megváltozhat a májműködés, és a fájdalomérzet a központi idegrendszerre is hatással van. A gyulladás nem csupán az immunrendszert érintő eseménysorozat, abban az immunrendszerrel együttműködve részt vesznek más szövetek és szervek sejtes és humorális elemei is.

29 A gyulladást kiváltó stimulus hatására azonnal, azaz másodpercek alatt elindul az enzimrendszerek aktiválódása, a sejtek degranulációja. A felszabaduló mediátorok növelik a kapillárisok permeabilitását, lehetővé téve a plazmakomponensek kiáramlását a szövetekbe. A helyben lévő, aktivált sejtek citokinek termelésébe kezdenek, órákon belül megnő a neutrofil granulociták száma, és a gyulladás hatásai kiterjedhetnek a szervezet különböző szerveire. A granulációs szövet sejtjei idővel apoptózissal elpusztulnak és megindulhat a heteket vagy hónapokat is igénybevevő regeneráció. Sikeres és gyors vagyis napok alatt lezajló helyreállítás (gyógyulás) esetén heveny vagy akut gyulladásról beszélünk. Amennyiben ez csak egy szervet, egy jól meghatározható szövetet vagy azoknak egy területét érinti, a gyulladáslokális, míg az egész szervezetre kiterjedő folyamatot szisztémás gyulladásnak nevezzük. Amennyiben a gyulladást kiváltó tényezőket a szervezet nem képes megszüntetni, és a gyulladás elhúzódik, idült vagy krónikus gyulladás jön létre.

30 A vérben több olyan proteolitikus enzimrendszer található, amely kaszkádszerű elven működik; vagyis nyugalmi állapotban inaktív proenzimek formájában vannak jelen a komponensei, melyek egy stimulus hatására dominószerűen aktiválják egymást. A hasítási termékek bioaktív molekulák, melyek a kaszkád következő komponensét képesek enzimatikusan hasítani, s ezáltal aktiválni. Ezen az elven működik avéralvadás, a fibrinolízis, a kinin és a komplementrendszer is; e rendszerek aktivációja nagyon gyors folyamat, másodpercek, ill. percek alatt megjelenik a hatásuk. A komplementaktiváció során képződő, kis méretű oldott komponensek, mint a C5a, C3a és C4a peptidek, kemotaktikus és sejtaktivációs tulajdonsággal bírnak, ezek az úgynevezett anafilatoxinok, melyek a szöveti hízósejteket, makrofágokat és neutrofil granulocitákat is aktiválják. A posztkapilláris vazokonstrikció, a permeabilitás növekedése elősegítik a plazmaösszetevők kijutását a szövetekbe. Ezzel egyrészt olyan fontos anyagok jutnak a gyulladás helyszínére, mint az ellenanyagok és komplement komponensek, másrészt az extracelluláris nyomás emelkedése következtében fokozódik a terület nyirokelvezetése is. Ez elősegíti a kórokozó ágensek és az azokat szállító sejtek eljutását a nyirokcsomókba.

31 A plazmaenzimrendszerek szerepe a gyulladásban A plazma enzimrendszerei kaszkádszerű, egymást sorozatban aktiváló glikoproteinek hálózatai. Rendkívül gyorsan kialakuló hatásaikért többek között a piros betűvel kiemelt komponensek felelősek. Egyes elemek más rendszerek összetevőit is képesek aktiválni, azaz kölcsönhatás figyelhető meg az alvadás, a fibrinolízis, a komplementaktiváció és a kininrendszerek között.

32 A gyulladást kiváltó jelek feldolgozása A megfelelő receptorokon keresztül érkező jelek a gyulladási folyamatokra általánosan jellemző eseményeket indítanak el a sejteken belül is. Így például a gyulladási stimulusok az igen sokrétű szerepet betöltő NFκB transzkripciós faktor aktivációjához vezetnek, ami a sejtmagba kerülve elindítja a megfelelő célgének expresszióját (pl. gyulladási citokinek, kemokinek, a reaktív oxigén és nitrogéngyökök termeléséért felelős enzimek génjei).

33 Sejtszintű események gyulladás során Makrofágok és neutrofil granulociták aktiválása respiratory burst A gyulladást kiváltó mikrobiális termékek közvetlenül, valamint citokineken keresztül is fokozzák a fagociták anyagcseréjét és a reaktív oxigén és nitrogéngyökök képződését. Mivel a folyamat a sejtek által felvett oxigén mennyiségének a növekedésével jár, azt légzési robbanásnak (respiratory burst) nevezték el. Neutrofil granulociták baktériumcsapdája ; a neutrofil granulociták képesek enzimeiket kromatinhoz kapcsolt formában is kibocsátani, és az így képződő hálóval (Neutrophil Extracellular Trap NET) csapdába ejtenek Gram pozitív és negatív baktériumokat egyaránt. Hízósejtek aktiválása degranuláció A szövetekben jelenlévő hízósejtek fontos forrásai a gyulladási mediátoroknak, melyeket egyrészt granulumaikban tárolnak, másrészt stimuláció hatására kezdenek szintetizálni. Sejtfelszíni receptoraik lehetővé teszik immunkomplexek (FcγRIII), anafilatoxinok (C5aR, C3aR) és kórokozó komponensek (TLR2) felismerését is. Aktiváció hatására granulumaik tartalmát exocitózissal kiürítik (degranuláció), a felszabaduló hisztamin az arteriolákban értágulatot okoz, és fokozza a plazmafehérjék exudációját. A kemotaktikus faktorok aktiválják a vérlemezkéket, hatásukra megindul a neutrofil és az eozinofil granulociták kivándorlása az erekbőla gyulladás területére.

