Mezei213ead2009 DIABETES MELLITUS. Mezei213ead2009

Átírás

1 DIABETES MELLITUS Szövődményei: A./ ACUT: 1./ Hyperglycaemiás ketoticus coma Oka: inzulin hiány: - kezeletlen 1 DM - dekompenzált 2 DM + inzulin ellenes hormonok - A, NA, cortizol, glucagon, GH - fokozódása: stress, fertőzés Pathomechanizmusa: a./ hyperglycaemia: kiváltója: inzulin hiány GLUT4 a sejtek glükóz felvétele glikogén lebontás a glygoneogenezis, azaz a glükóz képzés glükotoxicitás hatása: sejtek energia hiányos állapotba kerülnek: lipolysis a FFA Se Glükóz glükozuria osmotikus diuresis dehydráció aktiválódnak a kompenzáló mechanizmusok (RAR) 1 2 b./ ketogenesis: kiváltója: inzulin hiány miatti lipolysis a FFA lipotoxicitás hatása: - a sok FFA nem tud a citrát körben energiává alakulni, (inzulin deppendens enzimek működési zavara miatt) - az FFA-ból keletkezett sok Acetyl-CoA nem tud zsírsav képződni, (inzulin deppendens enzimek működési zavara miatt) csak acetoacetyl-coa-vá tud alakulni, ami a ketontesteknek szubsztrátja (acetecetsav, β OH vajsav, aceton) feltétele, hogy az acetoacetyl-coa bejusson a máj mitochondriumába az ehhez szükséges transzporter működésének feltétele az inzulin hiány, glucagon többlet Tünetei: dehydráció: só háztartás zavar, hypotenzió ketonaemia anion gap-pel járó metabolikus acidosis és ennek kompenzáló mechanimusai (Kussmaul légzés ) acetonos lehelet hányás (súlyosbítja az állapotot ketonuria 3 4

2 tudatzavar szívmegállás - Kussmaul légzés hypocapnia agyi vasoconstrictio - agyi ischaemia glutamát felszabadulást okoz (excitatórikus neurotransmitter) - ketoacidosis csökkenti az agysejtek ic. enzimaktivitását - sok glükóz kerülhet az agysejtbe: ic enzimgátlás, illetve polyol út aktiválódik és a feleslegben képződött NADH gátolja a sejtanyagcserét K + lép ki a sejtből, Se K + a Se K + miatt 2./ Hyperglycaemiás nem ketoticus coma Oka: - folyadék hiány /idős, magatehetetlen betegeknél fordul elő - dekompenzált 2 DM esetén fordul elő Pathomechanizmusa: - csak relatív inzulin hiány van - mivel van egy kevés inzulin, az megakadályozza a ketosis kialakulását - viszont nem elég a GLUT4 expresszió és így a sejtek glükóz felvétele - a sejtekben ezért - a glikogén lebontás és - a glyconeogenezis még tovább a Se glükóz - nagyon magas vércukorszint osmoticus diuresis dehydració - már eleve csökkent volt a keringő vérmennyisége 5 6 Tünetei: A súlyos dehydráció miatt hypotensio jön létre: A kompenzáló rendszerek bekapcsolódása (A, NA, RAR) nem tudja a fiziológiás helyzetet helyreállítani: - csökkent vese perfusio tovább a Se glükóz Tudatzavar: - csökken az agyi keringés - sok glükóz kerülhet az agysejtbe: ic enzimgátlás, illetve polyol út aktiválódik és a feleslegben képződött NADH gátolja a sejtanyagcserét K + lép ki a sejtből, Se K + Szívmegállás a Se K + miatt 3./ Hypoglycaemiás coma Diabetes szövődményeként ritka: 1DM-ben: - a beadott inzulin, a felvett táplélék és a fizikai aktivitás egyensúlyának felborulása miatt - alkohol fogyasztás, mivel gátolja a glukoneogenesist 2 DM-ben: - az inzulin szekréció második fázisa elnyújtott és magas, ez idézhet elő hypoglycaemiát - alkohol fogyasztás, mivel gátolja a glukoneogenesist 7 8

