(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 008 140 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) Int. Cl.: A61K 38/10 ( ) A61P 35/00 ( ) (72) Feltalálók: LEWANDROWSKI, Peter, Tübingen-Unterjesingen (DE); FLOHR, Christian, Waldenbuch (DE) (73) Jogosult: Immatics Biotechnologies GmbH, Tübingen (DE) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) A humán leukocita antigén (HLA) I. vagy II. osztályú molekuláihoz kötõdõ tumorkapcsolt peptidek új összetételei vakcinákhoz HU T2 A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 11 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A szóban forgó találmány a humán leukocita antigén (HLA) I. vagy II. osztályú molekuláihoz kötõdõ, új összetételû tumorkapcsolt peptidekkel kapcsolatos, melyek immunterápiás eljárásokban vakcinákként használatosak. A szóban forgó találmány elsõsorban a rák immunterápiájában használt összetételekkel kapcsolatos, különösen a veserák esetében. Ezen túlmenõen a szóban forgó találmány tumorellenes immunválasz kiváltására képes vakcina-összetételekkel is kapcsolatos. A szóban forgó találmányhoz felhasznált összes idézett irodalmi hivatkozás teljes terjedelmében hozzáférhetõ. A találmány háttere A nátrium-hidrokarbonátból álló oldószert és a peptideket injekció készítéséhez alkalmas por formájában tartalmazó összetételt WO 2007/ számon hozták nyilvánosságra. Mindazonáltal ennek az összetételnek különféle hátrányai vannak. A fõ hátrány a rossz oldhatóság, mely mindenfajta alkalmazás esetében nagymértékben megnehezíti a felhasználást, így a klinikai használatot is. A por ezen összetételben történõ feloldásához az ampullát és az oldószert erõteljesen kell rázni három percen át, egyperces ultrahangos homogenizálást kell végezni, majd ismét rázni kell egy percig. Ezt az eljárást nem tudja a világ összes orvosa alkalmazni, mivel hiányozhatnak a szükséges berendezések és így a félretett keverék esetlegesen nem lesz homogén. Egy további, az összetétellel kapcsolatos probléma az a tény is, hogy mivel az aktív összetevõk nátriumhidrogén-karbonáttal történõ kioldásának sebessége az adott koncentrációk mellett állandó, az így keletkezett oldat csak kb. 30 percig használható fel. Ezen túlmenõen a fenti összetétel jellemzõi idõvel megváltoznak, és ezáltal szinte lehetetlenné válik a biztonságos felhasználás. A közzétett összetétel 12 hónapos, 20 C és +25 C között változó hõmérsékleten történõ tárolását követõen még ultrahangos homogenizátor többperces használatával sem lehetett átlátszó oldatot elõállítani. Így tehát továbbra is szükség van egy új, erõsebb oldóképességû összetételre, amely képes a liofilizátum fokozott nedvesítésére. A szóban forgó találmány kielégíti ezt az igényt A találmány összefoglalása A szóban forgó találmány egy olyan, legalább két peptidet tartalmazó gyógyszerészeti összetételt biztosít, amelyben a peptidek egy, a SEQ ID NO:1 és SEQ ID NO: 11 szekvenciák közé esõ csoportból kiválasztott aminosavat tartalmaznak; feltétel továbbá, hogy az összetételben megtalálható legyen legalább egy peptid, amely tartalmazza a SEQ ID NO:1 vagy a SEQ ID NO:2 szekvenciát vagy ezek variánsait; szintén feltétel, hogy az említett peptid ne a neki megfelelõ teljes hosszúságú humán tumorkapcsolt polipeptid legyen; további feltétel, hogy tartalmazzon mannitolt és poloxamer 188¹at úgy, hogy a peptidek, a mannitol és a poloxamer 188 tömegaránya 1:5:1,5 és 1:8:2,2 közé essen. A szóban forgó találmánynak megfelelõ gyógyszerészeti összetétel egyik kedvelt kivitelezési formájában a peptidek-mannitol-poloxamer 188 tömegaránya 1:0:2 és 1:0:2,2 között van. A szóban forgó találmány egy másik kivitelezési formája egy olyan, legalább két peptidet tartalmazó gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett peptidek egy, a SEQ ID NO:1 és SEQ ID NO: 11 szekvenciák közé esõ csoportból kiválasztott aminosavat tartalmaznak; feltétel továbbá, hogy az összetételben megtalálható legyen legalább egy peptid, amely tartalmazza a SEQ ID NO:1 vagy a SEQ ID NO:2 szekvenciát vagy ezek variánsait; szintén feltétel, hogy az említett peptid ne a neki megfelelõ teljes hosszúságú humán tumorkapcsolt polipeptid legyen; további feltétel, hogy tartalmazzon mannitolt és Tween 80 ¹at úgy, hogy a peptidek, a mannitol és a Tween 80 tömegaránya 1:2:1,5 és 1:8:2,2 közé essen. A szóban forgó találmányban szereplõ peptidek teljes hossza leginkább 9 és 16 aminosav között van. A peptidek tartalmazhatnak nempeptid kötéseket is. Egyéb elõnyös kivitelezési formákban a gyógyszerészeti összetételek olyan peptideket tartalmaznak, amelyek a SEQ ID NO: 1 és/vagy a SEQ ID NO:2 szekvenciákban rögzített aminosavakból állnak, és tartalmaz legalább egy olyan peptidet, amely a SEQ ID NO:3 10 aminosavszekvenciának megfelel. Bizonyos kedvelt kivitelezési formákban a gyógyszerészeti összetétel olyan további peptidet tartalmazhat, amely a SEQ ID NO: 11 szekvenciában rögzített aminosavakból áll. Egyéb kivitelezési formákban a gyógyszerészeti összetétel olyan további peptidet tartalmazhat, amely a SEQ ID NO: 11 szekvenciában rögzített aminosavakból áll. Bizonyos kivitelezési formákban az összetételben szereplõ peptidek szövetbõl, rákos területrõl származnak és/vagy betegspecifikus peptidek. További kedvelt kivitelezési formákban a gyógyszerészeti összetétel tartalmazhat legalább egy olyan alkalmas adjuvánst, mint a kolóniastimuláló faktor vagy a granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM- CSF). A találmány gyógyszerészeti összetétele rákellenes vakcinaként lehet használható. A jelen közzététel tartalmaz egy készletet is, amelyben a fentiek közül legalább egy peptid és/vagy a gyógyszerészeti összetétel megtalálható elõre elkészített formában, vagy külön tárolóedényekben vagy ampullákban a helyszínen történõ elkészítéshez. A rajzok rövid leírása 1. ábra: Azon peptidek analitikai HPLC kromatogramja (SEQ ID NO: 1 11), amelyek belsõ standardként béta-naftil-alanint (NAL) tartalmaznak. 2. ábra: Az 1. számú összetétel stabilitása +25 C¹on, minden segédanyag nélkül. 2

3 3. ábra: A 2. számú összetétel stabilitása mannitollal és Lutrol F68 -cal (Poloxamer 188) +25 C¹on. 4. ábra: A 3. számú összetétel stabilitása mannitollal és Tween 80 -cal +25 C¹on. 5. ábra: A 4. számú összetétel stabilitása mannitollal és Tween 80 -cal +25 C¹on. 6. ábra: Az 1. számú összetétel stabilitása +40 C¹on, minden segédanyag nélkül. 7. ábra: A 2. számú összetétel stabilitása mannitollal és Lutrol F68 -cal (Poloxamer 188) +40 C¹on. 8. ábra: A 3. számú összetétel stabilitása mannitollal és Tween 80 -cal +40 C¹on. 9. ábra: A 4. számú összetétel stabilitása mannitollal és Tween 80 -cal +40 C¹on. 10. ábra: A Poloxamer 188 (Lutrol F68 ) és a mannitol segédanyagok hatásai a CD8+ T¹sejtek in vivo aktiválására. Az egereket 9 nappal az immunizálást követõen megölték, lépsejteket gyûjtöttek, melyeket ezután tetramerrel megfestettek és áramlási citometriával elemeztek. A tetramer pozitív sejtek CD8+ T¹sejtekhez viszonyított százalékos aránya látható, a szórást reprezentáló oszlopocskák mutatják az átlagos standard deviációját. A kétmintás, nem párosított Student-féle T¹teszttel (p < 0,05) végzett elemzés alapján mindhárom, peptiddel immunizált csoport jelentõs mértékben különbözik a negatív kontrolloktól. A Poloxamerrel (Lutrol F68 )/mannitollal is kezelt/nem kezelt csoportok között nincs jelentõs különbség (p=0,49). 11. ábra: A gyártási folyamat leírása a 2. példában található. A szekvencialista azokat a peptideket mutatja (SEQ ID No. 1 11), amelyek a szóban forgó találmánynak megfelelõ összetételekben használatosak. A találmány részletes leírása A szóban forgó találmány egy gyógyszerészeti összetétel, amely vakcinaként használható. Az említett gyógyszerészeti összetétel különféle tumorkapcsolt peptideket (TUMAP) tartalmaz, ezen túlmenõen mannitol és Tween 80 keverékét vagy mannitol és Poloxamer 188 keverékét tartalmazza, amely keverékek biztosítják az említett összetétel stabilitását és oldhatóságát. Az itt használt gyógyszerészeti összetétel kifejezés utalhat egy liofilizált formára, amely a peptideket, mannitolt és Tween 80 ¹at, vagy a peptideket, mannitolt és Poloxamer 188¹at tartalmaz, vagy lehet egy folyadékkal újraaktivált összetétel is. Így az itt használt gyógyszerészeti összetétel kifejezés jelentheti a liofilizált formát is, utalva arra, hogy az adott összetételt tartalmazza a liofilizált forma. A gyógyszerészeti összetételekben lévõ peptidek többnyire legalább egyet tartalmaznak a SEQ ID NO: szekvenciákban meghatározott azon peptidek közül, amelyek a primer veserák sejtjein helyezkednek el és ott azonosíthatóak. Ez a peptidkészlet magában foglalja a HLA I. és II. osztályú peptideket. A szóban forgó találmányban szereplõ gyógyszerészeti összetétel többnyire tartalmaz egy, a SEQ ID NO:1 és/vagy SEQ ID NO:2 szekvenciák által meghatározott peptidet és/vagy legalább egy másik, a SEQ ID NO: 3 10 szekvenciák által meghatározott peptidet is. A gyógyszerészeti összetételek a peptideket szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában tartalmazzák. Az itt használt gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés a közzétett peptidek olyan származékaira utal, amelyekben a peptidet úgy módosították, hogy hatóanyagából savas vagy lúgos sót képeztek. Például, a savas sókat a szabad bázisból készítik (leggyakrabban akkor, ha a szer NH2 csoportja semleges) oly módon, hogy reakcióba hozzák egy megfelelõ savval. A savas sók készítésére megfelelõ savak lehetnek szerves savak, pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, pirosszõlõsav, oxálsav, almasav, malonsav, szukcinilsav, maleinsav, fumársav, borkõsav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p¹toluolszulfonsav, szalicilsav és az ezekhez hasonlók, továbbá szervetlen savak is, pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és az ezekhez hasonlók. Ennek megfelelõen azok a fele részben savat tartalmazó bázikus sók, amelyek jelen lehetnek egy peptiden, egy gyógyszerészetileg elfogadható bázis, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-hidroxid, trimetil-amin vagy hasonlók felhasználásával készülnek. A gyógyszerészeti összetételek egyik különösen kedvelt kivitelében a peptidek ecetsav (acetátok) vagy sósav (kloridok) sóinak formájában vannak jelen. A gyógyszerészeti összetétel egy még ennél is inkább kedvelt kivitelében a SEQ ID NO:5 kloridként, míg az összes többi peptid acetátként van jelen. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei tartalmazhatnak legalább egy olyan peptidet, amely pozitív kontrollként és immunmarkerként szolgál az intradermális adagolás hatékonyságának ellenõrzésére. Egy ilyen peptidpélda a HBV magantigénjébõl származik. Egy különleges kivitelezési formában a gyógyszerészeti összetétel 11 olyan különbözõ peptidet tartalmaz, amelyek mindegyike a SEQ ID NO:1 11 szekvenciákban rögzített aminosavakból áll (lásd az 1. táblázatot). Lehetõség szerint a gyógyszerészeti összetételben szereplõ minden egyes peptid 1500 g éskb. 75 g közötti mennyiségben van jelen, gyakran 1000 g és kb. 750 g között, még gyakrabban 500 g és kb. 600 g között és leggyakrabban kb. 578 g mennyiségben. Lehetõség szerint valamennyi peptidet HPLC-vel és ioncserés kromatográfiával tisztítják és a peptidek fehér-piszkosfehér színben jelennek meg. 3