34

35 A gyulladás szisztémás hatásai Az akut fázis reakció Amennyiben a szervezet nem tudja térben és időben korlátozni a gyulladást kiváltó folyamatokat, azok befolyással lehetnek más, a reakció helyszínétőltávolabbeső szervekre is (IL 1 és az IL 6 lázkeltő (pirogén) hatása; a magas hőmérséklet a kórokozóknak nem kedvez, a hőemelkedés megvédi a gazdaszervezet sejtjeit a TNFα károsító hatásától.) A gyulladással járó citokintermelés hatással van a májban zajló fehérjeszintézisre is, amit akut fázis reakciónak (AFR), az ennek eredményeképpen megváltozott szérumkoncentrációjú anyagokat akut fázis fehérjéknek nevezünk.az akut fázis válaszban csakúgy, mint a szisztémás gyulladási folyamatok, valamint a szeptikus sokk kialakulásában a TNFα, az IL 1 és az IL 6 játssza a főszerepet. Mindhárom citokin fő forrása a makrofág.

36 Szepszis Az egész szervezetre kiterjedő, elsősorban Gram negatív bakteriumok általi fertőzésekre adott kontrollálatlan gyulladásos válasz a szepszis. A testszerte felszabaduló citokinek hatása végzetes lehet: egyebek között a szisztémásan kialakuló ödéma, a keringő vérmennyiség és a vér fehérjetartalmának csökkenése, neutropénia, kiterjedt, ereken belüli (intravaszkuláris) véralvadás, számos szerv működési zavara, sokkos állapotot, majd halált idézhet elő. Idegrendszeri hatások A láz kialakításában az IL 1 nek van elsődleges szerepe, mely a hipotalamuszban állítja át a szervezet hőmérsékletszabályozását.

37 Sejtszaporulat a gyulladás területén (A granulociták extravazációja) A gyulladás folyamatában számos sejtféleség vesz részt: neutrofil granulociták, makrofágok, vérlemezkék, endotélsejtek, fibroblasztok, hízósejtek. Ezek egy része már eleve a gyulladás területén található (makrofágok, hízósejtek), mások azonban a folyamat megindulásának hatására vándorolnak oda (granulociták, limfociták). Ezek el kell hagyják az érpályát ahhoz, hogy a gyulladás helyszínén kifejthessék hatásukat. Az ép kapillárisfalakon való átlépése = extravazációnak, amit a gyulladás helyszínén képződő kemotaktikus hatású mediátorok indítják el, mint az IL 8, C5a.

38

39 Gyulladásgátló terápiák A hagyományos gyulladáscsökkentő szerek mint a szteroidok és a nem szteroid gyulladásgátlók mellett megjelentek a gyulladásos mediátorokat célzottan semlegesítő molekulák is. Rekombináns monoklonális ellenanyagokkal, receptorantagonistákkal és szolúbilis receptorok segítségével kivédhetőek a TNFα, C5a vagy az IL 1β hatásai. Ezeknek az úgynevezett biológiai terápiás szereknek az autoimmun betegségek kezelésében van egyre fontosabb szerepük. Fontos azonban, hogy a gyulladási citokinek semlegesítésének a látens fertőzések fellángolása lehet a következménye &script=sci_arttext

40 KOMODÓI VARÁNUSZ A komodói sárkány, komodói óriásgyík vagy komodói varánusz (Varanus komodoensis) a pikkelyes hüllők rendjének (Squamata), gyíkok alrendjébe (Sauria) tartozó varánuszfélék családjának (Varanidae) egyik és legismertebb faja. A világ legnagyobb gyíkjának testhossza 2,29 3,13 m, testtömege átlagosan 70 kg A varánusz harapása bármely állatra nézve végzetes. Egy ideig a szájüregben található kórokozó baktériumoknak tulajdonították, melyek a sebből a vérbe jutva pár napon belül vérmérgezést, majd halált okoznak, így a megharapott vad még el tud menekülni a gyík elől, de pár nap múlva elpusztul, amit a gyík kivár. Az újabb kutatások ezt már kizárják, sokkal inkább a varánusz szájában található méregmirigyek okozzák a megharapott vad halálát forrás: wikipedia