8 A refrakter angina pectoris terápiás lehetőségei Prof. Czuriga István (Debrecen)

Átírás

1 8 A refrakter angina pectoris terápiás lehetőségei Prof. Czuriga István (Debrecen) Bevezetés Annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedben a koszorúér betegség kezelésében (mind a revaszkularizációs technikákban, mind a gyógyszeres kezelésben) lényeges előrehaladás történt, továbbra is jelentős azon betegek száma, akiknél kezelhetetlenek az anginás mellkasi panaszok. A jelen dolgozat célja, hogy összefoglalja a refrakter angina pectorisban (RAP) szenvedő betegek jelenlegi hagyományos terápiákon túli gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelési lehetőségeit. Refrakter angina pectorisnak (RAP) nevezzük a hagyományos gyógyszeres kezelés (béta-blokkolók, kalcium-antagonisták, rövid és hosszú hatású nitrátok), valamint a szokásos koszorúér revaszkularizációs eljárások (PCI, CABG) ellenére is fennálló súlyos anginát (Canadian Cardiovascular Society - CCS III-IV stádium). Az ilyen nehezen kezelhető betegek számára a napi rutin feladatok végzése (séta, lépcsőn járás, takarítás) is lehetetlenné válik, és a korlátozott tevékenységük mellett a várható élettartamuk is csökken. A RAP jelentős egészségügyi problémát jelent világszerte. Az utóbbi évtizedben történt számos terápiás fejlődés és lehetőség ellenére a RAP betegeket nem megfelelően kezelik. Becslések szerint az Egyesült Államokban 6,4 millió beteg szenved tünetekkel járó koszorúér-betegségben, és mintegy új esetet fedeznek fel évente (1). Az optimális gyógyszeres kezelés és az invazív eljárások (katéter-terápia és műtét) ellenére beteg szenved RAP-ban és között van az új esetek száma évente (1). Megbízható hazai adatok a RAP előfordulására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre. Mielőtt a RAP diagnózisát felállítanánk, ismételten meg kell próbálni "optimalizálni" a gyógyszeres kezelést és az életmód változtatást (fizikai tréning, dohányzás elhagyása), valamint ki kell zárni minden másodlagos okot, amely anginát okozhat (pl. vérszegénység, kezeletlen magas vérnyomás) (2). Hogyan optimalizálható a gyógyszeres kezelés? Az optimális gyógyszeres kezelés jól definiálható a COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) trial-ba bevont betegek terápiájával, amely a hagyományos antianginás kezelésnél agresszívebb volt (1. táblázat) (3). Az optimális gyógyszeres kezelésben részesülő betegnek kapnia kell anti-trombocita szert, amely napi mg dózisú aszpirint, vagy intolerancia esetén napi 75 mg dózisú clopidogrelt jelent. A kezelésnek tartalmaznia kell egy hosszú hatású béta-blokkolót, kalcium-csatorna blokkolót és izoszorbid mononitrátot monoterápiában vagy kombinációban, valamint ha a beteg tolerálja, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlót vagy angiotenzin receptor blokkolót (ARB-t). Az LDL-koleszterin agresszív csökkentése sztatinnal vagy ezetimibbel történő kombinációban szintén fontos része a kezelésnek (célérték: 2,0 mmol/l). Ha az LDL-koleszterin célértéket sikerül elérni, akkor kísérletet kell tenni arra, hogy a HDL-koleszterint 1 mmol/l fölé emeljük, és a trigliceridet 1,7 mmol/l alá csökkentsük fizikai tréninggel, niacinnel (B3-vitamin) vagy fibrátokkal, monoterápiában vagy kombinációban. 1. Táblázat. Optimális gyógyszeres kezelés a COURAGE vizsgálatban. 1. Aspirin 81 mg/325 mg vagy Clopidogrel 75 mg ha az aspirin nem tolerált 2. Hosszú hatású béta-blokkoló 3. Kalcium-csatorna blokkoló (dihydropyridin) 4. Nitrátok