4 1. táblázat Elõnyben részesített peptidek a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételében Belsõ szekvencia ID Antigén Szekvencia SEQ ED NO: IMA-MMP 001 Mátrix metalloproteináz 7 SQDDIKGIQKLYGKRS 1 IMA-ADF 002 Adipofillin VMAGDIYSV 2 IMA-ADF 001 Adipofillin SVASTITGV 3 IMA-APO 001 Apolipoprotein L1 ALADGVQKV 4 IMA-CCN 001 Ciklin D1 LLGATCMFV 5 IMA-GUC 001 GUCY1A3 SVFAGWGV 6 IMA-K KIAA0367 ALFDGDPHL 7 IMA-MET 001 c-met protoonkogén YVDPVITSI 8 IMA-MUC 001 MUC1 STAPPVHNV 9 IMA-RGS 001 RGS 5 LAALPHSCL 10 IMA-HBV 001 HBV FLPSDFFPSV 11 Az itt használt peptid kifejezés olyan aminosavmaradékok sorozatát jelöli, amelyek jellemzõen a szomszédos aminosavak alfa-amino- és karbonilcsoportjai közötti peptid kötések révén kapcsolódnak egymáshoz. A peptidek jellemzõen 9 aminosav hosszúságúak, de állhatnak akár 8 vagy 16 aminosavból is. Az itt használt oligopeptid kifejezés olyan aminosavmaradékok sorozatát jelöli, amelyek jellemzõen a szomszédos aminosavak alfa-amino- és karbonilcsoportjai közötti peptid kötések révén kapcsolódnak egymáshoz. Az oligopeptid hosszának nincs jelentõsége a találmány szempontjából mindaddig, amíg a megfelelõ epitóp vagy epitópok megtalálható(k) rajtuk. Az oligopeptidek jellemzõen kb. 30 aminosavmaradéknál kevesebbet, de kb. 14¹nél többet tartalmaznak. Az itt használt polipeptid kifejezés olyan aminosavmaradékok sorozatát jelöli, amelyek jellemzõen a szomszédos aminosavak alfa-amino- és karbonilcsoportjai közötti peptidkötések révén kapcsolódnak egymáshoz. Az polipeptid hosszának nincs jelentõsége a találmány szempontjából mindaddig, amíg a megfelelõ epitópok megtalálhatók rajtuk. Szemben a peptid vagy oligopeptid kifejezésekkel, a polipeptid kifejezés olyan fehérjemolekulákra utal, amelyek kb. 30¹nál több aminosavmaradékot tartalmaznak. Az ilyen molekulát kódoló peptid, oligopeptid, fehérje vagy polinukleotid akkor immunogén hatású (és így a szóban forgó találmány értelmében immunogén ), ha képes immunválaszt kiváltani. A szóban forgó találmány esetében az immunogenitás meghatározása sokkal specifikusabb, azaz a CTL-mediálta válasz kiváltásának képességét jelenti. Így tehát immunogén lenne egy olyan molekula, amely képes immunválaszt kiváltani, és a szóban forgó találmány esetében a molekula képes egy CTL-válasz kiváltására. A T¹sejt epitóp egy rövid peptidmolekula, amely kötõdik az I. vagy II. osztályú MHC-molekulához és ezután ezt egy T¹sejt felismeri. Az I. osztályú MHC-molekulákhoz kötõdõ T¹sejt-epitópok jellemzõen 8 14, leggyakrabban 9 aminosav hosszúságúak. A II. osztályú MHC-molekulákhoz kötõdõ T¹sejt-epitópok jellemzõen aminosav hosszúságúak. A II. osztályú MHCmolekulákhoz kötõdõ epitópok esetében ugyanazon T¹sejt-epitópjában lehet egy közös magszegmentum, amely azonban különbözik a karboxi- és aminoterminálissal szomszédos szekvenciákban. Ezt az a tény magyarázza, hogy a peptidmolekulák végei nincsenek beágyazódva a II. osztályú MHC-molekulák peptidkötõ hasadékának szerkezetébe, mivel azok az I. osztályú MHC-molekulák peptidkötõ hasadékában találhatók. Az I. osztályú MHC-molekulák kódolására három különbözõ genetikai lokusz létezik: HLA-A, HLA¹B és HLA¹C. A HLA-A1, a HLA-A2 és a HLA-A11 példaként szolgálnak olyan különbözõ I. osztályú MHC-molekulákhoz, amelyek expresszálódhatnak ezekrõl a lokuszokról. Az itt használt szakasz, szegmens és fragmentum kifejezések, ha azokat polipeptidekkel kapcsolatban említették, olyan maradékok folyamatos szekvenciájára utalnak, mint az aminosavmaradékok, amelyek szekvenciája egy nagyobb szekvencia alszekvenciáját alkotja. Például, ha egy polipeptidet alávetettek bármely gyakran használt endopeptidázkezelésnek (mint pl. a tripszin vagy a kimotripszin), akkor az ilyen kezelésbõl származó oligopeptidek képviselik a kiindulási polipeptid szakaszait, szegmenseit és fragmentumait. Ez azt jelenti, hogy minden ilyen fragmentum, az aminosavszekvenciájának részeként, szükségszerûen tartalmazni fog egy-egy olyan szegmenst, fragmentumot vagy szakaszt, amelyek ha nem is pontosan, de lényegükben azonosak egy SEQ ID NO: 1 10 szekvenciával, mely megfelel a SEQ ID NO: 1 10 szekvencia természetes módon elõforduló, vagy más néven szülõ - fehérjéinek. Ha ezek a kifejezések a polinukleotidokkal kapcsolatban fordulnak elõ, akkor ezek az említett polinukleotid bármely gyakran használt endonukleázzal történõ kezelése során keletkezõ termékre utalnak. A szóban forgó találmány értelmében a százalékos azonosság vagy százalékosan azonos kifejezések, ha azok egy szekvenciára utalnak, akkor azt jelen- 4

5 tik, hogy a szekvenciát összehasonlítják egy, az igényben szereplõ vagy leírt szekvenciával, miután hozzáigazították a leírt vagy igényelt szekvenciával ( referenciaszekvencia ) összehasonlítani kívánt szekvenciához ( vizsgált szekvencia ). A százalékos azonosságot ezután a következõ képlet alapján határozzák meg: Százalékos azonosság=100 [I (C/R)], ahol C a referenciaszekvencia és a vizsgált szekvencia közötti különbségek száma a referenciaszekvencia és a vizsgált szekvencia egymáshoz illesztett szakaszhosszán, ahol (i) a referenciaszekvenciában lévõ minden olyan bázis vagy aminosav, amelynek nincs megfelelõ bázisa vagy aminosavja a hozzáillesztett vizsgált szekvenciában, és (ii) a referenciaszekvenciában lévõ minden egyes hiány, és (iii) a referenciaszekvenciában szereplõ minden egyes olyan hozzáillesztett bázis vagy aminosav, amely eltér a vizsgált szekvenciában hozzáillesztett bázistól vagy aminosavtól, egy adott különbséget hoz létre; és R a referenciaszekvenciában szereplõ bázisok vagy aminosavak száma a vizsgált szekvencia hozzáillesztett hosszában, ahol a referenciaszekvenciában keletkezett minden egyes hiányt egy bázisnak vagy aminosavnak tekintenek. Ha annak az illeszkedõ vizsgált szekvenciának és a referenciaszekvenciának a fenti módon számított százalékos azonossága egyenlõ vagy nagyobb, mint a meghatározott legkisebb százalékos azonosság, akkor a vizsgált szekvencia megfelel a meghatározott legkisebb százalékos azonosságnak, még akkor is, ha létezhetnek olyan illeszkedések, amelyekben a fenti módon számított százalékos azonosság kisebb, mint a meghatározott százalékos azonosság. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételeiben szereplõ peptidek a peptidláncon belül módosíthatók egy vagy több aminosavmaradék különbözõ, lehetõleg szelektív helyeken történõ szubsztitúciójával. Ezek a szubsztitúciók lehetnek konzervatív jellegûek, például, ha egy aminosavat egy másik, hasonló szerkezetû és jellegû aminosavval cserélnek ki (pl. ha egy hidrofób aminosavat egy másik hidrofób aminosavval cserélnek ki). Még inkább konzervatív lenne az azonos vagy hasonló méretû és kémiai természetû aminosavak kicserélése, például, ha a leucint izoleucinra cserélnék. A természetben elõforduló homológ fehérjecsaládok szekvenciavariációinak vizsgálatai azt mutatták, hogy bizonyos aminosavcserék gyakrabban tolerálhatók, mint mások, és ilyen esetekben korreláció figyelhetõ meg az eredeti és a csereként bevitt aminosav méretében, töltésében, polaritásában és hidrofób jellegében, továbbá ezen alapul a konzervatív szubsztitúciók definíciója. A konzervatív szubsztitúciókat a következõ öt csoport egyikén belül történt cserékként definiáljuk: 1 csoport kisméretû alifás, apoláris vagy enyhén poláris aminosavmaradékok (Ala, Ser, Thr, Pro, Gly); 2. csoport poláris, negatív töltésû aminosavmaradékok és ezek amidjai (Asp, Asn, Glu, Gln); 3. csoport poláris, pozitív töltésû aminosavmaradékok (His, Arg, Lys); 4. csoport nagyméretû, alifás, apoláris aminosavmaradékok (Met, Leu, Ile, Val, Cys); és az 5. csoport nagyméretû aromás aminosavmaradékok (Phe, Tyr, Trp). A kevésbé konzervatív szubsztitúciók közé tartozhat egy aminosav kicserélése egy másik, hasonló jellegû, de valamelyest eltérõ méretû aminosavra, mint pl. egy alanin kicserélése izoleucin aminosavmaradékra. Az erõsen nem konzervatív cserék közé tartozhat egy savas aminosavnak egy poláris, sõt akár bázikus jellegû aminosavval történõ szubsztitúciója. Mindazonáltal az ilyen radikális szubsztitúciókat nem lehet elutasítani és esetlegesen hatástalannak tekinteni, mivel a kémiai hatásokat nem lehet teljes mértékben megjósolni és a radikális szubsztitúciók olyan váratlan hatásokat válthatnak ki, amelyek más módon nem mondhatók meg elõre az egyszerû kémiai törvényszerûségek alapján. Természetesen az ilyen szubsztitúciók érinthetnek a szokványos L¹aminosavakon kívül egyéb struktúrákat is. Így tehát a D¹aminosavak szubsztituálhatók a találmányban szereplõ antigén peptidekben szokványosan elõforduló L¹aminosavakkal, és ezek még mindig részét képezik a jelen közzétételnek. Ezen túlmenõen azok az aminosavak, amelyek nem közönséges (azaz a természetben elõforduló fehérjékben megtalálható 20 közönséges aminosav R csoportjaitól eltérõ) R csoportokat tartalmaznak, szintén használhatók lehetnek szubsztitúció céljára, a szóban forgó találmánynak megfelelõ immunogének és immunogén polipeptidek termelésére. Ha azt találják, hogy az egynél több helyen végzett szubsztitúciók az alábbiakban meghatározottal lényegében azonos vagy annál nagyobb antigénaktivitást mutató peptidet eredményeznek, akkor ezeket a szubsztitúciókombinációkat tesztelni fogják annak meghatározására, hogy a kombinált szubsztitúciók gyakorolnak¹e a peptid antigenitására additív vagy szinergikus hatást. Egyidejûleg legfeljebb négy helyen történik szubsztitúció a peptiden belül. Legelõnyösebb, ha a SEQ ID NO: 1 10 szekvenciának megfelelõ peptidre specifikus CTL-eknek a szubsztituált peptidekkel szemben történõ vizsgálata során az a peptidkoncentráció, amelynél a szubsztituált peptidek a háttérhez viszonyítottan elérik a lízis maximális növekedésének a felét, ne legyen több mint kb. 1 mm, lehetõleg ne legyen több mint kb. 1 M éslehetõleg ne legyen több mint kb. 1 nm, és ennél még elõnyösebb, ha nem több kb. 100 pm¹nál, de a lehetõ legelõnyösebb, ha nem több kb. 10 pm¹nál. Az is elõnyös, ha a szubsztituált peptidet olyan CTL¹ek ismerik fel, amelyek egynél több, legalább kettõ, de legjobb, ha három egyedbõl származnak. A mucin¹1 (MUC1) egy erõsen glikozilált, I¹es típusú transzmembrán glikoprotein, amely bõségesen túlexpresszálódik sok humán adenokarcinóma sejt felszínén, mint például emlõ vagy petefészek rákok esetében. Rosszindulatú daganatokban az aberráns deglikolizáció szokványosan elõfordul, és felfedi a tumorsejtek 5

