HENCSEI PÁL WAGNER ÖDÖN BIOAKTÍV SZILÍCIUMVEGYÜLETEK ÉS SZILIKONOK ALKALMAZÁSA A GYÓGYÁSZATBAN

Átírás

1 BUDAPESTI MÛSZAKI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI KAR HENCSEI PÁL WAGNER ÖDÖN BIOAKTÍV SZILÍCIUMVEGYÜLETEK ÉS SZILIKONOK ALKALMAZÁSA A GYÓGYÁSZATBAN Mûegyetemi Kiadó, 1994.

2 Lektorálta: Hegyes Péter A jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány támogatásával készült ELÕSZÓ Ez a jegyzet a Pro Renovanda Cultura Hungariae Alapítvány támogatásával készült novemberében nyújtottunk be egy pályázatot az Alapítványhoz "Bioaktív szerves szilíciumvegyületek és szilikonok alkalmazása a gyógyászatban" címmel tantárgyprogram kidolgozása és jegyzetkészítés céljából. Pályázatunkat az Alapítvány "Tudomány az oktatásban" kuratóriuma elfogadta és anyagi támogatást nyújtott. Közben a BME Vegyészmérnöki Karán új tantervek kidolgozását végzik, amelynek során a biomérnök képzésben "Bioszervetlen kémia" címmel új tantárgyat fogadtak el. Ezt a tárgyat a 2.b. modul keretében kötelezõ választható tárgyként hirdetik meg a biomérnök képzés valamennyi szakirányában. Jegyzetünk a Bioszervetlen kémia tantárgy anyagának egy részét tartalmazza.

3 A BME Szervetlen Kémia Tanszékén a szilíciumkémiai kutatások keretében a hetvenes évektõl foglalkozunk bioaktív szilíciumorganikus vegyületekkel. Elsõsorban szilatránok, szila-aril-alkil-aminok elõállítását, szerkezetvizsgálatát és hatékonyságuk meghatározását végezzük. Munkánk másik része különbözõ szilikon polimerek és transzdermális rendszerek gyógyászati felhasználásának kidolgozása. Számos szilikon implantátum készült a tanszéken, közremûködtünk ezek vizsgálatában, valamint beépítésében. A bioaktív szilíciumorganikus vegyületekrõl 1974-ben jelent meg az elsõ publikációnk. Azóta mintegy 60 folyóiratcikkünk jelent meg, további 40 különbözõ munka (diplomamunka, doktori értekezés, kutatási jelentés, könyv, szabadalom stb.) készült ebben a témakörben és több mint 50 elõadást tartottunk különbözõ rendezvényeken. A bioaktív szilíciumvegyületek és a szilikonok gyógyászati felhasználása területén elért eredményeinket kívánjuk az egyetemi oktatásba bevezetni. Jegyzetünkben arra törekedtünk, hogy saját eredményeinken kívül átfogóan ismertessük a terület teljes irodalmát és a legújabb nemzetközi eredményeket, gyógyászati alkalmazásokat is. Elõadásunkkal és jegyzetünkkel a hallgatók érdeklõdését kívánjuk felkelteni a bioaktív szilíciumvegyületek és szilikonok iránt.

4 Reméljük, jegyzetünk a biomérnökképzésen kívül a vegyészmérnökképzés több szakirányában (pl. gyógyszeripari szakirány) is felhasználásra kerül. Ugyancsak reméljük, hogy ez a munka hasznosítható lesz a tudományegyetemeken is, valamint a több egyetem részvételével most induló orvosbiológus-mérnökképzés oktatásában is. A jegyzet 2. fejezetének megírásában közremûködött Bihátsi László. Az ábrákat Dénes Gábor készítette.

5 1. BEVEZETÉS Létezhet-e szilícium alapú élet? Ez a kérdés gyakran olvasható a tudományosfantasztikus irodalomban. Vajon van-e valamilyen tudományos alapja ennek a feltételezésnek, indokolható-e a kérdésfelvetés jogossága? Az alábbiakban erre keresünk választ. A szilícium a periódusos rendszerben a szén alatt, vele azonos csoportban helyezkedik el. Az azonos csoportban elhelyezkedõ elemek fizikai és kémiai tulajdonságaikban, reakciókészségükben számos hasonlóságot mutatnak és vegyületeik között is tapasztalhatunk szerkezeti és egyéb hasonlóságokat. A szilícium a szénhez hasonlóan négy vegyértékelektronnal rendelkezik, vegyületeiben legtöbbször négyértékû. Rácsszerkezete tetraéderes térrács, amely megegyezik a gyémántéval. Ismeretesek az oligoszilánok és poliszilánok is, amelyekben a szilíciumatomok egymáshoz kapcsolódva láncokat vagy gyûrûket építenek fel a szénvegyületekhez hasonlóan. Vannak olyan gyûrûs szilíciumvegyületek is, amelyek heteroatomokat: oxigént, nitrogént, ként is tartalmaznak. Végül 1981 óta ismerünk olyan vegyületeket is, amelyekben a szilícium kettõs kötéssel kapcsolódik egy másik szilíciumatomhoz vagy szénatomhoz. Mindezek a hasonlóságok a szén és szilícium rokonságát igazolják. Ezen hasonlóságokon kívül a szilícium gyakorisága is indokolhatja a szilícium alapú élet kialakulásának feltételezését. Földünkön a szilícium az oxigén után a második leggyakoribb elem, elõfordulása 25,75%, a szénnél 135-ször gyakoribb. A felsoroltakon túlmenõen azonban rendkívül lényeges különbségek is vannak a szén és a szilícium tulajdonságaiban, kötésviszonyaiban, vegyületeiben. A szilíciumatom kovalens sugara 50%-kal nagyobb a szénatoménál. Emiatt a szilíciumvegyületekben a kötéstávolságok hosszabbak, a kötési energiák kisebbek, mint a megfelelõ szénvegyületekben. A szilíciumatom vegyértékhéján már d pályákkal is rendelkezik és ezek az üres d szintek is résztvehetnek a kötések kialakításában. A szénvegyületektõl eltérõen ismeretesek öt- és hatértékû szilíciumot tartalmazó származékok is. Ugyancsak lényeges a két atom elektronegativitása közötti különbség (X C : 2,50; X Si : 1,74). A kisebb elektronegativitás fémesebb, polárisabb kötéseket okoz a szilícium vegyületeiben. Ha a két elem azonos összetételû vegyületeit hasonlítjuk össze, akkor lényeges

