NEM STEROID GYULLADÁSGÁTLÓK, RHEUMATOID ARTHRITIS ÉS KÖSZVÉNY KEZELÉSÉBEN HASZNÁLT SZEREK

Átírás

1 NEM STEROID GYULLADÁSGÁTLÓK, RHEUMATOID ARTHRITIS ÉS KÖSZVÉNY KEZELÉSÉBEN HASZNÁLT SZEREK NSAIDS fõleg a gyulladás vascularis fázisát gátolják acut és chronicus folyamatokban. Gyulladás Célja: káros ágens eliminálása (hasznos), káros mellékhatás a szövetkárosítás Fázisai: 1, acut vascularis (permeabilitás, oedema) 2, cellularis ( fagocita és kereksejt infiltráció) 3, chronicus proliferatív Mediátorai: histamin, 5-HT (vasodilatatio, permeabilitás ), bradikinin(vasodilatatio, fájdalom) ICAM-1, VCAM-1, selectinek, PAF, complement, interleukinek, PDGF, citokinek Ciklooxigenáz enzim: gyulladásos mediátorok szintézise arachidonsavból (prostaglandinok) z COX-1: gyomorban vvt.-ben, vesében z COX-2: gyull. mediátorok szintézise, ezt endotoxinok, citokinek indukálják NSAIDS ÉS NEM KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Hatásmechanizmus: gyulladás, fájdalom, láz csillapítása a COX gátlása révén COX-2figyull. gátlás COX-1fi ulcerogén mellékhatás COX-1 gátlás > COX-2 gátlás: indometacin, sulindac, ASA, piroxicam, ibuprofen COX-1 gátlás = COX-2 gátlás: diclofenac, naproxen COX-1 gátlás < COX-2 gátlás: nabumeton, meloxicam, etodolac + superoxid képzõdés{, leukocyta aggregáció/adhézió gátlása, lysosomális enzimek felszabadulásgátlás Therápiás és mellékhatások 1. Gyulladásgátlás 1PG hatások gátlása: pír, oedema, fájdalom gátlása; sejtmigrációt nem gátolja, sõt fokozhatja 2Ha nincs szabadgyök képzõdésgátlás, hosszútávon szövetkárosodást fokozzák 3Alkalmazás: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica, Reiter-kór 4Csak tüneti kezelés, progressiót nem befolyásolják 1. Fájdalomcsillapító hatás PGE2 a gyulladásos fájdalom mediátora; enyhe közepesen erõs, chronicus gyull. fájdalmakban, postop. Fájdalmakban, bizonyos fejfájásokban, fogfájásban, szülés utáni fájdalmakban, csontmetastasis okozta fájdalmakban adható 3. Lázcsillapítás pyrogénfiil-1 felszabadulás fi PGE2 szintézis fi hõmérséklet normál testhõmérsékletre nem hatnak 4. Thrombocyta aggregáció gátlás TXA2 szintézis csökkentés miatt. Ha ez irreversibilis (ASA), nagyon tartós gátlás Therápiásan emboliákban, profilaxisként; mh: vérzési idõ 1. Egyéb haematológiai hatások Igen ritkán agranulocytosis, aplasticus anaemia ( indometacin, fenilbutazon, aminophenazon esetén gyakrabban) 6. GI-rendszerre gyakorolt hatás

2 - hányinger, hányás, hasmenés, erózió, fekély, vérzés - PGE2fi gyomorsavszekréció{, nyh. Barrier funkció, mucus tem., H+ visszadiffúzió{ ezek a funkciók kikapcsolódnak - Direkt irritatív hatás: e gyógyszerek szerves savak, a gyomor ph-n protonálódnak, sejtbe bediffundálva ott deprotonálódnak és felhalmozódnak fi sejtpermeabilitás fi H+ visszadiff. nem savas karakterû vegyületek ezt kevésbbé okozzák - Gyomornyh. Károsítás csökkentése: étkezés után bõ folyadékkal bevenni; slow release és enteric coated készítmények(chr. Gyull.