(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 186 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 186 B (1) Int. Cl.: C07C 233/0 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/27 (06.01) C07C 2/0 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/037 () Elsõbbségi adatok: US US (72) Feltalálók: DALTON, James, T., Upper Arlington, OH (US); MILLER, Duane, D., Germantown, TN (US); YIN, Donghua, Pawcatuck, CT (US); HE, Yali, Florence, SC 2901 (US); STEINER, Mitchell, S., Germantown, TN (US); VEVERKA, Karen, A., Cordova, TN (US) (73) Jogosult: University of Tennessee Research Foundation, Knoxville TN (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Halogénezett szelektív androgénreceptor modulátorok és alkalmazási módszereik (7) Kivonat HU T2 A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 7 lap ábra) A találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) osztálya. A szerek vegyületek egy új alosztályát alkotják, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Számos SARM vegyület rendelkezik egy nemszteroid ligandum androgénreceptorra mutatott váratlan androgén és anabolikus hatásával. Más SARM vegyületek egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén tulajdonságával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek, önmagukban vagy készítményként alkalmazhatók: a) férfi-fogamzásgátlásra; különbözõ hormonnal kapcsolatos állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegénység, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság kezelésére és/vagy megelõzésére; f) orális androgénpótlási terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, prosztatarák megállítására vagy visszafejlõdésének elõidézésére; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) új osztálya, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). A SARM vegyületek hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos, hormonnal kapcsolatos állapot, pl. korosodó férfiak androgénszintjének csökkenésével (ADAM) összefüggõ állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus (a nemi mirigyek csökkent mûködése), csontritkulás, hajhullás, anémia, elhízás, szarkopénia (idõskori izomvesztés), oszteopénia (csontsûrûség csökkenés), csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgénszintjének csökkenésével (ADIF) összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent szexuális vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadási állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) programozott sejthalál elõidézésére a rákos sejtekben. A találmány háttere Az androgénreceptor ( AR ) egy ligandum által aktivált transzkripcionális szabályozó protein, amely a férfi nemi fejlõdés és mûködés kiváltását közvetíti az endogén androgénekre gyakorolt hatása révén. Az androgéneket általában férfi nemi hormonokként ismerjük. Az androgén hormonok olyan szteroidok, amelyeket a testben a herék és a mellékvese termelnek, vagy laboratóriumban szintetizálhatók. Az androgén szteroidok fontos szerepet játszanak számos fiziológiai folyamatban, beleértve a férfi nemi jellemzõk, pl. az izom- és csonttömeg, prosztatanövekedés, spermatogenezis és a férfi hajtípus fejlõdését és fenntartását [Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:87 7 (1994)]. Az endogén szteroid androgénekhez tartozik a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron ( DHT ). A tesztoszteron a herék által kiválasztott legfontosabb szteroid, és a férfi plazmában található elsõdleges cirkuláló androgén. A tesztoszteront sok perifériás szövetben DHT¹vé alakítja az ¹alfa-reduktáz enzim. A DHT-rõl ezért azt gondolják, hogy intracelluláris közvetítõként szolgál a legtöbb androgén folyamathoz [Zhou és társai, Molec. Endocrinol. 9:8 18 (199)]. További szteroid androgének a tesztoszteron észterek, pl. a cipionát¹, propionát¹, fenilpropionát¹, ciklopentil-propionát¹, izokarporát¹, enantát- és dekanoát-észterek, és más szintetikus androgének, pl. a 7¹metil-nortesztoszteron ( MENT ) és acetátésztere [Sundaram és társai, 7¹Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception, Ann. Med., 2:199 (1993) ( Sundaram )]. Minthogy az AR szerepet játszik a férfi szexuális fejlõdésben és mûködésben, az AR a férfi-fogamzásgátlás vagy a hormonpótlási terápia egyéb formáinak lehetséges célpontja. A világméretû népességnövekedés és a családtervezés társadalmi tudatossága sok kutatást ösztönzött a fogamzásgátlás területén. A fogamzásgátlás mindenképpen nehéz ügy. Kulturális és társadalmi elõítélet, vallási megfontolások övezik, és teljes bizonyossággal jelentõs egészségügyi vonatkozással bír. A helyzetet csak súlyosbítja, ha a férfi-fogamzásgátlás kerül elõtérbe. A megfelelõ fogamzásgátló eszközök hozzáférhetõsége ellenére a társadalom történelmileg a nõket tekinti felelõsnek a fogamzásgátlással kapcsolatos döntésekért és annak következményeiért. Bár a szexuális úton közvetített betegségek miatti aggodalom arra késztette a férfiakat, hogy belássák a biztonságos és felelõsségteljes szexuális szokások kifejlesztésének szükségességét, még mindig gyakran a nõk viselik a fogamzásgátlás megválasztásának terhét. A nõk számára széles a választék, az ideiglenes mechanikai eszközöktõl, mint például a tampon és pesszárium, az ideiglenes kémiai eszközökig, mint amilyenek a spermicidek. Több állandó eszköz is a nõk rendelkezésére áll, pl. fizikai eszközök, ideértve a IUD-okat és a méhnyaksapkát, valamint több állandó kémiai kezelés, pl. fogamzásgátló pirulák és szubkután implantátumok. A férfiak számára hozzáférhetõ választék azonban a mai napig az óvszerek használata és a vaszektómia. Az óvszer használatát azonban sok férfi nem kedveli a csökkent szexuális érzékenység, a szexuális spontaneitás félbeszakadása miatt, és azért, mert az óvszer kiszakadása vagy helytelen használata következtében nagy a teherbeesés lehetõsége. A vaszektómiát szintén nem kedvelik. Ha a születésszabályozásnak kényelmesebb módszerei lennének hozzáférhetõk a férfiak számára, különösen olyan hosszú távú módszerek, amelyek nem igényelnek elõkészítõ tevékenységet közvetlenül a szexuális aktus elõtt, akkor ezek a módszerek lényegesen megnövelnék annak a valószínûségét, hogy a férfiak nagyobb részt vállalnának a fogamzásgátlásból. A férfi nemi szteroidok (pl. tesztoszteron és származékai) adagolása különösen ígéretes ebben a vonatkozásban ezen vegyületek kombinált gonadotropin elnyomó és androgén helyettesítõ tulajdonságai miatt [Steinberger és társai, Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormon Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:13 28 (1977)]. Tesztoszteron nagy dózisban történõ krónikus adagolása teljesen megszünteti a spermiumtermelést (azoospermia), vagy nagyon alacsony szintre csökkenti azt (oligospermia). A meddõséget kiváltó spermatogén szuppresszió szükséges foka nem pontosan ismert. Az Egészségügyi Világszervezet mostanában készült jelentése azonban azt mutatta, hogy tesztoszteron-enantát hetente történõ intramuszkuláris injektálása azoospermiát vagy súlyos oligospermiát (azaz ml¹enként kevesebb mint 3 millió spermát) és meddõséget eredményez a kezelt férfiak 98%-ában 2

3 [World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, Fertility and Sterility 6: (1996)]. Sokféle tesztoszteron-észtert fejlesztettek ki, melyek intramuszkuláris injekciót követõen lassabban szívódnak fel, és így nagyobb androgén hatást eredményeznek. Ezen észterek közül leginkább a tesztoszteron-enantátot használják. Miközben a tesztoszteronenantát értékesnek bizonyult a hormonális szerek férfifogamzásgátlásra történõ alkalmazhatóságának megállapítása szempontjából, számos hátránnyal bír, ideértve a heti injekciózás szükségességét és a tesztoszteron szuprafiziológiás csúcsszintjeinek jelenlétét közvetlenül az intramuszkuláris injekciót követõen [Wu, Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, Fertility and Sterility 6: (1996)]. A szteroid ligandumok, melyek megkötik az AR¹t, és androgénként (pl. tesztoszteron-enantát) vagy antiandrogénként (pl. ciproteron-acetát) mûködnek, sok éve ismertek, és klinikailag alkalmazzák õket (Wu 1988). Bár a nemszteroid antiandrogéneket klinikailag alkalmazzák hormonfüggõ prosztatarák esetében, a nemszteroid androgének alkalmazásáról nem számoltak be. Ezért a férfi fogamzásgátlók iránti kutatás kizárólag a szteroidvegyületekre összpontosít. A prosztatarák az egyik leggyakrabban elõforduló rákfajta férfiaknál az Egyesült Államokban, minden évben új esetek százezreit diagnosztizálják. Sajnos az újonnan diagnosztizált prosztatarákos esetek több mint %¹a patológiailag elõrehaladott állapotú, gyógyíthatatlan, halálos prognózissal. Ennek a problémának az egyik megközelítése a prosztatarák korai felismerése szûrõprogramokon keresztül, ezáltal csökkentve az elõrehaladott prosztatarákban szenvedõ páciensek számát. Egy másik stratégia azonban a prosztatarák megelõzését lehetõvé tevõ gyógyszerek kifejlesztésére irányul. Az 0 év feletti férfiak egyharmadánál elõfordul a prosztatarák rejtett formája, amely életveszélyes klinikai prosztatarák formává aktiválódhat. Kimutatták, hogy a latens prosztatatumorok gyakorisága lényeges mértékben növekszik minden évtizeddel az 0¹es évektõl (,3 14%) a 90¹es évekig ( 80%). A latens prosztatatumorban szenvedõ emberek száma ugyanolyan minden kultúrában, etnikai csoportban és emberfajtánál, de a klinikailag agresszív rák gyakorisága lényegesen eltérõ. Ez azt sugallja, hogy a környezeti tényezõk szerepet játszhatnak a latens prosztatarák aktiválásában. Így a prosztatarák elleni kezelés és megelõzõ stratégiák kifejlesztésével érhetõ el mind orvosilag, mind gazdaságilag a legátfogóbb hatás a prosztatarák ellen. A csontritkulás egy szisztemikus csontbetegség, melyet alacsony csonttömeg és a csontszövet romlása jellemez, ami a csont törékenységének és a csonttörésre való hajlamnak a megnövekedését eredményezi. Az Egyesült Államokban ez az állapot több mint 2 millió embert érint, és minden évben több mint 1,3 millió törést okoz, beleértve évi gerinctörést, 000 csípõcsonttörést és csuklótörést. A csípõcsont törése a csontritkulás legkomolyabb következménye, egy év alatt a betegek %¹a meghal, és a túlélõk több mint 0%¹a munkaképtelenné válik. A csontritkulás leginkább az idõseket veszélyezteti, és ezért megjósolható, hogy a probléma a népesség elöregedésével jelentõsen nõni fog. Elõrejelzések szerint világméretekben a törések elõfordulása a következõ évben a háromszorosára nõ, és egy tanulmány becslése szerint 0-ben 4, millió csípõcsonttöréssel számolhatunk. A nõket jobban veszélyezteti a csontritkulás, mint a férfiakat. Nõknél a menopauzát követõ év alatt erõsen felgyorsul a csontvesztés. Egyéb kockázatnövelõ tényezõk közé tartozik a dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás, ülõ életmód és alacsony kalciumbevitel. Azonban férfiaknál is gyakran elõfordul csontritkulás. Jól ismert, hogy férfiaknál a kor elõrehaladtával csökken a csont ásványsûrûsége. A csont ásványtartalmának és ásványsûrûségének csökkent mennyiségei csökkent csonterõt eredményeznek, és eleve csonttörésre hajlamosítanak. A nemi hormonoknak a nem produktív szövetekre gyakorolt peliotrópiás hatásmechanizmusát csak most kezdik megérteni, de az világos, hogy az androgének és ösztrogének fiziológiai koncentrációi fontos szerepet játszanak a csont homeosztázis fenntartásában az egész életciklus folyamán. Következésképpen, ha androgén- vagy ösztrogénvesztés történik, akkor az megnöveli a csontátformálás sebességét, ami felborítja a felszívódás és képzõdés egyensúlyát a felszívódás irányába, és ez hozzájárul a csonttömeg általános csökkenéséhez. Férfiak esetében a nemi hormonok korral összefüggõ természetes csökkenése (androgének közvetlen csökkenése, valamint az ösztrogének alacsonyabb szintje, ami az androgének perifériás aromatizációjából ered) a csontok gyengeségével függ össze. Ezt a hatást kasztrált férfiakon is megfigyelték. A korosodó férfi androgéncsökkenése (ADAM) az androgéntermelés progresszív csökkenésére utal, ami általános jelenség férfiaknál a középkor után. A szindrómát a fizikai és intellektuális területek változásai jellemzik, ami összefüggésben van az androgén környezettel, és annak kezelésével korrigálható. Az ADAM¹ot biokémiailag nemcsak a szérum androgén, hanem más hormonok, pl. a növekedési hormon, melatonin és dehidroepiandroszteron csökkenése is jellemzi. A klinikai tünetek közé tartozik a fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás és hangulati és kognitív változások. A nõi androgénhiány (ADIF) számos, hormonnal kapcsolatos állapotra utal, melyek általánosak nõknél a középkor után. A szindrómát szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, kognitív és hangulati változások, anémia, depresszió, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák jellemzi. 3

4 Az izomsorvadás az izomtömeg progresszív csökkenésére és/vagy az izmok progresszív gyengülésére és elkorcsosulására utal, ideértve a vázizmokat és harántcsíkos izmokat, amelyek a mozgást szabályozzák, a szívizmokat, amelyek a szívet szabályozzák (kardiomiopátia), valamint a simaizmokat. A krónikus izomsorvadás egy krónikus állapot (azaz hosszú ideig fennálló), melyet az izomtömeg progresszív csökkenése, az izom sorvadása és korcsosulása jellemez. Az izomsorvadás folyamán bekövetkezõ izomtömeg csökkenés az izomfehérje lebontással vagy vesztéssel jellemezhetõ. A fehérjevesztés a fehérjecsökkenés szokatlanul nagy sebessége, a fehérjeszintézis szokatlanul kis sebessége vagy ezek kombinációja következtében megy végbe. A fehérjevesztés, akár a fehérjecsökkenés magas foka, akár a fehérjeszintézis alacsony foka idézi elõ, izomtömeg csökkenéshez és izomsorvadáshoz vezet. Az izomsorvadás krónikus, neurológiai, genetikai vagy fertõzõ patológiákkal, betegségekkel vagy állapotokkal van összefüggésben. Ilyenek például az izomdisztrófiák, pl. Duchenne-féle izomdisztrófia és miotóniás disztrófia; izomatrófiák, pl. gyermekbénulás utáni izomatrófia (PPMA); kachexiák, pl. szív-kachexia, AIDS kachexia és rák kachexia, alultápláltság, lepra, diabétesz, vesebetegség vagy krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD), rák, végstádiumú veseelégtelenség, tüdõtágulás, csontlágyulás, HIV-fertõzés, AIDS és kardiomiopátia. Ezen túlmenõen más körülmények és állapotok is kapcsolódnak és okozhatnak izomsorvadást. Idetartozik a krónikus alsóháti fájdalom, elõrehaladott kor, központi idegrendszeri (CNS) sérülés, perifériás idegsérülés, gerincvelõ sérülés vagy kémiai sérülés, központi idegrendszeri (CNS) károsodás, perifériás idegkárosodás, gerincvelõ károsodás vagy kémiai károsodás, égések, nem használt testrész regenerálása, ami a végtag rögzítésekor fordul elõ, hosszú kórházi tartózkodás betegség vagy sérülés miatt, és alkoholizmus. Ha az izomsorvadást változatlanul hagyják, az súlyos egészségügyi következményekkel járhat. Így például az izomsorvadás alatt bekövetkezõ változások meggyengült fizikai állapothoz vezethetnek, ami káros az egyén egészségére, ennek eredménye a fertõzésekre való hajlam növekedése, a rossz teljesítmény és a sérülésre való fogékonyság. Mind az alaptudományban, mind klinikai szinteken égetõ szükség mutatkozik újító megközelítésekre olyan vegyületek kifejlesztésére, amelyek hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfi androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, anémia, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) ADIF-fal összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) száraz szem állapotainak megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; és/vagy g) prosztatarák elõfordulásának csökkenésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására. A WO 03/06992 sz. irat szelektív androgénreceptor modulátorokat (SARM¹ok) ismertet jóindulatú prosztatamegnagyobbodás kezelésére, megelõzésére, elnyomására, gátlására vagy elõfordulásának csökkentésére, hajvesztés kezelésére és 1¹es és/vagy 2¹es típusú ¹a reduktáz enzim gátlására. A WO 02/163 sz. iratban szelektív androgénreceptor modulátorok szerepelnek, amelyek acilanilid vegyületek NO 2 és Cf 3 szubsztituensekkel. A találmány összegzése A találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) osztálya. A szerek olyan vegyületek új alosztályát képviselik, amelyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Több SARM vegyületrõl kiderült, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan androgén és anabolikus hatásával rendelkezik az androgénreceptorra. Más SARM vegyületekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek, önmagukban vagy készítmény formájában alkalmasak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfi androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, anémia, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõknél az androgéncsökkenéssel (ADIF) összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) száraz szem állapotainak megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkenésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor (SARM): vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyszerterméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációja. 4

5 Az egyik változat szerint a fenti képletû SARM vegyület egy androgénreceptor agonista. Egy másik változat szerint a jelen találmány tárgya egy készítmény, amely a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és/vagy izomerjét, metabolitját, gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászati termékét, hidrátját, N¹oxidját, polimorfját, kristályát vagy ezek bármilyen kombinációját, valamint egy megfelelõ hordozót vagy hígítószert tartalmaz. Egy másik változat szerint a jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és/vagy izomerjét, gyógyászati termékét, hidrátját vagy N¹oxidját vagy ezek bármilyen kombinációját tartalmazza megfelelõ hordozóval vagy segédanyaggal együtt. Egy további változatban a jelen találmány tárgya in vitro eljárás szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötésére, amely abból áll, hogy az androgénreceptort érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyülettel és/vagy izomerjével, gyógyászatilag elfogadható sójával, gyógyászati termékével, hidrátjával, N¹oxidjával, polimorfjával, kristályával vagy ezek bármilyen kombinációjával olyan mennyiségben, ami hatásosan köti a szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet az androgénreceptorhoz. A jelen találmány további változatai a következõk: A jelen találmány szerinti szelektív receptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, spermatogenezis elnyomására egy alanyban oly módon, hogy az alany androgénreceptorával érintkezésbe hozzuk a készítményt olyan mennyiségben, amely hatásosan elnyomja a spermatermelést. A jelen találmány szerinti szelektív receptor modulátor vegyület alkalmazása fogamzásgátló gyógyászati készítmény elõállítására férfiaknak, ahol az alkalmazás a spermatermelés elnyomását elõidézõ mennyiségben történik egy alanyban, ezáltal az alanyban fogamzásgátlást eredményezve. A jelen találmány szerinti szelektív androgén modulátor vegyület alkalmazása hormonkezelésre szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása hormonpótló terápiára szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására egy páciens hormonfüggõ állapotának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciens kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására a prosztatarák megelõzésére egy páciensben A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kifejlõdésének késleltetésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának megakadályozására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására szemszárazság megelõzésére egy páciensben. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására programozott sejthalál (apoptózis) elõidézésére egy rákos sejtben. A jelen találmány további megvalósítási formái a következõk: Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának spermatermelést elnyomó mennyiségben történõ alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására egy alany spermatogenezisének elnyomására. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának spermatermelést elnyomó mennyiségben történõ alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására férfi-fogamzásgátlásra.