6 szerkezeti, stabilitási, reakciókészségbeli különbségeket tapasztalunk. A CO 2, CS 2, (CN) 2 önálló, diszkrét molekulák, a szilícium hasonló vegyületei polimerek. A CCl 4, CH 4 vízzel nem reagál, a SiCl 4, SiH 4 már szobahõmérsékleten hidrolizál. A szilíciumvegyületekben a láncok sokkal rövidebbek, a gyûrûk kisebbek és kevésbé stabilisak, mint a szénvegyületekben. Mindezek a lényeges különbségek azt eredményezik, hogy a szilícium alkalmatlan arra, hogy az élõ szervezeteket felépítõ biológiai molekulák alapeleme legyen. Így az elsõ mondatban feltett kérdésre határozott nemmel felelhetünk. A másik kérdés, amely a szilíciummal kapcsolatban felvetõdik, hogy van-e szerepe és jelentõsége az élõ természetben, rendelkezik-e biológiai aktivitással? Sokáig az a nézet uralkodott, hogy a szilíciumvegyületeknek semmiféle élettani szerepük nincs, fiziológiailag közömbösek Az elmúlt évtizedekben azonban kimutatták, hogy a szilícium kis mennyiségben megtalálható a növényekben, állatokban és az emberi szervezetben egyaránt. A növények átlagosan 0,01% szilíciumot tartalmaznak, az állatok és az emberi szervezet szilíciumtartalma kb. 0,001%. Vannak olyan növények, állatfajok és az emberi szervezet egyes szövetei, amelyek szilíciumtartalma jóval nagyobb az átlagosnál. A növények közül bizonyos algák, zuzmók, zsúrlók, lóhere, rizs tartalmaznak szilíciumot, szilíciumtartalmuk közel azonos foszfortartalmukkal. A rozsszalmagalaktóz szilikát-észter formában tartalmaz szilíciumot. A kovamoszatok jelentõs mértékben dúsítják fel sejtjükben a kovasavat. A szilifikációt, a sejtekben való kovasav lerakódást észterképzõdéses reakcióval magyarázzák. Ennek során a kovasav molekulák hidroxilcsoportokat tartalmazó aminosavakkal (szerinnel és treoninnal) vízkilépés közben reagálnak. Az állatok közül kiemeljük a szivacsokat és a baromfiféléket, az utóbbiaknál létfontosságú a szilícium. Az állati szervezetben a csontok és kötõszövetek kialakulása, a fiatal csontok kalcifikálása során van fontos szerepe a kovasavnak és észtereinek. A kötõszövetekben és az izületek porcában a szilícium okozza a protein-mukopoliszacharid komplexek térhálósodását és a mukopoliszacharidok szintézisében is szerepe van. A mukopoliszacharidok az állatok kötõszöveteiben fehérjékhez kapcsolódva fordulnak elõ, ismétlõdõ diszacharid egységük egyik komponense N-acetil-hexózamin. Magasabbrendû állatokban a szilíciumhiány növekedési zavarokhoz vezet. Ugyanakkor a feleslegben levõ oldható szilikátok a foszforilációs folyamatok megzavarásával sejtelváltozásokat okozhatnak. Az emberi szervezetben fõleg a kötõszövet, haj, bõr, fogzománc, tüdõ tartalmaz szilíciumot. Az emberi haj szilíciumtartalma 0,01-0,36%, a körömben 0,17-0,54% szilícium található. A szilíciumnak különösen fontos szerepe van a haj, a köröm növekedésében, öregedési folyamatokban (idõs korban csökken a

7 szilíciumtartalom), érelmeszesedésben, hám- és kötõszövetek szilárdságának és rugalmasságának növelésében. A csontképzõdés folyamán a szilícium azokon a helyeken rakódik le a legnagyobb koncentrációban (0,1%), ahol a kalciumlerakódás történik, vagyis a sejtek közötti állományban. Számottevõ a szilícium mennyisége a csontképzõ sejtekben is. Csonttörés esetén a törés helyén a csont szilíciumtartalma közel ötvenszeresére nõ meg. Kimutatták, hogy a szilícium egy nap alatt kiürül a szervezetbõl vagy kismolekulák alakjában, vagy az enzimrendszer révén hidroxilszármazékokká alakul, glukuronsavval vízoldható észtert alkot és a vizelettel távozik. Mindezek alapján látható, hogy bár a szilícium kis mennyiségben fordul elõ a különbözõ szervezetekben, fontos élettani szerepe van, biológiai aktivitása nem elhanyagolható. A szilíciumvegyületek gyógyászati alkalmazása az 1930-as években kezdõdött. Tüdõbetegségek kezelésére kolloid kovasavat alkalmaztak, amely a tuberkulózis kórokozóinak betokozásával védte az ép szöveteket a további fertõzéstõl. A 40-es évektõl kezdve terjedtek el a különbözõ szilikon polimerek a sebészetben, gyógyszergyártásban, fogászatban. Szilikonkaucsukokból a legkülönbözõbb protéziseket és implantátumokat készítettek és építették be az emberi szervezetbe. A szilikon polimerek gyógyászati felhasználása kedvezõ tulajdonságaiknak köszönhetõ: jól alakíthatók, hõállóak, kedvezõ kémiai ellenállóképességgel rendelkeznek és közömbösek az élõ szervezettel szemben. A szerves szilíciumvegyületek bioaktív hatását a 60-as évektõl ismerjük. Azóta a több irányban végzett kutatások számos eredményt hoztak és a 70-es évektõl kezdve beszélhetünk egy új tudományterület, a bioszilíciumorganikus kémia kialakulásáról. Napjainkig már több szilíciumszármazék eljutott a klinikai vizsgálatokon keresztül a forgalmazott gyógyszer-, illetve gyógyhatású készítményig. Jegyzetünk a bioaktív szilíciumvegyületeket három csoportban tárgyalja: szervetlen szilíciumvegyületek, szilikon polimerek, szerves szilíciumvegyületek.

8 2. A SZILÍCIUM KÉMIÁJA 2.1. A szén- és szilíciumvegyületek közötti eltérések A szén és a szilícium vegyületei között tapasztalható eltéréseket a Bevezetésben már röviden ismertetettek alapján elsõsorban az elektronegativitásban és a kovalens rádiuszban levõ különbségekkel, valamint a szilíciumatom d elektronpályáival magyarázhatjuk. A szilíciumatom kisebb elektronegativitása (ALLRED-ROCHOW: X C : 2,50; X Si : 1,74) nemcsak a polárisabb kötésekben jelentkezik, hanem a szililcsoport +I induktív effektusában is: σ-elektronokat donál a hozzá kapcsolódó atom elektronhéjába. Ugyanakkor magányos elektronpárral rendelkezõ atomok esetén (pl. O, N, Cl), vagy telítetlen csoportokhoz, aromás rendszerekhez kapcsolódva (C vinil, C aril ) fellép egy kisebb mértékû -M mezomer effektus is, ami π-elektronok részleges felvételét, akceptálását jelenti. Szililszubsztitúciókor az elõzõ hatás erõsebb, amit többek között igazol, hogy a Me 3 Si-csoport az anilin bázicitását csökkenti, a benzoesav és a fenol savasságát para-helyzetû helyettesítéskor növeli. Ugyancsak tapasztalható a savasság mértékének megváltozása az R 3 MOH vegyületek esetén (M: C, Si; R: Me, Et, Ph). A szabad OH-csoport frekvencia értékei a szilíciumvegyületekben nagyobbak, amelybõl nagyobb ionos jellegre, erõsebb savasságra következtethetünk. Ezt igazolja az a kísérleti tény, hogy a Me 3 COH hidrogénje nem cserélhetõ le nátriumra, míg a Me 3 SiOH esetén ez a szubsztitúció elvégezhetõ. A szilíciumatom nagyobb kovalens sugara (R C : 77 pm, R Si : 117 pm) hosszabb kötéstávolságokat eredményez. Ezek a hosszabb távolságok azonban csak az Si C és Si H kapcsolatokban mutatnak kisebb kötésenergiát a megfelelõ szénvegyületekhez képest. A többi esetben (Si O, Si N, Si Cl) érvényesül a részleges π-kötés stabilizáló hatása, a d pályák belépése a molekulák kötésrendszerébe. Ezeknek a kötéseknek a megnövekedett kötéstávolság ellenére nagyobb lesz a kötési energiájuk, mint a szénvegyületek megfelelõ kötései esetén. Az elmondottakat igazolják az I. táblázat adatai.

9 I. táblázat Átlagos kötéstávolság és kötésenergia értékek szerves és szilíciumorganikus vegyületekben M = C M = Si Kötés d (pm) E (kj/mol) d (pm) E (kj/mol) M C M Si M H M N M O M Cl A részleges π-kötéssel magyarázhatjuk a perklórozott szén- és szilíciumvegyületek közötti különbségeket is. A szerves vegyületek sorában csak az etán perklórozott származéka ismeretes (C 2 Cl 6 ), míg a szilícium-halogenidek közül Si 10 Cl 22 is létezik. Ez az Si Cl kötés esetén kialakuló dπ-pπ kapcsolattal magyarázható, a fellépõ parciális π-kötés stabilizálja az Si Si láncot. Az Si H kötésben nem lép fel ilyen hatás, ezért a szilánok bomlékonyak, csak rövid láncok alakulhatnak ki, míg a szénhidrogénekben hosszú, stabilis C C lánc található. A szilíciumatom d pályáinak jelenléte nemcsak dπ-pπ kötések kialakítását teszi lehetõvé, hanem ötös és hatos koordináció is felléphet a szilícium körül. A nukleofil szubsztitúciós reakciók szilíciumvegyületek esetén asszociatív mechanizmussal játszódnak le ötös koordinációjú átmeneti termékeken keresztül. Ugyanakkor a szénatomok nem rendelkeznek d orbitállal, így a szénvegyületek nukleofil szubsztitúciós reakcióit disszociatív mechanizmussal magyarázzák, az asszociatív út energetikailag nem kedvezményezett. Az elmondottakat az 1. ábrán bemutatott példákkal szemléltetjük.

10 1. ábra Nukleofil szubsztitúciós reakciók asszociatív és disszociatív mechanizmusa 2.2. Elõállítási módszerek Direkt szintézis A szilíciumkémia legfontosabb alapanyagai a metil-klór-szilánok. Ezekbõl a vegyületekbõl indulnak ki a különbözõ szilíciumorganikus vegyületek köztük a bioaktív származékok szintézisei és a szilikon polimerek is a klór-szilán monomerekbõl készíthetõk. A szilíciumkémia fellendülése, a szilikon polimerek nagymennyiségû gyártása a direkt szintézis felfedezésétõl és ipari alkalmazásától, kb tõl számítható. Ma már ez a legjelentõsebb és legelterjedtebb eljárás, amit a következõ adattal támaszthatunk alá: 1991-ben 810 ezer t metil-klórszilánt állítottak elõ a világon ezzel a módszerrel. Az eljárást ROCHOW (1945) és MÜLLER (1950) dolgozta ki egymástól függetlenül. A nyersanyag szilícium (régebben Si/Cu ötvözet) és metil-klorid. A 99%-os tisztaságú, mµ szemcseméretû szilíciumport szilícium-dioxidból elektrotermikus redukcióval nyerik. A függõleges fluid kemencébe alulról fúvatják be a szilíciumport és a metil-kloridot kb. 1:9 arányban. A folyamat oc-on, 2-4 bar nyomáson, Cu, Cu 2 O katalizátor, promotorok és egyéb fémadalékok mellett megy végbe. Promotorokként cinket, cinkvegyületeket,

11 illetve ezred% mennyiségben As-t, Sb-t és Bi-ot használnak. Az 0,1-1% mennyiségben használt fémek (Al, Ca, Mg) a termékeloszlást befolyásolják. Si + MeCl Me n SiCl 4-n (n: 0, 1, 2, 3) A szintézis fõ terméke a dimetil-diklór-szilán (Me 2 SiCl 2 ), mellette egyéb klórszilánok és poliszilánok is keletkeznek. A nyers klór-szilán elegyet nagyhatékonyságú, kb m magas kolonna-rendszerben desztillációval választják szét. Az egyes frakciók 4 oc hõmérséklet intervallumon belül forrnak. Ugyancsak nehezíti a szétválasztást, hogy egyes klór-szilánok azeotróp elegyet képeznek egymással. A Me 2 SiCl 2 fõterméket 99,999%-os tisztaságban kapják meg. A II. táblázatban a direkt szintézis során keletkezett klór-szilánok jellemzõ adatait tüntettük fel. II. táblázat A direkt szintézis során keletkezett termékek adatai Átlagos mennyiség (%) Forráspont (oc) Funkcionalitás Me 3 SiCl M Me 2 HSiCl M Me 2 SiCl D MeHSiCl D MeSiCl T SiHCl T SiCl Q poliszilánok 6-8 Hasonló módon történik a fenil-klór-szilánok elõállítása is klórbenzolból kiindulva Grignard eljárás Különbözõ mértékben szubsztituált szilánok elõállíthatók éteres közegben Grignard eljárással: R 3 SiCl + R'MgCl R 3 R'Si + MgCl 2 Az eljárás költséges, robbanásveszélyes, ipari körülmények között nehezen valósítható meg.

12 A Grignard eljárás egyik változatát tanszékünkön NAGY JÓZSEF és munkatársai dolgozták ki. Tetraetoxi-szilánból indultak ki, amelybõl oldószer nélkül egy lépésben magnézium jelenlétében, kobalt-, réz- vagy más fémsó katalizátor alkalmazásával alkil- vagy aril-kloriddal alkil-, illetve aril-etoxiszilánokat állítottak elõ. Si(OC 2 H 5 ) 4 + Mg + nrcl R n Si(OC 2 H 5 ) 4-n + Mg(OC 2 H 5 )Cl n = 1, 2 A termékek a klór-szilánokhoz képest jóval könnyebben szétválaszthatók desztillációval, mivel forráspontjaik közötti különbség nagyobb, továbbá nem nedvességérzékenyek és nem alkotnak azeotrópokat Hidroszililezés Egyes organoszilánok elõállíthatók hidroszililezéssel, addíciós reakcióval. A reakció elindításához UV besugárzás szükséges, katalizátorként átmenetifém komplexet (pl. H 2 PtCl 6 ), gyökképzõket vagy Lewis bázisokat használnak. Az Si H csoport addíciója a kettõs kötésre anti-markovnyikov szabály szerint játszódik le. SiHCl 3 + RCH=CH 2 RCH 2 CH 2 SiCl 3 SiHCl 3 + ClCH 2 CH=CH 2 Cl(CH 2 ) 3 SiCl Egyéb módszerek Nukleofil szubsztitúció: MeHSiCl 2 + PhCl o Me(Ph)SiCl 2 + HCl Fémorganikus vegyületek alkalmazása: SiCl RLi R 4 Si + 4 LiCl SiCl Et 2 Zn Et 4 Si + 2 ZnCl 2 A tetraetil-szilán volt az elsõ szerves szilíciumvegyület, amelyet 1863-ban FRIEDEL és CRAFTS a fenti reakcióval elõállított. Wurtz szintézis: SiCl C 4 H 9 Cl + 8 Na (C 4 H 9 ) 4 Si + 8 NaCl Ezt a reakciót PAPE 1884-ben végezte.

13 Redukció: 2 R 2 SiCl 2 + LiAlH 4 2 R 2 SiH 2 + LiCl + AlCl Oligo- és polisziloxánok elõállítása A szilikon intermedierek és polimerek klór-szilán monomerekbõl állíthatók elõ hidrolízissel és kondenzációval. Az organo-klór-szilánok (R n SiCl 4-n ) könnyen hidrolizálnak a megfelelõ szilanolokká, amelyek nem stabilak és könnyen kondenzálódnak vízkilépés közben. A két lépés nem választható el egymástól, ezért hidrolitikus polikondenzációnak is hívják a folyamatot. A monofunkciós (M) trimetil-klór-szilán (Me 3 SiCl) csak egyféleképpen reagál és hexametildisziloxán (MM, Me 3 SiOSiMe 3 ) keletkezik: 2 Me 3 SiCl + 2 H 2 O 2HCl 2 Me 3 SiOH Me 3 SiOSiMe 3 + H 2 O MM A difunkciós (D) dimetil-diklór-szilán (Me 2 SiCl 2 ) hidrolízise és kondenzációja lineáris vagy ciklikus termékekhez vezet: 2n HCl n Me 2 SiCl 2 + 2n H 2 O n Me 2 Si(OH) 2 [Me 2 SiO] n + n H 2 O A reakció paramétereinek megváltoztatásával (pl. savkoncentráció) a termékek minõsége és nagysága befolyásolható. A folyamat végén kénsavval katalizált termikus utókezeléssel a kívánt lánchosszúság beállítható. A trifunkciós (T) metil-triklór-szilán (MeSiCl 3 ) hidrolízise térhálós, elágazásos polimerek keletkezéséhez vezet: n MeSiCl 3 + 3n H 2 O 3n HCl n MeSi(OH) 3 [MeSiO 3/2 ] n + 1,5n H 2 O A különbözõ szilikon polimerek végsõ kialakítását, a térhálósítást a 4. fejezetben ismertetjük. Az eddig ismertetett módszerek közös hátránya, hogy hidrolíziskor sósav szabadul fel, amely környezetszennyezõ, korróziót okoz és nehezen hasznosítható. Ezért egyre inkább elterjed az alábbi, BAYER eljárás: n Me 2 SiCl 2 + 2n MeOH [Me 2 SiO] n + 2n MeCl + n H 2 O A klór-szilánt metanollal reagáltatják, így az eljárás során nem keletkezik sósav, a melléktermékként kapott metil-klorid pedig a direkt szintézisbe visszavezethetõ.

14 2.3. Kémiai tulajdonságok A bioaktív szilíciumvegyületek hatékonyságát alapvetõen meghatározza a vegyületekben levõ Si X kötések stabilitása, hidrolízise, hõállósága. Az Si C a szén-szén kötéssel közel azonos stabilitású, kötésenergiája nem sokkal kisebb, így az Si C kötésû vegyületek normális körülmények között eléggé ellenállóak. A szilíciumvegyületek és a szilikon polimerek termikus stabilitása a szerves szubsztituensekkel az alábbi sorrend szerint növelhetõ: C 2 H 5 CH 3 CH 2 =CH C 6 H 5 Az Si C kötés felhasadása lúgos közegben viszonylag gyorsan végbemegy, különösen akkor, ha a szerves csoport klóratomot is tartalmaz. A reakciósebesség az alábbi sorrendben nõ: CH 2 Cl CHCl 2 CCl 3 Jellegzetes reakció a β-halogén-alkil-szilánok esete, amelyek lúgos közegben, AlCl 3 vagy melegítés hatására olefin kilépéssel bomlanak ("β-effektus"): Et 3 SiCH 2 CH 2 Cl + OH- Et 3 SiOH + Cl- + CH 2 =CH 2 A γ-klórpropil-származékok esetén ciklopropán keletkezik: CH 2 R 3 SiCH 2 CH 2 CH 2 Cl + OH- R 3 SiOH + Cl- + CH 2 CH 2 Mivel az Si C kötés csak kis mértékben poláris, ezért ezek a vegyületek alkilezésre nem használhatók, kevéssé reakcióképesek. A szilíciumvegyületek közül a legnagyobb stabilitással az Si O kötést tartalmazó vegyületek rendelkeznek. A polisziloxánokban az Si O kötés kötésenergiája az 500 kj/mol értéket is eléri. A kötés erõssége jelentõsen befolyásolható az oxigénhez kapcsolódó csoportok minõségével, illetve a szilíciumatom szubsztituenseivel egyaránt. Így például dipólusmomentum vizsgálatok alapján az Si O kötés erõssége az oxigénhez kapcsolódó szerves csoportok alapján a következõ sorrendben nõ: CH 3 C 6 H 5 C 2 H 5 C 3 H 7 C 4 H 9 i-c 4 H 9 A szilíciumon a metilcsoport erõsíti, az etilcsoport gyengíti a kötést. 1H NMR vizsgálatok alapján megállapították, hogy a CSi O X csoportot tartalmazó vegyületek sorában (X: Si, P, S, Cl, Ge, As, Se) az Si O kötés π- jellege a fenti sorrendben csökken, hidrolízisre egyre érzékenyebbé válik. Legstabilisabbnak az SiOSi kötés mutatkozott. Az oxigénatom donorerõsségének

15 változását Grignard reagens képzéssel és a fenol νoh frekvenciájának csökkenésével állapították meg. Az alábbi sorrend adódott: COC > C al OSi > C ar OSi > SiOSi Ez az eredmény is a sziloxán kötést hozta ki legstabilisabbnak. Ugyanakkor az SiOC kötés hidrolízisre hajlamos, a hidrolízis sebessége ph-függõ, bázisos közegben a legnagyobb. Az ariloxi-szilánok hidrolízise semleges közegben lassú folyamat. A sebességet az aromás gyûrû szubsztituensei befolyásolják: a paraszubsztituált származékok gyorsabban bomlanak, mint az orto-helyettesítésûek. Az Si N kötésû vegyületek meglehetõsen bomlékonyak, hidrolízisre hajlamosak. A kötés különösen savra érzékeny. A szilil-aminok bázicitása jelentõsen befolyásolható a szilíciumhoz kapcsolódó csoportok minõségével. A szubsztituált metil-aminok bázicitása a következõ sorrendben csökken: Me 3 Si > PhMe 2 Si > EtOMe 2 Si > (EtO) 2 MeSi > (EtO) 3 Si Spektroszkópiai vizsgálatok alapján állapították meg az alábbi bázicitási sorrendet: Me 3 SiNR 2 > Me 3 SiNHR > (Me 3 Si) 2 NR Az Si H kötésû vegyületek már a levegõ oxigénje és nedvességtartalma hatására is elbomlanak. A hasadás ionos és gyökös mechanizmus szerint egyaránt bekövetkezhet. A termikus stabilitás a szilíciumhoz kapcsolódó szerves csoportok számával nõ: SiH 4 < RSiH 3 < R 2 SiH 2 <R 3 SiH Az Si H kötésû vegyületek jellemzõ reakciója az olefinekkel való "beékelõdéses" reakció: R 3 SiH + C=C R 3 SiC CH Az egyéb kötések közül megemlítjük az Si Si, Si Cl, Si S kapcsolatokat, ezek egyaránt bomlékonyak és hidrolízisre hajlamosak Szilikon polimerek jellemzõ tulajdonságai A klór-szilán monomerek hidrolízisével és kondenzációjával különbözõ szilikon polimerek állíthatók elõ. Ezek a polimerek szerkezetük alapján három fõ csoportba sorolhatók. Lineáris szerkezetûek a szilikonolajok és -kaucsukok, elágazásos, térhálós szerkezetûek a szilikongyanták. A szilikonolajok nemcsak különbözõ viszkozitású formában kerülnek felhasználásra, hanem belõlük zsírok, habzásgátlók, formaleválasztók és hidrofóbizálószerek is készíthetõk. A

16 szilikonkaucsukokból különbözõ vulkanizációs, térhálósító folyamatokkal állítják elõ a szilikongumikat. A gyanták felhasználási formái: présporok, présgyanták, gyanta emulziók, lakkok (oldószeres oldatok), pigmentált festékek, szerves komponensekkel modifikált gyanták. A szilikon polimerek kedvezõ tulajdonságai azzal magyarázhatók, hogy elõnyösen egyesítik tulajdonságaikban az SiOSi szervetlen váz kémiai ellenállóképességét és hõállóságát, valamint a szerves polimerek kedvezõ mechanikai tulajdonságait. Ezek a jellemzõk széles felhasználási területet biztosítanak a szilikon polimerekbõl készített különbözõ termékeknek. A szilikon polimerek legjellemzõbb tulajdonságai a következõk: hõállóság és hidegállóság. A szilikonok széles hõmérséklethatárok között (-100 és +300 oc között) használhatók anélkül, hogy a mechanikai tulajdonságok lényegesen változnának. A fenilcsoportok a hõállóságot növelik, az etilszármazékok hidegállósága a legjobb; hidrofóbitás. A szilikonnal kezelt felületek víztaszító, vízlepergetõ hatásúak. Az ilyen felület elõnye, hogy a levegõt és a vízgõzt átereszti, a folyékony víz azonban nem nedvesíti a felületet. A hidrofóbitást azzal magyarázzák, hogy a sziloxánláncok tapadnak a felületre és a szerves csoportok a felülettõl távolodó irányban orientálódnak; kis viszkozitás hõmérsékleti koefficiens. A szilikonolajok viszkozitása a hõmérséklettel sokkal kisebb mértékben változik, mint az ásványolajok esetén; idõjárásállóság. Szilikonból készült bevonatok ellenállnak az atmoszférikus igénybevételeknek, jó a fény- és nedvességállóságuk, eredményesen használhatók a korrózióvédelemben; vegyi ellenállóképesség. A szilikon polimerek sokféle szervetlen anyagnak, vizes oldatoknak, oldószereknek ellenállnak. A szilikongumik oldószerállósága bizonyos szerves csoportokkal (pl. CF 3, CN) növelhetõ. Ugyanakkor lúgos közegben az ellenállóképességük általában kicsi és az oldószerek egy része is megtámadja a szilikonokat; kedvezõ elektromos tulajdonságok. A szilikonok jó elektromos szigetelõk, ezt a tulajdonságukat még leégésük után is megõrzik, mert belõlük SiO 2 keletkezik. Koronakisüléssel szembeni ellenállásuk is jó. Dielektromos állandójuk és a veszteségi tényezõjük a frekvenciával alig változik; kis felületi feszültség. A szilikonolajok felületi feszültsége kb. negyedrésze a vízének és ezt a tulajdonságot használják ki a habzásgátló készítményekben; jó gáz- és vízgõzáteresztõ képesség. A szilikon polimerek összetételének megváltoztatásával szelektivitás is elérhetõ, pl. eltérõ lehet az oxigén- és

17 nitrogén-áteresztõ képesség. Ezek a tulajdonságok az alapjai a különbözõ szilikon membránok alkalmazásának; kedvezõ hõvezetés. A szilikonkaucsukok hõvezetése megegyezik az emberi test és csontok hõvezetésével, így a beültetett szilikon implantátumok nem okoznak káros hõérzetet; fiziológiai inaktivitás. Ez a tulajdonság az alapja a szilikon polimerek gyógyászati felhasználásának (részletesebben lásd a 4. fejezetet) Szililezés Szililezésnek azt a folyamatot nevezzük, amelynek során valamely molekula aktív hidrogénjét szililcsoportra (R 3 Si, R 2 Si=, RSi ) lecseréljük. Ez a csere történhet szén-, oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon egyaránt. A szililezhetõ szerves vegyületeket az alábbi csoportokba sorolhatjuk: alkoholok (ROH), fenolok (ArOH), karbonsavak (RCOOH), aldehidek és ketonok (RC(O)CHR 2 ), aminok (R 2 NH), savamidok (RC(O)NHR), merkaptánok (RSH). A szililcsoportnak szerves vegyületekbe való beépítésével a vegyület kémiai viselkedése nagymértékben megváltozik. Ennek segítségével bizonyos reakciók enyhe körülmények között megvalósíthatók, megváltoztathatók bizonyos reakcióutak és nagyfokú szelektivitás is elérhetõ. A szililcsoportot gyakran használják egyes vegyületeknél védõcsoportként, például protikus hidrogén megvédésére. Szililezés során a vegyület polaritása csökken, illékonysága növekszik. Az illékonyság növekedés lehetõvé teszi a vegyület gázkromatográfiás és egyéb vizsgálatát eredetileg nem illékony vegyületek esetén is. Szililezett származékok esetén megváltozik az oldékonyság is, ami kedvezõ lehet bioaktív molekulák szervezetbe juttatása során (lásd 5.2. pont). Sokféle anyagot használnak szililezõszerként a szerves kémiában és az elemorganikus vegyületek szililezésére. Közülük azok a kedvezõk, amelyek az alábbi elvárásoknak leginkább megfelelnek: a szililezõszer alacsony hõmérsékleten, enyhe körülmények között reagáljon; oldószer nélkül is alkalmazható legyen; legyen folyékony halmazállapotú és illékony; a szililezett vegyület a szililezõszer feleslegében eltartható legyen; a melléktermékek legyenek illékonyak, könnyen eltávolíthatók; a szililezés során egyértelmû termékek keletkezzenek.

18 Szililezéskor az esetek döntõ többségében (CH 3 ) 3 Si-csoportot juttatnak be a molekulába. A szililezett vegyületek reakcióképessége, termikus és hidrolitikus stabilitása befolyásolható a szerves csoportok minõségével. Ezért gyakori a változatos összetételû R 3 Si-csoportok beépítése is. A szubsztituensek lehetnek azonosak vagy eltérõek, közülük néhányat az alábbiakban mutatunk be: R 3 Si- Et, Pr, ipr, Bu, Ph R RMe 2 Si- H, ipr, tbu, Ph, ClCH 2, BrCH 2, Me 2 N, Et 2 N, C 6 F 5 RPh 2 Si- Me, tbu A szililezés másik fontos esete az R 2 Si= csoport bevitele a molekulába. Legelterjedtebb a metilcsoport használata, de más alkil- és arilcsoportot tartalmazó szililezõszereket is alkalmaznak (R 2 Si= R: Et, ipr, tbu, Ph). A fent ismertetett szililezési folyamatokra a különbözõ vegyszerkatalógusok több mint 200 szililezõszert ajánlanak. Közülük néhány, gyakorlatban elterjedt szililezõszert tüntettünk fel a III. táblázatban.

19 III. táblázat Szililezõszerek Szililcsoport Forráspont (oc/hgmm) (CH 3 ) 3 Si- (CH 3 ) 3 SiCl (CH 3 ) 3 SiNHSi(CH 3 ) (CH 3 ) 3 SiN=C(CH 3 )OSi(CH 3 ) /35 (CH 3 ) 3 SiN=C(CF 3 )OSi(CH 3 ) CF 3 C(O)N(CH 3 )Si(CH 3 ) (CH 3 ) 3 SiN(C 2 H 5 ) (CH 3 ) 2 NC(O)OSi(CH 3 ) CH 3 C(O)NHSi(CH 3 ) 3 o.p CO[NHSi(CH 3 ) 3 ] 2 op R 3 Si- (C 2 H 5 ) 3 SiCl [(CH 3 ) 2 CH] 3 SiCl 82-83/12 (CH 3 ) 3 CSi(CH 3 ) 2 Cl o.p (CH 3 ) 3 CSi(C 6 H 5 ) 2 Cl 90/0,01 BrCH 2 Si(CH 3 ) 2 Cl C 6 F 5 Si(CH 3 ) 2 Cl 88-90/10 R 2 Si= (CH 3 ) 2 SiCl (C 6 H 5 ) 2 SiCl /0,5 CH 3 (C 6 H 5 )SiCl

20 3. SZERVETLEN SZILÍCIUMVEGYÜLETEK A GYÓGYÁSZATBAN A szilícium a természetben különféle szilícium(iv)-oxid módosulatok, továbbá agyagásványok, azbesztek, csillámok és szilikátok formájában fordul elõ. Közülük a természetes szilícium(iv)-oxid-féleségek és szilikátok, valamint a szintetikusan elõállított szilícium(iv)-oxid-készítmények és egyéb anyagok kerülnek felhasználásra a gyógyszertechnológiában és a gyógyászatban. A természetes szilícium(iv)-oxid-féleségek a diatómák és az infuzóriák a Bacillareophyceae, Diatomae családba tartozó sárgásmoszatok egyik osztálya vázát alkotják. Ezek a növényi szervezetek egysejtûek, s testüket igen ellenálló kovapáncél borítja. Fosszilizálódott tömegük a diatómaföld, üledékes kõzet. Ha a telepek tisztán kovahéjakból állnak és porszerûek, hegyi liszt a nevük. Hazánkban a Mátrában a diatómaföld-rétegek vastagsága elérheti a 65 m-t is. Tisztított formái diatómaföld, Fullerföld, Kieselgur, Terra silicea néven kerülnek forgalomba. Igen fontos gyógyszeripari segédanyag, szûrésre, derítésre, ritkábban az orális (szájon át alkalmazott) készítményeknél vivõanyagként alkalmazzák. A kvarckristályok piezoelektromos tulajdonságuknál fogva alkalmasak ultrahang elõállítására, illetve igen nagy pontosságú rezgési frekvenciák elõállítására és stabilizálására. E tulajdonságuk révén az ultrahangdiagnosztikában, valamint számos, a gyógyászatban alkalmazott elektronikus készülékben felhasználásra kerülnek. A szintetikus szilícium(iv)-oxid-készítmények közül az Aerosil márkanéven forgalmazott, pirogén úton elõállított, kolloid méretû amorf kovasavat alkalmazzák a gyógyászatban legsokrétûbben. Mivel igen nagy fajlagos felülettel rendelkezik (1 g felülete kb. 350 m 2 ), könnyû (1 dm 3 tömege 20 g), nagyon sok területen felhasználható. Általában illó szilíciumvegyületek (pl szilíciumtetraklorid) lánghidrolízisével állítják elõ. A kiindulási szilíciumvegyületbõl elõállított gázkeverék homogenitása biztosítja azt, hogy a szilícium-dioxid részecskék egyforma nagyságúak, illetve a részecskeméret ingadozása igen kicsiny. Az így elõállított termék rendkívül laza, könnyû, íztelen, szagtalan fehér por. Kémiai szerkezetét vizsgálva megállapíthatjuk hogy a sziloxáncsoportokon kívül a felület szilanolcsoportokat is tartalmaz. Így adszorpció mellett kemiszorpció is végbemehet felületén. Számos organikus vegyülettel (pl.