2 9 5. ACE inhibitorok/angiotenzin receptor blokkolók 6. Aggresszív LDL-C csökkentés sztatinnal vagy ezetimibbel történő kombinációban (célérték: 2,0 mmol/l) 7. HDL-C 1 mmol/l fölé történő emelése, 8. TG 1,7 mmol/l alá történő csökkentése fizikai tréninggel, niacinnel (B3-vitamin) vagy fibrátokkal, monoterápiában vagy kombinációban, ACE angiotenzin convertáló enzyme; HDL-C high density lipoprotein cholesterin; LDL-C low density lipoprotein cholesterin; TG triglycerid Újabb gyógyszerek a krónikus stabil (refrakter) angina kezelésére Ranolazin A ranolazin egy piperazin származék, amely az antianginás és antiischaemiás hatását a sejten belüli nátrium-szint szabályozása révén fejti ki, amely a nátrium-függő kalcium csatornákon keresztül megakadályozza az ischaemiát okozó kalcium túlterhelést (4). A maximális dózisú amlodipin, atenolol vagy diltiazem kezelés mellé adott ranolazin csökkenti az anginás epizódokat és javítja a terhelési toleranciát koszorúérbetegekben. Szemben a hagyományos antianginás gyógyszerekkel, pl. a nitrátokkal és a béta-blokkolókkal, a ranolazin nem változtatja meg jelentősen a pulzust vagy a vérnyomást, ezért különösen kedvező lehet azoknak a refrakter anginás betegeknek, akik maximálisan tolerálható dózisban szedik ezeket a gyógyszereket. Korábban feltételezték, hogy a ranolazin a QT-intervallum növelő hatása (kb. 2-6 ms) miatt fokozza a ritmuszavarok kockázatát, a MERLIN TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndromes) vizsgálat eredménye azonban eloszlatta ezeket az aggodalmakat (5). A tanulmányban a nem ST-elevációs myocardialis infarktussal járó akut koronária szindróma utáni betegekben (n=6560) a ranolazin az egy éves kezelést követően ugyan nem mutatott jelentős előnyt az elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halálozás, miokardiális infarktus, vagy ismétlődő ischaemia) szempontjából, de meglepő módon csökkentette a Holter monitorozással észlelt supraventricularis és a kamrai ritmuszavarokat. Ivabradin Az ivabradin egy új, szelektív szívfrekvencia csökkentő gyógyszer, amely specifikusan a sino-atriális csomóra hat, ahol a spontán depolarizáció kialakulásáért felelős I f áramot gátolja (6). Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatását elsőként Borer és mtsai vizsgálták kettős vak, placebó-kontrollált vizsgálatban 360 krónikus stabil anginás beteg bevonásával (7). Terheléses EKG során az ivabradin napi 2x10 mg adása mellett 12 %-kal növelte az 1 mm-es ST-depresszió kezdetéig eltelt időt, valamint 9,5 %-kal a terhelési toleranciát. Ezen kívül a betegek angina gyakorisága 77 %-kal csökkent a kezelés során a placebóhoz képest (p<0,001). Az eddigi legnagyobb placebó-kontrollált, randomizált ivabradin vizsgálatban, a BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction) study-ban csökkent bal kamra funkciójú, stabil koszorúérbeteg esetében a 2x5-7,5 mg ivabradin a 70/min-nél magasabb szívfrekvenciájú betegekben szignifikánsan csökkentette a primer összetett végpontot (kardiovaszkuláris halál, AMI miatti hospitalizáció vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció). A vizsgálat megerősítette azt a korábbi feltételezést, hogy a magasabb nyugalmi szívfrekvencia független és befolyásolható rizikófaktor koszorúérbetegségben (8). Trimetazidin A trimetazidin 3-ketoacil koenzim-a tioláz (3-KAT) inhibitor. Egy olyan metabolikus szer, amely számos módon javítja a miokardium energetikáját, a mitokondriális 3-KAT enzim aktivitásának csökkentésén keresztül a zsírok β-oxidációjának részleges gátlásával (9-11). A szer növeli a miokardium glükóz felhasználását, megakadályozza az ATP és foszfokreatin szintek hypoxiára vagy ischaemiára bekövetkező csökkenését, elősegíti az ioncsatornák

3 10 funkcióinak megőrzését, minimális mértékűre csökkenti a szabadgyök képződést, valamint véd az intracelluláris Ca 2+ overload és acidózis ellen. Növeli a koronária flow rezervet, csökkenti az anginás epizódok számát, javítja a terhelési toleranciát, csökkenti a nitrát igényt anélkül, hogy a szívfrekvenciát befolyásolná, negatív inotróp, vagy értágító hatása lenne (12). Béta-blokkolóval, kalcium antagonistával vagy nitráttal kombinálva a trimetazidin egy hatásos és biztonságos szer. A TIGER (Trimetazidine In GERiatric patients with stable angina pectoris) study a szer kedvező hatását igazolta olyan idős, anginás betegekben, akik a hagyományos antiischaemiás kezelésre nem reagáltak (13). Nicorandil A nicorandil egy nikotinamid-észter, amely nitrátszerű vazodilatátor hatással, valamint adenozin-trifoszfát-k + csatorna aktivátor tulajdonsággal rendelkezik, így a prekondícionáláson keresztül kardioprotektív hatású. Több kisebb tanulmány igazolta a nicorandil terhelési toleranciát növelő hatását stabil anginás betegek fizikai tréningje során (14-16). Az IONA (Impact of Nicorandil in Angina) vizsgálatban a nicorandil 17 %-kal csökkentette a halálozás, a nem fatális infarktus, valamint a hospitalizáció közös végpontját (17). Újabban a nicoradnil izoszorbid-mononitráttal (ISMN) összehasonlítva 232 stabil anginás betegben szignifikánsan csökkentette a stabil anginás rohamok számát és a nitroglycerin igényt (18). Allopurinol Az allopurinol egy xantin-oxidáz (XO) inhibitor, amelyet régóta használnak a köszvény kezelésére. Gátolja a hypoxantin és xantinból XO által termelődött húgysav képződését. Az allopurinol antiischaemiás hatású is, melynek hátterében számos mechanizmus állhat (így pl. az XO-n keresztüli reaktív oxigéngyök termelődés, a lipid peroxidáció gátlása, hősokk fehérjék expressziója, Ca 2+ érzékenyítés, valamint a sejtekre gyakorolt antioxidáns hatás) (19-25). Egy újabb randomizált, placebó-kontrollált tanulmányban az allopurinol antiischaemiás hatását 65 angiográfiával igazolt koronária betegben igazolták 6 hetes kezelés során (napi 600 mg allopurinol per os). A nagydózisú allopurinol jelentős mértékben megnyújtotta a terheléses EKG vizsgálat során az ST-depresszióig és az angina jelentkezéséig eltelt időket, valamint a teljes terhelési időtartamot (26). Fasudil A fasudil egy Rho-kináz gátló, amely a vazospazmus kivédésére haszálatos szer, különösen a pulmonális és cerebrális erekben. Emellett gátolja a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) termelődését. Egy II. fázisú, multicentrikus, kettős-vak vizsgálatban azt találták, hogy a fasudil a terheléses teszt során megnyújtotta az ST-depresszióig eltelt időt, a terhelés teljes időtartamát, továbbá szignifikánsan csökkentette az anginás rohamok számát. A szert hatékonynak és biztonságosnak találták olyan stabil anginás betegek kezelésében, akik hagyományos antianginás kezelésben részesültek (27). Egyéb, nem-farmakológiai therápiák a RAP kezelésére Fokozott Külső Kontrapulzációs therápia (Enhanced External Counterpulsation - EECP) A kontrapulzációs technikát közel fél évszázad óta tanulmányozzák az anginás betegek kezelésében. A kezelés EKG vezérelt, a diasztole alatti alsó végtagi szekvenciális kompresszióból áll, amelyet a szisztole alatti dekompresszió követ. Ezen hatás az intraaortikus ballonpumpa (IABP) által előidézett hemodinamikai effektushoz hasonló, de az IABP-vel ellentétben az EECP a vénás visszaáramlást is növeli. Az EECP-vel történő teljes kúra napi 1 órás kezelést jelent 35 napon át. Számos klinikai vizsgálat igazolta, hogy a módszer biztonságos, költséghatékony non-invazív kezelés a refrakter anginás és a szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében, és a klinikai javulás aránya %-os

4 11 (28-32), amely a kezelést követően évekig fennállhat (33). A kezelés hatására csökken az anginás rohamok száma és a nitrát felhasználás, nő a terhelési tolerancia, a terhelés alatti STdepresszió kialakulásáig eltelt idő, javul az életminőség és a bal kamra funkció (32, 34, 35). Neurostimulációs eljárások Transzkután Elektromos Idegstimuláció (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation - TENS) A TENS therápia csökkentheti a krónikus refrakter angina által okozott tüneteket. Lényegében a TENS eljárás a fájdalmas területen alkalmazott alacsony feszültségű elektromos stimulációt jelenti. Érdekes módon a magas frekvenciájú TENS kezelés hatásait (az alacsony frekvenciájú kezeléssel ellentétben) az opioid antagonista naloxone-nal revertálni lehet (36). Egy kisebb tanulmányban a tünetek jelentős mértékű javulását, a nitrátigény csökkenését, valamint az a terhelési idő megnyúlását és az ST depresszió csökkenését igazolták 14 refrakter anginás betegben (37). Mannheimer és társai a TENS kezelés szisztémás és koronária keringésre, valamint a szívizomzat metabolizmusára gyakorolt hosszútávú hatásait vizsgálta elektromos ingerléssel kiváltott angina esetében (38). Ezen betegekben TENS kezelés hatására növekedett az elektromos ingerlés frekvenciájának tolerálhatósága (142 ± 23 vs. 124 ± 20 BPM; p<0,001), javult a laktát metabolizmus (2 ± 36% vs. 18 ± 43%; p<0,01), továbbá csökkent az ST-depresszió mértéke (2,3 ± 1,1 vs. 2,9 ± 2,6 mm; p<0.05). A TENS kezelés előnye, hogy egy passzív, függőséghez nem vezető eljárás, amelynek nincsenek potenciálisan veszélyes mellékhatásai. Gerincvelői ingerlés (Spinal Cord Stimulation - SCS) A gerincvelői ingerlés (SCS) egy másik neurostimulációs technika. Az SCS a hátsó kötegek stimulálásával blokkolja a fájdalmat, ami megakadályozza az átvitelt a fájdalom közvetítő tractus spinothalamicus-ban (39-40). Az SCS refrakter anginában történő használatát klinikai vizsgálatokban tanulmányozták (41-44)]. Hét randomizált, placebó-kontrollált tanulmány, 270 betegre vonatkozó adatának elemzése során azt találták, hogy az SCS therápia egy hatékony és biztonságos kezelési stratégia RAP esetén a CABG műtéttel és a perkután transzmiokardiális lézeres revaszkularizációs eljárással (PTMLR) összehasonlítva (45). Az eszköz alkalmazásának előnyei a könnyű használat és szállítás, melyek lehetővé teszik a betegek számára az otthon, vagy a munkahelyen folytatott tevékenységeket. A legfőbb mellékhatás az SCS kezeléssel kapcsolatban az epidurális hematoma és infekció létrejöttének rizikója, ami a betegek kb.1%-ában alakul ki. Az SCS kezelés interferálhat a szívritmusszabályzó eszközökkel, valamint implantálható defibrillátorokkal, azonban ez a rizikó megfelelő elővigyázatossággal csökkenthető (mindkét készülék bipoláris üzemmódban való alkalmazása, a stimuláló frekvencia 20 Hz-re állítása, az SCS kezelés folyamatos EKG monitorozás alatti használata). Lézeres revaszkularizációs technikák Transzmiokardiális lézeres revaszkularizáció (TMR/TMLR) Az elmúlt két évtizedben egy új invazív eljárássá nőtte ki magát a RAP kezelésében (46). Az eljárás során transzmurális csatornát hoznak létre nagy energiájú karbon dioxid lézerrel az epikardiális felület rövid, manuális kompressziójával egyidejűleg, hogy az itt létrejövő behatolási pontok bezáródjanak. Az eljárás mechanizmusát eredetileg a bal kamrai vér ezen endokardiális csatornákon történő közvetlen miokardiális perfúziójának gondolták (utánozva a hüllők keringését). A hisztopathológiai tanulmányok, valamint a csatornák korai záródása azonban ezt az elképzelést megcáfolták, és az epikardiális csatornák valamint az endokardiális üreg közötti valódi kommunikáció hiánya igazolódott. Jelenlegi álláspont szerint a lézeres kezelés angiogenezist stimulál, valamint roncsolja a szívizomban található idegszálakat, érzéketlenné téve ezzel a betegeket a mellkasi fájdalomra. Több randomizált, prospektív,

5 12 placebó-kontrollált sebészeti vizsgálat tanulmányozta a TMLR biztonságosságát és hatékonyságát RAP-ban szenvedő betegekben (46-48). Bár rövidtávon a betegek 80%-ában volt hatékony a módszer, kevés utánkövetési adat áll rendelkezésre a hosszútávú hatékonyság, valamint az angina mentesség megítélésére. Kezdetben a RAP önálló kezelési eljárásaként vizsgálták, újabban leginkább CABG-vel együtt alkalmazzák. Perkután transzmiokardiális lézeres revaszkularizáció (PTMLR) A TMR kezelést jelenleg perkután végzik kevésbé invazív, katéteres módszerrel. Oesterle és mtsai. a PACIFIC (Potential Angina Class Improvement From In- tramyocardial Channels) vizsgálatban a PTMLR-rel kiegészített, valamint az anélküli kezelést hasonlították össze 221 CCS III-IV. osztályú RAP-os betegben (49). Egy év alatt a terhelési tolerancia jelentősen megnőtt a PTMLR csoportban, továbbá javult az angina súlyossága és az életminőség. Ugyanakkor az összhalálozásban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. Egy másik tanulmányban a PTMLR-rel kiegészített, valamint az anélküli terápiát 330 CCS II-IV. osztályú RAP-os betegben összevetve hasonló eredményeket találtak (50). A DIRECT (DMR In Regeneration of Endomyocardial Channels Trial) randomizált, placebó-kontrollált, prospektív vizsgálatba 298 beteget randomizáltak háromféle terápiájú csoportba: placebó csoport, valamint két PTMLR kezelési csoport (alacsony dózisú csatorna létrehozásával, vagy nagy dózisú csatorna létrehozásával). Az eredmények a három csoportban nagymértékben hasonlóak voltak igazolva a magas placebó-hatást (51). Bár a PTMLR kezelés az 1990-es években nagy népszerűségnek örvendett, az utóbbi időben a lelkesedés nagy mértékben csökkent a placebó-hatásnak köszönhetően. Újabb, vizsgálat alatt álló eljárások Extrakorporális lökéshullám miokardiális revaszkularizáció (Extracorporael Shockwave Myocardial Revascularization - ESMR) Ez az eljárás alacsony intenzitású lökéshullámokat (a vesekőzúzás során használt erő egytizede) használ, melyeket az ischaemiás szívizomszövethez vezetnek. A speciális generátor által létrehozott lökéshullámokat egy applikátor eszköz segítségével fókuszálják. Az eljárást hagyományos ultrahang készülékkel vezérlik. A lökéshullámokat az R-hullámokhoz szinkronizáltan adják le a ritmuszavarok elkerülése miatt. Először a beteget SPECT vizsgálatnak vetik alá, hogy azonosítsák az ischaemiás területeket, majd ugyanezt a területet megkeresik az ultrahang készülékkel, és a lökéshullámokat ide összpontosítják. Az optimális eredmény eléréséhez számos kezelés szükséges. A sertésekben alkalmazott lökéshullám terápiáról kimutatták, hogy növeli a VEGF, valamint a VEGF receptor (Flt-1) szintjét endotheliális sejtekben in vitro, valamint az ischaemiás miokardium VEGF szintjét in vivo (52), ami elengedhetetlen a vaszkulogenezis és/vagy angiogenezis létrejöttében. Egy kisebb tanulmányban, 9 RAP-ban szenvedő betegben a lökéshullám terápia csökkentette az anginás tüneteket, javította a súlyossági fokot (CCS), valamint csökkentette a nitroglycerin igényt. A kezelés szintén javította a dipyridamol stressz thallium szcintigráfiával meghatározott miokardiális perfúziót (53). Állatmodellen lökéshullám kezeléssel a miokardiális infarktust követő bal kamrai remodelláció gátlását is sikerült igazolni, mellékhatások nélkül (54). Szükség esetén a lökéshullám terápiát ismételten is lehet használni a betegek kezelésére. Jelenleg ez a technika még vizsgálat alatt áll, szükség van több, prospektív, randomizált vizsgálatra, hogy a RAP-ban szenvedő betegeken a kezelés helyét meghatározzák. Összefoglalás Ahogy a koszorúér betegség halálozása egyre csökken, és a népesség egyre jobban öregszik, mind nagyobb számban diagnosztizálnak a hagyományos gyógyszeres kezelésre, valamint a szokásos koszorúér revaszkularizációs eljárásokra nem kellően reagáló, RAP-ban szenvedő betegeket. Ez egy olyan kihívás mind a klinikusok, mind a kutatók számára, amely egyre

6 13 inkább az új terápiák tanulmányozásásra irányítja a figyelmet. A jelenlegi evidenciák alapján a RAP kezelésére használt számos gyógyszer közül újabban a ranolazinnal történtek igéretes vizsgálatok, amelyek igazolták, hogy ez a szer kedvező hatású refrakter anginában amlodipinnel, béta-blokkolókkal vagy nitrátokkal történő kombinációban. A nem gyógyszeres eljárások között a fokozott külső kontrapulzációs kezelés (EECP) széles körben elismert terápiává nőtte ki magát a RAP-ban szenvedő betegek kezelésében, amely nemcsak a tüneteket javítja, hanem hosszú távon a kamrafunkciót is kedvezően befolyásolja ezeknél a betegeknél. A neurostimulációról randomizált vizsgálatokban szintén bebizonyosodott, hogy hatékonyan csökkenti az anginás panaszokat. A transzmiokardiális lézeres revaszkularizátcó, mint invazív módszer az elmúlt két évtizedben került bevezetésre a RAP kezelésben, egyelőre kevés utánkövetési adat áll rendelkezésre a hosszútávú hatékonyság, valamint az anginamentesség megítéléséhez. Az extrakorporális lökéshullám miokardiális revaszkularizációs módszer a RAP kezelésében jelenleg még vizsgálat alatt áll. A RAP betegek hatékony kezelési stratégiájának kialakításához további olyan vizsgálatokra van szükség, amelyekben az eddigi eljárások kombinálása vagy újabb terápiás módszerek kipróbálása igazolhatja ezen egyre növekvő betegpopuláció panaszainak csökkenését és életminőségük javulását. Irodalom: 1. Soran O. Treatment options for refractory angina pectoris: Enhanced external counterpulsation therapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2009; 11: Manchanda A, Soran O. Enhanced external counterpulsation and future directions: Step beyond medical management for patients with angina and heart failure. J Am Coll Cardiol, 2007; 50: Boden WE, O Rourke RA, Teo KK et al.; COURAGE Trial Re- search Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med, 2007; 356: Fraser H, Belardinelli L, Wang L, et al. Ranolazine decreases diastolic calcium accumulation caused by ATX-II or ischemia in rat hearts. J Mol Cell Cardiol, 2006; 41: Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E et al.; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-st-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA, 2007; 297: Borer JS, Heuzey JY. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther, 2008; 15: Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G; Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: A randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation, 2003; 107: Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. Beautiful Study Group. The BEAUTIFUL study: Randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: Baseline characteristics of the study population. Cardiology, 2008; 110: Marzilli M. Does timetazidine prevent myocardial injury after percutaneous coronary intervention? Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008; 5: Stanley WC, Marzilli M. Metabolic therapy in the treatment of ischemia heart disease: the pharmacology of trimetazidine. Fundam Clin Pharmacol. 2003; 17: Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000; 86: Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA, et al. Trimetazidine in angina combination therapy the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study. Am J Ther. 2005; 12: Kolbel F, Bada V. Trimetazidine in geriatric patients with stable angina pectoris: the TIGER study. Int J Clin Pract. 2003; 57: Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs, 2000; 60: Raftery EB, Lahiri A, Hughes LO, Rose EL. A double-blind comparison of a beta-blocker and a potassium channel opener in exercise induced angina. Eur Heart J, 1993; 14 (suppl. B): Di Somma S, Liguori V, Petitto M et al. A double-blind comparison of nicorandil and metoprolol in stable effort angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther, 1993; 7: IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: The Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet, 2002; 359: Zhu WL, Shan YD, Guo JX et al. Double-blind, multicenter, active-controlled, randomized clinical

7 14 trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China. Circ J, 2007; 71: Guan W, Osanai T, Kamada T et al. Effect of allopurinol pre-treatment on free radical generation after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol, 2003; 41: Johnson WD, Kayser KL, Brenowitz JB, Saedi SF. A randomized controlled trial of allopurinol in coronary bypass surgery. Am Heart J, 1991; 121: Kaliakin IE, Mit kin AF. Effects of allopurinol on uric acid metabolism and lipid peroxidation in ischemic heart disease patients with stable angina. Kardiologiia, 1993; 33: Coghlan JG, Flitter WD, Clutton SM et al. Allopurinol pretreatment improves postoperative recovery and reduces lipid peroxidation in patients undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994; 107: Nishizawa J, Nakai A, Matsuda K, et al. Reactive oxygen species play an important role in the activation of heat shock factor 1 in ischemic-reperfused heart. Circulation, 1999; 99: Perez NG, Gao WD, Marban E. Novel myofilament Ca2+-sensitizing property of xanthine oxidase inhibitors, Circ Res, 1998; 83: Qayumi AK, Godin DV, Jamieson WR, et al. Correlation of red cell antioxidant status and heartlung function in swine pretreated with allopurinol (a model of heart-lung transplantation). Transplantation, 1993; 56: Noman A, Ang DS, Ogston S, et al. Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina: A randomised, placebo controlled crossover trial. Lancet, 2010; 375: Vicari RM, Chaitman B, Keefe D, et al. for Fasudil Study Group. Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: Lawson WE, Hui JC, Zheng ZS et al. Improved exercise tolerance following enhanced external counterpulsation: Cardiac or peripheral effect? Cardiology, 1996; 87: Arora RR, Chou TM, Jain D, et al. The MUlticenter STudy of Enhanced External CounterPulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-induced myocardial ischemia and anginal episodes. J Am Coll Cardiol. 1999; 33: Barsness G, Feldman AM, Holmes DR, et al; International EECP Patient Registry Investigators. The International EECP Patient Registry (IEPR): Design, methods, baseline characteristics, and acute results. Clin Cardiol, 2001; 24: Fitzgerald CP, Lawson WE, Hui JC, Kennard ED; IEPR Investigators. Enhanced external counterpulsation as initial revascularization treatment for angina refractory to medical therapy. Cardiology, 2003; 100: Soran O, Kennard ED, Kfoury AG, Kelsey SF; IEPR Investigators. Two-year clinical outcomes after enhanced external counterpulsation (EECP) therapy in patients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunction (report from the International EECP Patient Registry). Am J Cardiol, 2006; 97: Lawson WE, Hui JC, Kennard ED, et al; International Enhanced External Counterpulsation Patient Registry Investigators. Two-year outcomes in patients with mild refractory angina treated with enhanced external counter- pulsation. Clin Cardiol, 2006; 29: Soran O, De Lame PA, Fleishman B, et al. Enhanced external counterpulsation in patients with heart failure: A multi-center feasibility study. Congest Heart Fail, 2002; 8: Soran O, Kennard ED, Kelsey SF, et al. Enhanced external counterpulsation as treatment for chronic angina in patients with left ventricular dysfunction: A report from the International EECP Patient Registry (IEPR). Congest Heart Fail, 2002; 8: Sjolund BH, Eriksson MB. The influence of naloxone on analgesia produced by peripheral conditioning stimulation. Brain Res, 1979; 173: Sanderson JE. Electrical neurostimulators for pain relief in angina. Br Heart J, 1990; 63: Mannheimer C, Carlsson CA, Emanuelsson H, et al. The effects of transcutaneous electrical nerve stimulation in patients with severe angina pectoris. Circulation, 1985; 71: Mannheimer C, Eliasson T, Andersson B et al. Effects of spinal cord stimulation in angina pectoris induced by pacing and possible mechanisms of action. BMJ, 1993; 307: Hautvast RW, Blanksma PK, DeJongste MJ et al. Effect of spinal cord stimulation on myocardial blood flow assessed by positron emission tomography in patients with refractory angina pectoris. Am J Cardiol, 1996; 77: Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE et al. Electrical stimulation versus coronary artery bypass surgery in severe angina pectoris: The ESBY study. Circulation, 1998; 97: Hautvast RW, Brouwer J, DeJongste MJ, Lie KI. Effect of spinal cord stimulation on heart rate variability and myocardial ischemia in patients with chronic intractable angina pectoris- a prospective ambulatory electrocardiographic study. Clin Cardiol, 1998; 21: Greco S, Auriti A, Fiume D et al. Spinal cord stimulation for the treatment of refractory angina pectoris: A two-year follow-up. Pacing Clin Electrophysiol, 1999; 22:

8 Di Pede F, Lanza GA, Zuin G et al.; Investigators of the Prospective Italian Registry of SCS for Angina Pectoris. Immediate and long-term clinical outcome after spinal cord stimulation for refractory stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2003; 91: Taylor RS, De Vries J, Buchser E, Dejongste MJ. Spinal cord stimulation in the treatment of refractory angina: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Cardiovasc Disord, 2009; 9: Schofield PM, Sharples LD, Caine N et al. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: A randomised controlled trial. Lancet, 1999; 353: Allen KB, Dowling RD, Fudge TL et al. Comparison of transmyocardial revascularization with medical therapy in patients with refractory angina. N Engl J Med, 1999; 341: Burkhoff D, Schmidt S, Schulman SP et al. Transmyocardial laser revascularisation compared with continued medical therapy for treatment of refractory angina pectoris: A prospective randomised trial. ATLANTIC Investigators. Angina Treatments-Lasers and Normal Therapies in Comparison. Lancet, 1999; 354: Oesterle SN, Sanborn TA, Ali N et al. Percutaneous transmyocardial laser revascularisation for severe angina: The PACIFIC randomised trial. Potential Class Improvement From Intramyocardial Channels. Lancet, 2000; 356: Whitlow PL, DeMaio SJ, Perin EC et al. One-year results of percutaneous myocardial revascularization for refractory angina pectoris. Am J Cardiol, 2003; 91: Leon M. DIRECT trial: Late breaking trials. Presented at: Transcatheter Therapeutics, October 20, 2000, Washington, DC, Nishida T, Shimokawa H, Oi K et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo. Circulation, 2004; 110: Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease. Coron Artery Dis, 2006; 17: Uwatoku T, Ito K, Abe K et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy improves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs. Coron Artery Dis, 2007; 18: