Utóbbi 5 év az epileptológiában

Átírás

1 Utóbbi 5 év az epileptológiában Janszky József egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinika

2 ILAE: mi az epilepszia? Definíció:Az epilepszia diagnózisa egyetlen nemprovokált roham alapján is kimondható, ha nagy a valószínűsége a roham ismétlődésének (például epileptogén lézió, egyértelmű genetikai prediszpozíció, egyértelmű EEG eltérések esetén) Egy rohamnál, a kockázat mérlegelésével ki lehet mondani az epilepsziát (gyógyszerbeállítás szükségességét): fontos az on-label terápia miatt (pld. OEP, GYEMSZI)

3 Strukturális MRI szerepe Epilepszia diagnózisa Epilepszia szindróma felállítása Epilepszia szindrómát okozó betegség meghatározása ( etiológia ) Kezelés gyógyszeres és műtéti prognózisa Epilepsziás fókusz lokalizálása (epilepszia sebészi jelenség)

4 Strukturális MRI szerepe Epilepszia diagnózisa Epilepszia szindróma felállítása Epilepszia szindrómát okozó betegség meghatározása ( etiológia ) Kezelés gyógyszeres és műtéti prognózisa Epilepsziás fókusz lokalizálása (epilepszia sebészi jelenség)

5 1 nem-provokált epilepsziás roham + bizonyíték a spontán roham-hajlamra = epilepszia (ILAE, 2005)

6 1 epilepsziás roham + 1 epileptogén MRI lézió = epilepszia

7 Krónikus epilepsziát okozó neokortikális epileptogén léziók 57% Kortikális fejlődés zavara kimutathatósága az MRI technikával arányos 17% Tumor: pilocitás astrocytoma 10-22% low-grade astrocytoma 7-18% oligodendroglioma 11-12% GANGLIOGLIOMA 13-51% DYSEMBRIOPLASTICUS NEUROEPITELIÁLIS TUMOR (DNT) 1-12%

8 Kortikális fejlődés 3 fő fázisa (átfedésekkel!!) Kortikális organizáció migráció proliferáció Gest. hét

9 Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika...abnormalis idegsejt-proliferáció FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/dnt...abnormalis neuronalis migráció heterotopia...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül Barkovich AJ et al,

10 Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika...abnormalis idegsejt-proliferáció FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/dnt...abnormalis neuronalis migráció heterotopia...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül Barkovich AJ et al, Neurology 2005

11 GANGLIOGLIOMA 1920-as évek óta ismert hisztológia: neoplastikus astrocyták+ganglionsejtek gangliocytoma: ha a ganglionsejtek dominálnak gyakran jár együtt dysgenesissel könnyű astrocytomával összekeverni 90%-ban okoz epilepsziát ritkán anaplasztikus lehet!

12 DYSEMBRIOPLASTICUS NEUROEPITELIÁLIS TUMOR (DNT) 1988-tól ismert mint önálló entitás hisztológia: jóindulatú, supratentoriális, kevert glianeuronális tumor, mely intracorticálisan helyezkedik el hamartomától nincs egyértelműen elkülönítve gyakran jár együtt dysplasiával

13 Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika...abnormalis glialis + neuronalis proliferáció microcephaly/-lissencephaly, FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/dnt...abnormalis neuronalis migráció lissencephalia/subcortical-band-spektrum, heterotopia...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül forrás: Barkovich AJ et al, Neurology 2005

14 Peritrigonális noduláris heterotopia Heterotopia definiciója: normális neuronok abnormális helyen Pathomechanismus: A neuroblastok radiális migrációja a periventricularis germinális központból a pialis felszin felé megreked MRI: szürkeállománnyal azonos intenzitás Janszky J et al Clin Neurosci/Ideggy Szle, 1999;52:

15 bilaterális forma: legtöbbször X-hez kötött öröklődé (Xq21 locus) - >95%-ban okoz epilepsziát

16

17 Kortikális fejlődés zavarainak klasszifikációja: MRI és genetika...abnormalis glialis + neuronalis proliferáció microcephaly/-lissencephaly, FCD ballon sejtekkel, hemimegalencephalia, ganglioglioma/dnt...abnormalis neuronalis migráció lissencephalia/subcortical-band-spektrum, heterotopia...abnormalis kortikális organizáció polymicrogyria, schizencephalia, FCD ballon sejtek nélkül forrás: Barkovich AJ et al, Neurology 2005

18 Ha a lézió nem látható, az nem jelenti az, hogy ne lehetne kimutatni más MRI technikákkal 1. Vizuális detekció növekedése: új szekvenciák nagyobb felbontás (nagyobb térerő) 2. kvantiatív MR 3.Jó leletező!!!

19 Epilepszia-protokollos MR Nem úri huncutság, mivel: A leggyekoribb epileptogén léziókat (hippocampalis sclerosis és fejlődési rendellenességeket) csak így tudjuk kimutatni A kimutatott lézió alapvetően befolyásolja az epilepszia gyógyszeres, sebészi kezelését és prognózisát Az epilepszia 70%-ban gyógyszerrel, a rezisztens betegek 20-30%-a műtéttel rohammentesíthető (gyógyítható)

20 A közheidelemmel ellentétben A fejlődési rendellenességek gyermekkorban kezdő epilepszia ELSŐ Felnőttkorban kezdődő epilepszia HARMADIK leggyakoribb oka Leggyakoribb központi idegrendszeri lézió a stroke, trauma és tumor után Általuk okozott tünetek jól kezelhetőek (ha megfelelően kezelik őket) Többségük nem okoz semmiféle mentális rendellenességet

21 Miért nincsen: Mentális retardáció klasszikus neurológiai tünetek? Csak epilepszia??? (ellentmondás van a strukturális MR és klinikai kép között, mint pld. SM-ben)

22

23 Left Left Left Left

24 Epilepsziák és epilepsziás rohamok klasszifikációja

25 Lokalizációhoz kötött epilepszia ADN-FLE AD-TLE auditoros rohamokkal AD Fokális epilepszia változó fókusszal Idiopátiás epilepszia Benignus centrotemporális epilepszia BEOS Symptomás epilepszia Temporális lebeny epilepszia Fontális lebeny epilepszia Parietális lebeny epilepszia Occipitális lebeny epilepszia Olvasási epilepszia 10 éves Generalizált epilepszia 1 hónapos Juvenilis absence Landau- Kleffner ESES Súlyos csecsemőkori Absence mioklónusos epilepszia epilepszia Rasmussen encephalitis 1 éves NR BNFC BMEI EME EIEE Lennox Gastaut szindróma West szindróma PME Doose szindróma Epilepszia mioklónus absence-szal Időskori absence Ébredési GM Juvenilis mioklónusos epilepszia Genetikai reflexepilepsziák Rövidítések: NR: neonatális rohamok ESES: Epilepszia folyamatos SW-kel alvás alatt EME: Korai myoclusos encephalopátia EIEE: Korai infantilis epilepsziás encephalopátia BNFC: Benignus neonatalis familiáris convulsió BMEI: Benignus csecsemőkori mioklónusos epilepszia

26 Commission Report, Epilepsia 2010;51:

27 Epilepsziák és epilepszia szindrómák terminológiája Javasolt kategóriák: Genetikus Structuralis-Metabolikus Ismeretlen Korábbi kategóriák: Idiopathiás, cryptogen, symptomatogén

28 Genetikus Koncepció hogy az epilepszia fő oka genetikai mutáció. Rohamok a fő tünet! Genetikus kifejezés NEM ZÁRJA KI A KÖRNYEZETI HATÁSOK JELETŐSÉGÉT

29

30

31 Új: Első választandó kezelés

32

33 A hatásosság/bizonyítékok ILAE vizsgálatának célja, hogy megtalálja a választ: Újonnan diagnosztizált vagy kezeletlen epilepsziában, mely antiepileptikum esetében állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok a kiindulási monoterápiaként való alkalmazás hosszú távú hatékonyságával és hatásosságával kapcsolatban?

34 Az ILAE következtetése az antiepileptikumok hatékonyságával/hatásosságával kapcsolatban újonnan diagnosztizált vagy kezeletlen felnőtteknél parciális rohamok esetén Bizonyítottan hatásos/hatékony ( A szintű) összehasonlító készítmény: CBZ, LEV, PHT, ZNS A VPA valószínűleg ( B szintű) hatásos/hatékony A GBP, LTG, OXC, PB, TPM és VGB lehetségesen ( C szintű) hatásos/hatékony A CZP és PRM esetlegesen ( D szintű) hatásos/hatékony Glauser et al. Epilepsia 2013;54:

35 Javaslat az antiepileptikumok választására (Magyar konszenzus, 2013) A. Első választandó szerek: karbamazepin (fokális epilepsziában), lamotrigin (fokális epilepsziában), valproát (generalizált vagy nemkategorizálható epilepsziában), levetiracetam (juvenilis mioklónus epilepsziában), ethosuximid (iskoláskori absence) B. A csoportbéli szerekkel nem kezelhető (azokra nem reagáló, ill. mellékhatások miatt azokat nem toleráló) betegeknél elsőként használható szerek: valproát, lamotrigin, levetiracetam, karbamazepin, zonisamid (M) oxcarbazepin, topiramat, klobazam (K), fenitoin, lacosamid (K) C. Speciális helyzetekben és ritka epilepszia szindrómákban elsőként is választható szerek