3 B./ CHR: vascularis károsodások 1./ Macroangiopathia -Atherosclerosis: Oka: a./ Hyperglycaemia: NO, ET-1, AT II vasospasmus b./ Inzulin rezisztencia: adiponektin, TNF NO, PGI 2, PAI-1, TF thrombosis c./ FFA szint: oxidatív stress NO, AT II, NF-κB aktiváció gyulladás PKC aktiváció d./ Dyslipoporteinaemia: inzulin hiány LPL aktivitás VLDL szintézis, katabolizmus LDL szint (Oxidált és Glikolizált forma ) e./ Fehérje glikolizáció: a glükóz és fehérje között irreverzibilis kötés jön létre - AGE glükóz LDL receptor; glükóz LDL apoprotein endothel károsodás, vérlemezke aktiváció Klinikai megjelenési formái: Már az inzulin rezisztencia és a 2 DM klinikai megjelenése előtt jelen van. Magasvérnyomás Cerebrovascularis megbetegedések: strok/agyvérzés, Cardiális megbetegedések: angia, MI, pangásos szívelégtelenség Perifériás érbetegségek: claudicatio intermittens / Microangiopathia: a./ Szemtünetek: Retinopathia: - Nem proliferatív, háttén retinopáthia a retinán mikroaneurizmák, bevérzések, macularis ödéma - Proliferatív vakság retina leválás, bevérzés új ér képződés, amik benőnek az üvegtestbe Cataracta / szürkehályog - protein glycolysatio miatt - polyol út aktiválódása miatt 11 12

4 d./ Glomerulosclerosis diabetica Kimmelstiel-Wilson szindroma Nephropathia diabetica I. stádium Hyperfiltráció - vese hypertrophia, GFR 20-50% II. stádium (3-5 év) Normoalbuminuria, - GBM vastagodás, normális GFR III. stádium (6-15 év) Mikroalbuminuria - nephopátia,, GFR mesangialis akkumuláció IV. stádium (15-25 év) Hypofiltráció - nephropátia, GFR Se kreatinin proteinuria, (10ml/min/év) hypertenzió V. stádium (25-35 év) Végstádium vese (GFR < 10ml/min/év) Se kreatinin proteinuria, hypertenzió 13 PATHOGENEZISE: Agyagcsere ok: Polyol anyagcsere út NAD és a NADPH a sejt érzékeny a reaktív oxigén gyökökre Ischémiás ok: véráramlás ischemia szabadgyök képződés Oxydatív stress: korellál a hyperglycaemia mértékével lsd. előbbi kettő Neurotrofikus faktorok hiánya (NGF) B./ VÉRCUKORSZINT CSÖKKENÉSSEL/HYPOGLÜKÉMIÁVAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK: Okai: 1./ Éhomi: inzulin termelő daganat súlyos májbetegség ( glukoneogenesis, glikogén lebontás) endokrin - mellékvese kéreg elégtelenség - a hypophysis elülső lebenyének elégtelensége diabeteses anyák újszülöttei 2./ Postprandiális: diabetes mellitus kezdete gyomor ürülési zavar (autonom neuropathia) gyomor resectio után (dumping szindroma) fokozott vagus tonus esetén 3./ Exogén: Inzulin vagy szulfanilurea (absulút vagy relatív) túladagolása Alkohol fogyasztás étkezés nélkül Antidiabetikum és más gyógyszer kölcsönhatása miatt (pl. szulfonamid, NSAID, β-blokkoló, ACE-gátló) 14 3./ NEUROPATHIA Az 1-es és 2-es típusú diabetesben szenvedők 60-70% -t érinti FORMÁI: Sensorimotoros perifériás neuropátia Szimmetrikus, disztális, bilaterális, a felső/alsó végtagokra lokalizálódik Bizsergő, tűszúrás szerű érzés A védelmez biztosító érzékelő funkció elvész Mono-neuropátia Diabéteszes amyotrophia Autonom neuropátia Gastroparesis diabeticorum -hasi distensio/puffadás evés után Diabéteszes diarrhea -GI stasis miatt szekunder baktérium dysbiosis Neurogén hólyag (detrusor paresis) -gyakori vizelés, incontinencia vagy retenció Csökkent kardiovaszkuláris reflex válaszok - orthostatikus hypotenzió, fixált tachycardia, légzési arrhythmia eltűnése Impotencia - keringési és idegrendszeri abnormalitások miatt Láb (neuropathiás) problémák A szervezet hypoglükémiára adott válasza: 1./ Endokrin szervek működésének fokozódása: Adenohypophysis: GH termelés Hasnyálmirigy: glucagon termelés Pajzsmirigy: tyroxin termelés Mellékvese: mellékvese kéregben: cortisol termelés mellékvese velőben: adrenalin excretio 2./ Hormontermelés változás hatásai a máj- és izomszövetre: glikogén lebontás glukoneogenesis melyek hatására nő a vércukorszint Tünetei: Nincs mindig szinkronban a vércukor szint csökkenés mértékével. 1./ Autonóm tünetek: a./ parasympathicotonia: éhség, émelygés, hányás, gyengeség b./ sympathicotonia: nyugtalanság, sápadtság, izzadás, tachycardia, tremor 2./ Központi idegrendszeri: fejfájás, hangulat zavar, ingerlékenység, koncentráló képesség csökkenése majd somnolencia, coma, légzési és keringési elégtelenség 15 16

5 I D E G R E N D S Z E R SCLEROSIS MULTIPLEX DEFINITIO: Myelinhüvely gyulladással, axon és neuron pusztulással járó, progrediáló központi idegrendszeri megbetegedés. EPIDEMIOLÓGIAI: 37. szélességi fok felett gyakoribb, (gyermekkori évek számítanak) PATHOGENESISE: neuroimmunológiai folyamat: okok hatására károsodik a vér-agy gát, így az immunredszer kapcsolatban kerül az antigénnel. antigén: myelin bázikus protein (MBP) és oligodentrocyta glycoprotein immunválasz: Th 1 aktiváció sejtes, és/vagy ellenanyag-mediált A betegség teljes időtartama alatt: gyulladás, apoptosis, degeneráció Immunfolyamat hatása: γ-interferon, IL-1, Il-6, TNFα hatására kezdetben csak myelin hüvely károsodás lép fel, lassul az ingerületvezetés később az oligodendrocyták is károsodnak, ezzel elvész a remielinizációs lehetőség is TÍPUSAI-LEFFOLYÁSA ALAPJÁN: 1./ Relapszusokkal, remissziókkal tarkított 2./ Progresszív: a./ primér b./ szekunder Agy térfogata Klinikai lefolyás OKAI: genetikai: családi halmozódás nőkben gyakoribb környezeti: kórokozók (vírus, baktérium) polysaccharidja 19 20

6 DIAGNÓZIS: vízuális (látótéri), agytörzsi (hallólérgi) és somatoszenzoros kiváltott potenciállal LEFOLYÁSA/SZAKASZAI: 1./ Préklinikai: tünetmentes szak (véletlenül derül ki, MRI-n, agyi, vagy gerincvelői plakkok) 2./ Relapszusok-remissziók szakasza: megjelennek a klinikai tünetek, amiket tünetmentes szakaszok szakítanak meg 3./ Szekunder progresszív fázis: magatehetetlenségig súlyosbodó szak KLINIKAI TÜNETEI: Látóideg károsodás - kettőslátás, látászavar Arcideg, trigeminus fokozott érzékenysége (fájdalom) Gerincvelő károsodás: fájdalom, zsibbadás, bénulás Cerebrális károsodás: gyengeség, fáradékonyság, ataxia Incontinencia, Beszéd és nyelés zavar, Légzés zavar A./ PARKINSON BETEGSÉG: NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK DEFINITIO: Hypokinetikus mozgászavarral járó, progresszív neurodegeneratív betegség. KOCKÁZATI TÉNYEZŐI: A PARKINSON BETEGSÉG KIALAKULÁSÁNAK VALÓSZÍNŰSÉGE: Biztos a kialakulása: idős korban, férfiakban Nagyon valószínű: korai Parkinzon megjelenése a monozigóta ikerpárban Valószínű: pozitív családi anamnézis esetén Lehetséges: környezeti tényezők hatására: herbicid, peszticid, nehézfém, oldószer, feji trauma Protektív hatású: a dohányzás OK: ÖRÖKLÖTT /FAMILIÁRIS: Mitochondrium és az ubiquitin proteosoma rendszer (UPS) (esetek 15 %) zavarát okozó kóros gének domináns mutációja: az α-synuclein génnek, recesszív mutációja: a parkin, a PINK1, a DJ-1 génnek korai életkorban jelentkezik SZERZETT/SPORADIKUS: környezeti tényezők: toxinok, peszticidek, gátolva a (esetek 85 %) complex I működését, mitochondrium dysfunctiot okoznak késői életkorban jelentkezik 23 24

7 PATHOMECHANIZMUS: - Domináns gének mutációja, oxidatív stress, valamint a dopamin oxidációja α-synuclein aggregációt előidézve mitochondrium és UPS károsodáshoz vezet - Recesszív gének mutációja, protein aggregáció nélkül vezet dopamin sejtek pusztuláshoz a mitochondrium oxidatív károsodás elleni védelme az oxidatív károsodások kiterjedt és szelektív dopaminerg neuron pusztulást eredményez a substancia nigrában TÜNETEI: MOZGÁSZAVAROK: - nyugalmi tremor (mozgásra csökken, alváskor szünetel) megjelenési sorrend: kéz, kar, láb, de érintett lehet: az állkapcs, a nyelv, a homlok, a szemhéj is Elpusztult neuronok - Lewy testek Megmaradt neuronokban - Lewy neuritok: ic. lipid és protein (ubiquitin és α-synuclein) Aggregátumok - bradykinesia / lassú mozgás, - tartási rendellenesség / flexiós testtartás - akinesia / nehézkesen indul az akaratlagos mozgás csoszogva lép és fut a súlypontja után (nehéz indulás után felgyorsul) - izom rigiditás (fájdalmas lehet), karon fogaskerék szerű tünet - maszkszerű arc - hypovolaemiás beszéd, - micrographia 27 AUTONÓM IDEGRENDSZERI ZAVAR székrekedés, vizelési zavarok, ortostatikus hypotensio KOGNITÍV FUNKCIÓK ZAVARA demencia, depressio PARKINSONIZMUS: DEFINITIO: A parkinson betegség néhány tünetét mutató, szekunder módon kialakuló mozgászavar. OKAI: Gyógyszer neuroleptikum, encephalitis, strok 28

8 B./ HUNTINGTON KÓR: DEFINITIO: Hyperkinetikus mozgászavarral járó, progresszív neurodegeneratív betegség. OKAI: Genetikai: domináns öröklődésű A 4. kromoszóma Huntingtin génjének mutációja. A kóros Huntingtin génben megnő a CAG tripletek száma. Tripletek száma: egészséges emberben 11-34, Huntington kórban (minél magasabb ez az érték, annál korábbi életkorban jelentkezik a betegség) Ennek eredményeként megnő a Huntingtin fehérje glutamin tartalma. PATHOMECHANIZMUSA: Mutáció hatására csökken a striátum: GABA acetylcholin és glutamát szintje A mutáció fokozza a glutamát toxicitást, annak ellenére, hogy mennyisége csökkent. Degenerációs folyamatok jönnek létre: a striátumban, a többi bazális ganglionban a cortexben TÜNETEI: MOZGÁSZAVAR: chorea: gyors, irreguláris, akaratlan, csapkodó mozgás DEMENCIA, DEPRESSZIÓ

9 C./ ALZHEIMER BETEGSÉG: DEFINITIO: A memória, a gondolkodás és a magatartás zavarával járó progresszív degeneratív betegség. HAJLAMOSÍTÓ TÉNYEZŐK: kor, stressz, vaszkuláris zavarok, alacsony iskolázottság OKAI: Környezeti tényezők: táplálkozás?, testmozgás?, cigarettázás Genetikai: amyloid anyagcsere zavar Korai megjelenésű (60 év alatt): - családi halmozódású 21. kromoszóma mutáció: kóros amyloid precursor protein (APP) keletkezik 14. kromoszóma mutáció: presenilin I (PSEN-1)mutáció miatt kóros γ secretáz keletkezik, ami nem tudja bontani a normál aminosav összetételű APP-t 1. kromoszóma mutáció: presenilin II (PSEN-2) mutáció Késői megjelenésű: - koleszterin anyagcsere zavar ApoE ε4 allél mutáció Lipoprotein 3 allél mutáció (ε2, ε3, ε4) 19 kromoszóma rendellenesség PATHOMECHANIZMUSA: Okok hatására: 1./ β amyloid protein extracelluláris felszaporodása: szenilis plakkok jönnek létre neuron károsodás 2./ Hyperfoszfatált tau protein intracelluláris felszaporodása: apolipoprotein E az aggregációjukat neurofibrillális kötegek keletkeznek microglia proliferáció jön létre, és gyulladásos folyamatok alakulnak ki 3./ Neurotranszmitter hiány lép fel: Ach, NA, serotonin, glutamát, GABA 4./ Gyulladásos jelensége és oxidatív stressz jön létre: oxidatív gyök képződést eredményez: okai: β amyloid felszaporodása a mikroglia/agyi macrophag aktivitás CAT aktivitás hatása: fehérje oxidáció lipid oxidáció reactív cytotoxikus aldehydek képződnek a fibrilláris kötegekben vas és alumínium rakódik le 35 36

10 LEFOLYÁSA/PROGRESSZIÓ FOKOZATAI: 1./ Korai: személyiség változás apáthia, irritabilitás 2./ Kifejlett: kognitív károsodás belátó képesség még jó 3./ Késői: belátó képesség megszűnt 5-10 év múlva halál (fertőzésben)