6 azon epitópjait, amelyek normál sejteken esetlegesen nem fordulnak elõ. Ezen túlmenõen az MUC1 expresszióját kimutatták myeloma multiplex és néhány B¹sejtes non-hodgkin limfóma esetében is [Gendler S, Taylor-Papadimitriou J., Duhig T., Rothbard J., and Burchell J. A highly immunogenic region of a human polymorphic epithelial mucin expressed by carcinomas is made up of tandem repeats. J. Biol. Chem. 263: (1988); Siddiqui 1988; Girling A, Bartkova J, Burchell J, Gendler S, Gillett C, and Taylor- Papadimitriou J. A core protein epitope of the polymorphic epithelial mucin detected by the monoclonal antibody SM 3 is selectively exposed in a range of primary carcinomas. Int. J. Cancer 43: (1989); Brossart 1999; Duperray 1989; Mark 1989; Delsol 1988; Apostolopoulos V. and McKenzie I. F. Cellular mucins: targets for immunotherapy. Crit. Rev. Immunol. 14: (1994); Finn O. J., Jerome K. R., Henderson R. A., Pecher G., Domenech N., Magarian- Blander J., and Barratt-Boyes S. M. MUC 1 epithelial tumor mucin-based immunity and cancer vaccines. Immunol. Rev. 145:61 89 (1995)]. Több, nemrégiben megjelent közlemény [Apostolopoulos V. and McKenzie I. F. Cellular mucins: targets for immunotherapy. Crit. Rev. Immunol. 14: (1994); Finn O. J., Jerome K. R., Henderson R. A., Pecher G., Domenech N., Magarian-Blander J., and Barratt-Boyes S. M. MUC 1 epithelial tumor mucin-based immunity and cancer vaccines. Immunol. Rev. 145:61 89 (1995); Barnd 1989; Takahashi 1994; Noto 1997] azt igazolja, hogy a petefészek, az emlõ, a hasnyálmirigy és a myeloma multiplex daganatokból származó citotoxikus, MHC-korlátozás nélküli T¹sejtek képesek felismerni az MUC1 magfehérjéjének tandem módon ismétlõdõen elhelyezkedõ epitópjait. Azonosítottak két HLA-A2¹re korlátozott, MUC1 fehérjébõl származó T¹sejt-epitópot (Brossart 1999, EP ). Az egyik peptid a MUC1 fehérje tandem módon ismétlõdõ szakaszából származik. A második peptid a MUC1 jelszekvenciáján belül helyezkedik el. Ezen peptideknek a citotoxikus T¹limfociták válaszainak in vivo indukciójára történõ alkalmazása a peptiddel pulzált dendritsejtekkel történt vakcinációt követõen sikeresnek bizonyult az elõrehaladott stádiumú emlõ- vagy petefészekrákban szenvedõ betegek esetében (Brossart 2000) (Wierecky 2005). A vesesejtes rák tekintetében a MUC1 expresszió gyakran elõfordul a szokványos daganatok esetében, és az irodalom szerint összefüggést mutat a daganat grading és staging beosztásával (Fujita 1999; Kraus 2002; Leroy 2002; Bamias 2003; Cao 2000). A MUC1 esetében a fehérje-túlexpresszió nem mutat összefüggést az mrns túlexpressziójával. Az adipofillin a lipidcseppeket tartalmazó speciálisan differenciált sejtek és a zsírhalmozó sejtekkel kapcsolatos betegségek markere (Heid 1998). Az adipofillin a tenyésztett sejtvonalak széles tartományában elõfordul, beleértve a fibroblasztokat, az endoteliális és epiteliális sejteket is. Mindazonáltal a szövetekben az adipofillin expressziója bizonyos sejttípusokra korlátozódik, mint például a laktáló emlõ epiteliális sejtjei, a mellékvesekéreg sejtjei, a férfi szaporodási rendszer Sertoli és Leydig sejtjei, valamint alkoholos eredetû májcirrózis esetén a szteatózist vagy zsíros elfajulást mutató májsejtek (Heid 1998). Irodalmi adatok szerint az adipofillin túlexpresszálódik kolorektális rák (Saha 2001), hepatocelluláris karcinóma (Kurokawa 2004) és vesesejtes rák (Young 2001) esetében. A c¹met egy tirozin-kináz-aktivitással rendelkezõ heterodimerikus transzmembrán receptort kódol, amely egy ¹alegységhez diszulfidkötéssel kapcsolt ¹láncból áll (Bottaro 1991; Rubin 1993). Mindkét alegység a felszínen expresszálódik. A nehéz ¹alegység felelõs a ligand, a hepatociták növekedési hormonjának (HGF) megkötéséért, míg az ¹alegység tartalmaz egy olyan intracelluláris domént, amely a különbözõ jelátviteli utak aktiválását mediálja. A c¹met jeladása szerepet játszik a szervek regenerációjában, amint azt a máj és a vese esetében igazolták, az embriogenezisben, a hemopoezisben, az izmok fejlõdésében, továbbá a szokványosan aktivált B¹sejtek és monociták migrációjának és adhéziójának szabályozásában (Zarnegar 1995; Naldini 1991; Montesano 1998; Schmidt 1995; Uehara 1995; Bladt 1995; Takayama 1996; Mizuno 1993; van, V. 1997; Beilmann 2000). Ezen túlmenõen számos vizsgálat utal arra, hogy a c¹met túlexpresszálása szerepet játszik a malignizálódásban és a malignus sejtek invazivitásában. A c¹met mediálja a HGF/disszeminációs faktor multifunkcionális és esetlegesen onkogén aktivitásait, beleértve azt is, hogy elõsegíti sejtnövekedést, a sejtmotilitást, a túlélést, az extracelluláris mátrix felbomlását és az angiogenezist is (Bottaro 1991; Rubin 1993; Zarnegar 1995). A HGF receptorhoz való kötõdése indukálja a c¹met autofoszforilációját és aktiválja a soron következõ jelátviteli eseményeket, többek között a rashoz, a foszfatidil-inozitol-3 -kinázhoz, a foszfolipáz C hoz és a mitogénaktivált protein-kinázhoz kapcsolt utakat (Naldini 1991; Montesano 1998; Furge 2000; Ponzetto 1993; Dong 2001; Furge 2001). A c¹met gén fõként az epiteliális sejtekben expresszálódik és túlexpresszálódik több rosszindulatú szövetben és sejtvonalban (Di Renzo 1995; Ferracini 1995; Tuck 1996; Koochekpour 1997; Li 2001; Fischer 1998; Maulik 2002; Qian 2002; Ramirez 2000). Egyre több beszámoló olvasható arról, hogy az olyan nem epiteliális sejtek, mint a hemopoetikus, neurális és vázrendszeri sejtek, reagálnak a HGF¹re és olyan hematológiai rosszindulatú elváltozások, mint a myeloma multiplex, a Hodgkin-kór, a leukémia és a limfóma expresszálják a c¹met proteint (Gherardi 1991; Teofili 2001; Borset 1999; Jucker 1994; Pons 1998). A c¹met¹et aktiváló mutációk és a c¹met erõsítése/túlexpresszálása által elõhívott, onkogenitás szempontjából aktivált c¹met nem szabályozza az invazív növekedés fenotípusát, és a HGF/c¹Met autokrinhurkok beindítása a rosszindulatú sejteket invazívvá és metasztatizálóvá teszi. Figyelemre méltó, hogy a c¹met konstitutív aktiválása HGF¹et túlexpresszáló transzgenikus egerekben elõsegíti a széles körû tumorújdonképzõdést (Wang 2001; Takayama 1997). 6