36 Epilepsia, 2012

37

38 Azonos hatóanyag tartamú antiepileptikumok cserélhetősége (generikus vs. eredeti készítmény, MEL ajánlás) (i) egy adott gyógyszerre rohammentes vagy közel rohammentes betegnél a kiszerelés cseréjének kockázata a bioekvivalencia mellett is fennálló +/- 20%-os hatáskülönbség. Mivel ezeknél a betegeknél egyetlen új roham is jelentős egészségügyi és pszicho-szociális változásokat indíthat be, a gyógyszer cseréjét lehetőleg kerülni kell. (ii) A nehezen kezelhető betegek esetében az azonos hatóanyagú gyógyszerek különböző kiszerelései között minden valószínűség szerint nincsen jelentős terápiás különbség, ilyenkor a kiszerelések cseréjének nincsen akadálya. (iii) Az újonnan beállított epilepsziás betegek esetében nem tartjuk lényegesnek a gyógyszer gyártmányát megfelelő engedélyek és bioekvivalencia vizsgálatok esetében. Fontos azonban, hogy olyan gyógyszert válasszunk, melynek hosszú távú ellátása már amenniyre ez megítélhető - biztosítottnak tűnik. (iv) A fentiek miatt a gyógyszerek cseréje esetén a beteg epilepsziában jártas kezelőorvosával történő konzultáció javasolt (A beteg háziorvosa, gyógyszerésze nem kompetens ebben a kérdésben.) NINCSENEK (SAJNOS) I-es szintű evidenciák

39 Új: Status epilepticus prehospitalis kezelése

40 Légzésdepresszió vs. Hatékonyság: randomizált kettősvak vizsgálat: Lorazepam vs. Seduxen vs. Placebo 2mg LOR (66 beteg) vs. 5mg DZP (68 beteg) vs.plb (71 beteg) Siker: 59% vs. 43% vs. 21% Kardiorespiratorikus szövődmény: 10% vs. 10% vs. 20% Respiráció/intubáció volt szükséges légzésleállás miatt: 10% LOR vs. 9% DZP vs. 15% PLB). A BZD légzésdepresszív hatásától való félelem alaptalan! Alldredge BK,, et al. A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med. 2001

41 Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus (Silbergleit et al,n Engl J Med 2012 ) Következtetések: im. midazolam legalább olyan jó, mint az iv. lorazepam prehospitalis rohamgátlásban

42 Új iv. gyógyszer (status, halmozott rohamok: bevezetés alatt) iv. lacosamid

43 Új masinák

44 Neuromoduláció I.: Elülső talamuszmag stimuláció (ANT-DBS) Hatékonyság: 40% 50%- rohamszámcsökkenés Rohammentesség: kb 10-15%

45 Electródák (4 kontakt)

46 További neuromodulációs célpontok a jövőben Thalamus Centrum Medianum - status epileptikus kezelése, IGE és secunder generalizált rohamokal járó epilepszia kezelése Hippocampus stimulatio- bi és unilateralis TLE-ben

47 Neuromoduláció II.: Vagus Stimuláció Hatékonyság: 33% 50%- rohamszám-csökkenés Rohammentesség: kb 1-15%

48 Neuromoduláció III.: Trigminus (V/1) stimuláció

49

50 Rohamok miatt halálozás epilepsziában (4,001 halál elemzése svéd epiedemiológiai adatok alapján) Causes Percent of deaths SMR Transport accident 0.3% 1.8 ( ) Accidental falls 1.7% 4.6 ( ) Accdents (fire/flame) 0.4% 10.3 ( ) Accidents (drowning, suffocation, foreign body) 0.6% 8.2 ( ) Other injuries 1.6% 11.1 ( ) SUDEP 8.6% 20.3

51 EPILEPSZIÁS HIRTELEN HALÁL (SUDEP) leggyakoribb halálok fiatal epilepsziás betegekben pathomechanizmusa: Kardiovaszkuláris változások? Légzésszabályozás zavara? Komplex perriktális vegetatív zavar?

52 Az epilepszia és a hirtelen halál (SUDEP) Magyarországon közelítőleg epilepsziás beteg él. Gyógyszeres vagy műtéti terápiával 70-75%-uk válik rohammentessé. A terápiára nem megfelelően reagálók aránya: 25-30% ( ). A rohammentessé nem tehető epilepsziások 2-18%-át hirtelen halál miatt veszítjük el. A hirtelen halál epilepsziával élőkben 20x gyakoribb, mint egészségesekben; fiatal betegek esetén a vezető halálok.

53 Hirtelen epilepsziás halál (SUDEP) Rizikófaktorok és lehetséges mechanizmusok Rizikófaktorai: fiatal életkor grand mal roham férfi nem Na-csatorna blokkoló antiepileptikumok Hátterében neurovegetatív zavarok állhatnak. Pulmonális Apnoe iktális hipoventilláció és posztiktális apnoe - parciális rohamokban is Kardiális Szívritmuszavarok Neurogén tüdőödéma főként status epilepicusban