-ban, acutban nem jó); szintetikus PGE1-analóg, misoprostol adása veszélyeztetett betegeknél 1. Vesére gyakorolt hatás - egészséges emberen vesefunkciók nem változnak, DE szívelégtelenség, cirrhosis, chr. Vesebetegség esetén localis PG keringésfenntartó szerepe kiesik fi GFR{, acut veseelégtelenség alakulhat ki - só- és vízretenció ( PG gátolja a Cl- és vízvisszaszívást + ADH hatást) - Hyperkalaemia ( angiotenzin rendszer gátlása) - Chr. Interstitialis nephritis, papillanecrosis, acut veseelégtelenség ( toxicus károsodás hosszú szedés miatt) 18. Ductus arteriosusra hatás - PG alapvetõ a ductus nyitvatartásában fi terhesek kezelésekor a magzati ductus záródhat ; ductus persistens esetén NSAID therápia jó lehet 9. Méhre, terhességre, szülésre gyakorolt hatás PGE, PGF fi erõs méhösszehúzó fi ennek gátlására dysmenorrhoeában PGF2a fi szülés elõtt fi 32. Hét elõtt koraszülés megelõzésére adható, de ductus Záródhat ; szülés elõtt beadva vérzés, szülés elhúzódhat ; terhesség alatt legbiztonságosabb Kis dózisú ASA ( nagy dózisban teratogén) 10. Hypersensitiv reakció néha urticaria, asthma, rhinitis, anaphylaxia fi PG gátlás miatt LT termelés fokozódik, ez okozza a reakciókat. Keresztérzékenység alakul ki!!! Ritkán Stevens-Johnson sy. Interakciók Farmakokinetikai: - fehérjérõl való leszorítás+ metab. gátlásfianticoagulans hatás, oralis antidiabeticum hatás, phenytoin toxicitás - kiválasztás csökkentés : lithium, metothrexat - probenicid NSAID hatást fokozza ; aminoglikozid vérszint Farmakodinámiás: - antihypertensiv szerek (b-blokkolók, ACE-gátlók), diureticumok hatása Csökken - anticoagulansok a gyomorvérzés veszélyét növelik Csoportosítás Szerkezet szerint: szalicilátok, arilpropionsav-származékok, ecetsav-származékok, enolsavak, Fenamátok, alkanon származékok, egyéb Felezési idõ szerint: 1/ Rövid (< 6 h) T ½-û: ASA, indometacin, diclofenac, tolmetin, etodolac, Ibuprofen, proquazon stb. 2/ Hosszú (>10 h) T ½-û: piroxicam, naproxen, nabumeton, sulindac Gyulladásgátló hatékonyság szerint: 1/ analgetikus és erõs gyull. gátló hatás: szalicilátok, ecetsav- Szárm.-ok, oxicamok 2/ analgetikus és kp. Erõs-gyenge gyull. gátló hatás: propionsavszárm.-ok, fenamátok 3/ analgetikus és minimális gyull. gátló hatás: paraaminofenolszárm.-ok

3 Szalicilsav-származékok Salix alba fûzfafajta kérgébõl vonták ki elõször, 1860-ban Kolbe és Lantemann kidolgozta a nagyüzemi szintézist fenolból. Kémia: ortho-oh- benzoesav= szalicilsav fi erõs gyomor nyh. Izgató hatás Ortho-OH csoport nagyon fontos a therápiás szempontból Acetilált származékok: acetil-szalicilsav(asa), acetilszalicilsav-caco3 Nem acetilált származékok: Na-szalicilát, salsalat (RA kezelésére), metilszalicilát ( kenõcsben helyi hyperemizálásra) Hm.: acetilálja a COX-ot fiirreverzibilis gátlás; lizoszomális membránstabilizálás, leukocyta migráció/ Adhézió gátlás, gyull. tovaterjedés gátlás Hatások: 1/ fájdalomcsillapításfi enyhe és kp. Erõs fájdalmakban: fejfájás, arthralgia, myalgia, fogfáj. 2/ lázcsillapítás fi centralisan, a preopticus areara hatva; toxicus adagban lázkeltõ 3/ gyull. gátlás: rheumatoid arthritis alapgyógyszerei fi duzzanat, fájd.{, deformitást késlelt. 4/ húgysavkiválasztás fi alacsony dózisban elimináció{, igen nagy dózisban 5/ vérre hatás: vérzési idõ nõfi 8-11 napig tart 8 ( thr. életideje); tilos adni: májbetegség, hemophilia, K-vit. hiány, mûtétek elõtt lehetõleg 1 hétig mg/nap dózisban coronaria és agyi thrombosis gátlásafitxa2 szelektív gátlása; mellékhatás ritkán thrombopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis 6/ légzés: direkt és indirekt légzésfokozásfico2 term., oxidatív foszforilláció szétkapcsolás légzõközpont izgatás toxicus adagban légzésdepressio 7/ sav-bázis egyensúly: intenzív szalicilát therápia során kezdetben resp. alkalózis a hyperventilláció miattfi HCO3- elimináció fi ph visszaáll toxicus dózisban metabolikus és resp. acidózis a légzõkp. Depressio, HCO3- elimináció fokozódás és savak akkumulálódása miatt 8/ vese: ld. Ált. Rész, vesekárosodás ritka, kivéve kombinációban 9/ máj: nagyobb dózisok után májenzimek, ritkán hepatomegalia, icterus; Reye-syndroma ethiopathogenezisében szerepe vanfi bárányhimlõ, influenzavirus fertõzés során szedett szalicilát precipitálja, ezért ilyenkor gyerekeknek tilos adni 10/ szénhidrát anyagcsere: vércukor{, nagyobb dózisban hyperglykaemia 11/ oxidatív foszforilláció: szétkapcsolás, testhõ, toxicus adagban láz 12/ GI-rendszer: hányinger, hányásfi localis irritáció, CTZ-izgatás; fekély, fekélykiújulás, vérzésfi vashiányos anaemia, fekélyes anamnesis esetén NE adjuk nem acetilált származékok kevéssé károsítják a gyomrot 13/ kir: nagy dózisban fülzúgás, hallás{, szédülés, hányás, zavartság(szalicilismus), görcsök késõbb depressio, coma 14/ terhesség: újszülõtt ttömege{, vérzések, elhúzódó szülés 15/ hypersensitiv reakciók Farmakokinetika: oralisan jól felszívódnak, minden váladékba kiválasztódnak. Gyull. gátló dózis 20-30mg/100ml, a fájd. Csill. Dózis 6-szorosa %-ban kötõdik a plazmafehérjékhezfi sok interakció. Metabolitjai a vizelettel ürülnek. Alkalmazás: - lázcsill., fájdalomcsill. fi mg/4 óra; gyulladáscsökkentés 4 g fölött/nap; RA, acut rheumás láz, SLE-arthritis stb. - Thr. aggregáció gátlására - Terhességi hypertonia, preeclampsia Szalicilátmérgezés: mg/100ml-nél fülzúgás, fejfájés, alkalosis, hyperpnoe - 75 mg/100ml-nél légzésdepressio, acidosis, láz, dehidráció, görcs, coma - halálos adag g - therapia: iv. NaHCO3 oldat és glukózoldat adása

4 Arilpropionsav-származékok Ibuprofen - fájdalom-, gyulladás-, hõcsökkentõ hatás + fehérvérsejtmigráció gátlás (naproxen) - köszvényben is hatékony; 99%-ban kötõdik a pl. fehérjékhez - anyatejbe bejut, ezért szoptatáskor ne adjuk! - Antidiabeticumok és anticoagulansok hatását nem befolyásolják - Aspirinnel együtt adva gyull. gátló hatás{ Ízületi résben tartósan magas konc.-t ér el, jól tolerálható, dysmenorrhoeában is adható. Mh.: fülzúgás, GI-panaszok, ritkán asepticus meningitis Naproxen Hosszú felezési idejû, különösen jó dysmenorrhoeában, adható musculoskeletalis megbetegedésekben, synovitisben, sebészi fájdalmakban Ketoprofen lizosoma membr. Stabilizáló Flurbiprofen synovialis folyadékban magas conc.-t ér el Fenoprofen pro drug Ecetsav-származékok Indometacin Nagyon erõs, igen hatékony COX gátló ( COX-1>COX-2); analgetikus, hõcsökkentõ, köszvényellenes, fvs-migrációt gátol. Mh.: igen gyakoriak, GI-nyh. Károsító, erõs ulcerogén, diarrhoea,súlyos fejfájás, szédülés, thrombopenia, aplasticus anaemia, hypersnsitiv reakciók. Indikáció: acut köszvényes roham, RA, osteoarthritis, pericarditis, pleuritis, Hodgkin-kórban kialakuló láz, ductus Botalli zárására Sulindac pro drug Etodolac COX-2 > COX-1 Diclofenac ( Cataflam, Voltaren) Synovialis folyadékban accumulálódik. Alkalmazás: RA, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica, postop. Fájdalmak, dysmenorrhoea, szemészetben postop. Gyull. csökkentésére. Mh.: GI-hatások, májenzim, folyadékretenció, bõrkiütések, kir-tünetek. CI.: terhesek, gyerekek szoptatás alatt. Enolsavak Oxicam-származékok Hosszú hatásidõ, elég a napi egyszeri adagolás. Piroxicam (Feldene, Hotemin) Igen hatékony gyull. gátló, jól tolerálható. Mh.: fõleg GI-panaszok. Leukocyta aktiválódást is gátol. Alk.: gyull. gátlásra, dysmenorrhoea, postop. Fájdalmakban Tenoxicam igen hosszú hatásidõ Meloxicam ( Movalis) COX-2 gátlás > COX-1 gátlás. Alk.: osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica, RA. CI.: terhesek, szoptatók, gyerekek, aktiv pepticus fekély, súlyos máj- és veseelégtelenség. Oralisan jól felszívódik, metabolitjai vesén át és a széklettel ürülnek. Mh.: GI-panaszok, anaemia, bõrkiütés, pruritus, fejfájás, szédülés, palpitáció, vny.emelkedés Pyrazolon-származékok

5 Phenylbutazon Analgetikus és antipiretikus hatás gyengébb, igen erõs gyull. gátló hatás. Gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját. Erõsen toxicus. Mh.: gyakoriak, GI-panaszok, erõsen ulcerogén, aplasticus anaemia, agranulocytosis, fejfájás, szédülés, idegesség, só- vízretenció. CI.: máj- és vesebetegek. Oralisan jól felszívódik, pl. fehérjékhez erõsen kötõdik. Egyik metabolitja aktív és akkumulálódik. Ind.: köszvény, RA, ízületi gyull.-ok rövid (< 1 hét) kezelésére, felületes thrombophlebitisek, lokalis gyul.gátlásra kenõcsben. Gyakran kombinálják prednisolonnal. Sulfinpyrazon erõs húgysavürítõ hatás, köszvényellenes szer Azapropazon COX gyenge gátlója, kevésbé toxicus, nem okoz agranulocytosist. Ind.: RA, acut köszvény Phenazon, Aminophenazon (0,1-0,5 g), Noraminophenazon (0,5-1,0 g) Erõs fájdalom- és lázcsillapító hatás, gyenge gyull. gátló hatás is van, spasmolyticus hatás is van. Mh.: émelygés, hányás, étvágytalanság, urticaria, agranulocytosis Fenamátok Mefenaminsav, meklofenaminsav, flufenaminsav, nifluminsav Rövid hatású, analgeticumként használjuk. Mh.: diarrhoea, dyspepsia Alkanon-származékok Nabumeton nem savas karakterû, szelektív COX-2 gátló, pro drug, hosszú hatású. Alk.: RA, osteoarthritis. Mh.: fejfájás, fülzúgás, szédülés, bõrkiütés Egyéb szerek Proquazon nem savas karakterû, gyomornyh.-t kevésbé irritálja. Alk.: ízületi gyull., bursitis, tendinitis Paraaminophenol (anilin) származékok Analgetikus és hõcsökkentõ hatás, nincs köszvényellenes és gyull.gátló hatás, nincsenek GI-mellékhatások, és nem hatnak a thr. aggregációra. Phenacetin analgeticus kombinációkban. Mh.: hemolyticus anaemia, methemoglobinaemia, eufória, tubularis necrosis, elvonásakor nyugtalanság fejlõdhet ki. Paracetamol Phenacetin aktív metabolitja, gyenge COX gátló, fájd. És lázcsillapító, gyull.gátlás nincs. Mh.: allergiás bõrreakció, nagy dózisoknál májkárosodás fi máj konjugáló kapacitása csökken, a toxicus N-acetil-p-benzoquinon felhalmozódik. E metabolit glutation konjugáció révén inaktiválódik, ezért therápia: acetilcystein adása ( glutationképzés fokozás), methionin, cystein adása ( konj. Fokozása). Gyorsan felszívódik. Alk.: láz- és fájdalomcsillapítás. Max. napi adag 4 g. Pyridopirimidinek Rimazolium Nem COX gátló, nem gyomor nyh. Izgató, fokozza a kábító fájdalomcsillapítók analgetikus hatását, de légzõkp. Izgató hatású. Coxib osztály Rofecoxib (Vioxx) Csak a COX-2-t gátolja, a COX-1-re még a therápiás dózis 80-szorosánál sem fejt ki hatást. Kevesebb GI- mellékhatás. Alk.: osteoarthritis. Jól tolerálható, hosszú hatású, napi egyszeri adagolás. CI.: súlyos máj- és vesebetegség, pangásos szívelégtelenség, terhesség, szoptatás, GI-rendszeri vérzés. Kevés interakció. Rheumatoid arthritisben használt egyéb szerek Ha egyéb NSAID-ok nem hatnak és a betegség progrediál

6 Aranysók, penicillamin, chloroquin, levamisol, sulphasalazin, immunsuppr. Szerek esetén csak 3-6 hónapos kezelés után van hatás, progressziólassulás Kortikoszteroidoknál azonnali, drámai hatás Aranysók Aurothiomalat Na, Auranofin Hm.: fvs. Migráció gátlás, fagocitózis gátlás, lizoszómamembr. stabilizálás, IL-1 term. gátlás. Elsõként választandó szer, egyéb gyull.-okban hatástalan. Mh.: bõr és nyh. Károsodás, vese-, máj-, vérképzéskárosodás, encephalopathia, neuropathia. Parenteralisan adagolják, mert per os rosszul szívódnak fel. Pl. fehérjéket erõsen köti, bizonyos szövetekben felhalmozódik. T1/2 1 hónap. Ha 4 hónap alatt nem hat, nem is fog. Penicillamin Immunfolyamatok módosítása; fémionokkal kelátot képez, ezért Wilson kórban is jó. Mh.: GI-tünetek, bõr és nyh. Tünetek, proteinuria, myastenia gravis. Aranysókat megköti, azokkal nem kombinálható. Antimaláriás szerek Chloroquin, hydroxychloroquin chemotaxis{, lymphocyta proliferáció{, lizoszómamembr. stabilizáló, O2 gyök képzõdés{. Remissziót eredményezhet, progressiót nem gátolja, kevésbé toxicus, de kevésbé hatásos. Mh.: retinakárosodás (akkumuláció), bõrléziók, idegrendszeri tünetek, leukopenia. Levamisol Immunstimuláns: chemotaxis, T-ly. aktivitás Sulfasalazin Bélben felszabaduló sulfapiridin komponens felelõs a hatásért Immunsuppressiv szerek Csak súlyos, életveszélyes, egyéb kezelésre nem reagáló esetekben. Súlyos mellékhatások: carcinogén hatás, csontvelõ-depressio, májkárosodás Methotrexat Dihidrofolát-reduktáz gátló; alacsony dózisban már a betegség elején is adható. Mh.: hányinger, nyh. Ulcerációk, májkárosodás, csontvelõ-depressio Azathioprin, cyclophosphamid Még hatásosabb, de toxicusabb Chlorambucil extrém toxicus cyclosporin nephrotoxicus, csontvelõt nem károsítja Glukokortikoidok Súlyos belszervi manifestációk, egyéb therápiára resistens esetekben kombinációban. Porckárosodást nem állítja le, csak a gyull.-t csökkenti. Köszvényellenes szerek Hyperurikaemia okai: 1/ húgysav elimináció{: vesebetegség, gyógyszerek(diureticum, szalicilát, Nikotinsav) 2/ húgysavképzõdés : enzimdefektus, nagyfokú sejtpusztulás (citostaticus th.) NH4+ Na-monourát formájában ízületekben lerakódik, gyull. keletkezik, és önrontó kör alakul ki Fehérvérsejt migráció gátlása Colchicin Fvs.-ben tubulinhoz kötõdik, mikrotubuluspolimerizációt gátoljafi migráció, fagocitózis elmaradfi önrontókör elmarad.

7 Nagyon specifikus a köszvényre. Mh.: hasmenés, hányás, hajhullás, csv.depressio, vesekárosodás, nagy adagban kégzés- és szívbénulásos halál Gyulladásos reakciót gátló vegyületek NSAID-ok Indometacin: ha colchicint nem tolerálja a beteg v. hatástalan kb. 5 napig Phenylbutazon: acut köszvényes rohamban, 3 napon túl nem adható Piroxicam, ibuprofen, naproxen Glukokortikoidok elõbbi szerek hatástalansága esetén Húgysavszintézist gátló vegyületek Allopurinol Xantin-oxidáz nem kompetitív gátlószere. Az enzim alloxantinná alakítja, ez szintén aktív és hosszú T1/2-û. Se urát{fi tophusok feloldódnak. Mh.: hypersensitivitás, exfoliativ dermatitis, hányinger, hányás, neuritis, vasculitis Húgysavürítést fokozó szerek Húgysav proximalis tubulusban reabsorbeálódik, distalis tubulusban secretálódik. Ezek a szerek szerves savak, versengenek a húgysavvalfi kis konc.-ban a szekrécióért verseng, ezért urátszintet emeli, acut rohamot okozhat (mindig colchicinnel együtt adni). Nagy dózisban rebszorpciót is gátolja, így urátszint{. Probenicid Acut rohamban nem jó. Mh.: GI-panaszok. Adagolása során urátkristályok válhatnak ki a vizeletbenfi ph-t 6 fölé emelni + bõ folyadék fogyasztás. Interakciók: indometacin, cefalosporinok, tiazidok, penicillin tubularis szekrécióját gátolja. Aspirinnel egymás hatását antagonizálják. Sulfinpyrazon Thr. aggregáció gátlás, enyhe gyull. gátlás. Kombinálható probeniciddel, aspirinnel együtt nem adható.