Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós. Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Zeher Margit

Átírás

1 FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Zeher Margit Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben...3 /Gastrointestinal symptoms and characteristics in autoimmune patients/ Prof. Sütő Gábor Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben...7 /Characteristic articular deviations in autoimmune and autoinflammatory diseases/ Dr. Horváth Ildikó Fanny Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben...13 /The inflammation of muscles in autoimmune disorders/ Dr. Griger Zoltán Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben...19 /Ophthalmological deviations in systemic autoimmune disorders/ Dr. Kemény-Beke Ádám Az oralis mucosa érintettsége autoimmun betegségekben...24 /Affection of the oral mucosa in autoimmune diseases/ Prof. Nagy Gábor, Dr. Dézsi Anna Az autoimmun betegségek bőrtünetei...32 /Skin symptoms of autoimmune diseases/ Prof. Szegedi Andrea Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: évre 2015,- Ft + 5% áfa 1

2 Focus Medicinae FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Tisztelt Olvasó! Szeretettel ajánlom figyelmébe a Focus Medicinae jelenlegi számát, melyben az autoimmun és az immun-inflammatoricus betegségek egyes aspektusaival foglalkozunk. Mivel ezen kórképek tünetei sokfélék, szerteágazóak, általában több szakember találkozhat velük. A tünetek sokszor az egyes betegségekben nagyon hasonlóak, ugyanakkor egy-egy tünet csak az adott betegségre specifikus. Ezért választottuk a jelenlegi formát a leggyakoribb tünetek bemutatására. A szakma jeles képviselőinek írásaiból megismerhetjük a gastrointestinalis tüneteket és jellegzetességeket, az ízületi és izomgyulladásos folyamatokat, a szemészeti-, szájnyálkahártya-, és bőrtüneteket. Az autoimmun betegségek tüneteinek ilyen formában történő leírása ritka, egy-egy idegen nyelvű könyvben található meg. Úgy gondolom, hogy a cikksorozat az adott szakterületen hiánypótló és a szakmai továbbképzést szolgálja. Remélem, hogy a kedves olvasók is hasznosnak találják a cikkeket, és a mindennapi gyakorlatban segíteni fogják a munkájukat. Prof. Zeher Margit ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt magyar nyelvű absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvű absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: sor 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesz tőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), , 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket -en adják le szer kesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

3 Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben Prof. Sütő Gábor PTE KK Reumatológiai és Immunológiai Klinika, Pécs Összefoglalás: Az immunológiai és gyulladásos folyamatok egyre részletesebb megismerése lehetővé tette a gyomorbélrendszer immunológiai betegségeinek pontosabb leírását. Az autoimmun folyamatok egyrészt primeren a gyomor bélrendszert károsítják, és egyéb szervek, szervrendszerek megbetegedése másodlagos. Ebbe a csoportba tartozik az anaemia perniciosa, a coeliakia, az autoimmun enteropathia és a colitis ulcerosa. Nagyobb csoportot alkotnak a szisztémás autoimmun betegségek, amelyek során a gastrointestinum érintettsége a sokszervi gyulladásos megbetegedés részjelensége. Ezek az elváltozások nagyon szerteágazók. Neuropathia, a neurotransmissiot gátló antitestek, vasculopathia vagy vasculitis okozta perfúziós zavarok, lokális gyulladás, kötőszövet képződés vezet változatos funkcionális és morfológiai eltérésekhez. A klinikai megjelenési formák is széles spektrumot ölelnek át, enyhe funkcionális következménytől - mint oesophagus reflux betegség -, egészen az életet veszélyeztető állapotokig - mint gastrointestinalis perforáció acut hassal terjednek. Kulcsszavak: autoimmun, gyulladás, gastrointestinalis, colitis Summary: The more detailed knowledge about the immunological and inflammatory processes led to the possibility to understand autoimmune diseases of the gastrointestinal tract. Autoimmune inflammation may directly damage the gastrointestinal system resulting in secondary organ dysfunction or failure. These diseases include pernicious anaemia, celiac disease, autoimmune entropathy, ulcerative colitis. Sytemic autoimmune diseases form a larger group of diseases, where the gastrointestinal inflammation is part of multiorgan involvement. The pathology of organ damage is diverse. Neuropathy, antibodies inhibiting neural transmission, vasculopathy, vasculitis impairing blood flow, local inflammation, connective tissue deposition lead to a broad spectrum of functional and morophological disorders. The clinical appearance of these diseases form a broad spectrum. Either mild functional consequences such as esophageal reflux disease or severe life threatening conditions such as gastrointestinal perforation can be observed. Key words: autoimmune, inflammation, gastrointestinal, colitis Bevezetés Annak ellenére, hogy sok információ áll rendelkezésre a gyulladásos folyamatokról, az autoimmun betegségek kialakulása és a hátterében álló okok nem ismertek. A gyomor bélrendszer számos patológiás folyamatában lehet felismerni autoimmun gyulladásos mechanizmusokat. Ezek egy része primeren, a gyomor-bélrendszert érinti, de sokszor társulnak szisztémás autoimmun betegségekhez. A gastrointestinalis tractus autoimmun betegségei Ezek a kórképek a gyomor-bélrendszert betegítik meg, a gyulladásos folyamat elsődlegesen itt zajlik. Sokszor társulhatnak más betegségekhez, illetve másodlagosan pl. felszívódási zavart okozva károsítják a szervezetet (2). Autoimmun atrophiás gastritis Az autoimmun gyulladás a corpust és a fundust érinti. Hosszabb távon a mucosa sorvadásához, gastricus atrophiához vezet. Ugyanakkor hypergastrinaemia miatt a mirigyek nyakában lévő éretlen nyáksejtek hyperplasiaja és enterochromaffin-szerű (ECL) sejt irányban történő differenciálódása jön létre. Ez a folyamat hajlamosít az ECL-dagnatok és adenocarcinoma kialakulására. Állatkísérletekből ismert, hogy a parietalis sejt protonpumpája szerepel autoantigénként, és számos gyulladásos mediátor (TNF-α, IL-17, IL-21) mennyisége megemelkedik a mucosaban, valamint felgyorsul a mucosa sejtek apoptosisa. Mivel a Helicobacter plyori és a protonpumpa között van molekuláris mimikri és a betegek 30-65%-a H. pylori hordozó, ennek a baktériumnak lehet szerepe a gyulladás elindításában. A betegség klinikai jellemzője a parietalis sejt ellenes és az intrinsic faktor ellenes antitestek jelenléte. Ez utóbbiak vezetnek a B12 vitamin hiányához. Coeliakia Krónikus autoimmun betegség (5). Genetikailag fogékony (HLA-DQ2, -DQ8 hordozó) egyénekben a lisztben található glutén akár teljes boholyatrophiához vezető gyulladást hoz létre a vékonybél területén. Típusos esetben a betegség gastrointestinalis tünetekkel jár: laza, nagy mennyiségű széklet, steatorrhea jelentkezik fogyással, gyermekeknél a fejlődésben való elmaradással. Felnőttben gyakran jár atípusos megjelenéssel. Immunológiai jelentőségét az adja, hogy gyakran társul egyéb immunológiai betegséggel: IgA hiány, 1-es típusú cukorbetegség, pajzsmirigy gyulladás, májbetegség, Sjögren szindróma. A betegséget immunszerológiai vizsgálat (szöveti transzglutamináz, gliadin, deamidált 3

4 Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben gliadin, endomysium ellenes antitestek), valamint vékonybél biopszia (gyulladás és villus atrophia) erősíti meg. A glutén megvonására az esetek jelentős részében a betegség gyógyul, a társult betegségek is regrediálhatnak. Terápia refrakter esetekben immunszuppresszió bevezetése is indokolt lehet. Autoimmun enteropathia Az autoimmun enteropathia elsősorban csecsemőkben fordul elő, de felnőttkorban is kialakul. A vékonybél szövettana villosus atrophiát mutat, valamint a betegek szérumából anti-enterocyta antitestek mutathatók ki immun-diszreguláció jeleivel. Az enteropathia része lehet veleszületett szindrómáknak. Immun diszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia, amely X kromoszómához kötött (IPEX) az egyik kórkép, a másik az autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ectodermalis dystrophia (APECED). Az IPEX hátterében a FOXP3 gén, az APECED mögött az AIRE gén mutációját írták le. Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa a vastagbél krónikus gyulladása. Kialakulásában a nyálkahártya kóros immunválasza áll, amely a megnövekedett intestinalis permeabilitás következtében jön lére. Ez utóbbi a felgyorsult mucosalis apoptosis eredménye, és a submucosalis immunrendszer luminális antigénekkel való fokozott expozíciójához vezet. A betegség létrejöttében az autoimmunitásnak is szerepet tulajdonítanak mivel különféle autoantitesteket lehet kimutatni ezeknél a betegeknél. Klinikai jelentősége a panca-nak van, de ez nem az anti-mpo ellenes autoantitest, hanem atípusos panca, rendszerint a bakteriális permabilitást fokozó protein elleni antitest. A szisztémás autoimmun kórképek gastrointesztinalis vonatkozásai Ezek a kórképek egyszerre sok szervet, szervrendszereket támadnak meg. A gyomor-bélrendszer megbetegedése nem izolált, hanem a sokszervi érintettség része. Scleroderma A szisztémás sclerosis (SSc) ismeretlen eredetű krónikus autoimmun betegség. Jellegzetessége a kötőszövet lerakódása a bőrben és a belső szervekben. Habár elsősorban a bőr érintettsége hívja fel a figyelmet a betegségre, a kimenetelt a belső szervek érintettsége határozza meg. Ezek közül is a cardiopulmonalis és renalis érintettség a meghatározó. A gyomor-béltraktus bármely része érintett lehet. Az alapbetegségre jellemző vasculopathia és kötőszövet lerakódás mellett a simaizom sorvadása, neuropathia, autoimmun jelenségek, így kolinerg transzmissziót gátló M3 receptor allenes autoantitestek felelősek a betegség kialakulásáért (8). A tápcsatorna legfelső szakasza a szájüreg. A szájnyílás aperturájának csökkenése, a csökkent nyáltermelés, a fogágybetegség megnehezítik a táplálkozást. A nyelőcső megbetegedése a leggyakoribb, elsősorban az ACA (anti-centromer-antitest) pozitív betegeknél fordul elő. A nyelőcsőtest dysmotilitása és az alsó nyelőcső sphinchter elégtelen zárása nyelészavarhoz és oesophagus reflux betegség kialakulásához vezet. Ez utóbbi gyomorégés formájában jelentkezik, de súlyosabb esetekben, amikor erosiok, fekélyek alakulnak ki, erősebb fájdalom, korai teltség érzés, émelygés, hányinger is fellép. Előrehaladott állapotban vérzés, fistulaképződés valamint stricturák is előfordulnak. A gyomorban egyrészt mucosalis eltérések, másrészt dysmotilitás alakul ki. A gastricus vascularis ectasia (GAVE) vagy görögdinnye gyomor endoscopos vizsgálattal látható az antrumban a hossztengellyel párhuzamos erythemas csíkozottság formájában. A lamina propria tágult, thrombotisalt kapillárisai hozzák létre ezt a képet. Társulhat anaemia perniciosaval, és gyakran okoz occult vérzést és következményes mikrocyter anaemiát. A dysmotilitas ritkán vezet teljes gastroparesishez, legygyakrabban elhúzódó gyomorürülés okozta korai teltség, dyspepsia a panasz. A vékonybél megbetegedése elsősorban szintén dysmotilitas formájában jelentkezik. A vékonybél mikrobialis kontaminációját a perisztaltika illetve annak hiánya határozza meg leginkább. A vékonybél hypomotilitas bakteriális túlnövéshez vezet. Ez nem mindig okoz súlyos panaszokat, de hidrogén kilégzési teszttel kimutatható. Ha a bakteriális túlnövés jelentős, puffadás, hasi distensio, gázképződés, hasi fájdalom, laza széklet, fogyás, a hízás képtelensége, malabsorptio (vas, B12, D-vitamin) képezi a panaszokat. A nagyon súlyos esetek vékonybél pseudo-obstructio formájában jelentkeznek. A gastrointestinalis dysmotilitas egyik igen ritka komplikációja a pneumatosis cystoides intestinalis, amely intramuralis gázképződést jelent. Klinikai következmény ritka, rupturája pneumoperitoneum kialakulásához vezet. A vastagbél hypomotilitása a colon tranzitidejének megnyúlását, székrekedést és székűrítési panaszokat okoz. A széles alapú vastagbél diverticulumok rendszerint radiológiai mellékleletként észlelhetők, klinikai következmény nélkül. Az anorectum érintettsége gyakori. A székletürítési nehezítettség mellett széklettartási zavarok rontják jelentősen a betegek életminőségét. Ezek hátterében lehet organikus ok (pl. rectalis prolapsus, rectokele, invaginatio, a belső anális sphincter atrophiája) de az innervatio károsodása (sacralis neuropathia) is szerepet játszik. A betegek jelentős része a passzív incontinentiatól szenved, a széklet csorgása alakul ki elégtelen belső anus sphinchter tónus miatt. Urge típusú incontinentia során heves székelési inger jelentkezik, amely oka leggyakrabban a szenzoros és a motoros innervatio károsodása. A hepatobiliaris rendszer érintettsége primer biliaris cirrhosis formájában szokott jelentkezni transzamináz eltérésekkel és antimitokondrialis antitest pozitivitással. 4

5 Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben Inflammaticus myopathiák A polymyositis és a dermatomyositis az inflammatoricus myopathiák közé tartozó szisztémás autoimmun betegség. Mindkét betegség a proximális izomzat gyengeségével, a dermatomyositis ezen túlmenően jellegzetes bőrjelenségekkel jár. Az inflammatoricus myopathiák szisztémás betegségek, az izomzat és a bőr megbetegedése mellett gyakran járnak a tüdő, a szív és a gyomor-bélrendszer gyulladásos elváltozásaival. A dermatomyositis az esetek körülbelül egy ötöd részében paraneoplasias eredetű. Emiatt a betegség felfedezésekor és azt követően legalább 2 évig tumorkutatás szükséges, beleértve a gyomor-bélrendszer átvizsgálását daganat irányában. Pancreas, gyomor vagy vastagbél daganat egyaránt állhat a háttérben. A gyomor-bélrendszer érintettségének leggyakoribb jele a dysphagia (1). A garat és a felső nyelőcső izomzata harántcsíkolt izom, amelynek gyulladása nyelési nehezítettséget okoz. Mivel az aspiratio veszélye nagyon nagy, ezeknél a betegeknél enterális táplálást kell bevezetni nasogastricus szonda vagy percutan gastroenteralis stoma formájában. Adekvát kezelés hatására az izomerő javulásával a nyelés helyre szokott állni. A nyelészavar kialakulhat a simaizom érintettség következtében is, de ezekben az esetekben ez inkább a társuló scleroderma vagy vasculitis következménye. Primer vasculitisek A vasculitis az érfal gyulladása, amely az általános gyulladásos tünetek mellett az érintett szerv vérkeringésének megváltozásával és annak károsodásával jár. A vasculitisek jelentkezhetnek önállóan (primer vasculitisek), de társulhatnak kötőszöveti betegségekhez, fertőzésekhez, gyógyszerszedéshez, daganatokhoz (secunder vasculitisek). A gyomor-bélrendszer érintettsége leggyakrabban a csökkent vérátáramlás okozta hypoxiából fakad (3). A nagyerek vasculitisei közül a Takayasu arteritis a mesenteriális erek vasculitisével jár, amely tünete hasi fájdalom, étkezések utáni angina abdominalis. A középnagy erek vasculitisei közül a polyarthritis nodosa érinti a mesenterialis érrendszert ischemiat, infarctust okozva. Az enyhe hasi fájdalomtól a bélinfarctus okozta akut hasi katasztrófáig terjed a klinikai kép. A közép és kis erek vasculitisei közül a granulomatosus polyangiitis és a microscopicus polyangiitis ritkán jár gastrointestinális megjelenéssel. A Churg-Strauss szindróma eosinophyl gastroenteritissel társulhat, sokszor mesenterialis vasculitis kíséretében. A Henoch-Schönlein purpura kialakulását a kiserekben lerakódó IgA tartalmú immunkomplexek jellemzik. A bőr érintettsége a legszembetűnőbb, de a vesék és a bélrendszer is megbetegszik. Gyakori prezentáló tünet a súlyos hasi fájdalom, az intestinalis kis erek és kapillárisok rupturája és a fekélyek kialakulása hematochesia megjelenését okozza. A Behcet szindróma a necrotisalo vasculitisek közé tartozik. Genitális és oralis fekélyek mellett bőrelváltozásokat, uveitist és ízületi gyulladást okoz. A betegség szisztémás jellegét mutatja, hogy sokszor alakulnak ki gyomor-bélrendszeri panaszok. Elsősorban a nyelőcsőben és az ileocoecalis régióban alakulnak ki fekélyek, amelyek perforációhoz vezethetnek. A vasculitisek okozta gyomor bélrendszeri gyulladások diagnózisa nehéz feladat. Az endoscopos kép sokszor jellegzetes, petechiák, sokszor a bél hossztengelyével párhuzamos fekélyek jelennek meg, de az endoscopos vizsgálatok nem minden esetben érhetők el sürgősséggel. Hasi CT ki tudja mutatni a bélfali oedemat, illetve angiográfia a középnagy erek érintettségére jellemző tágulatokat és szűkületeket ír le. Szisztémás lupus erythematosus A betegség a szisztémás autoimmun kórképek közé tartozik. Habár a gyomor-bélrendszer lupus eredetű megbetegedései nem tartoznak hozzá a klasszifikációs kritériumaihoz, ezek a manifesztációk gyakoriak (6). Friss SLE vagy a betegség fellángolása mindig általános tünetekkel jár, amelyek közé tartozik az étvágytalanság, a fogyás, a rossz közérzet, émelygés, hasi fájdalom. Ezek hátterében a hasi erek megbetegedése áll, amely megjelenhet mesenterialis vasculitis, hepatobiliaris betegség, pancreatitis, peritonitis formájában. A hasi fájdalomról beszámoló aktív lupus betegek több, mint felében hasi vasculitis áll a panaszok mögött. A bélischaemia súlyos esetekben infarctushoz, fekélyképződéshez és következményes vérzéshez, perforációhoz, peritonitishez, akut hasi katasztrófához vezet. A nyelőcső érintettsége gyakori, de kevés panaszt okoz a betegeknek. Önmagában a lupus betegséghez is társulhat a nyelőcső alsó 2/3 részét érintő dysmotilitas dysphagiával, nyelőcső reflux betegséggel, de panaszok inkább ott alakulnak ki, ahol egyéb társult autoimmun betegségek is vannak. Sjögren szindróma okozta csökkent nyáltermelés, scleroderma vagy inflammatoricus myopathia miatt tovább romló peristaltica súlyosabb dysphagiahoz és oesophagealis reflux betegséghez vezetnek. A gyomor primer megbetegedése lupusban ritka. Vascularis eredetű pepticus fekélyek fordulhatnak elő vérzéssel és perforációval. Gyakoriak a kezelés következtében kialakuló gastrointestinalis léziók, ezért főleg a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a szteroid készítmények kombinációja óvatosságot igényel, minden esetben protonpumpa gátló védelem adása szükséges. Habár a lupus önmagában nem befolyásolja a B12 vitamin szintet, gyakran társul anaemia perniciosaval. A vékony és a vastagbél érintettsége nagyon ritka. Olyan kórképek jelentkezhetnek, mint a pneumatosis cystoides intestinalis vagy az intestinalis pseudoobstructio. Ez utóbbi a bélelzáródás klinikai képével jár, de mechanikus ok nem azonosítható. Kísérheti hydronephrosis, interstitialis cystitis, epeúti vagy pancreasvezeték dilatatio. A betegek kis részében alakulhat ki malabsorptio és fehérjevesztő enteropathia. Ez sokszor másodlagos, például társuló coeliakia, mesenterialis vasculitis okozza, de leírtak valódi lymphangiectasiat 5

6 Gastrointestinalis tünetek és jellegzetességek autoimmun betegekben is a villusok oedemajával gyulladásos infiltárciójával. A hasnyálmirigy gyulladása szintén nem gyakori szövődmény, de előfordul lupusos betegeknél. Primer sclerotisalo cholangiitis mellett akut acalculosus cholecystitis alakulhat ki. Ez utóbbi szteroidra is jól reagál, nem szükséges cholecystectomia. A lupus betegség egyik jellegzetessége a serositis, amely egyik megjelenési formája a peritonitis. A differenciáldiagnosztika nagyon fontos, mivel hasűri folyadékgyülem számos más okból is kialakulhat: infekció, pancreatitis, mesenterialis keringészavar okozta gyulladás, bélinfarctus, perforáció, nephrosis szindróma, bal kamra elégtelenség, hasi és kis medencei daganatok is hasűri folyadékgyülemhez vezethetnek. A máj nekroenzimek gyakran emelkedettek. Ezek egy része másodlagos: alkoholos hepatitis, steatosis, nodularis regeneratív hyperplasia, vena hepatica thrombosis és pangás, autoimmun hepatitis irányában kell vizsgálni a betegeket. Antifoszfolipid szindróma Az antifoszfolpid szindróma (APS) jelentősen emelkedett titerű antifoszfolipid antitestek mellett visszatérő thrombosissal, emboliával, koraszüléssel és terhességmegszakadással jellemezhető. A típusos megjelenés mellett számos egyéb a gyomor-bélrendszert is érintő szövődmények alakulhatnak ki (9). A Budd-Chiari szindróma (BCS) a vena hepatica thrombosisa miatt kialakuló következményes máj és mesenterialis pangás. Hasi fájdalom mellett a máj feszülő megnagyobbodása és érzékenysége, valamint ascites kialakulása jellemzi. A BCS megjelenése gyakran az első megjelenése a betegségnek. Habár nagyon sok nem thromboticus betegségben (májcirrhosis, nodularis regeneratív hyperplasia, portalis hypertonia, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis) felvetették az antifoszfolipid antitestek szerepét, ezekben a szerepük kérdéses. Vascularis hepatológiai kórképekben (csontvelőátültetést követő venoocclusiv betegség, májinfarctus főleg terhesekben, májátültetés utáni graft vesztés) valószínűleg szerepet játszhatnak az antifoszfolipid antitestek, ezért ezek szerepére gondolni kell ezeknél a betegeknél. A vékonybelek érintettsége jóval gyakoribb. Ennek kialakulásában mind az artériás, mind a vénás oldal érintettsége szerepet játszhat. Krónikus vasculopathia angina abdominalis formájában jelentkezik, de mesenterialis thrombosis akut hasi katasztrófa kialakulásához vezet. Bélinfarctus, fekély, vérzés és perforáció alakul ki ezekben az esetekben. A pancreas akut gyulladását számos esetben leírták APS mellett. Elsősorban SLE mellett kell megfontolni ennek jelentőségét. A katasztrofális antifoszfolpid antitest szindróma életveszélyes állapot, amelyben kiterjedt thrombosisok észlelhetők. A hasi erek érintettsége folytán gyakori a gastrointestinum érintettsége: infarctus, vérzés, perforáció, akut pancreatitis, lépinfarctus alakul ki. Nagyon sokszor a hasi tünetek képezik a prezentációs képet. Sjögren szindróma A Sjögren szindróma a nyálmirigyek autoimmun megbetegedése, rendszerint száraz szem és száj tünetét okozza. A glandularis érintettség mellett gyakori az extraglandularis megjelenési forma, beleértve a gastrointestinalis traktust (4,7). A csökkent nyáltermelés gyakran okoz nyelési zavart, de ismert a nyelőcső primer motilitás zavara is Sjögren szindrómában. Gyakran társul a betegség achlorhydriával, anaemia perniciosaval. A nyombélfekély szintén gyakoribb, valószínűleg a csökkent nyáltermelés következében alakul ki. A vastagbélben a lymphocytas colitis gyakoribb előfordulása ismert. A pancreas érintettsége ritka, elsősorban az exocrin funkciók csökkenését írták le krónikus pancreatitis formájában. Gyakran jelentkezik transzamináz emelkedés. Ez lehet elsődleges a Sjögren szindrómához kapcsolódó eltérés, de autoimmun hepatitis, primer biliaris cirrhosis társulása is ismert. A szisztémás autoimmun betegségekhez társuló hasi érintettség sokszor enyhe fokú vagy rejtett, ezért nem mindig kerül felismerésre. Ugyanakkor az is előfordulhat, hogy szinte ez az egyedüli megjelenési forma, ezért a gyomor-bélrendszer olyan jellegű betegségeinél, amelyek nyilvánvaló okkal nem magyarázhatók vagy gyulladásos eltérések kísérik, gondolni kell szisztémás autoimmun betegségekre. Irodalomjegyzék 1. Callen J.P., Wortmann R.L.: Dermatomyositis. Clin. Derm., 24, , Di Sabatino A., Lenti M.V., Giuffrida P. et al.: New insights into immune mechanisms underlying autoimmune diseases of the gastrointestinal tract, Autoimm. Rev., in press Hokama A., Kishimoto K., Ihama Y. et al.: Endoscopic and radiographic features of gastrointestinal involvement in vasculitis. World J. Gastrointest. Endosc., 4, 50-56, Horvath I.F., Szanto A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis, and cause of death in primary Sjögren s syndrome. J. Immunol. Res., 2014, 8, Kelly C.P.: Celiac Disease: Clinical spectrum and management, Gastroenterol., 148, , Luman W., Chua K.B., Cheong W.K. et al.: Gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Singapore Med. J., 42, , Ma sli nska M., Przygodzka M., Kwiatkowska B. et al.: Sjögren s syndrome: still not fully understood disease. Rheumatol. Int., 35, , Tian X.P., Zhang X.: Gastrointestinal complications of systemic sclerosis. World J. Gastroenterol., 19, , Uthman I., Khamashta M.: The abdominal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford) 46, ,

7 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben Dr. Horváth Ildikó Fanny Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az autoimmun betegségek heterogén betegségcsoportjába közel 90 kórkép tartozik. Közös jellemzőjük a mozgásszervek gyakori érintettsége, mely gyakran kezdeti manifesztáció lehet. A szisztémás autoimmun betegségek mozgásszervi manifesztációinak fő targetje a synovium, bár az erosiv strukturális károsodás a rheumatoid arthritis kivételével ritka. Az ízületi érintettség az alapbetegségtől függően változó, leggyakoribbnak a non-erosiv polyarthritis tekinthető. Az utóbbi években, a képalkotó technikák fejlődésével az ízületek vizsgálati lehetőségei kibővültek. Az ízületi UH érzékeny és megbízható vizsgálati módja az ízületek morfológiai, strukturális változásainak, akár a gyulladásos betegség szubklinikus eseteiben is. A korai terápia bevezetése a későbbi deformitások kialakulásának megelőzése érdekében fontos. Az immunszerológiai vizsgálatok prediktív és prognosztikus értéke rheumatoid arthritis kivételével egyelőre pontosításra vár. Kulcsszavak: szisztémás autoimmun betegségek, non-erosiv polyarthritis, deformitás, immunszerológiai vizsgálatok, ízületi UH, korai terápia Bevezetés Az autoimmun betegségek heterogén betegségcsoportjába a felnőtt lakosság közel 5%-át érintő, 90-nél több kórkép tartozik. Közös jellemzőjük a betegségenként más-más autoantigén, köztük általános sejtalkotók ellen irányuló krónikus gyulladás, melyben sejtes elemek (lymphocyták, plazmasejtek) mellett a reakció során képződő patológiás autoantitestek vesznek részt. Az idült gyulladás során a saját sejtek, szövetek károsodnak, mely az érintett szervek funkcióvesztését eredményezi. Az autoimmun betegségek sok tekintetben hasonlóak, ugyanakkor számos egyedi sajátosságuk van, mely a szervi érintettségükben, ezáltal a klinikai tünetekben és immunszerológiai eltérésekben nyilvánul meg (30). A közös jellemzők közzé tartozik a mozgásszervek gyakori érintettsége, mely az esetek jelentős részében kezdeti manifesztáció lehet. Az érvényben lévő konszenzus kritériumoknak megfelelő definitív autoimmun betegségeket gyakran előfázis előzi meg, mely megfelelhet nem differenciált arthritisnek, illetve bizonyos tünetek együttállása esetén nem differenciált collagenosisnak (NDC). Tekintettel arra, hogy utóbbiak között nagy az átfedés és évek telhetnek el valamely definitív kórkép kialakulásáig, egyes szerzők javasolták előbbieket korai arthritisek gyűjtőnév alatt összefoglalni. A szisztémás autoimmun betegségek mozgásszervi manifesztációinak fő targetje a synovium, bár az erosiv strukturális Summary: Autoimmune diseases form a very heterogeneous group of nearly 90 disorders. Their common feature is the frequent musculoskeletal involvements, which can often be the initial manifestation. The synovium is the main target of musculoskeletal manifestations of systemic autoimmune diseases; although erosive structural damages develop rarely, save for rheumatoid arthritis. The joint involvement is considered to be variable, depending on the underlying disease; non-erosive polyarthritis is the most frequent one. In recent years, the development of imaging techniques expanded options of joint examinations. The joint UH is a sensitive and reliable way to test morphological and structural changes of joints even in asymptomatic cases of inflammatory diseases. The introduction of early therapy is important for the prevention of subsequent deformities. The predictive and prognostic value of immunological tests, except for rheumatoid arthritis, has yet to be clarified. Keywords: systemic autoimmune diseases, non-erosive poly arthritis, deformity, immunoserological examinations, musculoskeletal ultrasonography, early therapy károsodás a rheumatoid artritis kivételével ritka. Több, mint 10 éve elfogadott álláspont, hogy az előfázis betegek közel 2/3-a 2 éven belül gyógyul, 25%-ból definitív rheumatoid arthritis, 16%-ból szisztémás autoimmun betegségek részét képező arthritisek, dominálóan nem erosiv polyarthritis alakul ki (8,20). Az utóbbi években, a képalkotó technikák ugrásszerű fejlődésével az ízületek vizsgálati lehetőségei jelentősen kibővültek, így a korábban nem-erosivnak tartott manifesztációk megítélése megváltozott. Az ízületi ultrahang (UH) érzékeny és megbízható vizsgálati módja az ízületek morfológiai, strukturális változásainak, akár a gyulladásos betegség szubklinikus eseteiben is, a Doppler kiegészítés pedig a synovialis szövetek perfúziójának vizsgálatát, a gyulladás indirekt jeleinek keresését jelenti. Egyes tanulmányok szisztémás lupus erythematosus (SLE) betegek II-III. metacarpophalangealis (MCP) ízületeiben, csuklóiban, ciklikus citrullinált peptid elleni antitest (anti-ccp) szeronegatív Sjögren-szindrómás betegek MCP és proximalis interphalangealis (PIP) ízületeiben ultrahanggal erosiokat detektáltak negatív összehasonlító kézfelvétel ellenére. A leggyakoribb ultrahang eltérések a synovium proliferáció (5,1%), az ízületi folyadékgyülem (3,4%), ritkább a csonterosio (0,2%). Az erosiok kialakulásában felmerült fokozott osteoclast aktivációval járó aktív csontresorpció, ín tractio és a demineralizált csont ischaemias csontresorpciójának lehetősége, de a kérdés még nem 7

8 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben tisztázott. A pontosabb megítélést mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) segítheti (3,11,27,28). A továbbiakban a leggyakoribb szisztémás tünetekkel járó autoimmun és autoinflammatoricus betegségekhez társuló musculosceletalis tüneteket ismertetjük. Ízületi eltérések rheumatoid arthritisben Rheumatoid arthritisre (RA) karakterisztikus a csuklók, a kéz és a láb kisízületeinek (MCP, PIP, MTP) szimmetrikus arthritise, ugyanakkor a distalis interphalangealis (DIP) ízületek megkíméltek. Dominálóan a térdízületi arthritis és a Baker-cysta jelenti a nagyízületi érintettséget, a többi nagyízület és a nyaki szakasz (atlantoaxialis subluxatio=aas) kivételével a gerinc általában intakt. Az erosiv polyarthritisre a duzzanat, nyomásérzékenység (kézfogáskor, a lábhát megszorításakor), passzív mozgatáskor jelentkező fájdalom és meleg tapintat, enyhe bőrpír, egy órát meghaladóan tartó reggeli ízületi merevség (RIM) jellemző. Az ízületi aktivitást általános tünetek (hőemelkedés, fáradékonyság, izomfájdalmak, fogyás), emelkedett gyulladásos paraméterek és immunszerológiai eltérések (rheumatoid faktor=rf, anti-ccp, anti-perinuclearis faktor=apf, antikeratin antitest=aka, anti-citrullinált peptid/protein antitest = ACPA család) kísérik. Az újabb képalkotó diagnosztikai eljárások, mint az ízületi ultrahangvizsgálat és a csukló-kéz MRI a synovitist és az erosiok kialakulását korán, a hagyományos összehasonlító kétirányú röntgenvizsgálatot megelőzően jelezhetik. Részben a javuló diagnosztikus lehetőségeknek, részben a betegségmódosító (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) és biológiai terápiáknak köszönhetően ma már ritkán találkozhatunk a rheumatoid arthritisre jellemző klasszikus ízületi deformitásokkal, melyek hátterében a krónikus gyulladás, fibrosis következtében kialakult kontraktúrák, subluxatiok állnak. Az ujjak PIP ízületeinek hyperextensioját kísérő DIP ízületi flexio a hattyúnyak, a PIP flexios kontraktúrával járó DIP ízületi hyperextensio a gomblyuk deformitás. Jellegzetes az MCP ízületek ulnaris deviatioja csökkent szorítóerővel és korlátozott ökölképzéssel, valamint a csuklók volaris subluxatioja a bajonettállás. A kéz jellemző deformitásait az 1. ábra mutatja be. Előfordul 1. ábra: Deformált kéz rheumatoid arthritisben továbbá csukló tenosynovitis és extensor ínruptura, olecranon bursitis, könyök flexios kontraktúra, glenohumeralis arthritis, supraspinatus ínruptura, a boka valgus deformitása, a metatarsusfejek plantaris subluxatioja, hallux valgus, kalapácsujj. A rágóízület érintettsége a mindennapi életet (rágás, beszéd) jelentősen korlátozó manifesztáció. Ritka a gégeporcok (articulatio crycoaritenoidea) és a hallócsontocskák közötti ízületek érintettsége, rekedtséggel, hallászavarral. A nyaki gerincszakaszon kialakuló atlantoaxialis subluxatio (AAS) ritka, de súlyos, életet veszélyeztető szövődmény, melynek hátterében az atlas elülső ívén tapadó szalag pusztulása miatti pozícióváltozás áll. Tarkótáji fejfájás, nyaki fájdalom, szédülés esetén kell gondolni rá, kizárni oldalirányú röntgenfelvétellel lehet (1,26,27). Ízületi eltérések Sjögren-szindrómában A Sjögren-szindróma mozgásszervi tüneteiről már az első klinikai leírásokban említést tettek Bloch és munkatársai, napjainkban pedig ezeket tartjuk az egyik leggyakoribb, legfontosabb, mindkét nemet érintő extraglandularis manifesztációnak, 45-90% közötti megjelenési gyakorisággal. A különböző irodalmakban a gyakoriság megjelölésében észlelt eltéréseket a különböző diagnosztikus kritériumok alkalmazásával és a figyelembe vett tünetek sokszínűségével magyarázták, az Európai-Amerikai Konszenzus (EACG) kritériumok kidolgozói szerint 45%. Leírták, hogy a korai gyulladásos polyarthralgiát követően a betegek 5%-ában Sjögren-szindróma jelentkezik. Saját átfogó retrospektív vizsgálataink során kimutattuk, hogy a magyar férfi páciensek körében szignifikánsan gyakoribb a polyarthritis megjelenése, mint a nőknél, melyet a RF és az anti-ccp magasabb előfordulási gyakorisága is jellemez. A Sjögren-szindróma prognózisát befolyásoló tényezők keresésekor statisztikailag alátámasztottuk, hogy a polyarthritis korai megjelenése negatívan befolyásolja a túlélési és a mortalitási mutatókat pácienseink körében. Saját és irodalmi adatok is arra utalnak, hogy az ízületi manifesztációk számos alkalommal, az EACG szerint 17%-ban megelőzik a siccas tünetek megjelenését. A Sjögren-szindróma ízületi manifesztációinak patomechanizmusa, pontos klinikai megjelenése, kezelési módjai, hosszú távú kimenetele, a RA irányú progresszió lehetőségének esélye egyelőre vizsgálatok tárgyát képezi. Napjainkban a leggyakoribb mozgásszervi manifesztációnak a kis- és nagyízületi polyarthralgiát és a kisízületek intermittáló, szimmetrikus, non-erosiv polyarthropathiáját tartják. Az esetek 10-20%-ában recurrens mono- és oligoarthritist észleltek. A synovitis ritka (a betegek 30%-át érinti) és enyhe, a synovium biopsziás minták szövettani eredménye szerint nem specifikus mononuclearis sejt infiltrációval jellemezhető. A Sjögren-szindróma és az SLE mozgásszervi tünetei nagy átfedéseket mutatnak az érintett ízületek lokalizációja (az MCP, a PIP ízületek és a csuklók érintettek a leggyakrabban, de megjelenhetnek térd, boka, váll, csípőízületi panaszok is) és a szimmetria tekintetében. A nem destruktív polyarthritisben 8

9 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben (2. ábra) szenvedő Sjögren-szindrómás betegek 50-80%-a RF pozitív. Egyes tanulmányok statisztikai összefüggést írtak le a polyarthritis és a visszatérő parotidomegalia, a Raynaud-jelenség, a cutan vasculitis, a RF pozitivitás, a hypergammaglobulinaemia, a cryoglobulinaemia, az anti-ss-a, vagy anti-ss-b, illetve az anti-ccp pozitivitás között. Az ízületi manifesztációk és az immunszerológiai profil összefüggése, valamint utóbbiak prognosztikai értéke még vitatott. Három független kutatás nem talált RA irányú progressziót, ugyanakkor rögzítették, hogy a Sjögren-polyarthritis 75%-a jól reagál chloroquin bázisterápiára (7,9,12,14,15,21,24). 3. ábra: Jaccoud-arthropathia SLE-ben 2. ábra: Non-erosiv kisízületi polyarthritis Ízületi eltérések szisztémás lupus erythematosusban Az arthritis az egyik leggyakoribb tünete az SLE-nek, kórtörténetük során a betegek 60-90%-ában megjelenik, általában a kórkép korai szakaszában. A leggyakrabban érintett ízületek a kéz kisízületei (MCP, PIP és DIP is), a térdek és a csuklók. Az SLE betegek 10-13%-ának van tenosynovitise, ezen belül epicondylitise, rotator köpeny-, Achilles-, tibialis posterior tendinitise, plantaris fasciitise. Ritka az infrapatellaris és az Achilles-ín ruptura, a kristály arthropathia, a subcutan kalcifikáció, az inflammatorikus myopathia. A probléma krónikus, s jelentős befolyása van a betegség lefolyására, valamint az életvitelre, életminőségre. A lupus arthropathia széles spektrumot ölel fel az enyhe, tranziens arthritistől a súlyos deformáló formáig. A klasszikus forma kismértékű funkcionális következményekkel járó nem-erosiv, nem deformáló arthropathia. Az enyhe deformáló arthropathiás SLE betegek érdemben nem különböznek az arthropathia által nem érintett SLE páciensektől. Vugt munkacsoportja szerint e betegekre jellemző a kezek funkcióbeszűkülése, az ujjak synovitise, a hattyúnyak deformitás, illetve 1-4 ujj ulnaris deviatioja. Kisebb részükre jellemző a kezek hypermobilitása, a nyomásérzékenység, Z-deformitás a hüvelyk- és az öregujjakon, kialakulhat hallux valgus és kalapácsujjak. Nem jellemző azonban az ízületi rés beszűkülés, a gomblyuk deformitás, az erosio, vagy a cisztikus felritkulás. Az SLE betegek kis százalékában jelenik meg deformáló Jaccoud-arthropathia (3. ábra), vagy a rheumatoid arthritishez hasonló erosiv forma, melyet Rhupusnak nevezünk. Jaccoud-arthropathia esetén a deformitásért az ínak és szalagok pusztulása, flexibilitásának változása, míg RA-ban a synovialis pannusképződés, az ankylosis, a csont- és porcdestrukció a felelős. A pathomechanizmus és a rizikótényezők utóbbiak kifejlődésére máig nem pontosan tisztázottak. Jaccoud-arthropathia hátterében synovialis vasculitis és periarticularis fibrosis a legvalószínűbb, magas keringő RF és immunkomplex szint észlelhető ben először Schur használta a Rhupus nomenklatúrát azon betegek megjelölésére, akik mind az SLE, mind az RA kritériumait teljesítették. A Rhupus erosiv, szimmetrikus, deformáló polyarthritisként definiálható, mely az SLE klinikai jelei és magas specificitású autoantitestjei (anti-dna és anti-sm) mellett jelentkezik. Hasznos lenne olyan szerológiai markerek meghatározása, melyek a különböző típusok korai differenciálásában, ezáltal a terápia és a prognózis meghatározásában segítenének. Az anti-ccp nagy szenzitivitású és specificitású marker az RA diagnosztikában, kisebb prevalenciával és alacsonyabb titerben egyéb autoimmun betegekben, így SLEben is megtalálható. Az elmúlt 15 évben néhány szerző felvetette, hogy az anti-ccp jelenléte kapcsolható az erosiv arthritis megjelenésével SLE-ben, de a megállapítás még bizonyításra vár. Egy nagy létszámú tanulmányban kimutatták, hogy a betegek 7%-ában jelen lévő anti-ccp antitest szignifikánsan gyakrabban jelentkezett erosiv arthritis esetén (erosiv arthritises betegek 55%-ában, nem-erosiv arthritiseseknek mindössze 15%-ában). Az erosiv formák 22%, míg a nem erosiv formák 2%-ában írtak le RF és anti-ccp kettős pozitivitást. Mindezek alátámasztották, hogy az anti-ccp hasznos diagnosztikus markere az SLE-ben megjelenő erosiv arthritisnek és az érzékenység a RF egyidejű meghatározásával növelhető. Egy vizsgálat kapcsolatot vélt felfedezni az anti-hiszton antitestek és az SLE arthritis jelenléte között. Az ultrahanggal kimutatott szubklinikus synovitist az esetek felében 6 hónapon belül manifeszt klinikai tünetek követték. Az ízületi ultrahanggal jelzett synovitis és 9

10 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben a betegség aktivitási paraméterek (aktivitási indexek, We, anti-dna antitest szint) között korrelációt észleltek (2,4,10,11,16,22,23,25,28). Ízületi eltérések kevert kötőszöveti betegségben Kevert kötőszöveti betegségben, MCTD-ben szenvedő betegek 2/3-ánál jellemzően szimmetrikus, az MCP és a PIP sort érintő polyarthritist találhatunk, melynek kb. 30%-a erosiv. A polyarthralgia gyakori, korai tünet, az MCTD betegek 60%-ában megjelenik. A kéz extensor inainak tenosynovitise, kézhát- és ujjduzzanat gyakori, jellegzetes az ujjak kolbászujjszerűvé válása (a szeronegatív spondylarthropathiákkal szemben ez nem egy-egy, hanem minden ujjat érint). Az alkarokon kis peritendinosus nodulusok képződésével is számolni kell. A proximalis végtagizmok szimmetrikus gyengesége MCTD-ben az ízületi érintettségnél gyakoribb, a páciensek 80-90%-t érinti, kreatin-kináz (CK) enzimszint emelkedéssel járó fokális myositisszel magyarázható, melyet sokszor kísér Raynaud-jelenség (20). A progresszív szisztémás sclerosis betegek 46-97%-ában figyeltek meg ízületi érintettséget arthralgia, fibrosus tenosynovitis, nem-erosiv polyarthritis, a periarticularis szövetek fibrosisa formájában. Korai diffúz sclerodermára jellemző, fontos tünet a tapintható ínhüvely crepitatio (tendon friction rubs). Gyakran érintett területek az ujjak kisízületei, a könyök, a térd és a boka. Az ízületi mozgásokat (range of motion=rom) goniometriával, ízületi szögmérővel lehet objektíven megítélni. A betegség előrehaladtával a többszörös ízületi kontraktúrák, súlyos kézdeformitások (4. ábra) uralják a képet, melyeket a megvastagodott bőr feszülése, az inak megrövidülése, az utolsó ujjperc csontjának resorptioja okoznak. Utóbbiak a mozgás, majd a mobilitás beszűküléséhez vezetnek, ezáltal rontva a beteg funkcionális kapacitását, hétköznapi tevékenységeit és életminőségét. A mozgás funkcionális kapacitását hasonlóan a pulmonaris érintettséghez, 6 perces sétateszttel javasolt vizsgálni (18). Ízületi eltérések poly-, dermatomyositisben A polymyositis-dermatomyositis klinikumát az izomzat érintettsége uralja. A legfrissebb irodalom szerint súlyos, erosiv ízületi eltérésekre ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómában kell számolni. Az ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómás betegekre egy a rheumatoid arthritisre emlékeztetően dominálóan a kisízületeket érintő polyarthritis jellemző, CRP emelkedéssel, gyakran RF pozitivitással, Raynaud-jelenség, interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) társulással, a kezek összehasonlító röntgen felvételén megjelenő erosiokkal. Magas az ízületi destrukció kialakulásának esélye, és jelentős hányaduk a szokásos betegségmódosító (DMARD) terápiákra refrakter. Az ACPA pozitív és negatív betegek extraarticularis tüneteiben az egyetlen differencia az ILD-ben és az annak megítélésére szolgáló szénmonoxid diffúziós kapacitásvizsgálat eredményeiben (DLCO-ban, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) volt, mely jó prognosztikus faktorként is funkcionál. Az ACPA erős asszociációt mutat a HLA-DRB1 SE jelenlétével és a dohányzással, szinte minden ACPA pozitív anti-szintetáz szindrómás betegekre jellemző. Tekintettel arra, hogy ezen esetek a DMARD terápiára gyakran refrakterek, ezért biológiai terápiát javasolnak a szerzők. Az anti-tnf-α biologikumok alkalmazása azonban potenciálisan triggerelhet myositist, vagy interstitialis tüdőbetegséget, ezért inkább az anti-cd20 rituximab alkalmazását javasolják (19). Ízületi eltérések progresszív szisztémás sclerosisban 4. ábra: Sclerodermás kéz Ízületi eltérések szeronegatív spondylarthropathiákban A szeronegatív spondylarthritisek (SNSA) közül az immunológiai gyakorlatban a gyulladásos bélbetegségekhez társuló ízületi manifesztációkkal és az arthropathia psoriaticával találkozunk. A gyulladásos bélbetegség leggyakoribb extraintestinalis manifesztációja a migráló nagyízületi polyarthralgia, ritkábban arthritis. Crohn-betegségben jellemző az axialis (sacroiliacalis és lumbosacralis gerinc) érintettség, mely csak a ritka, súlyos esetekben társul HLA-B27 jelenlétével. A perifériás ízületek érintettségére 2 mintázat jellemző az akut lefolyású, 6 hét alatt szanálódó oligoarthritis és a krónikus dominálóan nem-erosiv polyarthritis, a nagyízületek mellett a kéz MCP és PIP ízületeinek érintettségével. Az ízületi aktivitás colitis ulcerosában függ az alapbetegségtől, colectomia után a betegek 50%- a panaszmentessé válik. Crohn-betegségben jellemző még a csípő suppuratív gyulladása. Az extraintestinalis manifesztációk között a csontanyagcsere zavara gyakran jár csontfájdalommal és érzékenységgel. Az extensiv demineralizáció kompressziós deformitásokat, kyphoscoliosist és törékenységet okoz (5). Az arthritis psoriatica előfordulási gyakorisága 20-35%, klinikai megjelenése rendkívül változatos, az 10

11 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben egy ízületet érintő, enyhe panaszokat okozó formától a nagyon súlyos, nagy aktivitással járó, sok ízületet érintő, destruktív, terápia refrakter formáig. A psoriasis túlnyomórészt megelőzi az ízületi gyulladást, az esetek egy részében a bőr és az ízületi tünetek együtt jelentkeznek, 10-15%-ban pedig az ízületi gyulladás előzi meg a bőrtünetek megjelenését. A Moll- és Wright klasszifikáció alapján 5 megjelenési formát különböztetünk meg. Az esetek 70%-a az egy-egy nagyízület mellett DIP, PIP és MTP ízületi érintettséggel járó aszimmetrikus oligoarthritis. A jellegzetes sugárirányú terjedéssel járó tenosynovitis, dactylitis következtében gyakori az egy-két ujjra kiterjedő kolbászujjképződés. Az esetek kevesebb, mint 20%-át kitevő distalis interphalangealis ízületeket érintő formában gyakori a körömérintettség. A szimmetrikus polyarthritis forma rheumatoid arthritisszerű tünetekkel jár. Az esetek kb. 5%-ában fordul elő arthritis mutilans, mely gyorsan progrediáló, súlyos, destruktív ízületi gyulladást követően súlyos kéz- és lábdeformitásokkal jellemezhető. A csontresorptio miatt megrövidült ujjak vizsgálat során kihúzhatóak, ez az ún. teleszkóp-deformitás. Az ötödik, sacroileitisszel és spondylarthritisszel járó forma a spondylitis ankylopoeticától (SPA) differenciálható el nehezen. A sacroileitis gyakran aszimmetrikus, egyidejű perifériás ízületi érintettséggel járhat. Ebben a formában a leggyakoribb az enthesitis, főleg az Achilles-ín tapadásánál, a plantaris fasciában és a medencén tapadó inak esetében. A betegség egyes típusai átmehetnek egymásba (6). Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy az ízületi érintettség általánosan előforduló manifesztáció a szisztémás autoimmun megbetegedések körében. A klinikai tünetek keresése fontos, hiányukban a korai terápia bevezetésének és a későbbi deformitások kialakulásának megelőzése érdekében a modern képalkotó vizsgálatokkal elvégzett szűrővizsgálatok megfontolandóak. Az immunszerológiai vizsgálatok prediktív és prognosztikus értéke rheumatoid arthritis kivételével egyelőre pontosításra vár. A poliszisztémás immunbetegségek ízületi manifesztációi az esetek nagy részében a hagyományos DMARD kezelésre jól reagálnak, azonban a biológiai terápiák a súlyosabb formákban jobb hatékonysági fokkal alkalmazhatóak, ezért bevezetésük indokolt. Irodalomjegyzék 1. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al.: Rheumatoid Arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology /European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthr. Rheum., 62(9), , Amezcua-Guerra L.M.: Overlap between systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: is it real or just an illusion? J. Rheum. 36(1), 4-6, Amezcua-Guerra L.M., Hofmann F., Vargas A. et al.: Joint Involvement in Primary Sjögren s Syndrome: An Ultrasound Target Area Approach to Arthritis BioMed Research International, Article ID , 9 pages, Amezcua-Guerra L.M., Márquez-Velasco R., Bojalil R.: Erosive arthritis in systemic lupus erythematosus is associated with high serum C-reactive protein and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. Inflamm. Res.; 57, , Atzeni F., Defendenti C., Ditto M.C. et al.: Rheumatic manifestations in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev. 13(1), 20-23, Bazsó A., Szodoray P., Szappanos Á. et al.: Systemic Autoimmune, Rheumatic Diseases and Coinciding Psoriasis: Data from a Large Single-Centre Registry and Review of the Literature. Mediators Inflamm., , 9 pages, Bloch K.J., Buchanan W.W., Wohl M.J. et al.: Sjögren s syndrome: a clinical, pathological and serological study of sixty-two cases. Medicine, 44, , Bodolay E., Szegedi Gy.: Nem differenciált collagenosis. LAM, 15(3), , Fauchais A.L., Ouattara B., Gondran G. et al.: Articular manifestations in primary Sjögren s syndrome: clinical significance and prognosis of 188 patients. Rheumatology, 49, , Fernández A., Quintana G., Restrepo J.F. et al.: Lupus arthropathy: historical evolution from deforming artritis to rhupus. Clin. Rheumatol., 23, , Gabba A., Piga M., Vacca A. et al.: Joint and tendon involvement in systemic lupus erythematosus: an ultrasound study of hands and wrists in 108 patients. Rheumatology, 51, , Gottenberg J.E., Mignot S., Nicaise-Rolland P. et al.: Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti-keratin antibodies in patients with primary Sjögren s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 64, , Grossman J.M.: Lupus arthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 23, , Horváth I.F., Szántó A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis, and cause of death in primary Sjögren s syndrome. J. Immunol. Res., 8, Horváth I.F., Szodoray P., Zeher M.: Primary Sjögren s syndrome in men: Clinical and immunological characteristic based on a large cohort of Hungarian patients. Clin. Rheumatol., 27(12), , Iagnocco A., Ossandon A., Coari G. et al.: Wrist joint involvement in systematic lupus erythematosus. An ultrasonographic study. Clin. Exp. Rheum., 22(5), , Kaneko Y., Hanaoka H., Hirakata M. et al.: Distinct arthropathies inpatients with anti-aminoacyl-trnasyn thetase antibodies: utility of autoantibody profiles in Discrimination. Arthr. Rheum., 65(10), 881, Lemos Lima T.R., Guimaraes F.S., Silva LA. et al.: Relationship between functional capacity, joint mobility and pulmonary function in patients with systemic sclerosis. J. Bodywork Movement Ther., 19, 17-24, Meyer A., Lefevre G., Bierry G. et al.: In Antisynthetase Syndrome, ACPA are associated with severe and erosive arthritis an overlapping rheumatoid arthritis 11

12 Jellegzetes ízületi eltérések autoimmun és autoinflammatoricus betegségekben and antisynthetase syndrome. Medicine, 94(20), P8, Ortega-Hernandez O.D., Shoenfeld Y.: Mixed connective tissue disease: An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 26, 61-72, Pertovaara M., Pukkala E., Laippala P. et al.: A longitudinal cohort study of Finnish patients with primary Sjögren s syndrome: clinical, immunological and epidemiological aspects. Ann. Rheum. Dis., 60, , Pipili C., Sfritzeri A., Cholongitas E.: Deforming arthropathy in systemic lupus erythematosus. Eur. J. Int. Med., 19, , Qing Y.F., Zhang Q.B., Zhou J.G. et al.: The detecting and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 18, , Ramos-Casals M., Cervera R., Yague J. et al.: Cryoglobulinemia in primary Sjögren s syndrome: prevalence and clinical characteristics in a series of 115 patients. Semin. Arthr. Rheum., 28, , Santiago M.B., Galvão V.: Jaccoud s arthropathy in systemic lupus erythematosus: analysis of clinical characteristics and review of the literature. Medicine (Baltimore), 87, 37-44, Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W.: Rheumatoid arthritis. Lancet, 376(9746), , Solau-Gervais E., Legrand J.L., Cortet B. et al.: Magnetic resonance imaging of the hand for the diagnosis of rheumatoid arthritis in the absence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies: a prospective study. J. Rheumatol., 33, , Wright S., Filippucci E., Grassi W. et al.: Hand arthritis in systemic lupus erythematosus: an ultrasound pictorial essay. Lupus, 15(8), , Yoon H.S., Kim K.J., Baek I.W. et al.: Ultrasonography is useful to detect subclinical synovitis in SLE patients without musculoskeletal involvement before symptoms appear. Clin. Rheumatol., 33, , Zeher M.: Szemléletváltás az immunológiai betegségek kialakulásában. Orvostovábbk. Szle., 20 éves jubileumi szám, 51-56, 2013 Megrendelő lap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt évre,... példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2016,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) dursuszbt@gmail.com 12

13 Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Dr. Griger Zoltán Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az izmok gyulladásos elváltozásai igen gyakoriak különböző autoimmun kórképekben és kezelés nélkül progresszív proximalis izomgyengeséghez vezethetnek. Az izomérintettség manifesztációinak körültekintő és alapos vizsgálata ezért kulcsfontosságú minden autoimmun beteg esetében, hiszen kezelés nélkül visszafordíthatatlan károsodás és súlyos életminőség-romlás alakulhat ki. Az utóbbi időben a laboratóriumi és képalkotó módszerek fejlődésével párhuzamban számos új ismeretre tettünk szert a myositiseket illetően. Jelen összefoglaló célja a különböző szisztémás autoimmun betegségekben előforduló myositisek tulajdonságainak ismertetése. Kulcsszavak: myositis, autoimmun betegségek, gyulladásos myopathia, szisztémás sclerosis Summary: Myositis is a very frequent manifestation of different autoimmune diseases, which may lead to progressive proximal muscle weakness. Thus, careful and thorough evaluation of muscle involvement is essential in any autoimmune diseases, because irreversible damage and poor quality of life might progress without treatment. Recently our knowledge has been developed in parallel with the improvement of laboratory and imaging techniques. The aim of this summary is to review the features of myositides in different autoimmune diseases. Key words: myositis, autoimmune diseases, inflammatory myopathy, systemic sclerosis Bevezetés A szisztémás autoimmun megbetegedések számos különböző klinikai tünet formájában nyilvánulhatnak meg, melyek közül az egyik leggyakoribb az izmok érintettsége, a myalgia, myositis. A myositisek az izombetegségek egy olyan heterogén betegségcsoportját képezik, amelyek közös tulajdonsága a krónikus szimmetrikus, általában proximalis izomgyengeség, ami kezelés nélkül maradandó funkciókieséshez és rokkantsághoz vezethet. A különböző autoimmun betegségek esetén a diagnózis felállításához megfelelő diagnosztikai, illetve klasszifikációs kritériumrendszerben szereplő klinikai tünetek, illetve laboratóriumi eltérések együttes jelenléte szükséges. A betegségek egy részében a myositis önmagában is része a diagnosztikai kritériumrendszernek, más esetekben nem tartalmazza azt. Ennek ellenére, gyakorlatilag szinte minden szisztémás autoimmun betegségnél találkozhatunk izom-érintettséggel, de ez különböző mértékben vesz részt a teljes klinikai tünetegyüttes kialakításában. Az autoimmun myositisek prototípusának az idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM) tekinthetőek, amelyekben a myositis jelenléte uralja a klinikai képet, de mellette szinte minden esetben találkozunk extramuscularis érintettséggel is. Ezzel szemben más szisztémás autoimmun betegségben, úgymint szisztémás sclerosisban (SSc), Sjögren szindrómában (SS) szisztémás lupus erythematosusban (SLE), kevert kötőszöveti betegségben (MCTD), vagy rheumatoid arthritisben (RA) a myositis társult szervi érintettségként nyilvánul meg, illetve előfordulnak overlap esetek is. Jelen összefoglaló célja, a különböző szisztémás autoimmun betegségekben előforduló myositisek tulajdonságainak ismertetése (14). Idiopathiás inflammatoricus myopathiák Patomechanizmus, klinikai tünetek A gyulladásos myopathiákat a klinikai megnyilvánulásuk, illetve szövettani sajátosságaik alapján hagyományosan három alcsoportba sorolhatjuk, úgymint polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), és zárványtestes myositis (IBM). Az idiopathiás inflammatoricus myopathiák a ritka betegségek közé tartoznak, etiológiájuk jelenleg ismeretlen. Az incidencia 2,8-7,7/1 millió lakosra, a prevalencia pedig 5-10/1 millió lakosra becsülhető. A patomechanizmust tekintetében PM esetében T-sejt mediált betegségről beszélhetünk. A citotoxikus CD8 pozitív T-sejtek betörnek a felszínükön MHC-I antigéneket hordozó izomrostokba, és az így kialakuló endomysealis infiltráció az izomrostok necrosisát okozza (1. ábra). A DM egy komplement mediált microangiopathia, ami a bőrt és az izmot is érinti. Az immunfolyamat célpontja az izmokban lévő erek endotheliuma, így a gyulladásos beszűrődés perivasculáris elrendeződést mutat. A folyamatban helper T-sejt által kiváltott citokin mechanizmusok, valamint B-sejtek mediálta humoralis mechanizmusok a lényegesek. IBMben szintén CD8 pozitív T-sejtek és makofágok általi endomysealis gyulladás észlelhető, de itt az előző két csoporttal ellentétben vacuolaris amyloid depozitumok is megjelenhetnek (3,6,11). Ennek következtében izomgyengeség, gyakran izomfájdalom alakul ki, ami szimmetrikus és döntően a proximalis végtagizmokat érinti. A tünetek leggyakrabban szubakut, lappangó formában jelentkeznek, a betegeknek leginkább a székből való felkelés, lépcsőzés, fésülködés okoz nehézséget, ami fokozatosan progre- 13

14 Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben emellett további szervek gyulladásos érintettségeivel is gyakran társul, aminek következtében arthralgia, arthritis, interstitialis tüdőbetegség, carditis, reflux, obstipatio alakulhat ki (20). Diagnózis a. Polymyositis: endomysealis infiltráció b. Dermatomyositis: perivascularis infiltráció c. Zárványtestes myositis: vacuolumok 1. ábra: Polymyositis (a.), dermatomyositis (b.) és zárványtestes myositis (c.) mikroszkópos képei (HE festéssel) (20) diál és kezelés nélkül súlyos mozgáskorlátozottsághoz vezet. Ehhez gyakran társul nyelési nehezítettség, ami a nyelésben résztvevő izmok érintettségére utal, alultápláltsághoz, rekedtséghez, félrenyeléshez és életet veszélyeztető aspirációs pneumoniához vezethet. Az izomtüneteken kívül számos extramuscularis megnyilvánulás fordul elő, melyek közül leggyakoribb a bőr érintettsége (Heliotrop rash, Gottron papulák, Gottron jel, V jel, sál jel, Holster jel, periungualis kapilláris laesio, mechanikus kéz, erythroderma, fekélyek). A myositis A diagnózis felállításához az utóbbi időben több új klasszifikációs kritériumrendszer került kidolgozásra, melyek különböző specificitással és szenzitivitással bírnak, de széles körű elterjedésük és elfogadásuk nem valósult meg. Éppen ezért jelenleg folyamatban van egy nemzetközi klasszifikációs kritériumrendszer kialakítása, ami egy valószínűségi modellként funkcionál és különböző súlyozással tartalmazza a klinikai és laboratóriumi paramétereket, szövettani sajátosságokat. Jelenleg ugyanakkor még hagyományosan a Bohan és Peter által kidolgozott diagnosztikai kritériumrendszert használjuk, ami klinikai, laboratóriumi, elektromiográfiai (EMG) és szövettani sajátosságokat tartalmaz: 1. proximális végtagizmok szimmetrikus gyengesége; 2. izomenzimek szérumszintjének az emelkedése (beleértve CK, aldoláz, AST, ALT, vagy LDH); 3. Az elektromyogrammon jellegzetes eltérések: myopathiás triász megjelenése (kis ingadozású, polifázisos hullámok; magas frekvenciájú tüskék; spontán fibrilláció, pozitív meredek hullámok); 4. izombiopszia pozitivitása (mononuclearis sejtes infiltráció, necrosis, fagocitózis, izomrostok degenerációja és regenerációja, kapilláriselzáródás, kötőszövet felszaporodása); 5. dermatomyositisben specifikus bőrtünetek jelenléte (Gottron-jel, Gottron-papula, Heliotrop rash) (5,22,27). A dermatomyositis diagnózisa definitív, ha a jellegzetes bőrtünet mellett az 1-4. szempontok közül 3 teljesül, míg 2, illetve 1 feltétel megléte esetén valószínű, illetve lehetséges DM-ről beszélünk. Ehhez hasonlóan definitív a polymyositis, ha az 1-4 szempontok közül mind a 4 fennáll, valószínű, ha 3, és lehetséges, ha 2 kórjelző feltétel teljesül. A myositis diagnózisának megállapításához a fent említett kritériumok megléte mellett ki kell zárnunk az egyéb myopathiákat, izomdystrophiákat, endokrin toxikus és infektív myopathiát is (5). Az izomgyengeség megállapításához a manuális izomerő-vizsgálatot (MMT) alkalmazzuk, ami során összesen nyolc izomcsoport (axiális, proximalis, distalis izmok) erejét osztályozzuk egy tízes skálán. A diagnózis felállításának egyik legfontosabb része az izombiopszia, ami nélkül nem lehetséges különböző myositist utánzó kórképek, úgymint dystrophiák, metabolikus myopathiák kizárása, illetve a PM és az IBM elkülönítése. A negatív izombiopszia ugyanakkor nem zárja ki a myositist, hiszen gyakran focalisan találhatók csak gyulladásos eltérések. A myositis lokalizálására az utóbbi időben egyre gyakrabban alkalmazzuk az MRI-t, amely több szempontból is hasznosnak bizonyult a diagnózis, kezelés, követés során. Nevezetesen: a STIR (short tau inversion recovery), illetve kombinált T1 és T2 súlyozott képekkel alkalmas az aktív gyulladást jelző myooedema és a normál 14

15 izom elkülönítésére, így a biopszia lokalizációjához nyújt segítséget Több izom egyszeri vizsgálata lehetőséget nyújt az aktivitás mértékének, kiterjedtségének megállapításához Elkülöníthető az egyaránt izomgyengeséghez vezető aktív gyulladást mutató izom az atrophiás, fibroticus izomszövettől és a zsírszövettől (aktivitás és károsodás elkülönítése) Alkalmas a követés során a terápiára adott válasz lemérésére Mindazonáltal fontos megjegyezni, hogy az MRI nem helyettesítheti az izombiopsziát, hiszen a leképezett gyulladásos eltérések nem specifikusak, pl. dystrophiában is hasonló oedema mutatkozik, emellett nem ismert a szenzitivitása, valamint korlátozott az elérhetősége és viszonylagosan drágának tekinthető (20,21). Klinikoszerológiai szindrómák Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Míg korábban mindössze 50%-ban volt kimutatható különböző autoantitest jelenléte a gyulladásos izombetegségekben szenvedők szérumában, manapság, a detektálási módszerek fejlődésének köszönhetően ez a szám meghaladja a 80%-ot. Az antitesteken belül két fő csoportot különíthetünk el, a myositis specifikus (MSA), és a myositis asszociált (MAA) autoantitesteket. A MAA-kre jellemző, hogy a myositis mellett egyéb kötőszöveti betegségekben (szisztémás sclerosis, Sjögren szindróma, SLE) is megjelenhetnek a betegek szérumában, ide tartoznak: anti PM-Scl, anti-ku, anti-u1, U2, U3-RNP, anti-ssa, anti-ssb autoantitestek. A MSA-k ettől jóval specifikusabbnak tűnnek, az irodalmi adatok alapján kizárólag IIM-ben jelennek meg: anti-ars, anti-srp, anti-mi-2, anti-p155/140 (TIF1), anti-sae, anti-cadm-140, anti-p140 (NXP2), anti-p200/100 (HM- GCoA). A MSA-k célpontjai lehetnek citoplazmatikus és nukleáris komponensek egyaránt, amik a géntranszkripcióban, a fehérje transzlokációban, vagy a vírus ellenes válaszban vesznek részt. Az a kérdés, hogy az antitestek csak epiphenomenonként, azaz másodlagos tünetként jelennek meg, vagy közvetlenül részt vesznek a betegség patomechanizmusában még nem tisztázott. Az egyes antitestek megjelenésekor azonban, jellegzetes szervi érintettségek alakulnak ki, ami klinikoszerológiai szindrómákat eredményez (2. ábra). A leggyakoribb klinikoszerológiai szindrómák közé tartozik az antiszintetáz és anti PM-Scl szindróma, anti-srp és anti-hmg-coa szindróma, Anti-Mi2, anti-tif1, anti-sae, anti-mda5, és anti-nxp2 szindróma, melyek tulajdonságait az 1-es táblázat mutatja be. Ezen klinikoszerológiai szindrómák sajátossága, hogy általában genetikai fogékonyság (bizonyos HLA genotípusok jelenléte) és környezeti faktorok (pl. napfény, gyógyszerek, dohányzás) együttes hatása révén jönnek létre. Minden jellegzetes antitest (szerotípus) ehhez társuló szövettani sajátosságokkal, szervi érintettségekkel, bőrtünetekkel, súlyossággal és prognózissal jellemezhető, bár vannak területi, rasszbeli különbségek is. Ennek következtében manapság egyre gyakrabban használjuk a klinikoszerológiai klasszifikációt a korábbi tradicionális felosztás helyett (2,13,26). 2. ábra: Klinikoszerológiai szindrómák (26) 15

16 Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Autoantitest Cél autoantigén Klinikai tünetek Gyakoriság (%) Anti ARS Aminoacyl trna synthetase Antiszinetáz szindróma: Összesen: Jo 1 Histidyl Myositis Jo 1: PL7 Theronyl Interstitialis tüd betegség (ILD) PL7: <5 PL12 Alanyl Raynaud s jelenség PL12: <5 OJ Isoleucyl Arthritis OJ: <5 EJ Glycyl Mechanikus kéz EJ: <5 KS Asparaginyl Láz KS: <5 Ha Tyrosyl Ha: <1 Zo Phenylalanyl Zo: <1 Anti Mi 2 Nucleosome Remodelling Dermatomyositis jellegzetes <10 Deacetylase Complex (NuRD) b rtüneti dominanciával Anti TIF1 gamma Transcriptional Intermediary Juvenilis DM: DM és b rfekélyek (p155/140) 1 Feln ttek: DM és malignitás Gamma/Alfa (TIF1 gamma/alfa) Anti NXP2 Nuclear Matrix Protein 2 (NXP2) Juvenilis DM: DM és Calcinosis <5 (p140) Feln ttek: DM és malignitás Anti SAE Small Ubiquitin Like Modifier DM <5 Activating Enzyme (SAE) Anti MDA5 Melanoma Differentiation Juvenilis DM: DM és ILD <5 (50 70 a CADM ben) (CADM140) Associated Gene 5 (MDA5) Feln ttek: CADM és ILD Anti SRP Signal Recognition Particle (SRP) Necrotisalo Myopathia 5 10 Anti HMGCR 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl CoA Statin indukált Necrotisalo <10 Reductase Myopathia 1. táblázat Kezelés A myositisek kezelése során legfőbb célunk, hogy csökkentsük az akut izomkárosodást, megakadályozzuk az ízületi kontraktúrák, illetve a relapszusok kialakulását, növelve ezzel a páciens életminőségét. PM/DM kezelésére első vonalban nagy dózisú kortikoszteroidot alkalmazunk. Sajnos nem minden beteg válaszol megfelelően erre a kezelésre, illetve ezek a szerek számos iatrogén mellékhatással is rendelkeznek, úgymint az osteoporosis, a szteroid myopathia, vagy a cataracta. Klinikai tapasztalatok alapján a PM/DM-es betegek többségénél egyéb immunszuppresszív bázisterápia (methotrexate, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide) alkalmazására is szükség van a kezelés során. Számos szakértő azt javasolja, hogy bizonyos rossz prognózisú esetekben, a bázisterápiás szereket már a betegség korai szakaszában be kell építeni a terápiába, ezzel ugyanis hatékonyabbá tehetjük a szteroid dózis redukcióját, így megelőzhetjük a nagydózisú szteroid kezelés hosszú távú mellékhatásait. Az immunszuppresszív kezelésre refrakter esetekben másodvonalbeli kezelési módok is szóba jöhetnek, így a fenti lehetőségeken kívül használhatunk intravénás immunglobulint (IVIG), vagy biológiai terápiát, melyek az autoimmun folyamatban részt vevő molekulákat megcélozva fejtik ki hatásukat. Manapság az egyik legígéretesebb szernek a CD20 pozitív B-sejteket gátló rituximab tűnik. A T-sejtek és ezáltal a kostimuláció gátlására alkalmas abatacept alkalmazásával és jótékony hatásával kapcsolatban is vannak esetriportok, de a klinikai bevezetéséhez még további kontrollált vizsgálatok szükségesek (10,11,16,19,20,24). A megfelelő gyógyszeres kezelés mellett kulcsfontosságú, hogy a myositises betegek részesüljenek egyénre szabott fizioterápiában és gyógytornában is. Ezek segítenek az izomerő fokozásában, valamint az ízületek mozgásterjedelmének megtartásában, biztosítva a páciensek jobb életminőségét (11,20). 16

17 Myositis szisztémás sclerosisban Számos nemzetközi tanulmány eredményei alapján a szisztémás sclerosisos esetek 5-96%-ában találkozunk vázizom-érintettséggel. A prevalencia ilyen széles keretek közötti mozgása annak köszönhető, hogy nincsenek egyértelműen definiálva a myopathia diagnosztikai kritériumai a betegségben. Emellett nincsen konszenzus abban a tekintetben sem, hogy mikor beszélünk a SSc izomérintettségéről, illetve mikor SSc-myositis overlapről. Mindenesetre az izomérintettség tünetei leggyakrabban itt is szimmetrikus proximális végtaggyengeség formájában jelentkeznek, ami nem különböztethető meg a IIM-ben leírtaktól. Distalis izomgyengeség szintén előfordul, bár ezt nehéz differenciálni a bőr sclerosisa miatti mozgáskorlátozottságtól. Az izomérintettség igazolásához a következő módszereket használjuk: anamnézis, MMT, izomenzimek, antitestek, EMG, MRI és izombiopszia. Az antitesteket illetően az anti-pm/scl, anti-ku, anti-u3-rnp és az anti-scl70 jelenléte gyakran társul myositissel, míg centromer elleni antitest pozitivitás ritkábban. A szövettan tekintetében az izombiopszia eredményei nagymértékben hasonlóak az IIM-ben látottakhoz. A prognózist illetően a myopathia jelenléte nem befolyásolja szignifikáns mértékben a SSc-os betegek prognózisát, fontos ugyanakkor megjegyezni, hogy a myositis jelenléte egyértelműen összefüggést mutatott a szívérintettséggel, myocarditissel, így javasolt a myopathiás SSc-s betegek ezirányú szűrése panaszmentesség ellenére is (9,12,18,23,25). Myositis Sjögren szindrómában Sjögren szindrómában az izomérintettség szintén myalgia, illetve proximalis izomgyengeség formájában jelentkezik. Az incidencia itt is széles keretek között mozog (2,5-47%), attól függően, hogy milyen tünet/ lelet alapján került megállapításra a myositis. Egy svéd tanulmány során az izombiopsziás leletek 72%-ában volt kimutatható gyulladásos eltérés, de csak a betegek 14%- ának volt klinikai myositises tünete. Ezen túlmenően a betegek 22%-ában pedig zárványtestes myositist igazolt a szövettan, de a klinikai kórlefolyás egy beteg esetében sem felelt meg ennek. A valódi myositis mellett ugyanakkor gyakoribb a fibromyalgia, illetve fibromyalgia szerű tünetcsoport is primer Sjögren szindrómában, amely a diagnózis felállításakor differenciál-diagnosztikai feladatnak is minősülhet (17,28). Myositis szisztémás lupus erythematosusban A musculoskeletalis rendszer érintettsége szisztémás lupus erthematosusban igen gyakori, amelyek fő manifesztációi az arthralgia, arthritis, avasculáris csontnekrosis és a myopathia. Myalgia, izommerevség, vagy izomgyengeség az esetek csaknem 70%-ában előfordulhat és gyakran ez a közvetlen oka annak, hogy a beteg orvoshoz fordul. Mindazonáltal súlyos izomgyengeség, vagy myositis ritkán fordul elő, az EURO Lupus cohort adatai alapján mintegy 4,3%-ban, más, korábbi tanulmányok is 7-15%-ot mutattak. A myositis ennek ellenére az arthritissel szemben nincsen jelen a diagnosztikai kritériumokban, ugyanakkor az aktivitást jelző indexek tartalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy el kell különíteni az izomgyengeség hátterében a myositist az SLE-ben gyakran alkalmazott szteroidok okozta myopathiától. Itt nagy segítséget jelent a szövettani vizsgálat, de azt elkerülendő is számos jel utalhat a szteroid myopathiára, ugyanis ott általában normális a CK szint, az EMG-n és MRI-n nincsen aktív gyulladást mutató eltérés és a beteg a szteroid dózis csökkentése mellett mutat javulást. Nem szabad elfelejteni, hogy az SLE-ben szintén gyakran alkalmazott kiváló antimaláriás szernek, a hydroxichloroquinnak szintén van myopathiát okozó mellékhatása és a tünetek gyakran csak hónapokkal a gyógyszer megvonása után szűnnek meg (1,8,15,20). Myositis kevert kötőszöveti betegségben és nem differenciált colleganosisban Bár a terminológia félrevezető lehet, a kevert kötőszöveti betegség (MCTD) egy különálló szisztémás autoimmun betegség, amely négy önálló kötőszöveti betegség klinikai tulajdonságait hordozza, nevezetesen az SLE, SSc, RA és a PM. Ehhez magas titerű anti-u1-rnp pozitivitás társul. A diagnóziskor az esetek 28%-ában fordul elő myositis, míg ennek az 5 év alatti kumulatív előfordulása 51%-ot ér el. Ezzel ellentétben nem differenciált collagenosisban (NDC) a myositis sokkal ritkább, 0-1% közöttinek mondható. A myositis klinikai megjelenése nem különbözik az IIM-ben látottaktól a szövettani vizsgálatok során pedig ennek megfelelően perivascularis és endomysealis lymphocyta infiltrátumok észlelhetőek (4,7,14). Összefoglalás Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben Összefoglalásként elmondható, hogy az izmok gyulladásos elváltozásai igen gyakoriak a különböző autoimmun kórképekben. A diagnózis felállításához a fizikális vizsgálaton, laborokon (izomenzimek, MSA, MAA) túlmenően az EMG, MRI és az (MRI-vel célzott) biopszia nyújt segítséget. Fontos elkülöníteni a gyulladásos kórformákat az egyéb myopathiáktól (szteroid, toxikus, statin). A kezelés alappillérét a mai napig a szteroidok és egyéb immunszuppresszív szerek jelentik, amelyek az autoimmun betegség diagnózisától függetlenül alkalmazhatók, természetesen a többi szervi érintettséget és társult betegségeket is figyelembe véve, egyénre szabottan. Vannak ígéretes új gyógyszerek is a piacon, amelyek ezidáig kecsegtető eredményeket mutattak, de hatásuk igazolásához még további vizsgálatok szükségesek. 17

18 Irodalomjegyzék 1. Bertsias G., Cervera R. and Boumpas D.T.: Systemic lupus erythematosus: pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis: in EULAR Textbook on rheumatic diseases, Betteridge Z.E., Gunawardena H., McHugh N.J.: Patho genic mechanisms of disease in myositis: autoantigens as clues. Curr. Opin. Rheumatol., 21(6), 604-9, Bodoki L., Vincze M., Griger Z., et al.: Az idiopathiás inflammatorikus myopathiák osztályozása. Imm. Szle/Immunology Quarterly, V. évfolyam, 1. szám, 4-12, Bodolay E., Csiki Z., Szekanecz Z. et al.: Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin. Exp. Rheumatol., 21(3), , Bohan A., Peter J.B.: Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N. Engl. J. Med., 292, , Briani C., Doria A., Sarzi-Puttini P. et al.: Update on idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity, 39(3), , Burdt M.A., Hoffman R.W., Deutscher S.L., et al.: Longterm outcome in mixed connective tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthr. Rheum., 42(5), , Cervera R., Abarca-Costalago M., Abramovicz D. et al.: Systemic lupus erythematosus in Europe at the change of the millennium: lessons from the Euro-Lupus Project. Autoimm. Rev., 5(3), , Clements P.J., Furst D.E., Campion D.S. et al.: Muscle disease in progressive systemic sclerosis: diagnostic and therapeutic considerations. Arthr. Rheum., 21, 62-71, Dalakas M.C., Hohlfeld R.: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet, 362, , Dankó, K., Ponyi, A., Constantin, T.: Újabb adatok a gyulladásos izombetegségekről. Lege Art. Med., 16, , Follansbee W.P., Zerbe T.R., Medsger T.A.Jr.: Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (scleroderma): a high risk association. Am. Heart J., 125, , Gunawardena H., Betteridge Z.E., McHugh N.J.: Myositis-specific autoantibodies: their clinical and pathogenic significance in disease expression. Rheumatology (Oxford), 48(6), , Ioannou Y., Sultan S., Isenberg D.A.: Myositis overlap syndromes. Curr. Opin. Rheumatol., 11(6), , 1999 Az izmok gyulladása autoimmun kórképekben 15. Isenberg D.A., Snaith M.L.: Muscle Disease in systemic lupus erythematosus: a study of its nature, frequency and cause. J. Rheumatol., 8(6), 917, Khan S., Christopher-Stine L.: Polymyositis, dermatomyositis, and autoimmune necrotizing myopathy: clinical features. Rheum. Dis. Clin. North Am., 37, , Lindvall B., Bengtsson A., Ernerudh J. et al.: Subclinical myositis is common in primary Sjögren s syndrome and is not related to muscle pain. J. Rheumatol., 29(4), 717, Lóránd V., Czirják L., Minier T.: Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. Presse Med., 43(10 Pt 2), e , Lundberg I.E., Vencovsky J., Alexanderson H.: Therapy of myositis: biological and physical. Curr. Opin. Rheumatol., 26(6), , Lundberg I.E., Cooper R.G., Chinoy H.: Polymyositis, dermatomyositis, inflammatory diseases of muscle and other myopathies: in EULAR Textbook on rheumatic diseases, , Maurer B., Walker UA.: Role of MRI in Diagnosis and Management of Idiopathic Inflammatory Myopathies. Curr. Rheumatol. Rep., 17(11), 67, Pilkington C., Tjärnlund A., Bottai M. et al.: A47: progress report on the development of new classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheumatol.; 66 Suppl 11, S70-71, Rozman B., Cucnik S., Sodin-Semrl S. et al.: Prevalence and clinical associations of anti-ku antibodies in patients with systemic sclerosis: a European EUSTAR-initiated multi-centre case-control study. Ann. Rheum. Dis., 67, , Sem M., Molberg R., Lund M.B., et al.: Rituximab treatment of the anti-synthetase syndrome a retrospective case series. Rheumatology, 48, , Steen V.D.: Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin. Arthr. Rheum., 35, 35-42, Tansley S., Gunawardena H.: The evolving spectrum of polymyositis and dermatomyositis moving to wards clinicoserological syndromes: a critical review. Clin. Rev. All. Immunol., 47(3), , Targoff I.N., Miller F.W., Medsger T.A. et al.: Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr. Opin. Rheumatol., 9, , Tzioufas A.G., Mitsias D.I., Moutsopoulos H.M.: Sjögren s Syndrome. In Rheumatology, M.C. Hochberg, et al., Editors, Elsevier, Philadelphia,

19 Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben Dr. Kemény-Beke Ádám Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, ÁOK, Szemklinika, Debrecen Összefoglalás: Szisztémás autoimmun betegségben szenvedő pácienseknél gyakran fordulnak elő szemészeti tünetek. Leggyakrabban Sjögren-syndromában, rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban, sarcoidosisban, Wegener granulomatosisban, polyarteritis nodosában, primer antiphospholipid szindrómában, Behçet kórban, Kawasaki betegségben, és Cogan szindrómában találkozunk szemészeti eltérésekkel. Ezekben a betegségekben a szemészeti érintettség nemcsak a szisztémás betegség megjelenését, illetve jelenlétét jelzi, hanem az alapbetegség súlyosságának is markere lehet. A legtöbb autoimmun betegség szemészeti szövődményei elsősorban a szem elülső részét érintik, de a szem mélyebb rétegeinek érintettsége is előfordulhat. Ezek a manifesztációk amelyek a szem különböző szöveteit érinthetik, pl. a conjunctivát, a sclerát, a corneát, a retinát, a szemkörnyéki szöveteket, és a szemen belüli ereket különböző szemészeti komplikációkat okozhatnak, és közülük több magában hordozza a súlyos látáscsökkenés veszélyét is. A szemészeti tünetek közül a páciensek a következő panaszokról számolnak be: szemszárazság, vörös szem, idegentest-érzés, (szem)viszketés, fényérzékenység, szemfájdalom, látóélesség-változás, vagy akár a látás teljes elvesztése is. Mivel az autoimmun betegségek egy része szemészeti elváltozásokkal kezdődik, ezért gondolni kell az időben történő diagnózisra. A legtöbb ilyen beteg speciális szemészeti ellátást igényel, ezért szemész orvoshoz kell őket irányítani. A szemészeti panaszok kivizsgálása során fontos, hogy részletes szemészeti kivizsgálásra kerüljön sor, amely magában foglalja a visus, a pupilla reakciók, a szemmozgások, a látótér vizsgálatát, a szem külső megtekintését, a szaruhártya fluorescein festését, a szemfenék megvizsgálását is. Az olyan betegek esetében, akik szemszáradásra vagy vörös szemre panaszkodnak, az olyan egyszerű vizsgálatok, mint a Schirmer-teszt vagy phenylephrin csepp becseppentése hasznos lehet a diagnózis felállításában. A különböző szisztémás autoimmun betegségekhez kapcsolódó szemészeti eltérések megjelenési formáinak megismerése fontos ahhoz, hogy eredményesen lehessen diagnózist felállítani és kezelni a beteget, hogy megőrizzük a szem funkcióit. Az alábbiakban néhány szisztémás autoimmun betegség szemészeti tüneteinek felsorolására kerül sor a teljesség igénye nélkül. Kulcsszavak: szisztémás autoimmun betegség, cornea, keratoconjunctivitis sicca, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis Summary: Patients suffering from systemic autoimmune diseases often develop ocular symptoms. Ophthalmic manifestations are most often seen in the following autoimmune diseases: rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, sarcoidosis, Wegener s granulomatosis, Sjögren s syndrome, polyarteritis nodosa, primary antiphospholipid syndrome, Behcet s disease, Kawasaki disease, and Cogan syndrome. Appearance of ophthalmic involvements in these diseases does not only indicate the presence of a systemic disease, but may also be a marker of the severity of the disease. Most of the ocular complications of an autoimmune disease primarily affect the anterior segment of the eyeball, but the deeper layers of the eye may also be involved. These manifestations which affect different tissues of the eye, for example, conjunctiva, sclera, cornea, retina, tissues around the eyes, and the intraocular blood vessels of the eye can cause various ocular complications, and several of them carry the risk of severe visual impairment. Among ocular symptoms patients report the following complaints: dry eye, red eye, foreign body sensation, itching, sensitivity to light, eye pain, changes in visual acuity or even complete loss of vision. Since the presence of an ocular impairment can be the first symptom of a systemic autoimmune disease, therefore in this case the diagnosis of an autoimmune disease should be considered. Most of these patients require specialized ophthalmologic care, so they should be referred to a specialized eye doctor. During the investigation of ocular symptoms it is important that a detailed ophthalmological examination should be performed which includes measurement of visual acuity, pupil reactions, eye movements, visual field test, an external inspection of the eye, corneal fluorescein staining, and examination of the fundus as well. In the management of patients who complain of dry eye or in the differential diagnosis of red eye simple tests such as Schirmer test or phenylephrine drop instillation can be beneficial. Understanding ocular manifestations associated with various autoimmune diseases is important to effectively establish the correct diagnosis and to treat the patient in order to maintain the functions of the eye. In this report some ocular manifestations of systemic autoimmune diseases will be discussed. Key words: systemic autoimmune disease, cornea, keratoconjunctivitis sicca, keratitis, episcleritis, scleritis, uveitis Rheumatoid arthritis (RA) A rheumatoid arthritis egy krónikus szisztémás autoimmun betegség, mely főként az ízületeket érinti, de jelentős extraarticularis manifesztációi is vannak. Nők háromszor gyakrabban betegednek meg ebben a betegségben, mint férfiak. A korrekt diagnózis felállításához az Amerikai Rheumatológiai Kollégium határozta meg a kritériumokat (1). A keratoconjunctivitis sicca (KCS), vagy száraz szem szindróma (DES) az RA leggyakoribb szemészeti megnyilvánulása, akár betegek 25%-ában is előfordul. Ezek az elváltozások lehetnek keratoconjunctivitis sicca (1. ábra), scleritis, episcleritis (2. ábra), szaruhártya-gyul- 19

20 Szemészeti eltérések szisztémás autoimmun kórképekben 3. ábra 1. ábra 2. ábra ladás, perifériás szaruhártya fekély, és kevésbé gyakori megnyilvánulások is előfordulnak, mint például chorioiditis, retinalis vasculitis, episcleralis csomók, és a macula oedemája. A rheumatoid arthritis betegség önmagában is predisponáló tényezőt jelent a száraz szem szindróma tüneteinek kialakulására, de további rizikótényezők lehetnek az ötven év feletti életkor, az alacsony környezeti páratartalom, valamint egyes szisztémás gyógyszerek szedése is. A keratoconjunctivitis sicca tünetei súlyosbodnak a téli hónapokban a fűtési szezon indulásával, illetve száraz vagy szeles időjárás esetén. A tünetei napszaki ingadozást mutatnak, általában a későbbi napszakokban fordulnak elő, mert akkor manifesztálódik a könnyfilm párolgása. A tünetek súlyossága általában független az alapbetegség aktivitási értékeitől (5). A könnytermelés mérésére egyszerű és könnyen végezhető teszt a Schirmer teszt (3. ábra). A száraz szem kezelésében elsődleges cél, hogy pótoljuk, vagy megőrizzük a könnyfilmet. A betegeket meg kell tanítani az egyszerű intézkedésekre, mint például a napszemüveg és a szobapárásítók használatára, mielőtt elkezdjük a műkönnyek használatát. A műkönynyek segíthetnek enyhíteni, csillapítani a súlyosabb tüneteket, de a legtöbb ilyen készítmény tartalmaz tartósítószert, amely toxikus lehet a szaruhártyára. Súlyos esetekben műtéti megoldások is szóba jönnek, mint pl. a könnypont elzárása vagy szemhéjműtétek, pl. tarsorrhaphya. A keratitis a szaruhártya gyulladását jelenti, és RA-ban típusosan perifériás ulcerativ keratitis (PUK) (4. ábra) formájában jelenik meg. A scleritis pedig a sclera gyulladásos elváltozását jelenti és RA-ban legtöbbször elülső scleritissel találkozhatunk, azonban nekrotisaló scleritis is előfordulhat, amely a legsúlyosabb formája a scleritises elváltozásoknak. Ilyenkor a perifériás cornea elvékonyodása következik be a matrix metalloproteázok és komplementek aktivitásfokozódása miatt és gyakran társulnak hozzá egyéb scleralis betegségek (13). PUK esetén a normális körülmények között avascularis cornea a limbus-széli erek felől ereződni fog és immunológiai válaszreakciókat fog provokálni. Habár az elváltozás általában nem éri el közvetlenül az optikai zónát, a páciensek mégis csökkent látásról számolnak be a könnyezésen, szem irritáción és fájdalmon kívül. Ilyenkor a cornea hám fluoresceinnel festődik, a cornea vastagságának mintegy 90%-át adó stroma pedig elvékonyodik. Ha a folyamatot nem sikerül megállítani, akkor a cornea a széli részén nagyon elvékonyodhat, a kialakuló súlyos gyulladás következtében pedig a kollagénrostok annyira károsodhatnak, hogy akár perforáció is bekövetkezhet. Fontos megjegyezni, hogy PUK, nemcsak RA-ban fordulhat elő, hanem más szisztémás alapbetegségekkel összefüggésben is. 4. ábra A scleralis érintettségek között RA-ban episcleritis is előfordulhat, amely az episcleralis szövetek gyulladását jelenti. Az ebben a betegségben szenvedők összehasonlítva a scleritissel kevésbé súlyos fájdalomról és 20