6 Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására szemszárazságtól szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására egy alany szemszárazságának megelõzésére, és Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására programozott sejthalál elõidézésére rákos sejtben. A jelen találmány szerinti új szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek önmagukban vagy gyógyászati készítményként alkalmasak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különféle hormonfüggõ állapotok, pl. ADAM-mal kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás; valamint hajhullás, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás és hangulati és kognitív változások kezelésére; c) ADIFfal összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, oszteoporózis, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének elõidézésére; és/vagy h) programozott sejthalál elõidézésére rákos sejtben. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek jelentõs elõrelépést jelentenek a szteroid androgén kezeléshez képest. A jelen találmány szerinti számos szelektív androgénreceptor modulátor vegyület esetében egy nemszteroid ligandum váratlan androgén és anabolikus hatást mutat androgénreceptorra. A jelen találmány szerinti más szelektív androgénreceptor modulátor vegyületeknél egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatását találtuk az androgénreceptorra. Ily módon a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületekkel történõ kezelés nem jár komoly mellékhatásokkal, kényelmetlen adagolási módokkal vagy nagy költségekkel, mégis a következõ elõnyöket nyújtja: orális biohozzáférhetõség, más szteroid receptorokkal való keresztreakció hiánya és hosszú biológiai felezési idõk. Az ábrák rövid leírása A jelen találmány teljesebb megértését segíti az alábbi részletes leírás a mellékelt ábrákkal együtt, melyek leírása a következõ: 1. ábra: 1 4. referenciavegyületek androgén és anabolikus hatása. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (0 mg/nap kontroll) vagy 0,1, 0,3, 0,, 0,7 és 1,0 mg/nap l¹es vegyülettel (1A. ábra), 2¹es vegyülettel (1B. ábra), 3¹as vegyülettel (1C. ábra) vagy 4¹es vegyülettel (1D) ábra kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és levator ani, azaz végbélemelõ izom). 2. ábra: ¹ös vegyület androgén és anabolikus hatása. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (0 mg/nap kontroll) vagy 0,1, 0,2, 0,7 és 1,0 mg/nap ¹ös vegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgénszövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom). 3. ábra: 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatása patkányon. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (kasztrált kontroll), 0,1, 0,3, 0,, 0,7 és 1,0 mg/nap tesztoszteronpropionáttal (TP) kezeltünk vagy 0,1, 0,3, 0,7 és 1,0 mg/nap V vegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom). 4. ábra: 1¹es vegyület androgén és anabolikus hatása patkányon. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (kasztrált kontroll), 0,1, 0,3, 0,, 0,7 és 1,0 mg/nap tesztoszteronpropio- 6

7 náttal (TP) kezeltünk vagy 0,1, 0,3, 0,, 0,7 és 1,0 mg/nap 1¹es referenciavegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom).. ábra: 1¹es és 21¹es vegyület hatása az LH szintekre. 6. ábra: 1¹es és 21¹es vegyület hatása az FSH szintekre. 7. ábra: 21¹es vegyület reakcióvázlata. A találmány részletes leírása A jelen találmány egyik megvalósítási formája szerint androgénreceptorra ható szerek (ARTA) csoportjára vonatkozik. A szerek vegyületek egy új alosztályát képezik, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Több SARM vegyületrõl kiderült, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan androgén és anabolikus hatásával rendelkezik az androgénreceptorra. Más SARM vegyületekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek akár önmagukban vagy készítményként hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különbözõ hormonfüggõ állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegénység, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya az alábbi képletû vegyület: Egy másik változat szerint a jelen találmány a vegyület izomerjére vonatkozik. Egy további változat szerint a jelen találmány tárgya a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület gyógyászati terméke. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület hidrátja. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület N¹oxidja. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület szennyezõdése. Egy további változat szerint a találmány tárgya egy (Ib) képletû polimorf. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület egy kristály. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület izomerjének, gyógyászatilag elfogadható sójának, gyógyászati termékének, hidrátjának, N¹oxidjának, szennyezõdésének, polimorfjának vagy kristályának kombinációja. Ahogy már jeleztük, a jelen találmány tárgya egy SARM vegyületnek és/vagy izomerjének, gyógyászatilag elfogadható sójának, gyógyászati termékének, hidrátjának, N¹oxidjának, prodrugjának, polimorfjának vagy kristályának vagy ezek kombinációinak az alkalmazása. Egy másik változat szerint a találmány kiterjed a SARM vegyület izomerjének alkalmazására. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület gyógyászati termékének alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület hidrátjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület N¹oxidjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület polimorfjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület kristályának az alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a jelen találmány szerinti SARM vegyület izomerje, metabolitja, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja vagy N¹oxidja, polimorfja vagy kristálya bármilyen kombinációjának alkalmazására vonatkozik. Az egyik változat szerint a találmányhoz tartozik a SARM vegyületek különbözõ optikai izomerjeinek alkalmazása. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti SARM vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak. Ennek megfelelõen a jelen találmány szerinti módszerekben alkalmazott SARM vegyületek optikailag aktív vagy racém formákban létezhetnek vagy izolálhatók. Néhány vegyület polimorfizmust is mutathat. A jelen találmány tehát magában foglalja az összes olyan racém, optikailag aktív, polimorf vagy sztereoizomer formát vagy ezek elegyeit, amelyek az itt leírt módszerekhez használható tulajdonságokat mutatnak. Az egyik változat szerint a SARM vegyületek tiszta (R)-izomerek. Egy másik változat szerint a SARM vegyületek tiszta (S)-izomerek. Egy további változat szerint a SARM vegyületek az (R)¹ és (S)-izomerek egyenlõ mennyiségét tartalmazó racém elegyet alkotnak. Az irodalomból jól ismert az optikailag aktív formák elõállítása (például a racém forma reszolválásával, átkristályosítási módszerekkel, optikailag aktív kiindulási vegyületekbõl történõ szintetizálással, királis szintézissel, vagy királis stacioner fázis alkalmazásával történõ kromatográfiás szétválasztással). A találmányhoz tartoznak az amino-szubsztituált vegyületek szerves és szervetlen savakkal, pl. citromsavval és sósavval képezett, gyógyászatilag elfogad- 7

8 ható sói. A találmány kiterjed továbbá az itt leírt vegyületek amino szubsztituenseinek N¹oxidjaira is. A gyógyászatilag elfogadható sók a fenolos vegyületekbõl is elõállíthatók szervetlen bázisokkal, pl. nátrium-hidroxiddal történõ kezeléssel. A fenolos vegyületek észterei is elõállíthatók alifás és aromás karbonsavakkal kezelve, pl. ecetsav- és benzoesav-észterek. A találmány kiterjed továbbá a SARM vegyületek gyógyászati termékeire. A gyógyászati termék kifejezés az itt definiált gyógyászati alkalmazásra megfelelõ készítményt jelent (gyógyászati készítmény). A találmány kiterjed továbbá a SARM vegyületek kristályaira. Ezenkívül a találmány a SARM vegyületek polimorfjait is magában foglalja. A kristály kifejezés kristályos állapotban levõ anyagot jelent. A polimorf kifejezés egy anyag speciális kristályos állapotára utal, amely speciális fizikai tulajdonságokkal rendelkezik, ilyen például a röntgensugár diffrakció, IR¹spektrumok, olvadáspont stb. Szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek biológiai hatása A szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek (SARM) az androgénreceptorra ható szerek ( ARTA ) új osztályát képviselik, melyekrõl az elõzõekben kimutattuk, hogy hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különbözõ hormonfüggõ állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegénység, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az itt leírtak szerint az extracelluláris jelzõmolekulák receptorait együttesen sejtjelzõ receptoroknak nevezzük. Számos sejtjelzõ receptor transzmembrán protein egy sejtfelületen; amikor megkötnek egy extracelluláris jelzõmolekulát (pl. egy ligandumot), aktiválódnak, hogy intracelluláris jelek kaszkádját generálják, melyek megváltoztatják a sejt viselkedését. Ezzel ellentétben, bizonyos esetekben a receptorok a sejt belsejében vannak, és a jelzõligandumnak kell belépnie a sejtbe, hogy aktiválja azokat; ezeknek a jelzõmolekuláknak ezért elegendõen kicsinek és hidrofóbnak kell lenniük, hogy diffundálni tudjanak a sejt plazmamembránján keresztül A kis hidrofób molekulák egyik példája a szteroid hormonok, melyek közvetlenül a célsejtek plazmamembránján keresztül diffundálnak, és kötõdnek az intracelluláris sejtjelzõ receptorokhoz. Ezek a receptorok szerkezetileg hasonlóak, és az intracelluláris receptor szupercsaládot alkotják (vagy szteroid hormon receptor szupercsaládot). A szteroid hormon receptorokhoz tartoznak a progeszteron receptorok, ösztrogénreceptorok, androgénreceptorok, glükokortikoid receptorok és ásványi kortikoid receptorok. A jelen találmány különösen az androgénreceptorokra vonatkozik. A receptorokhoz való ligandumkötõdésen kívül a receptorok blokkolhatók is a ligandumkötõdés megakadályozására. Amikor egy anyag egy receptorhoz kötõdik, az anyag háromdimenziós szerkezete beleillik a receptor háromdimenziós szerkezete által létrehozott térbe egy golyóscsap konfigurációban. Minél jobban illik a golyó a foglalatba, annál szorosabban tartja. Ezt a jelenséget affinitásnak nevezzük. Ha egy anyag affinitása nagyobb, mint az eredeti hormon, versenyezni fog a hormonnal, és gyakrabban köti meg a kötõdési helyet. Kötõdés után a jelek a receptoron keresztül a sejtbe küldhetõk, és így a sejt is hasonló módon válaszol. Ezt aktiválásnak nevezzük. Aktiváláskor az aktivált receptor közvetlenül szabályozza a specifikus gének transzkripcióját. De az anyagnak és a receptornak lehetnek az affinitáson kívül bizonyos más tulajdonságai a sejt aktiválása érdekében. Az anyag atomjai és a receptorok atomjai között kémiai kötések jöhetnek létre. Bizonyos esetekben ez megváltoztatja a receptor konfigurációját, ami elég ahhoz, hogy beindítsa az aktiválási folyamatot (ez a jelátvitel). Egy változat szerint a jelen találmány agonista hatású szelektív androgénreceptor modulátor vegyületekre vonatkozik. Egy receptor agonista olyan anyag, amely megköti a receptorokat, és aktiválja õket. Ily módon az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek használhatók szteroid hormon receptorok megkötésére és aktiválására. Az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti agonista vegyület olyan agonista, ami megköti az androgénreceptort. Egy másik változat szerint a vegyület nagy affinitást mutat az androgénreceptorhoz. Egy további változat szerint az agonista vegyület anabolikus hatással is rendelkezik. Egy további változat szerint a jelen találmány olyan szelektív androgén modulátor vegyületekre vonatkozik, amelyek egy nemszteroidvegyület agonista és anabolikus hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. Egy további változat szerint a jelen találmány tárgya antagonista hatású szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek. A receptor agonista olyan anyag, ami megköti a receptorokat, és inaktiválja õket. Így, az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmasak szteroid hormon receptorok megkötésére és inaktiválására. Az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti antagonista vegyület olyan antagonista, amely megköti az androgénreceptort. Egy másik változat szerint a vegyület nagy affinitást mutat az androgénreceptorhoz. 8

9 Egy még további változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek parciális AR agonista/antagonistaként osztályozhatók. A SARM¹ok bizonyos szövetekben AR agonisták, melyek AR¹érzékeny gének megnövekedett transzkripcióját okozzák (pl. izom anabolikus hatás). Más szövetekben ezek a vegyületek az AR¹nél inhibitorként mûködnek, hogy megakadályozzák a natív androgének agonista hatását. Szakember számára jól ismertek azok a kísérletek, melyekkel meghatározható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek AR agonisták vagy antagonisták. Így például az AR agonista hatást úgy lehet meghatározni, hogy tömegük mérésével megvizsgáljuk a SARM vegyületek azon képességét, hogy fenntartják és/vagy stimulálják az AR¹tartalmú szövet, pl. prosztata és ondóhólyagok növekedését. Az AR antagonista hatást úgy határozhatjuk meg, hogy megvizsgáljuk a SARM vegyületek azon képességét, hogy gátolják az AR¹tartalmú szövet növekedését. A jelen találmány szerinti vegyületek reverzíbilisen vagy irreverzíbilisen kötõdnek egy androgénreceptorhoz. Az egyik változat szerint az androgénreceptor egy emlõs androgénreceptora. Egy másik változat szerint az androgénreceptor egy emberi androgénreceptor. Egy változatban a SARM vegyületek visszafordítható módon kötõdnek az emlõs, pl. ember androgénreceptorához. Egy vegyületnek egy receptorhoz való visszafordítható kötõdése azt jelenti, hogy a vegyület a kötõdés után leválhat a receptorról. Egy másik változat szerint a SARM vegyületek visszafordíthatatlanul kötõdnek emlõs, például ember androgénreceptorához. Így, az egyik változat szerint, a jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy funkciós csoportot (pl. affinitásjelzöt), ami lehetõvé teszi az androgénreceptor alkilezését (azaz kovalens kötés képzését). Így, ebben az esetben, a vegyületek alkilezõszerek, melyek irreverzíbilisen kötõdnek a receptorhoz, és ennek megfelelõen nem helyettesíthetõk szteroiddal, pl. az endogén DHT ligandumokkal és tesztoszteronnal. Az itt definiált alkilezõszer olyan szer, amely alkilez (kovalens kötést képez) egy sejtkomponenssel, pl. DNS-sel, RNS-sel vagy enzimmel. Ez egy erõsen reakcióképes kémiai anyag, amely alkilcsoportokat vezet be biológiailag aktív molekulákba, és ezáltal meggátolja azok megfelelõ mûködését. Az alkilezõcsoport egy elektrofil csoport, amely kölcsönhatásba lép a sejtkomponensekben levõ nukleofil csoportokkal. A jelen találmány egyik megvalósítási formája egy eljárás a találmány szerinti SARM vegyületek androgénreceptorhoz való kötésére oly módon, hogy a receptort érintkezésbe hozzuk egy SARM vegyülettel és/vagy analógjával, származékával, izomerjével, metabolitjával, gyógyászatilag elfogadható sójával, gyógyászati termékével, hidrátjával, N¹oxidjával, prodrugjával, polimorfjával, kristályával vagy ezek bármilyen kombinációjával olyan körülmények között, melyek hatására a szelektív androgénreceptor modulátor vegyület kötõdik az androgénreceptorhoz. A szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötõdése alkalmassá teszi a jelen találmány szerinti vegyületeket férfi-fogamzásgátlásra és számos hormonterápiában történõ alkalmazásra. Az agonista vegyületek kötõdnek az androgénreceptorhoz, és aktiválják azt. Az antagonista vegyületek kötõdnek az androgénreceptorhoz, és inaktiválják azt. Az agonista vagy antagonista vegyületek kötõdése reverzíbilis vagy irreverzíbilis. 1. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor (SARM) vegyület: vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációja. 2. Az 1. pont szerinti vegyület, ahol a vegyület egy androgénreceptor agonista. 3. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és egy megfelelõ hordozót vagy hígítószert tartalmazó készítmény. 4. Gyógyászati készítmény, amely az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.. Szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötõdésének in vitro módszere, amely abból áll, hogy az androgénreceptort érintkezésbe hozzuk az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyülettel olyan mennyiségben, amely hatásosan köti a szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet az androgénreceptorhoz. 6. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, spermatogenezis elfojtására egy páciensben, oly módon, hogy a páciens egy androgénreceptorát érintkezésbe hozzuk a vegyülettel a spermatermelés elnyomását elõidézõ mennyiségben. 7. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása, egy páciensben a spermatermelés elnyomására hatásos mennyiségben, ezáltal a páciensben fogamzásgátlást elõidézve, férfifogamzásgátlásra alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 8. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása hormonkezelésre szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 9. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, hormonpótlási terápiára.. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, egy páciens hormonnal kapcsolatos állapotának kezelésére. 11. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készít- 9

10 mény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciens kezelésére. 12. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, egy páciensben a prosztatarák megelõzésére. 13. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák elõrehaladásának késleltetésére. 14. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának megakadályozására. 1. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a kiújult prosztatarák kezelésére. 16. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 17. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, egy páciensben a szemszárazság megelõzésére. 18. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor elõállítására, apoptózis elõidézésére rákos sejtben. 19. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a spermatogenezis elnyomására.. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, férfi-fogamzásgátlásra szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 22. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának megelõzésére. 23. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, rákos sejtben apoptózis elõidézésére. A jelen találmány szerint kezelhetõ androgén-függõ állapotok közé tartoznak a korosodással összefüggõ állapotok, pl. hipogonadizmus, szarkopénia, eritropoiezis, csontritkulás és bármely olyan állapot, amely az alacsony androgénszintek (pl. tesztoszteronszint) függvénye. Ezen túlmenõen, az androgénreceptor stimulálása elõsegíti a könnytermelést, és így a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók szemszárazság kezelésére. Az itt leírtak szerint az érintkezésbe hoz kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti SARM vegyületet egy enzimet tartalmazó mintába vezetjük egy tesztcsõben, lombikban, szövettenyészetben vagy Chip-ben, egy mátrixban, lemezen, mikrolemezen, kapillárisban stb., és olyan hõmérsékleten és annyi ideig inkubáljuk, amely elegendõ ahhoz, hogy lehetõvé tegye a SARM kötõdését az enzimhez. A szakember számára ismertek azok a módszerek, melyekkel a mintákat a SARM-

11 mal vagy más speciális kötõkomponensekkel érintkezésbe lehet hozni, és ezeket az elvégzendõ kísérleti protokoll típusától függõen lehet megválasztani. Az inkubációs módszerek szintén standard jellegûek, és a szakember számára ismertek. Egy másik változat szerint az érintkezésbe hoz kifejezés azt jelenti, hogy a jelen találmány szerinti SARM vegyületet a kezelést kapó páciensbe vezetjük be, és hagyjuk, hogy a SARM vegyület in vivo érintkezésbe lépjen az androgénreceptorral. A libidó nemi vágyat jelent. A merevedési (barlangos) kifejezés a merevedésre való képességet jelenti. A barlangos szövet olyan szövet, amely nagymértékû kitágulásra képes, és a benne levõ számos vérér kitágulása révén merevvé válik. A hipogonadizmus olyan állapot, amit az ivarmirigyek abnormálisan lecsökkent mûködési aktivitása eredményez vagy az jellemez, a növekedés és a szexuális fejlõdés lelassulásával együtt. Az oszteopénia a csont csökkent meszesedésére vagy sûrûségére utal. Ez a fogalom felöleli az összes csontvázrendszert, amelyben ezt az állapotot észlelik. A csontritkulás (oszteoporózis) a csontok csonttömeg-csökkenéssel együtt járó elvékonyodására utal, ami a kalcium és csontfehérje csökkenésének következménye. A csontritkulás törésekre hajlamosít, melyek gyakran lassan és rosszul gyógyulnak. Az ellenõrizetlen csontritkulás a testtartás változásához, fizikai rendellenességekhez és csökkent mobilitáshoz vezethet. A BHP (jóindulatú prosztatamegnagyobbodás) a prosztatamirigy nem rosszindulatú megnagyobbodása, és ez a leggyakoribb nem rosszindulatú burjánzásos rendellenesség belsõ szervek esetében, és a felnõtt férfiak megbetegedésének fõ oka. A BHP az 0 év feletti férfiak 7%-ánál elõfordul, gyakorisága a 9. évtizedre eléri 88%¹ot. A BHP gyakran eredményezi a húgycsõ prosztatán áthaladó részének fokozatos összenyomódását (prosztatás húgycsõ). Ez a pácienseknél a hólyag tökéletlen kiürülése miatt gyakori vizelési ingert és sürgõs vizelési kényszert okoz. A vizelet folyásának elakadása a vizelés szabályozásának általános hiányához vezethet, beleértve a vizelés elindításának nehézségét, valamint a vizeletfolyás megakadályozásának nehézségét amiatt, hogy a hólyagból a vizelet nem tud kiürülni. Ezt az állapotot túlfolyásos vizelet inkontinenciának nevezzük, ami vizeletelzáródáshoz és vizelési képtelenséghez vezethet. A kogníció a megismerés, különösen a tudatosság, megismerés, gondolkodás, tanulás és mérlegelés folyamatára utal. A kogníció kapcsolatban van a pszichológia, nyelvészet, komputer tudomány, idegtudomány, matematika, etológia és filozófia területeivel. A hangulat kifejezés a kedély- vagy lelkiállapotra utal. Az itt leírtak szerint a változások pozitív vagy negatív irányú változást jelentenek a kognícióban és/vagy hangulatban. A depresszió kifejezés olyan betegségre utal, ami a testet, a hangulatot és a gondolatokat érinti, befolyásolja az ember étkezési, alvási szokásait, az önmagáról alkotott képet és azt, ahogy a dolgokról gondolkodik. A depresszió jelei és tünetei közé tartozik a tevékenységek iránti érdeklõdés elvesztése, étvágytalanság vagy túl sok evés, érzelemnyilvánítás hiánya, üres hangulat, reménytelenség, pesszimizmus, bûntudat vagy elhagyatottság érzése, szociális visszahúzódás, fáradtság, alvászavarok, koncentráció, emlékezés vagy döntéshozás nehézsége, nyugtalanság, ingerlékenység, fejfájások, emésztési zavarok vagy krónikus fájdalom. A hajhullás kifejezés, ami orvosilag alopéciaként ismert, a férfi típusú kopaszság leggyakoribb típusához hasonló kopaszságra utal. A kopaszság rendszerint foltos hajhullással kezdõdik a fejtetõn, és néha teljes kopaszságig, vagy akár a testszõrzet elvesztéséig fejlõdik. A hajhullás a férfiakat és a nõket egyaránt érinti. Az anémia (vérszegénység) arra az állapotra utal, amikor a normálisnál kisebb a vörösvérsejtek száma, vagy a normálisnál kevesebb a hemoglobin mennyisége a vérben. A vér oxigénszállító képessége ezért lecsökken. A vérszegénységben szenvedõ személyek könnyen elfáradnak, sápadtak, szívdobogásuk és rendszerint légszomjuk van. A vérszegénységet négy alaptényezõ okozza: a) hemorrágia (vérzés); b) hemolízis (vörösvérsejtek túlzott szétesése); c) vörösvérsejtek elégtelen termelése; és d) nem elegendõ normál hemoglobin. A vérszegénységnek sok formája van, ideértve az aplasztikus anémiát, benzolmérgezést, Fanconi anémiát, újszülöttek hemolitikus betegségét, örökletes szferocitózist, vashiányos anémiát, oszteopetrózist (márványcsont), vészes vérszegénységet, sarlósejtes betegséget, thalasszémiát, mielodiszpláziás szindrómát és különbözõ csontvelõbetegségeket. Az itt leírtak szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók a vérszegénység egy vagy több fent felsorolt formájának megelõzésére és/vagy kezelésére. Az elhízás arra az állapotra utal, amikor valakinek a testsúlya jóval meghaladja a normál testsúlyát. Hagyományosan azt a személyt tekintik elhízottnak, akinek a testsúlya több mint %-kal meghaladja az ideális testsúlyát. Az elhízás pontosabb meghatározását adja az Országos Egészségügyi Intézet (National Institute of Health, NIH) oly módon, hogy a testtömegindex (BMI) vagy afeletti. Az elhízás gyakran több tényezõ eredménye, genetikai és viselkedési tényezõkön egyaránt alapul. Az elhízás eredményeképpen létrejövõ túlsúly jelentõs mértékben hozzájárul az egészségi problémák jelentkezéséhez. Növeli számos betegség kifejlõdésének kockázatát, mint amilyen pl. a 2¹es típusú (felnõttkori) diabétesz; magas vérnyomás (hipertenzió); stroke (agyvérzés vagy CVA); szívroham (miokardiális infarktus vagy MI); szívelégtelenség (tolulásos szívelégtelenség); rák (bizonyos formák, pl. prosztatarák és vastagbél és végbélrák); epekövek és epehólyag betegség (epehólyag-gyulladás); köszvény és köszvényes artritisz; oszteoartritisz (degeneratív artritisz) a térdben, csípõben és az alsóháti szakaszban; alvási apnoe (légzéselégtelenség alvás, vér oxigén- 11

12 szintjének csökkenése); és Pickwick szindróma (elhízottság, vörös arc, hipoventiláció és álmosság). Az itt leírtak szerint az elhízás kifejezés magában foglalja valamennyi fent felsorolt, elhízással kapcsolatos állapotot és betegséget. Így a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók elhízás és egy vagy több, fent felsorolt, elhízással kapcsolatos állapot és betegség megelõzésére és/vagy kezelésére. A prosztatarák egyike a leggyakrabban elõforduló rákoknak férfiaknál az Egyesült Államokban, ahol minden évben új esetek százezreit diagnosztizálják. A prosztatarák újonnan diagnosztizált eseteinek több mint %¹a patológiailag elõrehaladott stádiumú, nem gyógyítható, rossz prognózisú. Az 0 év feletti férfiak egyharmadánál megtalálható a prosztatarák latens formája, ami életveszélyes, klinikai prosztatarák formává aktiválódhat. Kimutatták, hogy a latens prosztatatumorok gyakorisága az életkor minden évtizedével jelentõsen növekszik: az 0¹es évektõl (,3 14%) a 90¹es évekig ( 80%). A latens prosztatatumorban szenvedõ emberek száma ugyanolyan minden kultúrában, etnikai csoportban és emberfajtánál, de a klinikailag agresszív rák gyakorisága lényegesen eltérõ. Ez azt sugallja, hogy a környezeti tényezõk szerepet játszhatnak a latens prosztatarák aktiválásában. Gyógyászati készítmények A találmány szerinti kezelés abból áll, hogy a SARM vegyületet és/vagy analóg származékát, izomerjét, metabolitját, gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászati termékét, hidrátját, N¹oxidját, prodrugját, polimorfját, kristályát vagy ezek bármilyen kombinációját tartalmazó gyógyászati készítményt és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót adagolunk. A gyógyászati készítmény kifejezés a hatóanyag, azaz a SARM vegyület hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó készítményt jelent. A hatásos mennyiség olyan mennyiségre utal, ami egy adott állapotra és adagolási rendre gyógyászati hatást biztosít. A SARM vegyületek hatásos mennyisége 1 00 mg/nap között lehet. Egy másik változat szerint a dózistartomány 4 mg/nap között van. Egy további változat szerint a dózis 1 2 mg/nap között változhat. Egy további változat szerint a dózis 6 mg/nap közötti. Még egy további változat szerint a dózis 4 mg/nap között változik. A SARM vegyületeket adagolhatjuk naponta, a napi dózis teljes mennyiségét tartalmazó egyszeri dózisformákban, vagy adagolhatjuk naponta többszöri dózisban, pl. naponta kétszer vagy háromszor. A SARM vegyületeket szakaszosan is adagolhatjuk, például minden második nap, hetente háromszor, hetente négyszer, hetente ötször stb. Az itt leírtak szerint a kezelés kifejezés megelõzõ és reiniciáló kezelést jelent. A csökkentés, elnyomás és gátlás szokásos jelentése az enyhítés vagy kisebbítés. Az elõsegítés általános jelentése a sebesség növelése. Az elõmozdítás növelést jelent. Az elõrehaladás jelentése a terület vagy súlyosság növekedése, haladás, növekedés vagy rosszabbodás Az adagolás azt jelenti, hogy egy alanyt érintkezésbe hozunk a találmány szerinti SARM vegyülettel. Az adagolás történhet in vitro, azaz egy tesztcsõben, vagy in vivo, azaz élõ szervezetek, pl. emberek sejtjeiben vagy szöveteiben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya a találmány szerinti vegyületek adagolása egy alanynak. Az egyik változatban az alany egy emlõs. Egy másik változatban az alany egy ember. A SARM szert tartalmazó gyógyászati készítményeket a szakember számára ismert bármilyen módon adagolhatjuk, pl. parenterálisan, paracanceralisan, nyálkahártyán keresztül, bõrön keresztül, intramuszkulárisan, intravénásan, intradermálisan, szubkután, intraperitoneálisan, intraventrikulárisan, intrakraniálisan, intravaginálisan vagy intratumorálisan. Az egyik változatban a gyógyászati készítmények orálisan adagolandók, ezért orális adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre, például szilárd vagy folyékony készítmény formájában. A megfelelõ szilárd orális készítményekhez tartoznak a tabletták, kapszulák, pirulák, granulák, pelletek stb. Megfelelõ folyékony orális készítmények lehetnek az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, olajok stb. A találmány egyik változata szerint a SARM vegyületeket kapszulában szereljük ki. Ezen változatnak megfelelõen a találmány szerinti készítmények a SARM hatóanyagon és az inert hordozón vagy hígítószeren kívül egy keményzselatin-kapszulát is tartalmaznak. Egy további változat szerint a gyógyászati készítmények adagolása intravénásan, intraarteriálisan vagy egy folyékony készítmény intramuszkuláris injektálásával történik. A megfelelõ folyékony készítmények közé tartoznak az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, olajok stb. Egy változatban a gyógyászati készítményeket intravénásan adagoljuk, ezért intravénás adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre. Egy másik változatban a gyógyászati készítményeket intraarteriálisan adagoljuk, így intraarteriális adagolásra alkalmas formában szereljük ki. Egy másik változatban a gyógyászati készítményeket intramuszkulárisan adagoljuk, és ezért intramuszkuláris adagolásra alkalmas formában szereljük ki. Egy további változat szerint a gyógyászati készítményeket topikálisan adagoljuk a testfelületekre, és így topikális adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre. A megfelelõ topikális készítményekhez tartoznak a gélek, kenõcsök, krémek, cseppek stb. Topikális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag tolerálható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként állítjuk elõ és alkalmazzuk, fiziológiailag elfogadható hígítószerben, gyógyászati hordozóval vagy anélkül. Egy további változatban a gyógyászati készítményeket kúp, pl. végbélkúp vagy húgycsõkúp formájában adagoljuk. Egy további változatban a gyógyászati készítményeket pellet szubkután implantációjával adagoljuk. Egy további változatban a pellettel biztosítható a SARM szer szabályozott felszabadulása egy idõperiódus alatt. 12

13 Egy másik változat szerint a hatóanyag szállítása történhet egy üres golyóban, különösen liposzómában [lásd Langer, Science 249: (1990); Treat és társai, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (kiadók), Liss, New York, o. (1989); Lopez-Berestein, ugyanott, o., lásd általában ugyanott]. Az itt leírt gyógyászatilag elfogadható hordozók vagy hígítószer jól ismertek a szakember számára. A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd hordozó vagy hígítószer szilárd készítményekhez, folyékony hordozó vagy hígítószer folyékony készítményekhez, vagy ezek elegyei. A szilárd hordozókhoz/hígítókhoz tartoznak, korlátozás nélkül, a következõk: gumi, keményítõ (pl. kukoricakeményítõ, elõgélesített keményítõ), cukor (pl. laktóz, mannit, szacharóz, dextróz), cellulózanyag (pl. mikrokristályos cellulóz), akrilát (pl. polimetil-akrilát), kalcium-karbonát, magnéziumoxid, talkum vagy ezek elegyei. Folyékony készítményekhez a gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek vizes vagy vízmentes oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy olajok. A vízmentes oldószerekre példaképpen említhetõ a propilénglikol, polietilénglikol, és injektálható szerves észterek, pl. etiloleát. A vizes hordozó lehet víz, alkoholos/vizes oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, ideértve a fiziológiás sóoldatot és a pufferezett közegeket. Az olaj lehet például petróleumolaj, állati, növényi olaj vagy szintetikus eredetû olaj, pl. mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, olívaolaj, napraforgóolaj és halmájolaj. A parenterális hordozókhoz (szubkután, intravénás, intraarteriális vagy intramuszkuláris injektálásra) tartozik a nátrium-klorid-oldat, Ringer-féle dextróz, dextróz és nátrium-klorid, laktátos Ringer-féle oldat és állandó olajok. Az intravénás hordozó lehet folyadék és tápanyag utántöltõ, elektrolit utántöltõ, pl. Ringer-féle dextrózon alapulva stb. A steril folyadék lehet például víz és olajok, felületaktív anyag és más gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzáadásával vagy anélkül. Folyékony hordozóként, különösen injektálható oldatokhoz, általában elõnyös a víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, és glikolok, pl. propilénglikolok vagy polietilénglikol. Az olajokra példaképpen említhetõ a petróleumolaj, állati, növényi vagy szintetikus olaj, például mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, olívaolaj, napraforgóolaj és halmájolaj. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak még kötõanyagokat (pl. gumiarábikumot, kukoricakeményítõt, zselatint, karbomert, etil-cellulózt, guargumit, hidroxipropil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, povidont), szétesést elõsegítõ szereket (pl. kukoricakeményítõt, burgonyakeményítõt, alginsavat, szilícium-dioxidot, kroszkarmellóz nátriumot, kroszpovidont, guargumit, nátrium-keményítõ-glikolátot), puffereket (pl. trisz- HCl¹t, acetátot, foszfátot) különbözõ ph¹értékkel és ionerõsséggel, adalék anyagokat, pl. albumint vagy zselatint a felületekre történõ abszorpció megakadályozására, detergenseket (pl. Tween ¹at, Tween 80¹at, Pluronic F68¹at, epesav-sókat), proteáz inhibitorokat, felületaktív anyagokat (pl. nátrium-lauril-szulfátot), behatolást elõsegítõ szereket, szolubilizálószereket (pl. glicerint, polietilén-glicerint), antioxidánsokat (pl. aszkorbinsavat, nátrium-metabiszulfitot, butilezett hidroxianizolt), stabilizálószereket (pl. hidroxi-propilcellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt), viszkozitást növelõ szereket (pl. karbomert, kolloid szilícium-dioxidot, etil-cellulózt, guargumit), édesítõanyagokat (pl. aszpartamot, citromsavat), konzerválószereket (pl. Timerozált, benzilt, alkoholt, parabéneket), kenõanyagokat (pl. sztearinsavat, magnézium-sztearátot, polietilénglikolt, nátrium-lauril-szulfátot), folyást elõsegítõ szereket (pl. kolloid szilícium-dioxidot), lágyítószereket (pl. dietil-ftalátot, trietil-citrátot), emulgeálószereket (pl. karbomert, hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-lauril-szulfátot), polimerbevonatokat (pl. poloxamereket vagy poloxaminokat), bevonat- és filmképzõ szereket (pl. etil-cellulózt, akrilátokat, polimetakrilátokat) és/vagy segédanyagokat. Az egyik változat szerint a jelen gyógyászati készítmények szabályozott felszabadulású készítmények, azaz olyan készítmények, amelyekben a SARM vegyület adagolás után egy idõperiódus alatt szabadul fel. A szabályozott vagy nyújtott felszabadulású készítményekhez tartozik a lipofíl depókban történõ kiszerelés (pl. zsírsavakban, viaszokban, olajokban). Egy másik változat szerint a készítmény azonnali felszabadulású készítmény, azaz olyan készítmény, amelyben a teljes SARM vegyület adagolás után azonnal felszabadul. Még egy további változat szerint a gyógyászati készítmény szabályozott felszabadulású rendszerben is szállítható. Így például a szer adagolható intravénás infúzió, implantálható ozmotikus szivattyú, transzdermális tapasz, liposzómák alkalmazásával, vagy egyéb adagolási módokon. Az egyik változatban egy szivattyút használhatunk [Langer, lásd fent; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:1 (1987); Buchwald és társai, Durgery 88:07 (1980); Saudek és társai, N. Engl. J. Med. 321:74 (1989)]. Egy másik változat szerint polimer anyagokat is használhatunk. Egy további változatban a szabályozott felszabadulású rendszert a terápiás célpont, azaz az agy közelébe helyezzük, így a szisztémás dózisnak csak a töredékére van szükség [lásd pl. Goodson: Medical Applications of Controlled Release, lásd fent, 2. kötet, o. (1984)]. Más szabályozott felszabadulású rendszerek leírása megtalálható Langer értekezésében [Science 249: (1990)]. A készítményekben a hatóanyagot polimer vegyületek, pl. politejsav, poliglikolsav, hidrogélek stb. szemcsés készítményeibe vagy készítményeire, vagy liposzómákra, mikroemulziókra, micellákra, unilamelláris vagy multilamelláris vezikulumokra, eritrocita ghost - okra vagy szferoplasztokra építhetjük be. Az ilyen készítmények befolyásolhatják a fizikai állapotot, oldékonyságot, stabilitást, az in vivo felszabadulás sebességét és az in vivo kiválasztás sebességét. A találmányhoz tartoznak továbbá a polimerekkel (pl. poloxamerekkel vagy poloxaminokkal) bevont szemcsés készítmények, és a szövetspecifikus recep- 13

14 torokkal, ligandumokkal vagy antigénekkel szembeállított antitestekhez, vagy szövetspecifikus receptorok ligandumaihoz kapcsolt vegyület. Szintén a találmányhoz tartoznak a vízoldékony polimerek, pl. polietilénglikol, polietilénglikol és polipropilénglikol kopolimerek, karboxi-metil-cellulóz, dextrán, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon) vagy poliprolin kovalens kötésével módosított vegyületek. A módosított vegyületekrõl ismert, hogy lényegesen hosszabb felezési idõt mutatnak a vérben intravénás injekciót követõen, mint a megfelelõ módosítatlan vegyületek (Abuchowski és társai, 1981; Newmark és társai, 1982; és Katre és társai, 1987). Az ilyen módosítások fokozhatják a vegyület vizes oldatban való oldékonyságát, kiküszöbölik a kicsapódást, növelik a vegyület fizikai és kémiai stabilitását, és nagymértékben csökkentik a vegyület immunogenicitását és reakcióképességét. Ennek eredményeképpen a kívánt in vivo biológiai hatást elérhetjük úgy is, ha az ilyen polimer-vegyület adduktokat kevésbé gyakran vagy alacsonyabb dózisokban adagoljuk, mint a módosítatlan vegyületet. A hatóanyag komponenst tartalmazó gyógyászati készítmény elõállítása jól ismert az irodalomban, ez történhet például keverési, granulálási vagy tabletta formálási eljárásokkal. A gyógyászati hatóanyagot gyakran összekeverik olyan segédanyagokkal, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, és kompatibilisek a hatóanyaggal. Orális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag tolerálható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. összekeverjük az ilyen célra szokásosan alkalmazott adalék anyagokkal, pl. hordozókkal, stabilizálószerekkel vagy inert hígítókkal, és szokásos módszerekkel adagolásra alkalmas formákká, pl. tablettákká, bevont tablettákká, keményvagy lágyzselatin-kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Parenterális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag elfogadható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk, kívánt esetben az ilyen célra szokásos és megfelelõ anyagokkal, pl. szolubilizálószerekkel vagy egyéb anyagokkal. A hatóanyag a készítményben semlegesített, gyógyászatilag elfogadható só formában is kiszerelhetõ. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a savaddíciós sók (a polipeptid vagy antitest molekula szabad aminocsoportjaíval képezve), melyeket szervetlen savakkal, pl. sósavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval, oxálsavval, borkõsavval, mandulasavval stb. képezünk. A szabad karboxilcsoportokból képezett sók származhatnak szervetlen bázisokból, pl. nátrium¹, kálium¹, ammónium¹, kalciumvagy vas-hidroxidokból, és szerves bázisokból, pl. izopropilaminból, trimetil-aminból, 2¹etil-amino-etanolból, hisztidinbõl, prokainból stb. Gyógyászati alkalmazásra a SARM sói gyógyászatilag elfogadható sók. Más sók azonban hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elõállításában. A találmány szerinti vegyületek megfelelõ, gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós sók, melyeket például úgy állíthatunk elõ, hogy a találmány szerinti vegyület oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható sav, pl. sósav, kénsav, metánszulfonsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, oxálsav, citromsav, borkõsav, karbonsav vagy foszforsav oldatával. Az egyik változat szerint a találmány szerinti módszer a SARM vegyület, mint egyedüli hatóanyag alkalmazását jelenti. Ugyanakkor szintén a találmányhoz tartoznak a következõ eljárások: a) férfi-fogamzásgátlás; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok kezelése; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok kezelése; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelése és/vagy megelõzése; e) szemszárazság megelõzése és/vagy kezelése; f) orális androgénpótlási terápia; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentése, megállítása vagy visszafejlõdésének elõidézése; és h) apoptózis elõidézése rákos sejtben; mely eljárások abból állnak, hogy a SARM vegyületeket egy vagy több gyógyászati szerrel együtt adagoljuk. Ezek a szerek lehetnek például, korlátozás nélkül, a következõk: LHRH analógok, reverzíbilis antiandrogének, antiösztrogének, rákellenes gyógyszerek, ¹alfa-reduktáz inhibitorok, aromatáz inhibitorok, progesztinek vagy más nukleáris hormon receptorokon keresztül ható szer. Így, az egyik változat szerint, a jelen találmány tárgya szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy LHRH analóg kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy másik változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet egy reverzíbilis antiandrogénnel kombinálva tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor és egy antiösztrogén kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy rákellenes szer kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy másik változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy ¹alfa-reduktáz inhibitor kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy aromatáz inhibitor kombinációt tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy még további változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy progesztin kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és más nukleáris hormon receptorokon keresztül ható szer kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. 14

15 Kísérleti rész 1. példa 1 4¹es vegyületek androgén és anabolikus hatása Kiválasztott B¹gyûrû fluorozott, klórozott, brómozott, jódozott SARM vegyületek kötõdési affinitásait az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Név Szerkezet MW RBA (%) Ki 1* 2,3 26,4 2,3±0,006 2* 419 7,6 8,6±1,2 3* 462,3 12,6±1,8 4* 2,7 23±1,6 * referenciavegyület 4 0 Kísérleti módszerek Állatok. Éretlen, 90 0 g¹os hímnemü Sprague- Dawley patkányokat vásároltunk Harlan Biosciencestõl (Indianapolis, IN). Az állatokat egy 12 órás fény-sötétség ciklusban tartjuk, az étel és a víz tetszés szerint hozzáférhetõ. Az állati protokollt az Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee nézte át és hagyta jóvá. Kísérleti terv. A patkányokat véletlenszerûen osztjuk kezelési csoportokba. A gyógyszeres kezelés megkezdése elõtt egy nappal az állatokat egyenként kivesszük a ketrecbõl, megmérjük és ketamin/xilazin intraperitoneális dózisával érzéstelenítjük (87/13 mg/kg; kb. 1 ml/kg). Megfelelõ érzéstelenítés után (azaz, ha lábujj megcsípésére az állat nem reagál) az állatok füleit azonosítás céljából megjelöljük. Az állatokat ezután egy steril párnára helyezzük, és alhasukat és herezacskójukat 70% alkoholt tartalmazó betadinnal mossuk. A heréket a herezacskón ejtett középvonali bemetszéssel eltávolítjuk, steril varratot használunk a here feletti szövet elkötésére minden egyes here sebészeti eltávolítását megelõzõen. A sebészeti sebhelyet steril, rozsdamentes acél sebkapcsokkal lezárjuk, és a helyet betadinnal tisztítjuk. Az állatokat egy steril párnán hagyjuk, amíg magukhoz térnek (amíg képesek nem lesznek felállni), majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. 24 órával késõbb az állatokat ketamin/xilazinnal újra érzéstelenítjük, és egy Alzet ozmotikus szivattyút (szivattyúkat) (02¹es modell) helyezünk szubkután a lapocka területére. Ekkor a lapocka területét leborotváljuk, tisztítjuk (betadinnal és alkohollal), és egy steril szikével kis bemetszést ejtünk (1 cm). Az ozmotikus szivattyút behelyezzük, és a sebet steril, rozsdamentes acél sebkapoccsal lezárjuk. Az állatokat hagyjuk magukhoz térni, majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. Az ozmotikus szivattyúk tartalmazzák a polietilénglikol 0-ban (PEG0) oldott, megfelelõ gyógyszert. Az ozmotikus szivattyúkat az implantáció elõtt egy nappal töltjük meg a megfelelõ oldattal. Az állatokon naponta figyeljük a gyógyszeres kezelés következtében fellépõ akut toxicitás jeleit (pl. letargia, durva szõrzet). 1

16 A gyógyszeres kezelés után 14 nappal a patkányokat ketamin/xilazinnal érzéstelenítjük. Az állatokat ezután érzéstelenítés alatt kivéreztetéssel leöljük. A hasi aorta vénacsapolásával vérmintát gyûjtünk, és teljes vérsejtanalízist végzünk. A vér egy részét egy külön csõbe helyezzük, g mellett 1 percig centrifugáljuk, és a plazmaréteget eltávolítjuk és C¹on megfagyasztjuk. Eltávolítjuk a hasi prosztatákat, az ondóhólyagokat, a végbélemelõ izmot, a májat, a veséket, a lépet, a tüdõt és a szívet, a felesleges szövettõl megtisztítjuk, megmérjük, és % semleges pufferezett formalint tartalmazó üvegekbe helyezzük. A konzervált szöveteket elküldjük a GTx, Inc. cégnek hisztopatológiai analízis céljából. Az adatelemzéshez minden szerv súlyát a testsúlyhoz normalizáljuk, és egytényezõs ANOVA-val analizáljuk az esetleges, statisztikailag szignifikáns különbségek szempontjából. A prosztata és az ondóhólyag súlyát indexként használjuk az androgén hatás kiértékeléséhez, a végbélemelõ izom súlyát pedig az anabolikus hatás kiértékeléséhez használjuk fel. 1 2 Eredmények Az 1 4¹es referenciavegyületek androgén és anabolikus hatásait egy kasztrált patkány modellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után. Az eredményeket az 1A D. ábra mutatja az érintetlen kontroll (nem kasztrált, kezeletlen) százalékaként. A 0 mg/nap a kasztrált kontrollokra vonatkozik (kasztrált, kezeletlen). Az 1. ábra szerint a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya a kasztrált patkányokban jelentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Az 1 4¹es referenciavegyületek növekvõ dózisával történõ kezelés (1A D. ábrák) a végbélemelõ izom súlyának szövetszelektív növekedését eredményezte, miközben a prosztata és az ondóhólyag csak kissé vagy egyáltalán nem növekedett (azaz a prosztata és az ondóhólyag súlya kevesebb mint % volt az intakt állatokéhoz képest a 2¹es vegyület esetében, és kevesebb mint %¹a volt az 1¹es, 3¹as és 4¹es vegyület esetében). Így ezek a vegyületek kis hatékonyságot és valódi hatást mutattak a prosztata és az ondóhólyag súlyának növelését illetõen, viszont nagy hatékonyságot és valódi hatást a végbélemelõ izom súlyának növelése tekintetében. Különösen a 2¹es vegyület volt képes a kasztrált állatok végbélemelõ izmának tömegét az intakt állatokéval egy szinten tartani. Így az 1 4¹es referenciavegyületek hatásos nemszteroid anabolikus szerek. Ez komoly javulást jelent a korábbi vegyületekhez képest abban a tekintetben, hogy ezek a vegyületek szelektíven stimulálják az izomnövekedést és más anabolikus hatásokat, miközben mérsékeltebb hatást fejtenek ki a prosztatára és az ondóhólyagokra. Ez különösen fontos lehet korosodó férfiak esetében, a prosztatarák kifejlõdésével vagy progressziójával kapcsolatos aggodalmak tekintetében. 2. példa ¹ös vegyület androgén és anabolikus hatása A kiválasztott ¹ös vegyület kötõdési affinitását a 2. táblán mutatjuk be. 2. táblázat Név Szerkezet MW Ki 382,3 3,3±0, Az ¹ös vegyület androgén és anabolikus hatásait kasztrált patkánymodellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után, a fenti 1. példában leírt módszer alkalmazásával. Ahogy a 3. táblázatban és a 2. ábrán látszik, az ¹ös vegyület szövetszelektív farmakológiai hatásokat mutatott kasztrált hímnemû patkányokon, nagyobb hatékonysággal az anabolikus szövetekben (pl. végbélemelõ izom), mint az androgén szövetekben (pl. prosztata és ondóhólyagok). Az ¹ös vegyület kis farmakológiai hatást mutatott a prosztatában (az intakt 8,7±1,39%¹a 1,0 mg/nap dózisnál) és az ondóhólyagokban (az intakt,7±0,91%¹a 1,0 mg/nap dózisnál), ami azt sugallja, hogy ezekben a szövetekben gyenge parciális agonistaként mûködik. Fontos, hogy az ¹ös vegyület 1,0 mg/nap dózisnál nagy anabolikus hatékonysággal állítja vissza a végbélemelõ izmot az intakt állatoknál megfigyelt érték 7,2±9,1%-ára. 3. táblázat Szervek átlagos (átlag ±standard eltérés) súlya Prosztata Végbélemelõ izom Ondóhólyagok Érintetlen kontroll 0±11,28 0±12,12 0±2,48 Kasztrált kontroll 7,6±0,68 4,9±,84 8,4±1,0 16

17 3. táblázat (folytatás) Prosztata Végbélemelõ izom Ondóhólyagok 0, mg/nap 6,4±0,82 4,9±,77 8,8±1,18 0,2 mg/nap,7±0,61 61,0±,23 7,6±1,37 0,0 mg/nap 6,2±0,6,0±9,23 9,3±1,7 0,7 mg/nap 7,6+0,74 68,9±8,46 9,8±3, mg/nap 8,7±1,39 7,2±9,1,7±0,91 3. példa 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatása A kiválasztott 6¹os vegyület kötõdési affinitását a 4. táblázatban mutatjuk be: 1 4. táblázat Név Szerkezet MW Ki 6 398,8 3,4±0, A 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatását kasztrált patkánymodellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után, a fenti 1. példában leírt módszer alkalmazásával. Ahogy a 3. ábrán látszik, a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya kasztrált, oldószerrel kezelt patkányokban jelentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Tesztoszteronpropionát, egy androgén és anabolikus szteroid exogén adagolása növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát kasztrált patkányokban, dózisfüggõ módon. A 6¹os vegyülettel történõ kezelés dózisfüggõen növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát. A tesztoszteron-propionáthoz képest a 6¹os vegyület kisebb hatékonyságot és valódi hatást mutatott a prosztata és az ondóhólyag súlyának emelésében, de nagyobb hatékonysággal és valódi hatással növelte a végbélemelõ izom súlyát. Különösen az V¹ös vegyület volt képes 0,03 mg/nap alacsony dózis mellett fenntartani a kasztrált állatok végbélemelõ izmának súlyát az érintetlen állatokéval azonos szinten. Így a 6¹os vegyület hatásos, nemszteroid anabolikus szer kisebb androgén hatással, de nagyobb anabolikus hatással, mint a tesztoszteron-propionát. Minthogy az 1 ¹ös vegyületek közül az 1 4¹es vegyületek nem tartoznak a találmány tárgyához, ez jelentõs javulás abban a tekintetben, hogy ez a vegyület szelektíven stimulálja az izomnövekedést és más anabolikus hatásokat, miközben kisebb mértékû hatást mutat a prosztatára és az ondóhólyagokra. 4. példa Szelektív androgénreceptor modulátorok kötõdési affinitása Más SARM referenciavegyületek in vitro androgénreceptor kötõdési affinitását is megvizsgáltuk, és az eredmények az. táblázatban láthatók.. táblázat nem tartozik a találmányhoz Név Szerkezet MW Ki 7 348,1 4,±0,11 17

18 HU T2. táblázat (folytatás) Név Szerkezet MW Ki 8 421,4 12,7±0,03 9 3,6 22,2±0,17 391,7 14,±0, ,3 32,6±0, ,2 1,6±0, ,7 2,0±0, ,2 2,9±0, ,3 62,0±0,0 18

19 . táblázat (folytatás) Név Szerkezet MW Ki 16 4,2 3,±0, ,3 > ,2 ND 19 48,41 ND 17,0±0,64 ND nincs meghatározva Átlagos DHT Ki érték: 0,36±0,1. példa Androgén és anabolikus hatású nemszteroid ligandumok Négy nemszteroid ligandum (1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as vegyület) patkányokon mutatott in vivo hatékonyságát és akut toxicitását vizsgáltuk. Az in vitro kísérletekbõl kiderült, hogy ezek a vegyületek rendkívül nagy affinitással kötik meg az androgénreceptort. A négy vegyület szerkezete és neve a következõ: 1¹es vegyület * R=F 21¹es vegyület * R=NHCOCH 3 22¹es vegyület * R=COCH ¹as vegyület * R=COC 2 H * nem tartozik a jelen találmányhoz Kísérleti módszerek Anyagok. Az 1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as vegyület S¹izomerjeit és az 1¹es vegyület R¹izomerjét szintetizáltuk a 7. ábrán bemutatott reakcióvázlat alapján. Tesztoszteron-propionátot (TP), polietilénglikol 0¹at (PEG0, reagensfokozat) és semleges pufferezett formalint ( tömeg/térfogat%) vásároltunk a Sigina Chemical Company-tól (St. Louis, MO). Alzet ozmotikus szivattyúkat (02¹es modell) szereztünk be az Alza Corp-tól (Palo Alto, CA). Állatok. Éretlen, hímnemû, 90 0 g¹os Sprague- Dawley patkányokat vásároltunk Harlan Biosciencestõl (Indianapolis, IN). Az állatokat 12 órás világosság-sötétség ciklusban tartottuk, miközben élelmet és vizet tetszés szerint biztosítottunk. Az állati protokollt az Ins- 19

20 titutional Laboratory Animal Care and Use Committee felülvizsgálta és jóváhagyta. Kísérleti terv. A patkányokat véletlenszerûen osztjuk huszonkilenc (29), csoportonként állatból álló kezelési csoportba. A kezelési csoportok leírása a 6. táblázatban található. A gyógyszeres kezelés megkezdése elõtt egy nappal a csoportban levõ állatokat egyenként kivesszük a ketrecbõl, megmérjük és ketamin/xilazin intraperitoneális dózisával érzéstelenítjük (87/13 mg/kg; kb. 1 ml/kg). Megfelelõ érzéstelenítés után (azaz, ha lábujj megcsípésére az állat nem reagál) az állatok füleit azonosítás céljából megjelöljük. Az állatokat ezután egy steril párnára helyezzük, és alhasukat és herezacskójukat 70% alkoholt tartalmazó betadinnal mossuk. A heréket a herezacskón ejtett középvonali bemetszéssel eltávolítjuk, steril varratot használunk a here feletti szövet elkötésére minden egyes here sebészeti eltávolítását megelõzõen. A sebészeti sebhelyet steril, rozsdamentes acél sebkapcsokkal lezárjuk, és a helyet betadinnal tisztítjuk. Az állatokat egy steril párnán hagyjuk, amíg magukhoz térnek (amíg képesek nem lesznek felállni), majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. 24 órával késõbb a csoportokba tartozó állatokat ketamin/xilazinnal újra érzéstelenítjük, és egy Alzet ozmotikus szivattyút (szivattyúkat) (02¹es modell) helyezünk szubkután a lapocka területére. Ekkor a lapocka területét leborotváljuk, tisztítjuk (betadinnal és alkohollal), és egy steril szikével kis bemetszést ejtünk (1 cm). Az ozmotikus szivattyút behelyezzük, és a sebet steril, rozsdamentes acél sebkapoccsal lezárjuk. Az állatokat hagyjuk magukhoz térni, majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. Az ozmotikus szivattyúk tartalmazzák a polietilénglikol 0-ban (PEG0) oldott, megfelelõ gyógyszert (1. táblázat szerint). Az ozmotikus szivattyúkat az implantáció elõtt egy nappal töltjük meg a megfelelõ oldattal. Az állatokon naponta figyeljük a gyógyszeres kezelés következtében fellépõ akut toxicitás jeleit (pl. letargia, durva szõrzet). A gyógyszeres kezelés után 14 nappal a patkányokat ketamin/xilazinnal érzéstelenítjük. Az állatokat ezután érzéstelenítés alatt kivéreztetéssel leöljük. A hasi aorta vénacsapolásával vérmintát gyûjtünk, és teljes vérsejtanalízist végzünk. A vér egy részét egy külön csõbe helyezzük, g mellett 1 percig centrifugáljuk, és a plazmaréteget eltávolítjuk és C¹on megfagyasztjuk. Eltávolítjuk a hasi prosztatákat, az ondóhólyagokat, a végbélemelõ izmot, a májat, a veséket, a lépet, a tüdõt és a szívet, a felesleges szövettõl megtisztítjuk, megmérjük, és % semleges pufferezett formalint tartalmazó üvegekbe helyezzük. A konzervált szöveteket elküldjük a GTx, Inc. cégnek hisztopatológiai analízis céljából. Az adatelemzéshez minden szerv súlyát a testsúlyhoz normalizáljuk, és egytényezõs ANOVA-val analizáljuk az esetleges, statisztikailag szignifikáns különbségek szempontjából. A prosztata és az ondóhólyag súlyát indexként használjuk az androgén hatás kiértékeléséhez, a végbélemelõ izom súlyát pedig az anabolikus hatás kiértékeléséhez használjuk fel Eredmények Az 1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as referenciavegyületek S¹izomerjeinek és az 1¹es referenciavegyület R¹izomerjének androgén és anabolikus hatását vizsgáltuk kasztrált patkánymodellen 14 napi adagolás után. Tesztoszteron-propionát növekvõ dózisait használtuk az anabolikus és androgén hatások pozitív kontrolljaként. Ahogy az a 4. ábrán látszik, a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya a kasztrált, oldószerrel kezelt állatokban jelentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Tesztoszteron-propionát, egy androgén és anabolikus szteroid exogén adagolása növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát kasztrált patkányokban dózisfüggõ módon. Az 1¹es referenciavegyület R¹izomerje és a 22¹es és 23¹as referenciavegyületek S¹izomerjei nem voltak hatással a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyára kasztrált állatokban (adatokat nem adtunk meg). Az 1¹es referenciavegyület S¹izomerje (4. ábra) dózisfüggõen növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát. Az 1¹es referenciavegyület nagy szövetszelektivitást mutatott. Az 1¹es referenciavegyület jelentõsen növelte a végbélemelõ izom súlyát, de alig vagy egyáltalán nem stimulálta a prosztata és az ondóhólyag növekedését (azaz a prosztata és az ondóhólyag súlya kevesebb mint %¹a volt az érintetlen állatokban vagy a tesztoszteron-propionáttal kezelt állatokban megfigyelt súlynak). Összegzésként, a tesztoszteron-propionáthoz, egy androgén és anabolikus szteroidhoz viszonyítva az 1¹es referenciavegyület szelektív anabolikus hatást mutatott. A szövetszelektív hatás egyike a nemszteroid androgének elõnyeinek az anabolizmussal kapcsolatos alkalmazások szempontjából. A vizsgált vegyületek egyike sem hatott jelentõsen a testsúlyra vagy más szervek (azaz a máj, vese, lép, tüdõ és szív) súlyára. Ugyancsak egyik vegyület sem mutatta az akut toxicitás jeleit diagnosztikai hematológiai tesztekkel és a kezelt állatok vizuális vizsgálatával mérve. Fontos, hogy a 21¹es vegyület nem nyomta el a luteinizáló hormon (LH) vagy a tüszõstimuláló hormon (FSH) termelését 0,3 mg/nap dózisnál (azaz maximális anabolikus hatást mutató dózisnál). Ezek a kísérletek az 1¹es referenciavegyület felfedezését jelentik, mely vegyület szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM) osztályának a tagja, amely jelentõs anabolikus hatást mutat (pl. izomnövekedést) kisebb androgén hatással (pl. prosztatanövekedés). A gyógyszerek ezen új osztálya számos elõnnyel rendelkezik a nem szelektív androgénekhez képest, beleértve a potenciális terápiás alkalmazást férfiakon és nõkön a termékenység, vörösvérsejt-képzõdés, csontritkulás, nemi vágy modulálására, valamint a prosztatarákban szenvedõ vagy annak kockázatát hordozó férfiakon történõ alkalmazást. Ezenkívül az. és 6. ábra ábrázolja az 1¹es referenciavegyület és a 21¹es referenciavegyület LH és FSH szintekre kifejtett hatását patkányokon. Ezek az eredmények tovább bizonyítják ezen SARM vegyületek újdonságát ezekre a szaporító hormonokra kifejtett különbözõ hatásuk miatt, ezáltal bizonyítva a szövetszelektív

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szteránvázas vegyületek csoportosítása

Szteránvázas vegyületek csoportosítása Nemi hormonok Szteránvázas vegyületek csoportosítása a, szterinek b, epesavak c, szívre ható glikozidok d, kortikoidok e, nemi hormonok 1, ösztrogének 2, androgének 3, gesztagének 4, antiösztrogének 5,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra !HU000006609T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021562 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004833T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 785102 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01) !HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra !HU00000248T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 248 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 774803 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára !HU000004091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 813208 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003621T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 717071 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 146 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01F 8/02 (2006.01) 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 007 146 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01F 8/02 (2006.01) 1. ábra !HU000007146T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 146 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 012715 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 898 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B23B 31/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 898 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B23B 31/16 (2006.01) !HU000005898T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 898 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 027473 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS

HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS Hormonok: sejtek, sejtcsoportok által termelt biológiailag aktív kémiai anyagok, funkciójuk a szabályozás, a célsejteket a testnedvek segítségével érik el. Kis mennyiségben hatékonyak,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76909 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000004338T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 746324 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra !HU000003398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 811249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008402T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783960 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006096T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 706933 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01) !HU000005259T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 022434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000861T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 61 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 718443 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 292408 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 670 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B66B 23/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 004 670 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B66B 23/02 (2006.01) !HU000004670T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 670 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 106318 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004142T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 72816 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

DR. IMMUN Egészségportál

DR. IMMUN Egészségportál Férfiak hajhullása Férfiak hajhullása Az amerikai James B. Hamilton 1942-ben kutatásai eredményeit összefoglalva definiálta a genetikai típusú kopaszodásért felelõs tényezõket: a férfi nemi hormonok termelõdése,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004607T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 011519 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 009 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A47J 31/40 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 009 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A47J 31/40 (2006.01) !HU000005009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 009 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01) !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 463 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7064 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 830025 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008207T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 031077 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/16 (2006.01) !HU000006105T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 108356 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004485T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783825 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 638 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 638 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 638 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 762493 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007241T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 241 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 011411 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 066 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61B 17/17 (2006.01) 11. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 066 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61B 17/17 (2006.01) 11. ábra !HU000003066T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 066 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 254481 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

SZTEROIDKONVERZIÓK. BME Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudomány Tanszék 1. Szteroidkonverziók

SZTEROIDKONVERZIÓK. BME Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudomány Tanszék 1. Szteroidkonverziók SZTEROIDKONVERZIÓK A szterán váz planáris, merev szerkezet, pl. a 3-as és 17- es C-ek távolsága ill. a rajtuk levő szubsztituensek távolsága pontosan meghatározott. A szteránvázas vegyületek bioszintézise

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01C 13/08 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01C 13/08 (2006.01) !HU000006691T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 4291 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004661T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778425 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 394 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 394 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008394T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 394 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741313 (22) A bejelentés

Részletesebben

Az élő szervezetek menedzserei, a hormonok

Az élő szervezetek menedzserei, a hormonok rekkel exponálunk a munka végén) és azt utólag kivonjuk digitálisan a képekből. A zajcsökkentés dandárját mindig végezzük a raw-képek digitális előhívása során, mert ez okozza a legkevesebb jelvesztést

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra !HU000003702T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 004986 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007545T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 021581 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1A. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1A. ábra !HU000005422T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 020041 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben