Ph.D. Értekezés. Lichen sclerosus és hypospadiasis, valamint szövődményeinek ellátása a gyermekurológiai gyakorlatban

Átírás

1 Lichen sclerosus és hypospadiasis, valamint szövődményeinek ellátása a gyermekurológiai gyakorlatban Ph.D. Értekezés Dr. Kiss András Heim Pál Gyermekkórház Budapest Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Programvezető: Prof. Dr. Romics Imre Témavezető: Dr. Kelemen Zsolt Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika

2 TARTALOMJEGYZÉK oldalszám RÖVIDÍTÉSEK 4 1. fejezet BEVEZETÉS A balanitis xerotica obliterans. A nomenklatúra, 5 etiológia és a gyermekkori incidencia kérdései Balanitis xerotica obliterans terápiás lehetőségei A hypospadiasis penis fejlődéstani és klinikai vonatkozásai, a sebészi korrekció alapelvei Szövődmények a hypospadiasis sebészetében fejezet CÉLKITŰZÉSEK A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis 22 ellátásában Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével fejezet MÓDSZEREK 3.1. A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével. 28 2

3 4. fejezet EREDMÉNYEK A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével fejezet MEGBESZÉLÉS A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása A lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában Recidív húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével. 39 AZ ÚJ KUTATÁSI EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA 41 TOVÁBBI KUTATÁSI IRÁNYOK 43 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 44 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK 45 IRODALOMJEGYZÉK 52 3

4 RÖVIDÍTÉSEK BXO LSA LA LSAP HPV HLA PCR Ch balanitis xerotica obliterans lichen sclerosus et atrophicus lichen sclerosus lichen sclerosus et atrophicus penis human papillomavírus human leukocyta antigén polymerase chain reaction Chariére 4

5 1. fejezet BEVEZETÉS A balanitis xerotica obliterans. A nomenklatúra, etiológia és a gyermekkori incidencia kérdései. Az általános gyermekurológia gyakorlatban a leggyakoribb beavatkozás a phimosis miatt végzett műtét. Nagyon eltérő észlelések vannak arra vonatkozóan, hogy az átlagos gyermekpopulációban mennyi a valóban csak műtéti úton korrigálható fitymaszűkület. Nem tévedünk nagyot, ha ezt az arányt 1-3%-ban határozzuk meg 1. Az, hogy egy nagyszámban előforduló, egyszerű kórkép hátterében súlyos, késői szövődményekkel járó elváltozás is lehet, nem minden ellátó szakember számára egyértelmű, hiszen sokszor a kóreredet pontos tisztázását szolgáló szövettani vizsgálat sem készül. Az újabb kutatási eredmények birtokában ismert, hogy a lichen sclerosus-nak (LS), mely gyermekkori phimosis képében is jelentkezhet, súlyos húgycsőnyílás vagy húgycső szűkületet okozó késői szövődményei lehetnek, sőt összefüggésbe hozható a hímvessző évekkel később kialakuló daganatával. Az urológiai irodalomban a lichen sclerosus penisen megjelenő formáját balanitis xerotica obliterans-ként (BXO) is használják. A balanitis xerotica obliterans kifejezést először Stuhmer írta le 1928-ban 2, mellyel a glans penist, a fitymát, frenulumot és a külső húgycsőnyílást érintő krónikus, progresszív, atrofizáló és zsugorodással járó ismeretlen etiológiájú bőrelváltozást jellemezte. Magát az elváltozást valószínűleg már 1908-ban Delbanco leírta (kraurosis glandis et praeputii penis) 3, de mégis a Stuhmer-féle elnevezés maradt meg a köztudatban. Ezzel a betegség általa fontosnak tartott 3 összetevőjét jellemezte: balanitis, mely a glans penis krónikus gyulladását jelenti, xerotica, amely a lézió abnormálisan száraz megjelenésére, és obliterans mely endarteritis esetenkénti megjelenésére utal. Az elváltozás porcelánfehér vagy elefántcsontszínű makulák vagy papulák, illetve plakkok formájában kezdődik, sokszor tünetmentesen, néha égő, viszkető érzéssel járva. Másodlagos elváltozásként később bevérzés vagy vérzéses bennékű vezikula, valamint az atrófia miatt fekély is kifejlődhet. A glanson lévő elefántcsontszínű plakkok és az ép hám váltakozása jellemző mozaikszerű képet ad. A húgycsőnyílás körüli 5

6 folyamat szűkületet, következményes vizelési zavart okozhat, néha az elülső húgycsőre is ráterjedhet. A kórkép circumcindált férfiakon is jelentkezhet, de elsősorban a nem circumcindáltakon fordul elő, ahol a fityma érintettsége esetén általában gyorsan, hetek-hónapok alatt heges fitymaszűkület alakul ki. A porcelánfehér, rugalmatlan, hegesen megvastagodott, hátrahúzásra berepedő fityma könnyen felismerhető, jellemző makroszkópos képet ad. A mikroszkópos kép is egyértelmű, szövettanilag korai, átmeneti és késői szakra osztható a betegség. A Stuhmer által leírt endarteritis a dermis középső részében jelentkezhet a kis artériákban, valamint az arteriolákban 4,5,6,7,8,9. Azt, hogy a BXO nem önálló kórkép, hanem szövettanilag megegyezik a lichen sclerosussal, és így ennek a betegségnek a penisre lokalizált formája, Freeman és Laymon 1941-ben ismerte fel 10. A nomenklatúra kérdései Az alapelváltozás, a lichen sclerosus, a bőrgyógyászati szakirodalomban lichen sclerosus et atrophicus (LSA) kifejezéssel is ismert megbetegedés, mely a test bármely részén előfordulhat, de döntően a genitoanalis tájékra lokalizálódik. A kórkép első leírásai a XIX. század végére tehetőek ben Weir beszámolt egy betegről, akinél vulváris és oralis ichthyosisa volt, és kiváló leírást készített az LS-ről, ami alapján valószínűsíthető, hogy ez az elváltozás első leírása 11. Ezt követően 1887-ben Hallopeau számolt be egy esetről és gyakran ezt tartják a betegségről való első közlésnek 12. Itt a szerző a lichen planusnak atrofizáló formájáról számolt be, bár az, hogy észlelt-e anogenitális elváltozást, nincs rögzítve. A betegség első leírása óta, azt számos névvel látták el, általában a leíró orvos szakterületétől, illetve az elváltozás lokalizációjától függően, pl. lichen plan scléreux (1892, Darier) 13, kraurosis vulvae (1885, Breisky) 14, white spot disease (1901, Westberg) 15, dermatitis lichenoides atrophicans (1909, Csillag) 16. Az, hogy a különböző elnevezések, és a különböző lokalizációjú elváltozások hátterében ugyanaz a betegség áll, sokáig nem volt egyértelmű, pl. a nőgyógyászati szakirodalomban használt kraurosis vulvae-ról 1922-ban Ormsby és Mitchell 17 írta le, hogy megegyezik az LSA-val. A különböző elnevezéseket egészen a közelmúltig párhuzamosan használták. A nomenklatúra egységesítése céljából az International Society for the Study of Vulvovaginal Disease nevű szakmai társaság törölt néhány, szórványosan használt klinikai 6

7 fogalmat, mint: vulvadystophia, neurodermatitis stb., és a lichen sclerosus et atrophicus elnevezés helyett a lichen sclerosus kifejezés használatát javasolta 18. Mindezek ellenére, a hazai és a nemzetközi irodalomban a lichen sclerosus mellett a lichen sclerosus et atrophicus is használt, valamint elfogadott az LSA penisre lokalizálódó és heges fitymaszűkületet okozó formáját balanitis xerotica obliteransnak és néha lichen sclerosus et atrophicus penis-nek (LSAP) nevezni 4,5,6,7. Félreértés akkor keletkezhet, ha az azonosságot figyelmen kívül hagyva, a BXO-t önálló betegségként értékelő munka jelenik meg a szakirodalomban néha még napjainkban is 19,20. Az etiológia kérdései Az LS illetve a BXO pontos etiológiája még ismeretlen, azonban az irodalomban számos elképzeléssel találkozhatunk ezzel kapcsolatban. A legfontosabbak a következők: genetikai és autoimmun tényezők, fertőzések és helyi faktorok. Genetikai tényezők A genetikai faktorok lehetséges szerepét támasztja alá, hogy az LSA családi halmozódásáról számoltak be ikrekben, lánytestvérekben, valamint anyában és lányában A HLA valószínűleg meghatározza a hajlamot a gyulladásos megbetegedés kialakulására, de nincs olyan vizsgálat, mely igazolta volna a HLA komplex és a várt autoimmun halotípus (HLA A1, B8, DR3) összefüggését. A II. osztályba sorolt antigének és más gyulladásos, illetve autoimmun megbetegedések között kimutatták az összefüggést, azonban az, hogy ezek a gének közvetlenül meghatározzák-e a betegséget, vagy esetleg a betegségre való hajlamért aktuálisan felelős, mostanáig még nem ismert génekkel vannak-e összefüggésben, jelenleg még nem ismert. Az immungenetikai profil befolyásolhatja a betegség lokalizációját, a bőrelváltozás súlyosságát és a malignus betegség kialakulásának valószínűségét 22. Az interleukin-1 receptor antagonista génnek számos polimorfizmusa ismert, és az allélok száma összefüggésben van a lichen sclerosus súlyosságával 23. Az összefüggés alapján ezt a gént felelősnek tartják a betegség súlyosságának meghatározásáért. 7

8 Autoimmun tényezők A lichen sclerosus és az autoimmunitás összefüggését több tanulmány igazolta. Tremaine és munkatársai kimutatták, hogy az LS-ben szenvedő betegek 40%-ában pajzsmirigy vagy parietális sejtek elleni antitesteket lehetett kimutatni, bár előfordulásuk nem volt összefüggésben a betegség súlyosságával 24. További vizsgálatok is igazolták az autoimmun betegségeknek és az autoantitesteknek a fokozott jelenlétét a betegségben nőkben, és bár kevesebb vizsgálatban, de férfiakban is. A leggyakrabban észlelt társbetegségeket az alopecia areata és a vitiligo adja, de megfigyelték pajzsmirigy megbetegedés, anaemia perniciosa, diabetes mellitus és hegesedő pemphigoid előfordulását is 25,26,27. Fertőzések Számos fertőző ágenst hoztak összefüggésbe a lichen sclerosussal, köztük különböző baktériumokat. Oki tényezőként tartják számon egyes kutatók a spirocheta fertőzést 28. Ismert, hogy a spirocheta borellia, a Lyme-kór kórokozója acrodermatitis atrophicans-t okoz, ami nagyon hasonlít az LS-re. Ennek ellenére az ilyen irányú tanulmányok, köztük a hisztopatológiai, szerológiai és a DNS kimutatásra irányuló PCR vizsgálatok, ellentmondásos eredményekkel zárultak 29,30. Vírusokat is vizsgáltak kóroki tényezőként, köztük a human papillomavírust (HPV) 31. Drut és munkatársai circumcisio során eltávolított szövetmintákat PCR segítségével vizsgálva azt találták, hogy a HPV nagyobb arányban fordul elő a szövettanilag igazolt lichen sclerosusban, mint a nem beteg kontrollban 32. Ez a vizsgálat 4 és 14 év közti fiúkban zajlott, és a kimutatott HPV típusok között több olyan volt (HPV 16, HPV 18), melyek a genitalis daganatok kialakulásában a relatív karcinogenetikai kockázat alapján a nagy kockázati csoportba tartoznak 33. A vírusokat, mint etiológiai tényezőket vizsgáló kutatásokhoz magyar orvosok is jelentősen hozzájárultak, és eredményeikre a nemzetközi szakirodalom a mai napig hivatkozik. Török és munkatársai ben közölték elektronmikroszkópos vizsgálatukat, melyben azt mutatták ki, hogy a gyermekkori LS elváltozásokban az endotelsejtekben és a fibrocitákban paramixovírus jelenlétére utaló elváltozások észlelhetők 34. 8

9 Helyi tényezők Traumás sérülések helyén, régi hegekben, gyakori erőteljes mozgatásnak kitett területeken, valamint naptól leégett bőrön vagy sugárkezelés által érintett bőrterületeken a Koebner fenomén lichen sclerosus kialakulását válthatja ki. A lichen sclerosus kiújulhat circumcisio hegében és vulva eltávolítás után is. Kimutatták, hogy vulvába átültetett bőrgrafton lichen sclerosus alakult ki 35, valamint azt is, hogy a vulva lichen sclerosus által érintett bőrterületét a csípőtájékra átültetve az elváltozás megszűnt 36. Ezen megfigyelések alapján gondolják, hogy a lichen sclerosus kialakulásában helyi tényezőknek is fontos szerepük lehet, azonban, hogy közülük melyek játszanak fontos szerepet, mindmáig ismeretlen. Míg a bizonyítékok egy része arra utal, hogy a lokális irritáció, gyulladás vagy az egymással érintkező bőrfelszínek dörzsölődése jelentős lehet, a bőrátültetéssel kapcsolatos megfigyelések erősen valószínűsítik, hogy más hatások is jelentős szerepet játszhatnak. Több évtizede kutatják a hormonok, fibroblasztok, a kollagén helyi változásai, valamint a citokinek és más növekedési faktorok közötti összefüggéseket, azonban abban a tekintetben napjainkban sincs teljes körű egyetértés a kutatók között, hogy ezeknek a kölcsönhatásoknak milyen szerepük van az LS kialakulásában. Az LS-sel kapcsolatos hormonális vizsgálatok a tesztoszteron hatására összpontosítanak. A genitális bőr androgén-szenzitív fibroblasztjai facilitálják a kollagén és a glukózaminoglikán szintézisét 37,38. A genitális bőrnek a pubertás alatt fokozott a tesztoszteron érzékenysége, amit felelősnek tartanak a gyermekkori vulvaris LS-nek ebben az életkorban megfigyelt spontán javulásáért. Valóban, az LS-ben szenvedő felnőttek szérumában az egészséges felnőttekhez képest alacsonyabb tesztoszteron, dihydrotesztoszteron és androsztendion szintet találtak 39. Az 5α-reduktáz enzim normálisan a genitális bőrben a nem genitális bőrhöz képest fokozott aktivitást mutat. Ezen enzim funkciójának károsodását szintén az LS-re hajlamosító tényezőnek tartják. Az LS rizikótényezőit elemző vizsgálatban azt találták, hogy a nemdohányzó személyeknél szignifikánsan nagyobb az LS rizikója, mint a dohányosokban. A szerzők ebből azt a következtetést vonták le, hogy ez valószínűleg a cigarettázás androgén szintet emelő hatásával magyarázható 40. Itt kell megemlítenünk a BXO és a hypospadiasis lehetséges kapcsolatát is. Bracka és munkatársai az általuk vizsgált 522 BXO-s beteg 16%-ában észlelték, 9

10 hogy a BXO hypospadiasissal társult ben egy másik munkacsoport is hasonló eredményről számolt be 42. A BXO-t igazoló szövettani vizsgálat az esetek nagy részében olyan hypospadiasisos betegekben történt, ahol korábban már több sikertelen korrekciós műtét is volt, de az összefüggést több esetben műtét előtt is kimutatták. A BXO és a hypospadiasis lehetséges kapcsolata, az esetleges közös etiológiai tényezők, (lokális faktorok) kimutatása további vizsgálatokat indokol. A gyermekkori BXO incidenciájának kérdései A balanitis xerotica obliterans korábban kizárólag a felnőtt férfiak betegségének számított ben egy 7 éves fiú fitymaszűkületének a hátterében a szövettani vizsgálat BXO-t mutatott ki 43, így ezt tekinthetjük az első igazolt gyermekkori esetnek. Ezt követően néhány esetismertetéssel találkozhatunk, 1972-ben Weitzner egy 12 éves 44, egy évvel később Mikat és Ackermann egy 11 éves 45, majd 1975-ben Mckay és munkatársai 4 gyermek 46 kórtörténetét mutatták be. Az első nagyobb esetszámú prospektív vizsgálat 1980-ban készült, 23 phimosisos gyermek bevonásával 47. Chalmers és munkatársai 100 gyermek esetében 14%-os 48, 1987-ben Bale és munkatársai 19%-os BXO incidenciát észleltek 49. A tudomásunk szerinti legutóbbi, relatíve nagy esetszámú cikk nemzetközi lapban 1994-ben jelent meg, és 10%-os BXO előfordulási arányt jelzett 100 phimosis miatt kezelt gyermek vizsgálatakor 50. Mindezek alapján a gyermekkori phimosisok 10-19%-ának a hátterében feltételeztek BXO-t. Azonban az elmúlt években számos szerző, köztük magyar munkacsoport is 51, utalt arra, hogy a kórkép valószínűleg gyakrabban fordul elő, mint ahogy azt a korábbi munkákban jelezték 4,52, de nagyobb létszámú phimosis miatt kezelt gyermek kórtörténetének feldolgozása híján a valós gyermekkori incidencia mostanáig nem volt ismert Balanitis xerotica obliterans terápiás lehetőségei. A BXO terápiája sebészi és/vagy lokális gyógyszeres kezelésből állhat. Mivel a BXO-s gyermekek elsődleges ellátásában többféle szakterület képviselői is részt vesznek (bőrgyógyász, gyermekgyógyász, gyermeksebész vagy gyermekurológus) többféle terápiás szemlélettel is találkozhatunk. 10

11 Műtéti kezelési módok A sebészi kezelés alapját a fityma eltávolítása képezi, és az esetek döntő részében definitív megoldást is ad. A súlyosabb glans fekélyek, torzító hegesedések esetén szóba jöhet a glans teljes hámfosztása, majd a terület félvastag bőrrel való pótlása (glans resurfacing) 43,53. A húgycsőnyílást is érintő elváltozások esetén tágítás és/vagy meatotomia illetve meatus plasztika a szóba jöhető sebészi megoldás. Az egyszerű meatotomia után gyakori az ismételt szűkület kialakulása, és többszöri beavatkozás után a húgycsőnyílás proximál felé való helyeződése (művi hypospadiasis kialakulása), ezért már enyhébb esetben is inkább a meatus plasztika javasolt 8,43. A carbon-dioxid lézer (CW-CO 2 ) kezelésről, elsősorban meatus stenosis esetén korábban kedvező kezdeti tapasztalatokról számoltak be 54,55,56, azonban a hosszútávú eredményekről nincsenek irodalmi adatok. BXO talaján kialakult húgycsőszűkület esetén elfogadott, hogy az érintett húgycsőszakaszt teljesen el kell távolítani, mivel a késlekedés, a részleges eltávolítás, illetve a tágítás a folyamat gyors proximalis irányú terjedését segítheti elő. A húgycső rekonstrukciójára számos, a hypospadiasis sebészete során már bevált technikát alkalmaztak. Mundy és munkatársai 28 húgycsőszűkület ellátása során 12 esetben egy-ülésben (onestage pedicled penile skin flap), 16 alkalommal két-ülésben, extragenitalis bőr felhasználásával (two-stage free-graft urethroplasty) végeztek húgycső rekonstrukciót. Az egy-lépcsős beavatkozások után rövid időn belül minden esetben a szűkület ismét kialakult, a két- lépcsős beavatkozások közül csak egy esetben 57. Az ilyen beavatkozásokat nagyobb számban végző centrumok által elfogadott, hogy csak a két ülésben végzett húgycső rekonstrukciótól várhatunk kedvező eredményt. 8,9,47,43,58. Valójában, csak a második lépésben a neourethra kialakításához felhasznált bőr vagy nyálkahártya származását illetően vannak kérdések. Egyes megfigyelések szerint, amennyiben genitalis vagy extragenitalis bőrt használnak, a beavatkozás után évekkel ismét szűkület alakulhat ki a BXO recidívája miatt 59. Bracka munkacsoportja egyértelműen a két lépcsős, száj vagy húgyhólyag nyálkahártya felhasználásával végzett húgycsőképzést ajánlja, megközelítőleg 200, BXO talaján kialakult húgycsőszűkület ellátása során szerzett kedvező hosszútávú eredményei alapján

12 Nem műtéti kezelési módok A lichen sclerosus et atrophicus sokkal nagyobb arányban fordul elő nőkben, mint férfiakban. Mivel a nőkben a sebészi kezelés elsősorban súlyos, csonkoló beavatkozást jelent (vulvectomia), ezt elkerülendő korábban számos, néha agresszív parenteralis és lokális készítményt alkalmaztak pl: resorcin 60, bórsav 61 vagy karbolsav 62, vagy a hatvanas években bizmut és réz 63,64 terápia. A közelmúltban és napjainkban használt nem műtéti terápiás lehetőségek közül (retinoidok, tesztoszteron, progeszteron, penicillin, lokális kortikoszteroidok) a klinikai effektivitás illetve a jelentkező mellékhatások alapján 65,66,67,68,69 a retinoidok és a lokális kortikoszteroidok használata tűnik elfogadható megoldásnak 4,5,70,71. Férfiak esetében az elsődleges terápia általában műtéti, de a női genitális LSA konzervatív ellátása során szerzett tapasztalatokat figyelembe véve, több, nem műtéti kezelési módot is alkalmaztak. Antibiotikus terápia alkalmazásárólfigyelembe véve a spirochaeta fertőzést, mint esetleges kóroki tényezőt, több esetismertetést is találunk az irodalomban, azonban a késői eredményekről nincsenek közlések 72,73. Lokális és intralézionális ösztrogén 74,75 valamint tesztoszteron 76 kezelés a kedvező eredmények ellenére a nőkben észlelt mellékhatások miatt nem került általános alkalmazásra. Catteral és Oates hidrokortizon injektálásáról számolt be, elsősorban a húgycsőnyílást érintő folyamat esetén 45, és ezt követően egy-egy eset kapcsán többen is kedvezőnek ítélték a lokálisan 77, intraurethralisan 78 vagy intralézionálisan 79,80 alkalmazott hidrokortizon hatását. Sebészi terápia kiegészítéseként illetve azt követően utókezelésre a glansot vagy a húgycsőnyílást érintő folyamat esetén napjainkban is több terápiás protokoll javasolja az 1%-os hidrokortizon, vagy más kortikoszteroidok lokális használatát 4,5,8,9. Árnyalja a képet, hogy több olyan közleményt találhatunk, amelyek gyermekkori phimosis esetén alkalmazott lokális szteroid kezelés kedvező hatásáráról számolnak be. Jorgensen és Svensson 54 phimosisos gyermek vizsgálata során 38 esetben sikeresnek ítélte a 0,05%-os clobetasol propionate kezelést 81, de csakúgy, mint Kikiros és munkatársai, akik többféle szteroidot alkalmaztak sikeresen 63 betegből 51 esetben 82, a nem sikeres esetek csak kis részében végeztek szövettani vizsgálatot. A többi vizsgálat is hasonlóan kedvező klinikai effektivitásról számol be 83,84,85,86. Azonban ezek az eredmények nem 12

13 visznek közelebb a gyermekkori BXO patomechanismusának pontosabb megértéséhez, mivel sem a vizsgálat kezdetekor, sem a végén a sikeresnek minősített esetekben, csak a sikertelen esetek egy részében (ahol szövettani vizsgálat történt) tudjuk, hogy esetlegesen BXO szerepel-e a phimosis hátterében. Felvetődik a kérdés, hogy a lokális szteroid terápia, melyet jó eredménnyel alkalmaznak az LS-ben szenvedő nőkben 87,88, illetve leányokban 89, milyen valós effektivitással rendelkezik a kórkép fiú genitáliákon megjelenő formája esetén A hypospadiasis penis fejlődéstani és klinikai vonatkozásai, a sebészi korrekció alapelvei. Míg a penis és a fityma rendellenességei közül a phimosisok sebészi ellátása általában egyszerű, addig a hypospadiasis műtéti korrekciója talán az egyik legnagyobb kihívást jelentő beavatkozás a gyermekurológus számára. A számtalan ismert és alkalmazott műtéti eljárás ellenére a folyamatos fejlesztés, új technikák alkalmazása eredményezheti a jobb esztétikai és funkcionális eredmény elérését. A hypospadiasis sebészete egyszerre művészi alkotás és tudományos munka, írta J.D Frank, a British Journal of Urology szerkesztője 90, sőt J.W. Duckett egyenesen hypospadiology -ról, mint önálló tudományról beszél 91. Napjainkig több mint 200 féle különböző korrekciós műtéti megoldást írtak le, de mindezek ellenére a kapott kozmetikai és funkcionális eredmény sokszor nem megfelelő. Mint annyi más esetben az orvostudományban, a műtéti megoldások tekintetében sincs konszenzus a nemzetközi hírű munkacsoportok között sem. Ez olyannyira igaz, hogy a hypospadiasis műtéttanának egészen alapvető kérdéseiben, így pl. a műtét egy, vagy két ülésben való végzésével kapcsolatban, vagy abban, hogy szükséges-e az urethralemezt teljesen mobilizálni a hegek (chorda) maximális korrekciójához, is eltérnek a vélemények. A számtalan megoldatlan kérdésnek köszönhetően a hypospadiasis sebészetében, illetve a szövődmények ellátásában folyamatosan találkozunk olyan kihívásokkal, megoldatlan kérdésekkel, amelyek új technikák, új megoldások keresését indokolják. 13

14 A hypospadiasis fejlődéstani vonatkozásai Az intruaterin élet 4. hetében a külső genitáliát a kloakális membrán képviseli. Ettől anterolateralisan a 6. héten két genitális gumó jelenik meg, és ezek egyesülése hozza létre a középvonalban az ivargumót (tuberculum genitale). Ezzel egy időben a septum urorectale a kloákát két részre osztja (canalis anorectalis és primitív sinus urogenitalis). Maga a kloáka membrán is kettéoszlik, egy elülső (membrana urogenitalis) és egy hátulsó (membrana analis) részre. A primitív sinus urogenitalis középső részéből fejlődik ki a húgycső pars prostaticája és pars membranaceája. Ettől disztálisan a húgycső az ivargumók ventrális részén elhelyezkedő, az urethra barázdát kétoldalt határoló urethra redők egyesüléséből alakul ki. Végül a glans, illetve az ebben futó urethraszakasz a glans tetején lévő epithelialis benyomatból alakul ki, tehát ez a szakasz a húgycső proximális szakaszaitól eltérően ektodermális eredetű 92. Hypospadiasis az az állapot, amikor az urethra redők fúziója tökéletlen, és az urethra rendellenes nyílásai a penis ventrális felszínének különböző pontjain találhatók. A glanduláris urethra szakasz kialakulása a normális húgycső formáció utolsó lépése, és ez a hypospadiasis létrejöttének leggyakoribb helye is. Az összes elváltozás mintegy 65%-a itt, a disztális részen fordul elő, a középső harmadban 15%, és az esetek 20%-a a súlyosabb, a proximális harmadban kialakuló forma. A hypospadiasis elnevezése általában a rendellenes húgycsőnyílás anatómiai helye alapján történik, mint hypospadiasis glandis, sulcus coronarii, penis, penoscrotalis, scrotalis illetve perinealis. Az angol irodalomban gyakran egyszerűbben, anterior, middle illetve posterior -ként írják le 93,94. A hypospadiasis klasszikus definíciója szerint a rendellenes helyen lévő húgycsőnyílás mellé még két anatómiai elváltozás társul: a penis kóros, ventrális görbülete, valamint a fityma bőrének kóros elhelyezkedése: ami ventrális hiányt, és dorzális, a makkra csuklyaszerűen ráboruló többletet jelent. A görbület és a csuklyaszerű fityma gyakori, de nem látható minden esetben. Ezt a három elváltozást alapul véve, a hypospadiasist a penis ventrális részének atrófiájaként is lehet értelmezni. E terület bőre gyakran nagyon fejletlen, és erősen tapad az urethrához; valamint a szintén gyakran fejletlen glans ventrális felszíne szélesen nyitott. Az ektópiás húgycsőnyílástól disztálisan elhelyezkedő corpus 14

15 spongiosum visszamaradott, ami a penis görbületének egyik jelentős tényezője. A frenulum artériája mindig hiányzik, még akkor is, ha a fityma ép. A penis ventrális részének fejlődési rendellenességét kiváltó etiológiai tényezők nem ismertek, csökkent hormontermelést, vagy a hormonhatásokkal szembeni válaszképesség zavarát, genetikai tényezőket, érrendellenességeket egyaránt feltételeztek, de egyiket sem sikerült bizonyítani 95,96,97,98,99. Incidencia és genetika A hypospadiasis incidenciáját kb. ezer élveszületett fiúból 3,2-re becsülik, azaz nagyjából háromszáz fiú újszülöttből egy esetben fordul elő ez a fejlődési rendellenesség 100,101,102,103. A genetikai megfigyelések többtényezős öröklődésre utalnak. Az elváltozással születettek 8 %-ában az apában, 14%-ában a fiútestvérben ugyancsak előfordult ez a rendellenesség 104. Társuló rendellenességek A hypospadiasissal együtt előforduló elváltozások közül leggyakoribb a le nem szállt here (9,3%) és a lágyéksérv (9,1%). A felső húgyúti elváltozások párhuzamos előfordulásával kapcsolatban ellentmondásosak az eredmények 105, de amennyiben a hypospadiasis egyéb fejlődési rendellenességgel is társul, mindenképpen ajánlott az ilyen irányú kivizsgálás is 106,107. Van, aki a hypospadiasis előfordulását az interszex állapot egyfajta megnyilvánulásának tekinti. Az interszex állapot lehetőségét valóban érdemes kizárni a hypospadiasis súlyosabb formáiban, különösen, ha rejtettheréjűség is előfordul. Általánosságban azonban, a hypospadiasisos esetek túlnyomó többségében nincs ilyen kapcsolat 121. A hypospadiasis műtéti ellátásának alapelvei A hypospadiasis sebészetében cél, hogy az egyenes penisen a húgycsőnyílás a szokott helyen, a glans csúcsán legyen, így biztosítva a normális, előreirányuló vizelést, valamint a zavartalan nemi életet. Mindez Culp és McRoberts megfogalmazásában: minden fiúgyermeknek joga van ahhoz, hogy mire iskolás lesz, tudjon állva pisilni és nevét olvashatóan bele tudja pisilni a hóba

16 A hypospadiasis műtéttanának fejlődését három szakaszra bonthatjuk. Első, a XIX. század, melyben a kifejezetten jó műtéttani alapelvek meglehetősen hiányos technikai lehetőségekkel kapcsolódtak 109,110. Második szakasz, a XX. század első kétharmada, amikor nagy számú műtéti eljárást publikáltak, gyakran több-lépcsős rekonstrukciót, a húgycsőképzéshez nem megfelelő szövet (pl. szőrtüszőkkel bíró bőrt) alkalmazásával. Végül a harmadik, az 1980-as évek óta tartó időszak, mely alatt az elváltozás sebészi megoldásainak modern alapelvei standardizálásra kerültek, számos, XIX. századi ötlet felhasználásával 111,112. Az elmúlt időszakban történt szemléletváltozáshoz jelentősen hozzájárult, hogy az urethralemezt, mely az urethra nyálkahártyájának azon csíkja, ami az ektópiás húgycsőnyílástól a glansig tart 113, mint önálló anatómiai egységet értékelték ben Ransley és munkatársai fogalmazták meg elsőként ezt az elképzelést, amit ezt követően több más szerző is megerősített, és amely gyakorlatban az urethra lemez lehetőség szerinti megtartását, és egyben való felhasználását jelenti a műtét során 114,115,116,117. Mindezek alapján, az anatómiai elváltozások következtében a hypospadiasis műtéti megoldásának három fő része van: 1. a penis görbületének korrekciója, 2. a hiányzó húgycsőszakasz rekonstrukciója (urethroplasztika), 3. a penis befedése, a húgycsőnyílás résszerűvé formálása (meatoplasztika), és a glans ventrális részének rekonstrukciója (glanuloplasztika) 121,118. Az anterior hypospadiasis (hypospadiasis glandis, hypospadiasis sulcus coronarii et subcoronarii) a leggyakrabban előforduló forma, az összes eset kb. 65%-a. A húgycsőnyílás rendellenes elhelyezkedése a vizeletsugár kb fokos eltérését eredményezi a penis tengelyéhez képest (a gyermek lepisili a lábát). Számtalan műtétet dolgoztak ki az anterior hypospadiasis ellátására, de talán ennek köszönhetően is, néha nehezebb e forma korrekciója, mint a súlyosabb hypospadisisé, ahol a műtéti technikák jobban standardizáltak. Az anterior hypospadiasis primer ellátásában az egyik gyakran alkalmazott módszer a Mathieu-húgycsőplasztika (perimeatal based flap urethroplasty), melyet Mathieu 1932-ben írt le 119. A műtét lényege, hogy az újonnan kialakítandó húgycső ventrális részét az ettől proximálisan lévő bőrből képezzük. Az ektópiás húgycsőnyílástól proximal felé egy akkora téglalap alakú nyeles bőrlebenyt alakítunk ki, melynek hossza a hiányzó húgycsőszakasszal 16

17 megegyezik, és ezt mintegy ráhajtva az urethra lemez felpreparált két szélére, alakítjuk ki az urethrát (1. ábra). 1. Ábra. Mathieu húgycsőplasztika, a húgycső kialakításának lépései. A műtét első leírása óta, az alapelv megváltoztatása nélkül, a technika számos kisebb módosítását publikálták. Grazia és munkatársai az urethra lemez mobilizálásával a penis görbülete esetén is alkalmazták ezt a műtétet 120. Rich a húgycsőnyílás kialakítását módosította 121, Retik és munkatársai húgycsősipoly kialakulását megelőzendő, dorzális szubkután lebennyel fedték az újonnan képzett húgycsövet 122. Többen nem használnak katétert a posztoperatív szakban a vizelet deviálására 123,124,125, valamint számos centrumban a beavatkozást ambulanter végzik 126,127. A folyamatos módosításoknak köszönhetően a jól sikerült Mathieu-plasztika jó funkcionális és kielégítő esztétikai eredményt ad 128,129, azonban a műtét lényegéből adódóan (fokozott esély a bőrlebeny vérellátásának csökkenésére) 130 a húgycső illetve a húgycsőnyílás szűkületének kialakulása az egyéb húgycsőképző műtétekhez képest nagyobb arányban fordul elő 131,132. Snodgrass 1994-ben írta le az azóta róla elnevezett, és széles körben alkalmazott műtétet a disztális hypospadiasis korrekciójára. A beavatkozás lényege, hogy az urethralemezt a középvonalban mélyen bevágjuk, majd a 17

18 széleit felpreparálva és csővé formálva alakítjuk ki a húgycsövet (tubularized incised plate urethroplasty) 133 (2. ábra). 2. ábra. Snodgrass húgycsőplasztika, az urethra lemez bevágása után. A módosítás segítségével, az urethralemez nagyon jól mobilizálható, így biztosítva a feszülésmentes varratsort, valamint a húgycsőnyílás is az anatómiailag jobban megfelelő, vertikális formát veszi fel. Azonban, mind a Snodgrass műtét alapjául szolgáló Thiersch-Duplay plasztikánál (itt az urethralemez tubularizációja középvonali bevágás nélkül történik), mind magánál a Snodgrass technikánál, a neourethra varratsora és a penis bőrét egyesítő varratsor közvetlenül egymás fölé kerül, ezáltal fokozott esélyt teremtve húgycsősípoly kialakulására 134,135,136. Mindezt megelőzendő, sokan a dorsalis részről áthajtott szubkután lebennyel, mintegy szendvics réteggel fedik a kialakított húgycső varratsorát 137,138,139,140. Természetesen ennek a megoldásnak is lehetnek szövődményei. A lebeny feszülése a penis torzióját eredményezheti, valamint az esetelegesen kialakuló vérellátási zavarok miatt a penis ventralis részét fedő bőr is károsodhat

19 1. 4. Szövődmények a hypospadiasis sebészetében. A korszerű műtéti technikák alkalmazásának, a folyamatos fejlesztésnek köszönhetően egyre javulnak a hypospadiasis miatt végzett korrekciós műtétek eredményei, azonban sajnos, még mindig meglehetősen nagy a szövődménnyel járó esetek száma. Korai komplikáció lehet a sebfertőzés, valamint a vérellátás károsodása miatt a sebszétválás (dehiszcencia). Késői szövődménynek számít a húgycsősipoly kialakulása, a húgycső illetve a húgycsőnyílás szűkülete vagy striktúrája, húgycső divertikulum megjelenése, penis görbület, valamint többszörös sikertelen műtétet követően létrejött deformált penis (hypospadias cripple). Egyesek a BXO megjelenését hypospadiasis esetén szintén késői szövődménynek tekintik, összefüggésben a műtét okozta hegesedéssel, krónikus gyulladással 121,145. Nagyon nehéz meghatározni általánosságban a posztoperatív szövődmények arányát, hiszen minden korrekciós műtét más kockázatot rejt, illetve természetesen függ a hypospadiasis fajtájától is, de minden nagy tapasztalatú szerző egyetért abban, hogy a húgycsősipolyok képezik a hypospadiasis műtét leggyakoribb szövődményeit 121,145. Mouriquand és munkatársai nagyszámú hypospadiasisos beteg ellátása során Mathieu műtétet követően kb. 4%-ban, Yelsnar és onlay plasztikáknál kb. 15 %-ban, míg többszöri sikertelen műtét utáni teljes rekonstrukció után kb. 20%-ban észlelték fisztula kialakulását, valamint megfigyelték, hogy ez a szövődmény gyakoribb a szabad graftok esetén, mint a nyeles lebenyek felhasználásakor 142. A fisztulák több mint fele spontán záródik, ez is egy tényezője annak, hogy a műtét után azok sebészi zárásával legalább fél évet kell várni. A sipoly kiújulásának egyik leggyakoribb oka, hogy nem észleljük az oki tényezőként is szereplő húgycső striktúrát vagy divertikulumot, tehát a zárás kapcsán ezeket az eltéréseket is korrigálni kell. A sipolyok nagysága, lokalizációja, valamint a penis bőrének minősége határozza meg a korrekció optimális technikáját. Ha megfelelő mennyiségű és jó minőségű bőr található a penisen, a fisztula egyszerű zárása technikailag könnyű (az egyszerű zárás a sipoly kipreparálását, és a húgycsőlumen felé való buktatását jelenti), de az egymás felett fekvő varratok a kiújulás veszélyét jelentik. Az eddigi közlemények alapján a hypospadiasis műtét után kialakuló fisztula egyszerű zárása első műtéti 19

20 megoldásként 71-92%-ban sikeres 143,144,145. Azoknál a fisztuláknál, amelyeknél a nagyságuk miatt már nem kivitelezhető az egyszerű zárás, bőrlebenyeket használnak, feltéve, hogy a penis bőre megfelelő ehhez 146. Számos esetben azonban, főleg többszöri rekonstrukciót követően, nincs elegendő helyileg mobilizálható, megfelelő bőr, és ezért a bőrfedés problémát jelent. Ezekben az esetekben felmerül extragenitális szövet, bőr vagy hólyagnyálkahártya eredetű graft alkalmazása 147. Extragenitalis bőr felhasználásakor, klasszikusan, nem szőrös területről származó teljes vastag bőrt használnak erre a célra. Bár az urethra rekonstrukcióban a teljes vastag bőr alkalmazása elég jó eredményeket ad, mégis számolni kell komplikációk fellépésével, így szűkület kialakulásával, a graft összehúzódásával, hipertrófiás heg képződésével, esetleg BXO megjelenésével az átültetett bőrterületen 148. A bőr alternatívájaként lehet a hólyag nyálkahártyáját (pontosabban a hólyag lamina propriáját és az urotheliumot) használni. A módszer előnye, hogy nagy mennyiségű szövet áll rendelkezésre, és az urothelium kiválóan alkalmas a vizelettel való érintkezésre. A hólyagnyálkahártya felhasználásának azonban szintén vannak hátrányai, többek között, hogy egy külön metszésre van szükség a graft megszerzéséhez, és így a műtéti kockázat is nagyobb, valamint ez a szövet nagyon hajlamos a zsugorodásra 149,150. Harmadik lehetőség lehet a szájnyálkahártya felhasználása. A hisztológiai és klinikai eredmények alapján egyaránt vannak előnyei a szájnyálkahártya graftnak mind a bőr. mind a hólyag eredetűvel szemben. A szövettani vizsgálatok alapján a szájnyálkahártya epitheliuma kifejezetten vastag és a lamina propria vékony a penis bőréhez vagy a hólyag nyálkahártyájához képest. A vastag epithelium fontos lehet a szájnyálkahártya eredetű graft igen kedvező mechanikai viselkedéséért. A bucca nyálkahártya elasztikus szöveteinek festése azt mutatja, hogy nagy az elasztin tartalma, ami feltehetően magyarázatot ad arra, hogy jól formálható, igazítható, varrható. A szájnyálkahártyát 1:1 arányban lehet használni a befedendő terület nagyságához képest, míg a hólyag eredetű graft hajlamos az összezsugorodásra, ezért a defektusnál jóval nagyobb szövetdarabot kell az átültetéshez felhasználni. A fentieken kívül, az immunhisztológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a szájnyálkahártya lamina 20

21 propriája rendkívül jó erezettségű, ami segít a donor és a recipiens területek közti jó angiogenezisben 151. Habár a szájnyálkahártyát a nyolcvanas évek vége óta, -elsősorban Duckett munkássága révén- jó eredménnyel alkalmazzák a komplex húgycső rekonstrukciók, valamint bulbáris urethraszűkületek esetén 152,153, a húgycsősipolyok zárásánál való felhasználásáról az irodalomban csak egy esetismertetés található 154, valamint egy összefoglaló tanulmány említi, mint elméleti lehetőséget

22 2. fejezet CÉLKITŰZÉSEK A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. Tekintettel arra, hogy az egyre inkább felismert jelentősége ellenére a fiúgyermekekben észlelt LS pontos incidenciája ezideig nem volt ismert, munkám első részében phimosis miatt kezelt random gyermekpopulációban, nagyszámú beteganyagon a BXO (az LS penisen megjelenő formája) incidenciáját, klinikai és hisztológiai jellemzőinek meghatározását tűztem ki célul Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Munkám következő részében placebo kontrollált, kettős vak vizsgálat során választ kívántam adni arra a kérdésre, hogy a lokális kortikoszteroid terápia, melyet jó eredménnyel alkalmaznak az LS-ben szenvedő nőkben, milyen effektivitással rendelkezik ugyanazon kórkép fiúkban megjelenő formája esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Vizsgálataim ezen részében célom volt, a jobb funkcionális és az anatómiailag kedvezőbb esztétikai eredmény elérése céljából, a Mathieu műtét és a Snodgrass által leírt urethra lemez behasítás kombinálásával új korrekciós technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Ezzel a lépéssel a két műtét nyújtotta előnyöket egyesítve, és a hátrányaikat elhagyva javítani szerettem volna a klinikai eredményeket és csökkenteni a műtét lehetséges szövődményeit. 22

23 2. 4. Recidiv húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével. Az elméleti, és a húgycsősebészet egyéb területein megfigyelt kedvező klinikai tapasztalatokat figyelembe véve, célom volt, hogy hypospadiasis korrekciós műtét szövődményeként kialakult recidív húgycsősipoly zárásánál eddig széleskörben nem alkalmazott szövet, szabad szájnyálkahártya graft alkalmazásának eredményességét megvizsgáljam, valamint alkalmazásának lehetőségeit kidolgozzam. 23

24 3. fejezet MÓDSZEREK A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. A Heim Pál Gyermekkórház Urológiai Osztályán és között fitymaszűkület miatt műtéten átesett 1178 fiú (kettőtől tizenhat éves korig, átlagéletkor 6,8 év) adatai kerültek feldolgozásra. A szociális vagy kulturális okok miatt végzett beavatkozásokat nem vettük figyelembe. A klinikai megjelenés alapján, az irodalomban elfogadott beosztás 52 szerint négy súlyossági csoport valamelyikébe osztottuk a phimosisokat a következők szerint. Első csoport: teljesen hátrahúzható a fityma, de a végén kissé szűk, szürkésfehér gyűrű látható. Második csoport: részlegesen, a glans közepéig hátrahúzható fityma. Harmadik csoport: alig hátrahúzható fityma, csak a külső húgycsőnyílás válik szabaddá, és a negyedik csoport: nem hátrahúzható fityma (3, 4. ábra). Az összes esetben a fityma eltávolítása történt. Amennyiben az eltávolított fitymarészek hisztológiai vizsgálata BXO-t igazolt, úgy azokat 3 szövettani csoport (korai, átmeneti és késői) valamelyikébe soroltuk. A korai folyamatra jellemző: ödéma és homogenizáció a hám alatti irhában, bazális hámsejtek hidropikus degenerációja valamint felszínes gyulladásos gócok a hám alatt (5. ábra). Átmeneti forma esetén az irha felső részében a kollagén részleges homogenizációja figyelhető meg. A késői forma jellemzői: hiperkeratózis, hámatrófia, kifejezett homogenizálódott irharéteg a hám alatt, valamint szalagszerű gyulladásos infiltrátum a homogenizálódott és az ép irha között 155,156,157 (6. ábra). A statisztikai adatok feldolgozásához GraphPadPrizm programcsomagját használtuk (Prizm 3.0 San Diego, CA, USA). 24

25 3. ábra. Alig hátrahúzható, heges, könnyen berepedő fityma. 4. ábra. Vizelési képtelenséget okozó phimosis. 25

26 5. ábra. BXO korai szövettani fázis (HE festés, közepes nagyítás). 6. ábra. BXO késői szövettani fázis (HE festés, közepes nagyítás). 26

27 3. 2. Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Negyven, 5 és 15 év közti fiút (átlagéletkor 8,9 év) vontunk be a vizsgálatba, akiknél a jellemző klinikai kép alapján a fitymaszűkület hátterében BXO volt feltételezhető, és a szülők a terápia eredményétől függetlenül circumcisió elvégzését kérték. A phimosisokat a Meuli skála 50 szerinti négy súlyossági csoport valamelyikébe osztottuk be (lásd 2.1 fejezet). Ezt követően a szülők randomizáltan vagy placebót, vagy 0,05%-os mometasone furoate-ot tartalmazó krémet kaptak. A hatóanyagot tartalmazó krém 0,1%-os gyári készítményből lett kidolgozva, a placebo a hígításhoz használt vivőanyag volt. A krémet a szülők 5 hétig, naponta egyszer, gyengéd hátrahúzás mellett a fityma végére kenték. Öt hét után a súlyosság szerinti újbóli besorolás, majd a fityma teljes eltávolítása történt. Az eltávolított szövetrészeket egy pathológus vizsgálta, és a klinikai beosztás ismerete nélkül a korábban ismertetettek alapján (lásd 2.1 fejezet) korai, átmeneti vagy késői szövettani csoportba osztotta. A vizsgálat a helyi etikai bizottság engedélyével, valamint a szülők felvilágosítása és beleegyezése után zajlott. Statisztikai elemzés: a klinikai pontokban észlelt változásokat párosítatlan Student-t teszt segítségével hasonlítottuk össze. (Graph Pad Prism Version 3.0, San Diego, Usa) Az adatok átlag ± SEM-ként kerültek megadásra. A különbség szignifikáns volt p<0.05 esetén Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. 19 fiú esetén (20 hónapos kortól 5 évesig, átlagéletkor 3,2 év) alkalmaztuk a műtétet disztális hypospadiasis primer ellátása során. A Mathieu technika azonos volt az összes beavatkozás alkalmával. A húgycsőbe, annak védelme céljából 8Ch-s szilikon katétert helyeztünk. Az urethralemez két oldalán két párhuzamos metszést ejtettünk a glans csúcsáig, majd a középvonalban azt mélyen bevágtuk. A két párhuzamos metszést proximal felé meghosszabbítottuk, 27

28 úgy, hogy a metszések hossza a hiányzó húgycsőszakasz hosszával megegyező legyen. Az így kapott bőrlebenyt, melynek alapja az ektópiás húgycsőnyílás volt, ügyelve a vérellátására proximal felől felpreparáltuk, majd az urethra lemez két széléhez 7/0-s felszívódó fonallal, tovafutó öltésekkel egyesítettük (7. ábra). 7. ábra. Mathieu és Snodgrass műtét kombinációja, az urethra lemez hosszanti bevágását követően a felpreparált bőrlebeny segítségével a neourethra ventralis részének kialakítása. A glansot illetve a penis bőrét ventralisan a középvonalban csomós öltésekkel egyesítettük. A vizeletet a posztoperatív hatodik-hetedik napig deviáltuk, a katéter eltávolításáig a gyermekek antibiotikus profilaxisban részesültek Recidiv húgycsősipoly zárása szájnyálkahártya segítségével. Összesen 7 gyermek esetében, átlagéletkoruk 4,8 év (3,6 és 8,5 év között) alkalmaztunk hypospadiasis miatt végzett műtét után kialakult húgycsősipoly zárásához szabad szájnyálkahártya graftot. Az összes esetben az eredeti húgycsőképző műtét Snodgrass húgycsőplasztika volt. Négy sipoly a penis középső harmadában, kettő a proximális harmadban, és egy a sulcus coronarius magasságában volt. A sipolyok mind nagyok (>4mm) voltak (8. ábra), valamint három esetben a húgycsőnyílás szűkülete is társult melléjük. A gyermekek közül négynél 2, a többiekben 3 sikertelen sipolyzárás történt korábban. 28

29 8. ábra. A penis középső harmadában lévő húgycsősipoly (nyíllal jelölve). A sipolyzárás hasonló volt minden esetben, ahol meatus stenosist észleltünk, egyidőben meatotomiát is végeztünk. A sipoly kipreparálása, és a húgycső, valamint a penis bőrének disszekciója után az alsó ajak belfelszínéről 3x2 cm-es nyálkahártya darabot távolítottunk el (9. ábra). A kipreparált húgycső defektust 7/0-s felszívódó fonallal, tovafutó öltésekkel zártuk, majd a területet az előkészített szájnyálkahártya darabbal fedtük, hasonló fonalat illetve tovafutó öltéseket használva (10. ábra). A penis bőrét 4/0-s gyorsan felszívódó fonallal, csomós öltésekkel zártuk. A gyermekek állandó katétert viseltek a műtétet követően 7-10 napig. 29

30 9. ábra. Az alsó ajak belfelszínéről a nyálkahártya graft kipreparálása. 10. ábra. A kipreparált sipoly fedése a szájnyálkahártya grafttal. 30

31 4. fejezet EREDMÉNYEK A gyermekori balanitis xerotica obliterans klinikai megjelenésének és incidenciájának meghatározása. Az 1178 vizsgált gyermek közül szekunder phimosist (szerzett fitymaszűkület legalább fél évig tartó időszak után, mely alatt a normális fityma teljesen hátrahúzható) észleltünk 674 esetben, primer elváltozás 504 volt. A szövettani vizsgálat 471 esetben (40%) igazolt a phimosis hátterében balanitis xerotica obliteranst. A BXO-s betegek átlagéletkora 8,7 év volt, de a 9-11 éves korosztályban a BXO incidenciája sokkal magasabb volt (143 beteg, 76%), mint fiatalabb korcsoportokban (11. ábra). A legfiatalabb igazolt BXO-s fiú 2 éves volt. 200 össz phimosis szám BXO esetek száma Betegszám Életkor (év) 11. ábra. A BXO-s betegek (fekete oszlopok) és a nem-bxo-s eredetű phimosisok (teljes oszlop magasság) száma a különböző életkorokban. A BXO-s esetek közül 438 (93%) volt szekunder phimosis, míg a nem BXO-s esetek közül 236 (32%). Itt, valamint a többi nem BXO-s esetben a szövettani vizsgálat nem specifikus krónikus gyulladást igazolt. Azokban az esetekben, amikor a lichen sclerosus a fitymát, frenulumot és/vagy a glans penist érintette, csak circumcisió történt (464 eset, 98%). A fennmaradó 7 gyermek (2%) közül 6-nál meatotomiát, egy esetben a húgycsőnyílás kifejezett érintettsége annak plasztikáját kellett végeznünk. A 31

32 műtét közben 231 alkalommal (49%) volt megfigyelhető a glans szürkésfehér elszíneződése, hólyagképződés, és a belső fitymalemez kifekélyesedése (12, 13. ábra). Közülük 4 esetben (1,7%) láttunk súlyosabb fekélyképződést a glanson. 12. ábra. A húgycsőnyílás szűkületét okozó glans lézió. 13. ábra. Kifejezett fekélyképződés a fityma belső lemezén. 32

33 Az eltávolított szövetrészek hisztológiai vizsgálata 91 esetben (19%) korai, 280 esetben (60%) átmeneti és 100 esetben (21%) a BXO késői formáját igazolta. A műtét előtt a klinikai súlyossági fokozat átlaga 2,75 volt a BXO-s esetekben (1. táblázat). Statisztikai összefüggés nem volt kimutatható a phimosis klinikai megjelenése (súlyossági fokozat) illetve a szövettani stádiumok között. A phimosis klinikai súlyossági fokozata BXO Korai BXO Átmeneti BXO Késői 1 19 (21%) 36 (13%) 17 (17%) 2 21 (23%) 67 (24%) 20 (20%) 3 29 (32%) 98 (35%) 32 (32%) 4 22 (24%) 79 (28%) 31 (31%) Összesen 91 (100%) 280 (100%) 100 (100%) 1. táblázat. A phimosis klinikai megjelenése és a szövettani eredmények kapcsolata. Az adatokat esetszámként adtuk meg (az adott hisztológiai képet mutató esetekből a különböző klinikai súlyosságúak az összes eset %-ában kifejezve). A követési időszak alatt (6 hónaptól 12 évig) nem észleltük a betegség recidíváját illetve a húgycsőnyílás vagy a húgycső érintettsége okozta vizelési zavart. A műtét közben észlelt glans lézió 229 esetben a beavatkozást követő 6 hónapon belül spontán megszűnt. Két elváltozás a circumcisiót követően két évvel jelentős javulást mutat Lokális kortikoszteroid kezelés hatékonyságának vizsgálata gyermekkori BXO esetén. Hét gyermeket zártunk ki a vizsgálatból (hármat a szteroid, négyet a placebo csoportból), mivel közülük 4 nem jelentkezett a terápia végén, és 3 esetben a klinikailag feltételezett BXO-t a szövettani vizsgálat nem erősítette meg. Az alkalmazott terápia sem lokális, sem szisztémás mellékhatását nem észleltük. 33

34 A szteroid csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,35 ± 0,15 pontról 2,94 ± 0,18 -re csökkent. Javulást láttunk 7 esetben, a maradék 10-ben nem történt változás. A hisztológiai vizsgálat 5 korai, 5 átmeneti és 7 késői formát igazolt a vizsgálat végén. A javulást mutató hét esetből 5 szövettanilag korai, és 2 átmeneti volt. A placebo csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,00 ± 0,20 pontról 3,38 ± 0,20 pontra növekedett. Szignifikáns különbség volt megfigyelhető a klinikai pontok változásában a szteroiddal kezelt és a placebóval kezelt csoportok között (p=0,0004), (14. ábra). Rosszabbodást láttunk 5 fiúnál, 11-ben nem volt változás. Szövettanilag 3 korai, 7 átmeneti és 6 késői volt. A klinikailag romlást mutató 5 esetből szövettanilag 2 korai, 2 átmeneti és egy késői volt. 0.6 *** A phimosis klinikai súlyosságának változása (pontok) Steroid Szteroid Placebo 14. ábra. A phimosis klinikai súlyosságának változása 5 hetes szteroid (sötét mező) vagy placebo (üres mező) kezelés után. *** p=0, Új műtéti technika kidolgozása az anterior hypospadiasis ellátásában. Valamennyi fiú jó sugárban, erőlködés nélkül vizelt a katéter eltávolítását követően. A kapott eredmény mind funkcionálisan, mind esztétikailag megfelelő volt 18 esetben (15. ábra). Egy esetben alakult ki színesgombostűfejnyi húgycsősipoly, ami ismételt beavatkozást indokolt. Az átlagosan 1 éves (6-tól 20 hónapig) követési idő alatt egyéb komplikációval nem találkoztunk. Több gyermek esetében uroflowmetria segítségével is vizsgáltuk a vizelést, de sem szimptomatikus, sem aszimptomatikus húgycsőszűkület nem észleltünk. 34