7 A G¹protein 5¹ös jelátvivõjének (RGS5) szabályozója negatívan szabályozza a heterotrimerikus G¹protein jelátviteli útvonalait, bár ennek in vivo funkciója még nem tisztázott. Az RGS fehérjék olyan molekulacsaládot tartalmaznak, amelynek egyesítõ katalitikus funkciója van, de szöveti eloszlása különbözõ. Serkentik az aktivált G -alegységek belsõ guanozin-tirfoszfatáz (GTPase) aktivitását, és ezáltal felgyorsítják a G¹protein inaktiválását. Ily módon az RGS-molekulák meggátolják a G¹proteinhez kapcsolt receptorokra, mint soron következõ állomásra történõ jelátvitelt (De 2000). Nemrégiben kimutatták, hogy a G¹protein 5¹ös jelátviteli szabályozójának pericitákban történõ indukciója egybeesik a tumor érképzõdésének ideje alatt történõ aktív érremodellációval. A hasnyálmirigyszigetek karcinogenezisének egyik egérmodelljében, továbbá az erõs angiogenitást mutató asztrocitómákban is kimutatták az RGS5 pericitákban történõ túlexpresszálását az aktív érremodellációt kísérõ angiogenetikus váltás ideje alatt. Összehasonlítva egy normál Langerhans-szigettel, a túlexpresszálás csak a tumor érrendszerére korlátozódott. Mindazonáltal, az RGS5 szintje is magasabb a sebgyógyulás és az ovuláció ideje alatt (Berger 2005). Az RGS5 expressziója RCC esetében megemelkedett (Rae 2000). Egy másik vizsgálatban az RT¹PCR minden vizsgált RCC-ben erõsen expresszálta az RGS5¹öt, és az expresszió igen gyenge vagy kimutathatatlan volt a normál vesékben (6,6:1 valós idejû PCR-rel). RCC esetében az RGS5 fõként a tumor endoteliális sejtjeiben helyezkedett el (Furuya 2004). Ezen túlmenõen az RGS5-rõl az olvasható, hogy hepatocelluláris karcinómában szinuszoid endoteliális sejtmarker (Chen 2004). Az apolipoprotein L1 (APOL1) egy olyan kiválasztott, nagy sûrûségû lipoprotein, amely az apolipoprotein A¹I-hez kötõdik. Az apolipoprotein A¹I egy viszonylag nagy mennyiségben jelen lévõ plazmaprotein és a HDL fõ apoproteinje. Szerepet játszik a legtöbb plazmában lévõ koleszteril-észter képzõdésében és elõsegíti a koleszterinsejtekbõl történõ kiáramlását. Az apolipoprotein L1 szerepet játszhat az egész test lipidforgalmában és lipidszállításában, valamint a perifériás sejtekbõl a máj felé irányuló reverz koleszterintranszportban is. A plazmaprotein egy egyláncú polipeptid, melynek molekulatömege biztosan 40 kda körül van (Duchateau 1997; Duchateau 2001). Az APOL1 cdns¹ét egy aktivált endoteliális sejt cdns-készletébõl izolálták és kimutatták, hogy a TNF¹, egy erõs gyulladáskeltõ citokin, fokozza a mennyiségét. (Monajemi 2002). A KIAA0367¹et abban a Kazusa cdna Project - ben azonosították, melynek célja az ismeretlen hosszúságú, feltételezett proteineket kódoló humán transzkriptek azonosítása volt (Ohara 1997). Bár a KIAA0367 feltételezetten 820 aminosav hosszúságú fehérjetermékének funkciója ismeretlen, a C¹terminálison tartalmaz egy CRAL-TRIO lipidkötõ doménprofilt, amely megköti a kis hidrofób molekulákat, és amely jelen van több nukleotidforgalmat szabályozó faktorban és a BCL2/adenovírus E1B 19¹kDa¹os proteininterakciós protein 2¹ben (BNIP 2). A BNIP 2 szerepet játszik a különféle sejtfunkciók szabályozásában, többek között a sejt morfológiájában, migrációjában, az endocitózisban és a sejtciklus progressziójában (Zhou 2005). A KIAA0367 a 9q21 kromoszómaterületen helyezkedik el. Erre a területre az jellemzõ, hogy számos tumor esetében szokványos célpontja a homozigóta deléciónak (Gursky 2001; Weber 2001) vagy a heterozigótaság elvesztésének. Az oldható guanilát-cikláz (sgc), egy alfa és béta alegységbõl (1 heme-csoport) álló heterodimerikus fehérje, amely katalizálja a GTP átalakulását a második hírvivõ cgmp¹vé, és a nitrogén(ii)-oxid és a nitrovazodilatátor gyógyszerek fõ receptoraként mûködik (Zabel 1998). A GUCYa3 és b3 humán gliómákban túlexpresszálódik Az antiszenz GUCY1A3 vagy GU- CY1B3 transzfektálása szõrtelen egerekben csökkentette a vaszkularizációt és a tumor növekedését. Ennek az a tény lehet az oka, hogy a VEGF¹et a cgmp indukálja (Saino 2004). A GUCY1A3 elõsegíti a tumorsejtek migrációját egy egér emlõtumor-sejtvonalban (Jadeski 2003). A ciklin D1 az erõsen konzervált ciklincsaládhoz tartozik, pontosabban a ciklin D alcsaládhoz (Xiong 1991; Lew 1991). A ciklinek a CDK¹k (ciklindependens kinázok) szabályozóiként mûködnek. A különbözõ ciklinek jól meghatározott expressziós és degradációs mintát követnek, amelyek hozzájárulnak minden egyes mitotikus esemény idõbeli koordinációjához (Deshpande 2005). A ciklin D1 komplexet alkot a CDK4-gyel vagy a CDK6-tal és ezek szabályozó alegységeként mûködik, mely utóbbiak aktivitása szükséges a sejtciklus Gl/S átmenetéhez. A CCND1 egy szerin/treonin-kináz holoenzim komplexet képez a CDK4-gyel és a CDK6-tal, és ezáltal szubsztrátspecifikussá teszi a komplexet (Bates 1994). A fehérjérõl kimutatták, hogy reakcióba lép az Rb tumorszuppresszor fehérjével (Loden 2002), és ennek a génnek az expresszióját az Rb pozitívan szabályozza (Halaban 1999). Ennek a génnek a mutációja, felerõsödése és túlexpressziója, mely megváltoztatja a sejtciklus menetét, gyakran megfigyelhetõ sokféle tumor esetében és hozzájárulhat a tumorképzõdéshez (Hedberg 1999; Vasef 1999; Troussard 2000). A mátrix metalloproteináz (MMP) család fehérjéi részt vesznek az extracelluláris mátrixok lebontásában az olyan normál élettani folyamatok során, mint például az embrió fejlõdése, a szaporodás, a szöveti remodelláció és olyan patológiás folyamatok kialakulásában, mint az arthritis és a metasztázisok (Mott 2004). A mátrix metalloproteináz 7 (MMP7) 29,6 kda¹os inaktív proproteinként választódik ki, amely akkor aktiválódik, ha extracelluláris proteinázok hasítják. Az aktív enzim molekulatömege 19,1 kda és alegységenként két cinkiont és két kalciumiont köt meg (Miyazaki 1990; Browner 1995). Az MMP7 lebontja a zselatinokat, a fibronektint és a kazeint (Miyazaki 1990; Quantin 1989), és abban tér el a legtöbb MMP-családtagtól, hogy hiányzik róla a konzervált C¹terminális protein domén (Gaire 1994). Az MMP7 gyakran túlexpresszálódik a rosszindulatú szövetben (Lin 2004; Bramhall 1997; Denys 2004) és úgy 7

8 tûnik, hogy megkönnyíti a tumorsejtek in vivo invázióját. Ezek a fehérjék többféle típusú rák esetében a tumorspecifikus immunválasz célpontjai lehetnek. A hepatitis B¹vírus magantigénjének HBV 001 peptidje nem endogén humán tumorkapcsolt antigénbõl származik, hanem a hepatitis B¹vírus magantigénjébõl. Elõször is lehetõvé teszi a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételében használt tumorkapcsolt peptidek (TUMAP) által indukált T¹sejtes válaszok nagyságának mennyiségi összehasonlítását, és ezáltal lehetõvé teszi azok tumorellenes válaszreakciót kiváltó képességének tanulmányozását. Másodszor, fontos pozitív kontrollként mûködik abban az esetben, ha a betegbõl bármilyen T¹sejtes válaszreakció hiányzik. Harmadszor, lehetõvé teszi a beteg immunkompetenciájának monitorozását. A hepatitisz B¹vírus (HBV) okozta fertõzés a májbetegségek vezetõ okai között szerepel, és a világon mintegy 350 millió embert érint (Rehermann 2005). A betegség könnyen történõ horizontális és vertikális átvihetõsége és az esetlegesen májcirrózishoz és hepatocelluláris karcinómához vezetõ krónikus betegség kialakulásának lehetõsége miatt a HBV világszerte sok országban igen nagy jelentõséggel bír a közegészségügyi rendszer szempontjából. A HBV genomja (Previsani 2002) részlegesen kettõs szálú körkörös DNS-bõl áll. Ez a HBV virionokban együtt található meg a HBc magfehérjéjével és egyéb, a nukleokapszidot felépítõ fehérjékkel, melyet egy külsõ, lipideket tartalmazó burok és a felszíni HBs fehérjecsalád vesz körül (ezt burokfehérjének is nevezik). A HBc-hez és a HBs-hez társuló antigéndeterminánsokat HBcAg-nek ill. HBsAgnek nevezik. Ezek az antigének szerológiai (azaz a beteg vérében végbemenõ) antitest válaszreakciókkal kapcsolatosak, és a HBV-fertõzés diagnosztikájának klinikailag leghasznosabb antigén-antitest rendszerei közé tartoznak. A HBc egy újszerû idegen antigént jelent valamennyi olyan egyed számára, akinek korábban nem volt HBV-fertõzése. Mivel az immonogén peptidek jól ismertek ezen antigén céljára (Bertoletti 1993; Livingston 1997), egy tíz aminosavból álló, HBcAg-ból származó peptidet választottak ki az IMA¹n belüli pozitív kontrollantigénnek. A HBc peptidre specifikus CTL¹ek indukciója ezután felhasználható a beteg immunkompetenciájának és sikeres vakcinációjának markereként. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei parenterálisan, azaz szubkután, intradermális, intraperitoneális, intravénás és intramuszkuláris bevitellel és szájon át történõ adagolással is alkalmazhatók. Ennek érdekében a peptideket feloldották vagy szuszpendálták egy gyógyszerészetileg elfogadható, lehetõleg vizes bázisú vivõanyagban. Ezen túlmenõen az összetétel tartalmazhat olyan segédanyagokat, mint például antioxidánsok, tartósítószerek, pufferek, kötõanyagok, térfogatnövelõ anyagok, oldószerek és ízesítõanyagok. A peptidek együtt adagolhatók olyan immunstimuláns anyagokkal is, mint a citokinek. Az ilyen összetételben használható segédanyagok igen széles skálája sorolható fel, például amelyeket az A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ed., 2000, American Pharmaceutical Association és a gyógyszerészeti folyóiratok tartalmaznak. A találmány összetevõi használhatók adenomatózus vagy rákos megbetegedések megelõzésére, profilaxisára és/vagy terápiájára. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei beadhatók olyan adenomatózus vagy rákos betegségben szenvedõ betegeknek, amelyek az adott peptiddel vagy a SEQ ID NO: 1 10 aminosavszekvenciájú antigénnel kapcsolatba hozhatók. A gyógyszerészeti összetételben szereplõ peptidek képesek a betegben T¹sejtek által mediált immunválasz kiváltására. Amint azt feljebb is megjegyeztük, a szóban forgó találmánynak megfelelõ gyógyszerészeti összetétel elsõsorban olyan peptidbõl áll, amely tartalmazza a SEQ ID NO:1 és/vagy a SEQ ID NO:2 szekvenciákban meghatározott aminosavszekvenciát, továbbá legalább még egy olyan tumorkapcsolt peptidet, amely tartalmazza a SEQ ID NO: 10 aminosavszekvenciának megfelel. 10. Elõnyös, ha a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételeiben olyan peptidek szerepelnek, amelyeknek teljes hossza 9 és 100, még jobb, ha 9 és 30, a legjobb pedig, ha 9 és 16 aminosav között van. Ezen túlmenõen legalább egy, a SEQ ID NO: 1 11 aminosavszekvenciának megfelelõ peptid tartalmazhat nem peptid kötéseket is. A találmány egyik kedvelt gyógyszerészeti összetételének kivitelezési formája egy olyan peptidet tartalmaz, amely megfelel a SEQ ID NO: 1 és/vagy 2 által meghatározott aminosavszekvenciának, és egyéb kivitelezési formáiban tartalmaz legalább egy olyan peptidet, amely megfelel a SEQ ID NO: 3 11 aminosavszekvenciának. A peptid megjelölhetõ, vagy lehet egy fúziós fehérje vagy hibrid molekula is. A szóban forgó találmányban szereplõ szekvenciának megfelelõ peptidektõl az várható, hogy serkentik a CD8+ CTL-eket. Mindazonáltal a serkentés hatékonyabb a CD4+ T¹sejtek segítségével. Így tehát egy hibrid molekula fúziós partnere vagy szakaszai megfelelõ módon bocsátják rendelkezésre a CD4+ T¹sejteket serkentõ epitópokat. A CD4+ serkentõ epitópok jól ismertek a szakterületen, közéjük tartozik a tetanusztoxoid is. A peptid egy további kivitelezési formájában a peptid egy fúziós fehérje, leginkább olyan, amely tartalmazza a HLA¹DR antigénhez kapcsolt invariáns lánc (Ii) N¹terminálisának aminosavjait. Az egyik kivitelezési formában a találmánynak megfelelõ peptid egy megcsonkított emberi fehérje vagy egy fehérjefragmentum fúziós fehérjéje és egy másik polipeptidszakasz, feltéve, hogy a humán szakasz tartalmaz egy vagy több újszerû aminosavszekvenciát. A gyógyszerészeti összetételben hasznos peptidek lehetnek rendkívül tiszták, vagy immunstimuláns adjuvánsokkal kombináltak, vagy használhatók immunstimuláns citokinekkel, vagy beadhatók egy megfelelõ bejuttató rendszerrel, például liposzómákkal, mikro- és nanorészecskékkel, micellumokkal, emulziókkal, gélekkel. A peptidvakcinációhoz általában adjuvánsra van szükség, ilyen például az elõnyben részesített 8

9 GM¹CSF (A humán GM¹CSF a kereskedelemben Sargramostim, Leukine, Berlex néven kapható). Más alkalmas adjuvánsok az Aquila cég QS21 stimulonját (Aquila Biotech, Worcester, MA, USA) tartalmazzák, amelyet szaponinból, mikobaktérium kivonataiból és szintetikus baktérium sejtfalból készítenek, továbbá az olyan szabadalmazott adjuvánsok, mint pl. a Ribi cég Detox készítménye. Szintén használható a Quil A, egy másik, szaponinból származtatott adjuváns (Superfos, Dánia). Szintén hasznosak lehetnek egyéb adjuvánsok is, mint pl. a Freund-adjuváns. Az is hasznos lehet, ha a peptidet óriás lyukas csigából kinyert hemocianinnal (KLH) vagy mannózpolimerekkel konjugálják [lásd WO 95/18145 and Longenecker et al (1993) Ann. NY Acad. Sci. 690, ]. Mivel az adjuváns definíció szerint egy olyan anyag, amely serkenti az antigénre adott immunválaszt (MedlinePlus Medical Dictionary, NIH), más, ilyen hatású anyagok is használhatóak, többek között a toll-like receptor agonisták (TLR agonisták), lehetõleg olyan anyagok, amelyek agonista hatást fejtenek ki a TLR 3, 7, 8 és 9 receptorokra, még inkább a TLR 9¹re, mint például a protaminstabilizáló RNS, CpG-oligonukleotidok, CpR-oligonukleotidok, bakteriális DNS, imidazokinolinok stb. A szakterületen ismert egyéb anyagok is alkalmasak az immunválasz serkentésére, többek között az indukálható nitrogén(ii)-oxid-szintetáz (inos) inhibitorai, az argináz (ARG1), az indoleamin-2,3-dioxigenáz (IDO), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor 1¹es receptora (VEGFR 1), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a ciklooxigenáz¹2 (COX 2), TGF-béta receptor I (TGF-béta¹RI). Az ilyen inhibitorok például a molekulákkal vagy kis molekulákkal szembeni monoklonális antitestek lehetnek. A kis molekulák és a monoklonális antitestek a szakterületen arról ismertek, hogy gátló hatást fejtenek ki a fent említett faktorokkal szemben, és így immunválaszt serkentõ hatása van például a következõ anyagoknak: 1¹MT, NCX 4016, rofecoxib, celebrex, BEC, ABH, nor-no- HA, SB , SD 208, LY580276, AMD3100, axitinib, bevacizumab, JSI 124, CPA 7, XL 999, ZD2171, pazopanib, CP és VEGF Trap. Ezen túlmenõen a szabályozó T¹sejtek (CD 4+, CD25+, FoxP3+) számát csökkentõ anyagok is alkalmasak adjuvánsoknak. Ilyenek többek között például a következõk: ciklofoszfamid (Cytoxan), ONTAK (denileukin diftitox), Sunitinib, anti-ctla 4 (MDX 010, CP ), anti-cd25, anti-ccl22 és anti-gitr. A szóban forgó találmányban szereplõ gyógyszerészeti összetétel kedvelt mennyisége kb. 0,1 és 100 mg között változhat, de inkább kb. 0,1 és 1 mg közé essen, ám leginkább kb. 300 g és 800 g között legyen 500 l oldatban. Ha nem határozták meg másképpen, akkor a körülbelül kifejezés azt jelenti, hogy +/ 10 százalékos eltérés lehet az adott értékhez képest. Egy gyakorlott szakember be tudja állítani a ténylegesen felhasználandó peptid mennyiségét sok olyan tényezõ alapján, mint például az adott beteg immunállapota és/vagy az adott típusú rákban jelen lévõ TU- MAP mennyisége A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei olyan receptúrát biztosítanak, amely a korábban ismert összetételekhez viszonyítva rendkívüli mértékben fokozza az oldhatóságot és a liofilizátum megnedvesítését. Ezt a segédanyagok speciális összetétele révén sikerült elérni. Így a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételében található SEQ ID NO:1 10 vagy SEQ ID NO:1 11 aminosavszekvenciáknak megfelelõ peptideket és ezek variánsait úgy fejlesztették ki, hogy eltarthatóságuk és stabilitásuk kitûnõ legyen 20 C, +5 C, +25 C hõmérsékleteken és könnyû legyen azok újrafeloldása. Az eltarthatóság és stabilitás kifejezés azt jelenti, hogy a melléktermékek százalékos aránya két év alatt nem emelkedik 5% fölé. Ezen túlmenõen a stabilitás kifejezés azt jelenti, hogy az olyan specifikus tulajdonságok, mint az oldhatóság, az oldat optikai tisztasága és az oldatban lévõ részecskék száma ezen idõtartamon belül nem változik meg észlelhetõ mértékben. A könnyû újrafeloldhatóság kifejezés azt jelenti, hogy a liofilizátumot puffer vagy más segédanyagok segítségével teljes mértékben fel lehet oldani pár másodperctõl két percig terjedõ idõ alatt ultrahangos homogenizátor használata nélkül. Ezen túlmenõen az összetétel könnyen beadható a kezelésre szoruló betegnek intradermálisan, vagy kevésbé ajánlott módon, szubkután. Az így keletkezõ oldat ph¹jának 2,7 és 9 között kell lennie. Egy másik kivitelezési formában a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetétele tartalmazhat cukrokat, cukor-alkoholokat és olyan aminosavakat, mint a glicin, arginin, glutaminsav, továbbá egyéb stabilizálóanyagokat. A cukrok mono¹, di¹ és triszacharidok lehetnek. A cukrokat lehet önmagukban vagy cukoralkoholokkal kombinálva alkalmazni. Ilyen cukrok lehetnek például a glükóz, a mannóz, a galaktóz, a fruktóz vagy a szorbóz mint monoszacharidok, a szacharóz, a szukróz, a laktóz, a maltóz vagy a trehalóz mint diszacharidok és a raffinóz mint triszacharid. A cukoralkohol például mannitóz lehet. A kedvelt összetevõk a következõk: szacharóz, szukróz, laktóz, maltóz, trehalóz, mannit és/vagy szorbit, de leginkább a mannitol. Ezen túlmenõen a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetétele tartalmazhat élettanilag jól tolerálható segédanyagokat [lásd Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5* ed., szerk.: Raymond Rowe, Paul Sheskey és Sian Owen, Pharmaceutical Press (2006)], mint például antioxidánsként aszkorbinsavat vagy glutationt, tartósítószerként fenolt, m¹krezok, metil- vagy propil-parabént, klór-butanolt, tiomerzált vagy benzalkónium-kloridot, stabilizálóanyagként szacharózt, szukrózt, laktózt, maltózt, trehalózt, mannitózt, mannitot és/vagy szorbitot, mannitot és/vagy laktózt, továbbá oldékonyságot fokozó anyagként polietilénglikolokat (PEG), vagyis PEG 3000¹t, 3350¹t, 4000¹t vagy 6000¹t, vagy ciklodextrineket, azaz hidroxi-propil- -ciklodextrint, szulfobutil-etil- -ciklodextrint vagy ¹ciklodextrint, vagy dextránokat ill. poloxaomereket, azaz poloxaomer 407 ¹t, poloxamer 188¹at, vagy Tween 20 ¹t, Tween 80 ¹at. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételének egyik kedvelt kivitelezési formája 9

10 tartalmaz egy vagy több jól tolerálható segédanyagot, melyeket antioxidánsokból, vázanyagokból és stabilizátorokból álló csoportból választottak ki. A szóban forgó találmány összefügg azzal a felismeréssel, hogy a legalább két, a SEQ ID NO:1 10 vagy a SEQ ID NO:1 11 aminosavszekvenciának megfelelõ peptidkészletet, mannitolt és poloxamer 188¹at meghatározott arányban tartalmazó összetételek olyan összetételt eredményeznek, amelynek stabilitása rendkívüli mértékben megnövekedett és ultrahangos kezelés nélkül is feloldható. Továbbá a feloldáshoz csak pár másodpercre van szükség. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételének újraoldhatósági jellemzõi reprodukálhatók még akkor is, ha a gyógyszert 20 C, +5 C ill. +25 C¹on tárolják két éven át. A szóban forgó találmány egyik kedvelt kivitelezési formájában a gyógyszerészeti összetétel tartalmaz egy bizonyos peptid:mannitol:tween 80 keveréket az 1:2:1,5-tõl az 1:8:2,2¹ig terjedõ tömegarány-tartományban. Lásd az alábbi táblázatot az egyéb, példaként szereplõ arányok tekintetében, melyek szintén részét képezik a szóban forgó találmánynak. Az 1:5:2 egy különösen kedvelt arány. Egy másik különösen kedvelt arány az 1:8:2. A szóban forgó találmány egyik másik kedvelt kivitelezési formájában a gyógyszerészeti összetétel tartalmaz egy bizonyos peptid:mannitol:poloxamer 188 keveréket az 1:5:1,5-tõl az 1:8:2,2¹ig terjedõ tömegarány-tartományban. Lásd az alábbi táblázatot az egyéb, példaként szereplõ arányok tekintetében, melyek szintén részét képezik a szóban forgó találmánynak. Az egyik leginkább kedvelt arány az 1:5:1. Egy másik különösen elõnyben részesített peptid:mannitol:poloxamer 188 tömegarány az 1:8:2. Egy még inkább preferált összetétel a peptid:mannitol:poloxamer 188 keveréket 1:5:2 tömegarányban tartalmazza (lásd a 2. példát). Egy másik összetételben a peptid:mannitol:poloxamer 188 tömegaránya 1:0:2 és 1:2:2,2 között van. A szóban forgó találmány másik kivitelezési formáiban a következõ tömegarányok szerepelnek: Peptid Mannitol Poloxamer , , , , , , , , , , , , Peptid Mannitol Poloxamer , , , , , , , , ,2 1 7,5 1,5 1 7,5 1,6 1 7,5 1,7 1 7,5 1,8 1 7,5 1,9 1 7, ,5 2,1 1 7,5 2, , , , , , , ,2 1 5,5 1,5 1 5,5 1,6 1 5,5 1,7 1 5,5 1,8 1 5,5 1,9 1 5, ,5 2,1 1 5,5 2,2 1 6,5 1,5 1 6,5 1,6 1 6,5 1,7 1 6,5 1,8 1 6,5 1,9 1 6, ,5 2,1 1 6,5 2, , ,2 10

11 Peptid Mannitol Tween , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , Peptid Mannitol Tween , , , , , , , , ,2 1 2,1 1,5 1 2,1 1,6 1 2,1 1,7 1 2,1 1,8 1 2,1 1,9 1 2, ,1 2,1 1 2,1 2,2 A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei liofilezhetõk. Az így nyert liofilizátum vizes alapú oldószerrel újraaktiválható vizes vegyületté. Legelõnyösebb, ha a vizes alapú vegyületet haladéktalanul be lehet adni a betegnek parenterálisan. Ezért a szóban forgó találmány további kivitelezési formája egy vizes alapú, a fentiekben közölt receptúráknak megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amely a fent leírt liofilizátum vizes alapú oldószerrel történõ rekonstitúciója révén állítható elõ. Az intravénás és intramuszkuláris adagoláshoz megfelelõ elfogadható ph¹tartomány 2 és 12 között van, de a szubkután adagoláshoz szükséges tartomány 2,7 és 9,0 közé szûkül, mivel ebben az esetben az in vivo hígulás lehetõsége lecsökken és így a szer nagyobb valószínûséggel okoz irritációt a befecskendezés helyén. Strickley Robert G., Pharm. Res., 21, NO:2, (2004). Elõnyös, ha a találmány gyógyszerészeti összetételének ph¹értéke 7 és 9 között van, és még elõnyösebb, ha 8 és 9 közé esik, de a legjobb a 8,3 és 8,7 közötti ph¹érték. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei élettanilag jól tolerálhatóak, könnyen elõállíthatóak, pontosan adagolhatóak és kiváló eltarthatóságot és stabilitást mutatnak a tárolási idõ alatt a koncentráció, a bomlástermékek és a kicsapódás szempontjából. A készítmények 2 éven át stabilak maradhatnak a fagyasztóban 20 C¹on, a hûtõben +2 8 C¹on, sõt akár szobahõmérsékleten, +25 C¹on is, 60%¹os relatív páratartalom mellett. A szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételei sterilek és in vivo adagolásra alkalmasak. A jelen közlemény tartalmaz egy olyan módszert is, amely immunválasz kiváltására alkalmas az adott 11

12 alanyban, és az említett módszer magában foglalja a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételének alkalmazását, miszerint az említett peptideket, variánsokat vagy sókat kell hatékony mennyiségben beadni, lehetõség szerint olyan mennyiségben, amely képes az említett immunválaszt kiváltani. Ezen túlmenõen a közlemény tartalmazza a találmányban gyógyszerészeti összetételének egy gyógyszerben történõ használati módját egy alanyon azzal a céllal, hogy az benne rákellenes immunválaszt váltson ki. A közlemény tartalmazza továbbá a szóban forgó találmány gyógyszerészeti összetételének a rák elsõsorban veserák kezelésében történõ felhasználási módját, valamint egy olyan gyógyszer elõállítására történõ alkalmazást, amelyet a rák elleni immunválasz kiváltására és ily módon a rák kezelése céljából adnak be az alanynak. A gyógyszerészeti összetételben alkalmazott peptidek közel tiszták vagy alapvetõen tiszták és lehetõség szerint alapvetõen homogének (azaz mentesek szennyezõ peptidektõl és fehérjéktõl stb.). Az alapvetõen tiszta kifejezés egy olyan peptidkészítményt jelöl, amelynek HPLC szerinti tisztasági foka legalább 90%¹os, de inkább 95%¹os. Az alapvetõen homogén készítmény kifejezés azt jelenti, hogy a peptidkészítmény a peptidnek a készítményben elfoglalt teljes súlya alapján legalább 99%-ban tartalmazza a peptidet. A szóban forgó közlemény ezen túlmenõen magában foglalja az alábbiakat tartalmazó készletet is: (a) egy tartály, amely oldatként vagy liofilezett formában tartalmaz egy fent leírt gyógyszerészeti összetételt; (b) opcionálisan egy második tartály, amely a liofilizált forma hígító- vagy újraaktiválóoldatát tartalmazza, és (c) opcionálisan (i) használati utasítás az oldathoz vagy (ii) az újraaktiváláshoz és/vagy a liofilizált forma használatához. A készlet tartalmazhat továbbá egyet vagy többet a következõkbõl (i) puffer, (ii) hígító, (iii) egy szûrõ, (iv) egy tû vagy (v) egy fecskendõ. A tartály legcélszerûbben egy palack, egy ampulla, egy fecskendõ vagy kémcsõ és lehet többször felhasználható tartály is. Legjobb, ha a gyógyszerészeti összetétel liofilezett állapotban van. A jelen közleményben szereplõ készletekben megtalálható a szóban forgó találmány liofilezett formában egy megfelelõ tartályban, továbbá annak újraaktiválására és/vagy felhasználására vonatkozó utasítások. A megfelelõ tartályok lehetnek például palackok, ampullák (pl. kétkamrás ampullák), fecskendõk (pl. kétkamrás fecskendõk) és kémcsövek. A tartály sokféle anyagból készülhet, pl. üvegbõl vagy mûanyagból. Legjobb, ha az újraaktiválásra és/vagy a felhasználásra vonatkozó utasításokat a készlet és/vagy a tartály tartalmazza, vagy ezekhez mellékelik. Például a címke megmutathatja, hogy a liofilezett formát újra kell aktiválni a fent leírt peptidkoncentrációknak megfelelõen. Ezenkívül a címkén szerepelhet az is, hogy ez az összetétel elõnyös a szubkután adagolásra vagy arra szánták Az összetételt tartalmazó tartály lehet egy többször felhasználható ampulla, amely lehetõvé teszi az újraaktivált forma ismételt adagolását (pl. 2 6 adagolást). Ezenkívül a készlet tartalmazhat még egy második tartályt is, amelyben egy megfelelõ hígító található (pl. nátrium-bikarbonát-oldat). A hígító- és a liofilezett forma összekeverése után az újraaktivált formában a végleges peptidkoncentráció legalább 0,15 mg/ml/peptid (=75 g) legyen, de lehetõleg ne legyen több mint 3 mg/ml/peptid (=1500 g). A készlet ezenkívül tartalmazhat még egyéb olyan anyagokat is, amelyek a kereskedelem és a felhasználó szempontjából szükségesek, többek között puffereket, hígítószereket, szûrõket, tûket, fecskendõket és betegtájékoztatókat is, melyeken megtalálható a használati utasítás. A jelen közleményben szereplõ készletek tartalmazhatnak egy tartályt, amelyben a szóban forgó találmánynak megfelelõ gyógyszerészeti összetételek találhatók meg egyéb komponensekkel vagy azok nélkül (pl. egyéb vegyületek vagy ezen egyéb vegyületek gyógyszerészeti összetételei), de külön tartályban is tartalmazhatják az egyes komponenseket. Legjobb, ha a közleményben szereplõ készletek használatra készen csomagolva tartalmazzák a találmánynak megfelelõ összetételt, kombinálva egy második vegyülettel történõ együttes adagoláshoz (mint pl. adjuvánsok, GM¹CSF, egy kemoterápiás szer, egy természetes anyag, egy hormon vagy egy antagonista, egy angiogenezist gátló anyag vagy inhibitor, egy apoptózist indukáló szer vagy egy kelátképzõ anyag) vagy ezek gyógyszerészeti összetételét. A készlet komponensei elõ lehetnek készítve a komplexképzésre, de a betegnek történõ adagolás elõtt minden egyes komponens lehet külön tartályban is. A készlet komponenseit egy vagy több folyékony oldatként szállíthatják, és elõnyös, ha azok vizes oldatban, még jobb, ha steril vizes oldatban vannak. A készlet komponenseit szilárd állapotban is szállíthatják, és ezeket lehetõleg egy másik, külön tartályban szállított megfelelõ oldószer hozzáadásával folyadékokká kell változtatni. A terápiás készlet tartálya lehet egy ampulla, egy kémcsõ, egy lombik, egy palack, egy fecskendõ vagy bármi egyéb eszköz, amelybe szilárd anyag vagy folyadék tehetõ. Általában egynél több komponens esetében a készlet tartalmaz egy második ampullát vagy tartályt is, amely lehetõvé teszi az elkülönített adagolást. A készlet tartalmazhat még egy másik tartályt is egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadék számára. Legjobb, ha a terápiás készlet tartalmaz egy olyan eszközkészletet (pl. egy vagy több tût, fecskendõket, szemcseppentõket, pipettát stb.), amely lehetõvé teszi az adott készletben lévõ, a találmánynak megfelelõ hatóanyagot tartalmazó komponensek adagolását. A jelen összeállítás a peptidek adagolásának az egyik alkalmas módja, amellyel azok minden elfogadható úton beadhatók, pl. szájon át (enterálisan), orron át, szemen keresztül, szubkután, intradermálisan, intramuszkulárisan, intravénásan vagy transzdermálisan. Elõnyös a szubkután bejuttatás, de még jobb az intradermális. Az adagolás infúziós pumpával történhet. 12

13 Analitikai vizsgálati eljárás A peptid azonosítása, tisztaságának és a peptidtartalomnak a meghatározása analitikai RP¹HPLC kromatográfiával történik. A méréshez használt hullámhossz 220 nm volt. A stabilitás vizsgálata (A tesztösszetételek stabilitása) Különféle liofilizátumokat vizsgáltak minden egyes peptid stabilitása szempontjából 25 C¹on és 40 C¹on, analitikai HPLC-assay segítségével. Feszültségteszteket végeztek +25 C¹on és +40 C¹on annak meghatározására, hogy melyik összetétel stabilabb környezeti és annál magasabb hõmérsékleteken. A SEQ ID NOs: 1 10 aminosavszekvenciának megfelelõ peptideket elõször minden segédanyag nélkül, majd mannitol és Lutrol F68 vagy Tween 80 hozzáadásával liofilizálták. A következõ vizsgálati összetételeket hozták létre és stabilitásukat +25 C¹on és +40 C¹on vizsgálták analitikai HPLC-assay segítségével: 1. összetétel: peptidek minden segédanyag nélkül; 2. összetétel: peptidek: mannitol: Lutrol F68 (Poloxamer 188) (15:2 tömegarányban); 3. összetétel: peptidek: mannitol: Tween 80 (1:5:2 tömegarányban); és 4. összetétel: peptidek: mannitol: Tween 80 (1:5:1 tömegarányban). A kezdeti HPLC-méréseket minden egyes összetétel esetében a klímakamrában történõ tárolás elõtt végezték el. Ehhez két ampulla tartalmát teljesen feloldották 30%¹os ecetsavban és elvégezték a kontrollált, ismételt RP¹HPLC-mérést. Az egyes mérések összehasonlíthatóságának biztosítása érdekében belsõ standardként ¹naftil-alanint használtak és ezt a peptidekkel együtt liofilizálták. 7, 14, 21 és 28 nap elteltével másik két ampullát vettek ki a klímakamrából a stabilitás megítélése céljából. Az adatok értékelése egy ampulla ismételt mérésével történt. Egy adott idõpontban és hõmérsékleten két független ampullát használtak annak érdekében, hogy összesen négy adatpontot kapjanak Ezeket az értékeket használták a standard deviáció kiszámításához, amit a vonatkozó diagramokon oszlopocskák jelölnek. A kísérletek azt az eredményt hozták, hogy a mannitolt és Lutrol F68 ¹at tartalmazó összetételek minden egyes peptidjének stabilitása összehasonlítható a segédanyag nélküli összetételek stabilitási eredményeivel. A Tween 80 ¹at tartalmazó összetételekben, különösen +40 C¹on, az IMA-RGS 001 fokozott lebomlása volt észlelhetõ továbbá jelerõsödés, különösen az IMA ADF 001 peptid esetében. Ezt az erõsödést az okozhatta, hogy a peptidek degradációja miatt a szennyezõdések is kioldódtak. A hatékonyság kiszámítása A Poloxamer 188 és a mannitol segédanyagok T¹sejtek aktiválására gyakorolt hatását vizsgálták. Az IMA901 összetételben szereplõ inaktív segédanyagok a Poloxamer 188 (Lutrol F68 ) és a mannitol. Ez a két segédanyag a kísérletek 1. fázisában nem szerepelt az IMA901 összetételben, és csak a 2. fázisban kerültek az összetételbe az IMA901 oldhatóságának és felhasználás közbeni stabilitásának növelése céljából. A jelen vizsgálatban ezen anyagoknak a T¹sejtek aktiválására gyakorolt hatását vizsgálták egérmodellben, egérmodell-peptiddel történõ peptidimmunizációt követõen. Sem a Poloxamer 188-cal (Lutrol F68 ), sem a mannitollal kapcsolatban nem figyeltek meg toxikus hatást. A T¹sejtek aktiválását ex vivo végzett tetramer festéssel és áramlási citometriával elemezték az immunizálás után kilenc nappal. Poloxamer (Lutrol F68 )/mannitol immunizáló oldathoz történõ hozzáadása nem változtatja meg a CD8 + T¹sejtek aktiválásának hatásosságát. A vizsgálat elve Immunizálás: Az antigénnel még nem találkozott (naiv) CD8 + T¹sejtek aktiválására H2¹K b ¹t kötõ peptid Ova (SIINFEKL) és az egerek immunizálásában szokványosan használt adjuváns (CpG-dezoxioligonukleotid) kombinációját fecskendezték be intradermálisan, 4,2%¹os bikarbonátpufferben, 8 12 hetes nõstény egerekbe (fajta: C57BL/6, H2 b, 3 egér csoportonként). Összehasonlították a Poloxamer 188¹at (Lutrol F68, 16,5 mg/ml) és mannitolt (41,3 mg/ml) tartalmazó és nem tartalmazó injekciós oldatokat. A segédanyagok koncentrációi azonosak voltak az IMA901 injekciós oldathoz tervezettekkel. A pozitív kontrollokat Titermax classic (Sigma-Aldrich) anyagban emulgeált CpG-tartalmú peptidoldat szubkután bevitelével immunizálták. Tetramer festés: Az egereket 9 nap elteltével megölték, majd tetramer festéssel és áramlási citometriával ex vivo elemezték az Ova specifikus T¹sejteket a lépben. A tetramer technológia lehetõvé teszi a kompatibilis T¹sejtreceptort hordozó T¹sejtek specifikus és szenzitív detektálását. Eredmények: A Poloxamer 188-cal (Lutrol F68 BASF, Ludwigshafen, Németország)/mannitollal kapcsolatban nem figyeltek meg toxikus hatást sem az injekció beadásának helyén, sem szisztémásan. A pozitív kontrollcsoportban, a CpG csoportban és a CpG/Poloxamer 188/mannitol csoportban a negatív kontrollokhoz viszonyítva jelentõsen nagyobb gyakorisággal voltak megfigyelhetõk peptidspecifikus T¹sejtek (p<0,05). Nem volt jelentõs különbség a csak CpG-vel és a CpG/Poloxamer 188/mannitol anyagokkal kezelt csoportok között. A mûtermékként megfigyelt pozitív populációk lehetõségét kizárták a proliferált peptidspecifikus sejtek tetramer festésével, melyet peptiddel végzett ötnapos in vitro stimulációt követõen végeztek el (az adatok nem láthatók). Következtetésként megállapítható, hogy az immunizáló keverékben jelen lévõ Poloxamer 188 (Lutrol F68 )/mannitol egerekben nem változtatja meg a peptid által triggerelt immunválaszokat, így tehát általában nem 13

14 várható, hogy a Poloxamer 188 (Lutrol F68 )ésamannitol hátrányosan befolyásolná a peptidalapú immunterápiás készítmények hatásosságát és biztonságosságát. Anyagok és módszerek A különbözõ összetételek gyártásához használt peptideket a Bachem AG, Svájc cég szintetizálta és szállította. Példák 1. példa Minden egyes peptid törzsoldatát a peptidek megfelelõ oldószerekben történõ feloldásával készítették, 5 10 az oldhatósági jellemzõiknek megfelelõen (lásd a 2. táblázatot). Elkészítették az 1,47 ml magasabb koncentrációjú peptidoldatok (5 10. peptid) és a 7,34 ml 1 4. peptidoldatok kombinációját, majd hozzáadtak 1,47 ml 10%¹os ecetsavat. A keveréket 2 percen át keverték és 1 percig ultrahangos fürdõvel kezelték. Az így keletkezett tiszta oldatból kb. 1 ml¹t tettek üveg ampullákba, majd hozzáadtak 19,2 mg mannitolt és 50 l Tween 80 törzsoldatot (77 mg Tween 80 30%¹os ecetsavoldatban feloldva). Az oldatot néhány perc alatt 40 C¹osra fagyasztották és 14 órán át liofilizálták 0,06 mbar nyomáson, majd ezután következett a 6 órás utószárítási fázis 0,003 mbar nyomáson (lásd a 3. táblázatot). 2. táblázat A 1. példában használt peptidek Peptid sz.: Peptid Peptidtartalom (%) Mennyiség (mg) Oldószer (ml) 1 IMA-CCN ,5 16,65 7,57 (50% HAc) 2 IMA-GUC ,8 17,72 7,50 (90% HAc) 3 IMA-ADF ,7 17,35 7,58 (10% HAc) 4 IMA-ADF ,0 16,95 7,58 (10% HAc) 5 IMA-RGS ,4 17,66 1,50 (10% HAc) 6 IMA-MET ,8 17,68 1,55 (50% HAc) 7 IMA-MUC ,6 17,84 1,54 (10% HAc) 8 IMA-MMP ,6 17,92 1,53(WFI) 9 IMA-APO ,1 17,76 1,56 (WFI) 10 IMA-K ,4 17, (WFI) 3. táblázat Az 1. példa liofilezési paraméterei Mûvelet Idõ Vákuum Hõmérséklet Fagyasztás 3:00 atm 40 C Elsõdleges szárítás 0:10 0,06 mbar 39 C Elsõdleges szárítás 3:00 0,06 mbar 20 C Elsõdleges szárítás 10:00 0,06 mbar +0 C Elsõdleges szárítás 6:00 0,06 mbar +20 C Másodlagos szárítás 3:00 0,003 mbar +20 C Másodlagos szárítás 6:00 0,003 mbar +25 C 2. példa Egy GMP tételt 2000 db., egyenként 578 g egyedi peptidet és mannitolt és Poloxamer 188¹at tartalmazó ampullából állították össze. Az összetétel 1:5:2 tömegarányban tartalmazza a peptideket, a mannitolt és a Poloxamer 188¹at Minden egyes liofilizált peptidet külön üvegedénybe mértek ki a 4. táblázatban (A 2. példában használt peptidek) szereplõ mennyiségeknek megfelelõen. A mérést követõen az összes peptidet feloldották egy elõírt oldószerben. 14

15 4. táblázat A 2. példában használt peptidek Peptid Peptid Nettó mennyiség (mg) Peptidtartalom (%) Bruttó mennyiség (mg) Oldószer (ml) 1 IMA-CCN ,00 91,6% 1262, (50% HAc) 2 IMA-RGS ,00 83,2% 1389, (10% HAc) 3 IMA-GUC ,00 92,9% 1244, (90% HAc) 4 IMA-MET ,00 92,6% 1248, (50% HAc) 5 IMA-ADF ,00 93,3% 1239, (10% HAc) 6 IMA-ADF ,00 95,5% 1210, (10% HAc) 7 IMA-MUC ,00 87,2% 1325, (10% HAc) 8 IMA-MMP ,00 88,6% 1304, (WFI) 9 IMA-APO ,00 95,0% 1216, (WFI) 10 IMA-K ,00 88,3% 1309, (WFI) A peptidek különbözõ oldhatósága miatt azokat a 4. táblázatban (A 2. példában használt peptidek) megadott sorrendnek megfelelõen kell feloldani, az 1. számú peptiddel kezdve. Az ecetsavoldatot és az injekcióhoz való vizet (WFI) különbözõ mennyiségben és koncentrációban használták a peptidek feloldására, részben a peptidek eltérõ oldhatósága miatt, részben pedig a leülepedett oldat végsõ töltõtérfogatára való tekintettel. Az oldhatóság javítása érdekében minden egyes ampullát legfeljebb öt percen át erõsen ráztak és szükség esetén ultrahanggal is kezelték legfeljebb öt percig. A 4. táblázatban is látható, hogy milyen mennyiségeket és koncentrációkat kell használni. Ha a peptidek feloldása már megtörtént, akkor az oldatokat a 4. táblázatban megadott sorrendben kell összekeverni, kezdve az 1. számú peptiddel. Az oldatokat steril üvegtartályba gyûjtik. Az egyes peptidampullákat 105 ml 30%¹os ecetsavoldattal öblítik ki. Végül ezt az oldatot hozzáadják a peptidoldat-keverékhez és öt percen át kevertetik. 23,1 g Poloxamer 188¹at (Lutrol F68 ) és 57,8 g mannitolt adtak hozzá a peptidkeverékhez és az egész oldatot öt percen át kevertették. A mind a 10 peptidet és a segédanyagokat is tartalmazó leülepedett oldatot sterilen átszûrik egy 0,22 m pórusátmérõjû szûrõn. Steril körülmények között és inert nitrogénatmoszférában 1,485 ml oldatot töltenek be a steril, elõzetesen lezárt 2R üvegampullákba, majd átviszik, azokat a fagyasztó-szárító berendezésbe liofilizálás céljából. A liofilizálási folyamat (lásd az 5. táblázatot) magában foglalja az ampullák 45 C¹ra történõ fagyasztását, a hõmérséklet fokozatos emelését +20 C¹ra (fõ szárítási fázis), majd a végsõ szárítás következik +25 C¹on. Ha szárítás befejezõdött, a fagyasztó-szárítóban sterilen megszûrt szárított nitrogénnel helyreállítják a légköri nyomást. 5. táblázat A 2. példában használt liofilezési paraméter Sz. Lépés Idõ (perc) T ( C) Vákuum (mbar) 1 töltés fagyasztás fõ szárítás ,50E 01 4 fõ szárítás ,50E 01 5 fõ szárítás ,50E 01 6 fõ szárítás ,50E 01 7 fõ szárítás ,50E 01 8 szárítás után ,00E 03 9 szárítás után ,00E szárítás után ,00E szárítás után ,00E elõlevegõztetés ,00E lezárás ,00E levegõztetés N 2 -nel ,00E tárolás 3 5 1,00E+03 15

16 Az újrafeloldási eljárás: A klinikai vizsgálatokhoz a fent leírt összetételt feloldják 700 l 4,2%¹os nátrium-hidrokarbonátban. Egy ampulláról távolítsa el a mûanyag kupakot. Csomagolja ki és legalább 30 perccel az újrafeloldás elõtt vegyen ki a hûtõszekrénybõl 4,2%¹os nátrium-hidrokarbonátot, hogy az injektálás elõtt szoba-hõmérsékletû legyen. Készítse elõ a fecskendõt és a tût az újraaktiváláshoz. Aszeptikus technika alkalmazásával vegyen ki 700 l hígítót a liofilizátum újraaktiválásához. A liofilizátum feloldásához az ampullát és a hígítót 1 percen át erõsen kell rázni, és ellenõrizni kell, hogy az oldat átlátszó¹e. Ellenkezõ esetben további egy percig kell rázni, amíg az oldat átlátszó nem lesz. A GM¹CSF-injektálást perccel követõen új fecskendõ használatával adjon be intradermálisan 500 l újraaktivált anyagot ugyanarra a helyre. A beadásnak az újraaktiválástól számított 1 órán belül meg kell történnie. A feloldott liofilizátumot az újraaktiválást követõen aszeptikus módon, szobahõmérsékleten legfeljebb 1 órán át lehet tárolni. Az újraaktiválás után végzett stabilitásvizsgálat azt mutatta, hogy a legtöbb peptid az újraaktiválást követõen kellõ mértékben stabil marad. Jóllehet, két specifikus peptid, az IMA-CCN 001 és az IMA-RGS 001 csökkenést mutatott (lásd a 6. táblázatot). Mivel ezek a peptidek ciszteinmaradékot tartalmaznak, idõfüggõ dimerizáció megy végbe. 6. táblázat A 4,2%¹os nátrium-hidrokarbonáttal történt újraaktiválást követõ, használat közbeni, HPLC-assay-vel végzett stabilitásvizsgálat eredményei. A segédanyagokat tartalmazó és nem tartalmazó összetételek összehasonlítása Peptid Összetétel Kezdeti* 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra 5 óra 6 óra ADF 001 nincs segédanyag 100,0 102,4 102,4 100,0 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,6 99,6 100,7 100,8 99,9 101,8 ADF 002 nincs segédanyag 100,0 100,9 100,0 97,2 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,9 100,0 101,1 101,2 99,9 101,9 APO 001 nincs segédanyag 100,0 100,0 97,4 97,4 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,8 99,8 100,7 100,9 99,6 101,5 CCN 001 nincs segédanyag 100,0 82,8 72,1 63,3 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 95,6 92,2 91,3 89,2 86,1 85,9 GUC 001 nincs segédanyag 100,0 100,0 100,0 98,6 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,7 99,5 100,6 100,8 99,7 101,6 K nincs segédanyag 100,0 100,8 99,2 97,5 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,8 100,4 101,6 101,8 100,6 102,5 MET 001 nincs segédanyag 100,0 100,0 99,2 96,7 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,8 99,8 101,0 101,1 99,8 101,7 MMP 001 nincs segédanyag 100,0 98,6 97,1 95,7 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,5 99,3 100,2 100,4 98,9 100,9 MUC 001 nincs segédanyag 100,0 100,8 99,2 96,6 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 99,8 99,6 100,6 100,6 99,5 101,3 RGS 001 nincs segédanyag 100,0 90,9 77,8 64,6 nincs bomlás nincs bomlás nincs bomlás +mannitol/lutrol 100,0 97,9 95,5 94,2 91,6 88,0 86,8 * A kezdõérték 100%¹ra beállítva. Az elsõ HPLC-mérés az újraaktiválás után. Egérmodellben vizsgálták a különbözõ (ph=8,5 körüli) ph¹értékeknek és a nagykapacitású karbonátpuffernek a peptidimmunizáció sikerességére gyakorolt hatását. Standard immunogén modellpeptid különféle injekciós oldatokban történõ használatával vizsgálták az aktiválás hatásosságát standard 51 Cr release assay-vel. Az eredményeket áramlási citometriás elemzéssel támasztották alá tetramer festést követõen. Összefoglalva, nem volt kimutatható jelentõs különbség a ph=7,5-del, 8,5-del (az IMA901¹es oldószer ph¹ja) és a ph=9,5-del végzett intradermális immunizálások aktiválási hatásossága között Ezen túlmenõen az izotóniás injekciós pufferrel összehasonlítva a nagy ionerõsség nem csökkentette a megfigyelt immunválaszt. Nem figyeltek meg toxikus mellékhatásokat sem a 7,5¹es, sem a 8,5¹es ph¹jú injekciós oldatokkal végzett immunizálással, sem pedig az IMA901¹es hígítóval kapcsolatban, de a 9,5¹es ph¹jú injekciós oldat nyilvánvalóan okozott ilyeneket (lokális bõrelhalás az injekció beadásának helyén). Ezek az eredmények alátámasztják, hogy a kiválasztott puffer alkalmas az IMA901 megfelelõ hígítására. 16

17 HU T2 SZEKVENCIALISTA <110> Immatics biotechnologies GmbH <120> A humán leukocita antigén (HLA) I. vagy II. osztályú molekuláihoz kötõdõ tumorkapcsolt peptidek új összetételei vakcinákhoz <130> FB20109 <160> 11 <170> PatentIn version 3,5 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Gln Asp Asp Ile Lys Gly Ile Gln Lys Leu Tyr Gly Lys Arg Ser <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Val Met Ala Gly Asp Ile Tyr Ser Val 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser Val Ala Ser Thr Ile Thr Gly Val 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Leu Ala Asp Gly Val Gln Lys Val 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Leu Gly Ala Thr Cys Met Phe Val 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ser Val Phe Ala Gly Val Val Gly Val 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens 17

18 <400> 7 Ala Leu Phe Asp Gly Asp Pro His Leu 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val 1 5 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Leu Ala Ala Leu Pro His Ser Cys Leu 1 5 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Phe Leu Pro Ser Asp Phe Phe Pro Ser Val SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy legalább két peptidet tartalmazó gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett peptidek egy, a SEQ ID NO: 1 és SEQ ID NO: 11 aminosavszekvenciák közé esõ csoportból kiválasztott szekvenciát tartalmaznak; feltétel továbbá, hogy az összetételben megtalálható legyen legalább egy peptid, amely tartalmazza a SEQ ID NO: 1 vagy a SEQ ID NO: 2 szekvenciát vagy ezek variánsait ill. sóját; szintén feltétel, hogy a peptid ne a teljes hosszúságú humán tumorkapcsolt polipeptid legyen; és további feltétel, hogy tartalmazzon mannitolt és poloxamer 188¹at úgy, hogy a peptidek, a mannitol és a poloxamer 188 tömegaránya 1:5:1,5 és 1:8:2,2 közé essen. 2. Az 1. igénypontnak megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben a peptidek mannitol-poloxamer 188 tömegaránya 1:0:2 és 1:0:2,2 között van. 3. Egy legalább két peptidet tartalmazó gyógyszerészeti összetétel, amelyben a peptidek egy, a SEQ ID NO: 1 és SEQ ID NO: 11 aminosavszekvenciák közé esõ csoportból kiválasztott aminosavat tartalmaznak; feltétel továbbá, hogy az összetételben megtalálható legyen legalább egy peptid, amely tartalmazza a SEQ ID NO: 1 vagy a SEQ ID NO: 2 szekvenciát vagy ezek variánsait; szintén feltétel, hogy a peptid ne teljes hosszúságú humán tumorkapcsolt polipeptid legyen; és további feltétel, hogy tartalmazzon mannitolt és Tween 80 ¹at úgy, hogy a peptidek, a mannitol és a Tween 80 tömegaránya 1:2:1,5 és 1:8:2,2 közé essen. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett peptidek teljes hossza 9 és 16 aminosav között van. 5. Az 1 4. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett peptidek közül legalább egy tartalmaz nem peptid kötéseket. 6. Az 1 5. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett összetétel tartalmaz a SEQ ID NO: 1 és/vagy a SEQ ID NO: 2 aminosavszekvenciában meghatározott peptideket, továbbá tartalmaz legalább egy olyan peptidet, amely a SEQ ID NO: 3 10 aminosavszekvenciának megfelel

19 7. Az 1 6. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amely tartalmaz egy, a SEQ ID NO: 11 aminosavszekvenciában meghatározott peptidet. 8. Az 1 6. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amely tartalmazza a SEQ ID NO: 11 aminosavszekvenciából álló peptidet. 9. Az 1 6. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben a peptidek mennyisége szövet¹, rák- és/vagy betegspecifikus Az 1 9. igénypontok bármelyikének megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amely tartalmaz legalább egy megfelelõ adjuvánst is. 11. A 10. igénypontnak megfelelõ gyógyszerészeti összetétel, amelyben az említett adjuváns egy kolóniastimuláló faktor. 12. Az igénypontok bármelyikének megfelelõ, rákellenes vakcinaként használt gyógyszerészeti összetétel. 19

20 HU T2 Int. Cl.: A61K 38/10 20

(11) Lajstromszám: E 008 257 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 257 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 27 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 727848 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

3. Sejtalkotó molekulák III.

3. Sejtalkotó molekulák III. 3. Sejtalkotó molekulák III. Fehérjék, fehérjeszintézis (transzkripció, transzláció, posztszintetikus módosítások). Enzimműködés 3.1 Fehérjék A genetikai információ egyik fő manifesztálódása Számos funkció

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Több oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmazó vegyületek

Több oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmazó vegyületek Több oxigéntartalmú funkciós csoportot tartalmazó vegyületek Hidroxikarbonsavak α-hidroxi karbonsavak -Glikolsav (kézkrémek) - Tejsav (tejtermékek, izomláz, fogszuvasodás) - Citromsav (citrusfélékben,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A fehérjék hierarchikus szerkezete

A fehérjék hierarchikus szerkezete Fehérjék felosztása A fehérjék hierarchikus szerkezete Smeller László Semmelweis Egyetem Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Biológiai funkció alapján Enzimek (pl.: tripszin, citokróm-c ) Transzportfehérjék

Részletesebben

Szerkesztette: Vizkievicz András

Szerkesztette: Vizkievicz András Fehérjék A fehérjék - proteinek - az élő szervezetek számára a legfontosabb vegyületek. Az élet bármilyen megnyilvánulási formája fehérjékkel kapcsolatos. A sejtek szárazanyagának minimum 50 %-át adják.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés)

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Prof. Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó Kutatásunk célja az volt, hogy olyan biokonjugátumokat készítsünk,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 952 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 952 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000792T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73892 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása A méz összetétele és élettani hatása A méz a növények nektárjából a méhek által előállított termék. A nektár a növények kiválasztási folyamatai során keletkezik, híg cukortartalmú oldat, amely a méheket

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 497 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 497 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006497T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 497 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 0192 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

http://www.rimm.dote.hu Tumor immunológia

http://www.rimm.dote.hu Tumor immunológia http://www.rimm.dote.hu Tumor immunológia A tumorok és az immunrendszer kapcsolatai Tumorspecifikus és tumorasszociált antigének A tumor sejteket ölő sejtek és mechanizmusok Az immunológiai felügyelet

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU00000398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 98 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764184 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

9. Előadás Fehérjék Előzmények Peptidkémia Analitikai kémia Protein kémia 1901 E.Fischer : Gly-Gly 1923 F. Pregl : Mikroanalitika 1952 Stein and Moore : Aminosav analizis 1932 Bergman és Zervas : Benziloxikarbonil

Részletesebben

Bioinformatika 2 5.. előad

Bioinformatika 2 5.. előad 5.. előad adás Prof. Poppe László BME Szerves Kémia és Technológia Tsz. Bioinformatika proteomika Előadás és gyakorlat 2009. 03. 21. Fehérje térszerkezet t megjelenítése A fehérjék meglehetősen összetett

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet.

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A ribonukleáz redukciója és denaturálódása Chrisian B. Anfinsen A ribonukleáz renaturálódása 1972 obel-díj

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 419 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 419 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008419T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 419 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 799042 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007013T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 74139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000861T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 61 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 718443 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban

A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban A humán tripszinogén 4 expressziója és eloszlási mintázata az emberi agyban Doktori (PhD) értekezés Siklódi Erika Rozália Biológia Doktori Iskola Iskolavezető: Prof. Erdei Anna, tanszékvezető egyetemi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004339T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 722232 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 010447 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003621T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 717071 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 249 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 249 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000249T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 249 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76240 (22) A bejelentés napja: 200.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H02H 9/08 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H02H 9/08 (2006.01) !HU000006190T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 29081 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra !HU000003398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 811249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra !HU00000248T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 248 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 774803 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007926T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 024336 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004142T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 72816 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000726T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 26 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 830 (22) A bejelentés napja: 200.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F24H 9/14 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 004 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F24H 9/14 (2006.01) !HU000004378T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 378 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 003629 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra !HU000003702T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 004986 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

4. FEHÉRJÉK. 2. Vázanyagok. Az izmok alkotórésze (pl.: a miozin). Inak, izületek, csontok szerves komponensei, az ún. vázfehérjék (szkleroproteinek).

4. FEHÉRJÉK. 2. Vázanyagok. Az izmok alkotórésze (pl.: a miozin). Inak, izületek, csontok szerves komponensei, az ún. vázfehérjék (szkleroproteinek). 4. FEÉRJÉK 4.0. Bevezetés A fehérjék elsısorban α-l-aminosavakból felépülı biopolimerek. A csak α-laminosavakat tartalmazó fehérjék a proteinek. evüket a görög proteios szóból kapták, ami elsırangút jelent.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Genomadatbázisok Ld. Entrez Genome: Összes ismert genom, hierarchikus szervezésben (kromoszóma, térképek, gének, stb.)

Genomadatbázisok Ld. Entrez Genome: Összes ismert genom, hierarchikus szervezésben (kromoszóma, térképek, gének, stb.) Genomika Új korszak, paradigmaváltás, forradalom: a teljes genomok ismeretében a biológia adatokban gazdag tudománnyá válik. Új kutatási módszerek, új szemlélet. Hajtóerõk: Genomszekvenálási projektek

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 830025 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000007276T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 023139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004661T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778425 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 707 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 707 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004707T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 707 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 762926 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben