Máj és epeút betegségek. Prof. Dr. SzabóGyula tanszékvezető egyetemi tanár

Átírás

1 Máj és epeút betegségek Prof. Dr. SzabóGyula tanszékvezető egyetemi tanár

2 Repetitio est mater studiorum Szénhidrát anyagcsere Glycogen szintézise és tárolása Glycolysis és gluconeogenesis Glükóz Lipid anyagcsere Lipoproteinek és koleszterin szintézise Zsírsavak anyagcseréje Epesavak szintézise Koleszterin Fehérje anyagcsere Fehérjék szintézise és katabolizmusa Aminosavak metabolizmusa és urea szintézise Albumin, urea, véralvadási faktorok (fibrinogen, prothrombin, V, VII, IX, X faktorok) Egyéb funkciók Vas raktározása A, D, E, K & B 12 vitamin tárolása és metabolizmusa Kiválasztás és méregtelenítés Bilirubin és epesav kiválasztása Gyógyszerek metabolizmusa és kiválasztása szteroid hormonok inaktivációja és kiválasztása Bilirubin; gyógyszer szint mérés 3

3 A májfunkció zavarai Szénhidrát anyagcsere zavarai: Hypoglykémiás epizódok Lipid anyagcsere zavarai: Csökken a koleszterin szintézise Epesavak szintézise csökken Zsíroldékony vitaminok szintje csökken Zsírszéklet Fehérje anyagcsere zavarai: Hypoalbuminaemia ödéma Véralvadási faktorok szintje csökken vérzés Kiválasztás és méregtelenítés zavarai: Aminosavak metabolizmusa és urea szintézise hepatikus encephalopátia Bilirubin kiválasztás zavara Icterus/sárgaság Szteroid hormonok inaktivációja és kiválasztása Fokozott aldoszteron szint ödéma, ascites Fokozott androgén szint: menstruációs ciklus zavarai Fokozott ösztrogén szint: gynecomastia, testicularis atrophia 4

4 Bilirubin anyagcsere Hem források 80% VVT hemolysis (főleg a lépben) 20% hemet-tartalmazóenzimek (cyt-p-450, kataláz hatására lebomlása: a májban) A hem oxydációja biliverdin bilirubin albumin kötődés májhoz szállítás Epe vezeték 5

5 A bilirubin metabolizmusa a májban A bilirubin carrier-mediáltfelvétele a májsejt membránon (OATP-2) Endoplazmatikus reticulumhoz történő transzportja ligandinsegítségével Glükuronsavas konjugáció [uridindifoszfát-glucuronil transferáz (UGT1A1)] Kiválasztás az epe canaliculusokonkeresztül (MRP-2) Albumin + 20% Epe canaliculus Ligandin 80% Vér Organikus anion transzportáló polypeptid(oatp-2) Bilirubin epesavak (cholsav, taurocholsav), BSP, ösztrogén Hepatocyta Multidrog rezisztencia protein MRP-2 (ABC transzporter) 6

6 Epe vezeték A bilirubin glükuronidok (mono vagy di) kiválasztása bél urobilinogen (stercobilin) kiürítés székletben A recirkuláció kinetikája (epesavak is) 6-8-szor naponta 2% a vizeletben ürül UBG-ként Az urobilinogen enterohepatikus körforgása 7

7 Konjugálatlan hyperbilirubinaemiák 1. Sok bilirubin képződik Hemolytikus anémiák, hematomák felszívódása, ineffektiv erythropoiesis (anaemia perniciosa, thalassemia, sideroblastikus anaemia) 2. Csökken a bilirubin májba történő felvétele Gyógyszerek, rtg kontraszt anyagok (versenyeznek a bilirubin kötő fehérjéért) 3. Csökken a bilirubin konjugációja a májban Újszülöttekben (icterus neonatorum): az UGT1A1 éretlensége (indukálható phenobarbitállal)és az anyatejben levő ß- glükuronidáz (gátolja UGT1A1-t) miatt Veszélye: kernicterus (vér-agy gát permeábilis, a konjugálatlan bilirubin károsítja a bazális, c. geniculatum, agyideg magvakat); következménye: mentális retardáció 8

8 Negyedik agykamra Cerebellum Magicterus Sárga bilirubin depozitumok Híd 9

9 Crigler-Najjar szindróma 1-2: az UGT1A1 kódolási szekvenciája hiányzik vagy abnormális szerkezetű Crigler-Najjarszindróma 1: az UGT1A1 aktivitás 100% -os hiánya jellemzi Súlyos kernicterus, a halál 1.5 éves kor előtt bekövetkezik Crigler-Najjarszindróma 2 vagy Arias betegség: az UGT1A1 aktivitás ~90% -os csökkenése jellemzi A betegek életben maradnak, a sárgaság állandó Csak monoglükuronidképzés van Phenobarbital adása serkenti a bilirubin anyagcserét Valószínű, hogy a Gilbert szindróma homozygotaformája (?) 10

10 Gilbert szindróma: az UGT1A1 promoter régiójának zavara; következménye: normális szerkezetű, de csökkent mennyiségű lesz az UGT1A1 A kevesebb fehérje miatt az enzim aktivitása 50-70% -al csökken A populáció kb 3-6%-ban fordul elő, autoszóm domináns öröklődésű Éhezés, stressz, alkohol fokozza a sárgaságot; a tünetek 18 éves kor körül jelennek meg először; férfiakban 2-7x 11

11 Konjugált hyperbilirubinaemiák Konjugált hyperbilirubinaemia: a konjugált bilirubin szint meghaladja az összbilirubin szint 30%-át 1. Csökken a bilirubin szekrécióés/vagy ürülés az epe canaliculusokba Kongenitális szindrómák (ritka, autoszóm recesszív öröklődésű kevert hyperbilirubinaemiák; általában kedvező lefolyásúak) Rotor szindróma A szerves anionok felvétele és tárolása csökkent Konjugált hyperbilrubinaemia, de az epesav ürítés normális Dubin-Johnson szindróma MRP2 fehérje mutációja A bilirubin (és egyéb szerves anionok) tárolása és/vagy kiürítése a májsejtből csökken 12

12 Sok bilirubin képződik Csökken a bilirubin májba történő felvétele Csökken a bilirubin konjugációja a májban Albumin + Crigler-Najjar-1 (1-0%) Crigler-Najjar-2 (2-10%) Gilbert (30-50%) 20% Ligandin 80% Dubin-Johnson Ez eddig tárgyalt hyperbilirubinaemiák közös jellemzője, hogy egyedül a bilirubin szint emelkedik meg. A máj (ALT, AST) és az epeút (alkalikus foszfatáz) betegségre utaló laboratóriumi elváltozások nem mutathatók ki. 13

13 2. Hepatocellulárisbetegségek Vírus hepatitis Hepatitis A,B,C,D,E EBV, CMV, herpes vírus Alkoholos hepatitis Gyógyszer: acetaminophen Környezeti tényező: vinyl klorid, gomba méreg Wilson betegség Autoimmun hepatitis 3. Cholestasis: az epe elfolyása hepatocytákból a duodénum felé akadályozott Intrahepaticus cholestasis Extrahepaticus cholestasis (sebészi jellegű ostrukciós icterus) 14

14 Cholestasis INTRAHEPATIKUS EXTRAHEPATIKUS Nem specifikus parenchyma károsodás Epe szekréció károsodás Interlobuláris epeút károsodása Nagyobb epe utak károsodása Vírus hepatitis hepatitis A, B,C Alkoholos hepatitis Gyógyszerek chlorpromazin Terhesség (MDR3 funkció ) Anabolikus szteroid Benignus v. recurráló intrahepatikus cholestasis Alagille szindróma Primer biliáris cirrhosis (PBC), primer sclerotizáló cholangitis (PSC) Epeút atresia Pankreász betegségek Pancreatitis (akut, krónikus) Vaterpapilla, pankreászfej tumor Epeút betegségek PBC, PSC Choledocholithiasis(epekő a közös epevezetékben) Epehólyag vagy a közös epevezeték tumora Sebészi beavatkozások utáni összenövések Parazitás obstrukció: Ascaris 15 lumbricoides

15 A cholestasis tünetei 1. Sárgaság a hyperbilirubinaemia miatt A vizelet sötét (direkt bilirubin ). A vizeletben epesav is kimutatható. Az obstrukciómiatt nincs UBG a vizeletben 2. Pruritus viszketés Pathogenesise nem ismert: az epesavak, keringő toxikus anyagok és endogén opioidok felszaporodása okozhatja 3. Xanthomák a bőrben csökkent kiválasztás miatt a koleszterin a bőrben rakódik le 4. Acholiás széklet (agyagszínű) Az epe hiánya miatt malabsorptio, steatorrhea, vitamin hiány (A,D,E,K) 16

16 A bilirubin szint emelkedése a vezető tünet Konjugálatlan hyperbilirubinaemia Albumin + Cholestasis Epe elfolyás zavara (ALP ) Vér Ligandin Hepatocyták károsodása (ALT, AST ) Konjugált hyperbilirubinaemia 17

17 Icterus sárgaság Az icterus a hyperbilirubinaemiák közös tünete: a sclera, a nyálkahártya és a bőr sárgás elszíneződése Bilirubin referencia tartomány felső határa -17 µmol/l Biokémiai sárgaság µmol/l (subicterus) 35 µmol/l felett - klinikailag látható sárgaság Icterus rubin hepatitisben pirosas sárgaság Icterus flavin hemolyisben citromsárga sárgaság Icterus verdin elzáródásos sárgaság Icterus melas hosszú ideig fennálló elzáródáskor Pseudo-icterus: magas karotin tartalmúételek (répa, sült tök) fogyasztáskor Csak a bőr lesz sárga; a sclera és a nyálkahártya nem. 18

18 19

19 Az icterus formái 1. Hemolytikusicterus Hemolytikus anémiák, hematomák, ineffektiv erythropoiesis, icterus neonatorum 2. Hepatocelluláris icterus Hepatocelluláris betegségek 3. Obstrukciós icterus Intrahepatikus obstrukciós icterus Hepatocyták működészavara Epe canaliculusok elzáródása Extrahepatikus obstrukciós icterus 20

20 Az icterusok differenciál diagnózisa Vér Széklet Vizelet AZ ICTERUS TÍPUSA KONJUGÁLATLAN BILIRUBIN KONJUGÁLT BILIRUBIN ALKALIKUS FOSZFATÁZ AMINOTRANSZFERAZOK FE, CU KOLESZTERIN SZÉKLET SZÍNE STEATORRHEA BILIRUBIN UBG HEMOLYTIKUS SÁRGASÁG N N N Fe N HEPATOCELLULÁRIS SÁRGASÁG N- Fe N OBSTRUKCIÓS SÁRGASÁG N- Cu Pleiocholiás / nincs N-Halvány / van Acholiás / van

21 Májcirrhosis Krónikus májbetegség, a máj normális cyto-architektúrája átalakul Fibrosis: portális-portális, centrolobuláris-portális A parenchymamicronoduláris, macronoduláris vagy kevert micro-macronoduláris átalakulása Cirrhosisetiológiája Alkoholos (portális, táplálkozási, Laennec cirrhosis) 60-70% Vírus hepatitis 10-20% Epeút betegségek (Immun eredetű májbajok) 5-10% Genetikai eredetű májbajok Hemochromatosis, α1-at hiány, Wilson betegség, galactosemia, Andersen, von Gierke betegség (glycogen tárolási betegség), cisztás fibrosis 22

22 Vitamin A A májcirrhosis kialakulásának kórtana 23

23 A májcirrhosis következményei Portális hypertenzió Laennec cirrhosis vezető tünete Májelégtelenség 24

24 A máj vérellátása Máj a perctérfogat 25% -t használja fel A májba két éren keresztül jut be a vér. A két ér között nincs shunt; a vér a máj sinusoidok szintjén keveredik Artéria hepatica-a vér 30-40%-a Véna portae -a vér 60-70%-a A májból kifolyóvér a máj vénákon keresztül a szisztémás vénás keringésbe (véna cavainferiorba) jut 25

25 véna mesenterica superior jobb colon vékonybél pankreász véna mesenterica inferior bal colon rectum 26

26 Portális hypertenzió > 10 Hgmm 27

27 Portális hypertenzió Élettani körülmények között a vena portae és a vena hepaticae között 3-6 Hgmm a nyomásgrádiens Portális hypertenzióról beszélünk, ha ez a nyomásgrádiens> 10 Hgmm Portális vérnyomás = vér áramlás x vaszkuláris rezisztencia A portális hypertenziókialakulásának okai A véna portae-n keresztül megnő a vér beáramlása A zsigeri arteriolák kitágulásakor volumenterhelés vagy ritkán a-v fistula miatt nőhet meg a vér beáramlása 28

28 Az intra vagy extravaszkuláris ellenállás megnő Intravaszkuláris ellenállás megnő Prehepaticus hypertenzió Véna portae thrombosisa, splenomegália (hematológiai betegségek miatt) Posthepaticus hypertenzió Vena hepatica -Budd-Chiariszindróma (vena hepatica thrombosis), tumor infiltráció Vena cava inferior -thrombosis, tumor infiltráció Szív - szívelégtelenség, constrictiv pericarditis Extravaszkuláris ellenállás megnő Fibrosis, tumor, granuloma Intrahepatikus hypertenzió Presinusoidális, sinusoidális és postsinusoidális ok miatt 29

29 Posthepatikus hypertenzió Venahepatica thrombosisa (Budd-Chiari szindróma), tumor infiltráció Vena cava inferior thrombosisa, tumor infiltráció Szívelégtelenség Intrahepatikus hypertenzió Cirrhosis, tumor Sinusoid elzáródása Ascites Hepatomegália Hasi fájdalom Sárgaság ALAT, ASAT Ascites (cirrhosis) Oesophagus varix (cirrhosis) Hepatomegália ALAT, ASAT Pre-hepatikus hypertenzió Véna portae thrombosisa A. hepatica szűkülete, károsodása Oesophagus varix Splenomegália Intestinális pangás 30

30 Véna hepatica Intrahepatikusakadály Véna portae Presinusoidális Schistosomiasis vagy bilharziasis (S. mansoni, S. japonicum), krónikus aktív hepatitis, sarcoidosis, toxinok: vinylchlorid, arzén mérgezés; PBC Sinusodiális Cirrhosis, akut alkoholos hepatitis, A-vitamin intoxikáció, Wilson betegség Postsinusoidális Veno-occlusiv betegségek ld. posthepaticus okok Alkoholos cirrhosis 31

31 A portális hypertenziópathomechanizmusa Fokozott portális véráramlás Fokozott splanchnikus arteriális véráramlás miatt A zsigeri arteriolák kitágulásáért a keringő vazodilatátor anyagok felelősek A zsigeri értágulatot szisztémás vazodilatáció követi, megnő a szívindex Fokozott véna portae rezisztencia Kollagén lerakódás a Disse térben Sinusoidok capillarizációja A normális cytoarchitektúra megváltozása A portális és máj vénák kompressziója 32

32 A portális hypertenziólegfontosabb következményei 1. Porto-szisztémás shöntök kialakulása Gastroesophagealis varixok vérzés Caput medusae: periumbilicalis & hasfali kollaterálisok A rectumkörül/belül kialakuló kollaterálisok Retroperitonealis kollaterálisok 2. Ascites kialakulása 3. Hepatikus encephalopátia 4. Pangásos splenomegália 33

33 A varixok megrepedése és az ascites kialakulása várható, ha a venaportaeés a vena hepaticae közötti nyomásgrádiens 12 Hgmm föléemelkedik 34

34 35

35 36

36 37

37 38

38 Ascites Folyadékfelszaporodás a peritoneális üregben (~ 500 ml) Transudatum: éhezési, portális pangás Exsudatum: peritonitis tuberculosa, peritonitis carcinomatosa, bakteriális peritonitis, chylosus Az ascites kialakulásában szerepet játszik A fokozott kapilláris hidrosztatikus nyomás A magas intrahepaticus nyomás feltétele az ascites kialakulásának (az ascites ritka prehepaticus portális hypertenzióban) Csökkent albumin szintézis csökkent plazma onkotikus nyomás A nyirok elvezetés zavara a nyirok termelődése meghaladja a ductusthroracicus felvevő képességét Sinusoidális nyomás folyadék kijutás a Disse térbe máj nyirokelvezetés (esetleges kompenzáció) Só és vízretenció (aldoszteron és ADH hatás miatt) 39

39 Az ascites leggyakrabban cirrhosis, neoplazma, TBC és protein hiány miatt alakul ki Az ascites kialakulásának kórélettana Splanchnikus és perifériás arteriális vazodilatáció(pre-ascites fázis) endogén vazodilatátorok splanchnikus vazodilatáció Csökken az effektív vér volumen, hypotenzió Vese só és víz retenció volumen fenntartás Nem nő a renin, angiotenzin, aldoszteron, NE és ADH szint 40

40 Alultöltöttség (asciteses fázis) A máj sinusoidok blokkja portális hypertenzió A GI tractusban pangás vese hypoperfúzió intravaszkuláris volumen depletio RAA (szekunder hyperaldoszteronizmus) -Na retenció -folyadék transudatio a szabad hasüregbe -(circulus vitious) Túltöltöttség A teljes vér volumen fokozott cirrhosisos betegben Na + reabsorptio fokozott (primer tényező) ascites kialakulása a fokozott intravaszkuláris volumen következménye 41

41 Albumin és a plazma onkotikus nyomása Cirrhosis Portális véráramlás ellenállása megnő Portális hypertenzió Splanchnikus vazodilatáció Fokozódik a splanchnikus nyomás nyirokerek elégtelensége Ascites Artériás alultöltöttség Vazokonstriktor és anti-natriuretikus tényezők aktiválódása (NE, Ang-II., AVP, aldoszteron) Só- és víz retenció Szabadvíz clearance csökken Renális vazokonstrikció Plazma volumen növekedése Hyponatrémia Hepatorenális szindróma 42

42 A portális hypertenziótovábbi következményei Palmaris erythema a kapilláris pangás miatt a tenyéren erythema figyelhető meg Hepato-pulmonarisszindróma (pulmonaris hypertenzió, hypoxia, clubbing) 43

43 Májelégtelenség A májfunkció nagyfokúkárosodása miatt kialakuló, az életet veszélyeztető állapot. A szimptómák általában akkor jelentkeznek, amikor a máj funkcionális kapacitásának > 80-90% -t elvesztette magas letalitás Parenchymális dekompenzáció Vaszkuláris dekompenzáció(esophageális varixok megrepedése miatti vérzés) A májelégtelenség okai 1. Masszív máj nekrózis (acetaminophen ~40%, halotán, CCl 4, hepatitis, Amanita phalloides) 2. Cirrhosis 3. Nekrózis nélkül kialakuló májelégtelenség (tetraciklin mérgezés) 44

44 Májelégtelenség klinikai megjelenése 1. Sokszervi elégtelenség 2. Vérzési, alvadási zavarok (súlyosbítja az encephalopátiát is) 3. Hepatikus encephalopátia: fluktuáló neurológiai tünetek konfúzió stupor kóma Akut nincs elegendő működőképes májállomány (a flava hepatis), ami detoxifikálná az ammóniát Krónikus -vér shuntölődése miatt Tremor (asterixis) - Bilaterális, szárnycsapkodáshoz hasonlítható tremor a csukló, a metacarpophalangealis, és a csípő ízületben Laboratóriumi jelek Vér ammónia 45

45 A hepatikus encephalopátiapathogenesisében szerepet játszó tényezők a. Ammónia A porto-szisztémás shuntmiatt az ammónia a szisztémás keringésbe jut ammónia toxikus a központi. idegrendszerben az ammónia glutaminná alakul. A glutamin már nem toxikus, de impermeabilis a vér-agy gát számára és ozmotikus hatása miatt agyödémát okoz Az ammónia szint növekedése hat a szinaptikus transzmisszióra: serkenti a gátló pályákat, gátolja a serkentőket (Együttesen felelnek a neuro-pszichiátriai tünetek kialakulásáért) 46

46 A legfontosabb (1-4) ammonia források a szervezetben. Porto-szisztémás shunt kialakulásakor az ammonia megkerüli a májat (5), és közvetlenül a szisztémás keringésbe jut 47

47 48

48 b. GABA A központi idegrendszerbe bejutó ammóniából keletkezik GABA/benzodiazepin receptor komplexet stimulálja Benzodiazepin antagonisták hatásosak a hepatikus encephalopátia kezelésében c. Multifaktoriális hypothesis Ammónia, merkaptánok, rövid szénláncúzsírsavak, hamis neurotransmitter: dopamin depletált állapot -octopamin kompenzál ((klinikailag nem igazolt) 49

49 4. Hepatorenális szindróma Akut veseelégtelenség (a krónikus májbetegek kb. 30%-ban alakul ki) A hyperdinámiás keringés és perifériás vazodilatáció miatt alakul ki Szimpatikus rendszer aktiválódik (vas afferenskonstrikció) Fokozódik a nátrium retenció Csökken a szabadvíz kiválasztás Romlik a veseperfúzió és a GFR Vazoaktív mediátorok (NO) szintézise fokozódik a vesében Endotoxin felszaporodás 50

50 A vese szerepe a cirrhosis kialakulásában Na kivá- lasztás Ascites Szimpa- tikus idegr. RAA ADH Vese Vese perfúzió & GFR Víz kiválasztásiképesség si Hepato-renális szindróma Dilúciós hyponatremia 51

51 Alkoholos eredetű májbetegség 3 formája Zsíros degeneráció[steatosis] > 80% -általában tünetmentes, reverzibilis Lipid szintézis fokozott fokozott NADH termelés az alkohol lebontása miatt (ld. Szekunder hyperlipoproteinaemia) Hepatocyták lipoprotein termelése és szekréciója csökkent A zsír katabolizmus fokozott Az alkohol egyéb toxikus hatásai károsan hatnak a májműködésre Toxikus metabolitok, szabadgyökök, membrán fluiditás változás stb. Alkoholos hepatitis (10-15%) Reverzibilis vagy progrediál cirrhosisba Cirrhosis (10-15%) Irreverzibilis és halálos ha nem történik máj transzplantáció 52

52 53

53 54

54 Vírus hepatitis Hepatotróp vírusok Hepatitis vírus: A,B,C,D,E és G Trópusi betegségek Sárgaláz Szisztémás vírusinfekciók Epstein-Barrvírus Herpessimplex Cytomegalovírus Pathogenesis Immun-mediált (ldmikrobiológia) Lefolyás Akut, általában gyógyul Hepatitis A és E Krónikus, májrák kialakulhat Hepatitis B és C Előfordulási gyakoriság: ABC 55

55 Immun eredetű májbetegségek Progresszív, gyulladásos eredetű májbetegségek közös jellemzőjük, hogy cirrhosishozvezetnek Ismeretlen környezeti tényező hatására alakulnak ki Autóantitestek termelődnek a máj sejtek ellen. Az ellenanyagok nem szerv specifikusak és nincs szerepük a betegség pathogenesisében Aktivált cytotoxikust lymphocyták infiltrálják a máj szövetet és cytokineket szabadítanak fel Betegségek Autoimmun hepatitis Primer biliáris cirrhosis Primer sclerotizáló cholangitis 56

56 Autoimmun hepatitis Krónikus hepatitis amely egyéb autoimmun betegségekkel (thyroiditis, Sjögren szindróma, SLE) együtt fordul elő Nő:Férfi=7:3 HLA-A1, B8, DR3, DR4 kapcsolt Autoantitestek Antinukleáris ellenanyag (ANA) Símaizom ellenes (actin) ellenanyag (ASM) Laboratóriumi jelek Transzaminázszint emelkedett Hypergammaglobulinaemia (IgG) Kortikoszteroid terápiára jól reagál cirrhosis csak 5%-ban alakul ki 57

57 Primer biliáris cirrhosis Krónikus, progresszív, autoimmun betegség; gyakran egyéb autoimmun betegségekkel társultan: Hashimoto thyroiditis, gastritis, rheumatoid arthritis, scleroderma. Nő:férfi=10:1 Jellemzi: Az interlobuláris és septális epe vezeték progresszív, gyulladásos destrukciója, fibrosisa végül pedig májcirrhosis kialakulása Cholestasis tünetek: Progresszív sárgaság, pruritus, xanthomák, hepatomegália Autoellenanyag Antimitochondriális ellenanyagok 95%-ban (a mitochondriális pyruvat dehydrogenázellen Laboratóriumi jelek Bilirubin, alkalikus foszfatáz, koleszterin (cholestasis) 58

58 Primer sclerotizáló cholangitis Az intrahepaticusés extrahepaticusepevezeték krónikus, progresszív pericholangitise koncentrikus fibrosissal az epe elfolyás gátolt cirrhosis Férfi:Nő=2:1, 70% -bancolitis ulcerosa (ok: portális bacteriúria?) Autoellenanyag Anti-neutrophil ellenanyagok (P-ANCA) az esetek 80%-ban jelen vannak Laboratóriumi jelek Bilirubin, alkalikus foszfatáz, koleszterin (cholestasis) Csak máj transzplantációval gyógyítható 59

59 Genetikai eredetű májbetegségek Hemochromatosis Wilson betegség α-1-antitrypsin hiány Egyéb Cisztás fibrosis Galactosemia Glycogenosis (Andersen, von Gierke betegség) Mucopolysaccharidosis, lipidosis 60

60 Hemochromatosis Örökletes (primer) hemochromatosis HLA-kapcsolt autószóm recesszív betegség, előfordulása: 1:300 HFE gén (6. kromoszóma) -hereditary hemochromatosis protein a vasfelvétel a duodénumban fokozott Feakkumulálódik a szervezetben: g/év Vas rakódik le a különböző szervekben: máj, pankreász, szív, hypophysis elülső lebeny és ízületek Szekunder hemochromatosis Fokozott vasbevitel Ismételt transzfúziók,ineffectiv erythropoiesis (thalassemia, sideroblastos anaemia) Fokozott vasfelvétel a táplálkozás során (Bantu) Krónikus májbetegség alkoholos, HCV 61

61 62

62 Wilson betegség ATP-dependensfémion transzporter gén (ATP7B -P-típusú ATPase -13. kromoszómán) zavara miatt alakul ki. Autoszóm recesszív öröklöttségű A Cukiürítés az epébe gátolt Cuakkumulálódik a májban, majd a vérbe kerül vizelettel ürül Cöruloplasmin nem tud rezet felvenni, ezért hamar degradálódik - csökkent cöruloplasmin szint Laboratóriumi jelek Szérum cöruloplasmin, Cu 63

63 64

64 Veleszületett transzport zavarok Progresszív familiáris intrahepatikus cholestasis PFIC-1 BSEP- epesavas só exportáló pumpa MDR-3 foszfolipid exportáló pumpa 65

65 A réz akkumuláció kimutatható az agyban, májban, vesében, corneábanés egyéb szervekben Máj nekrózis (Cu szabad gyököket generál) cirrhosis Bazális ganglion degenerációja (hepatolenticularis degeneráció) intencionális tremor, athetosis, dysarthria, dysbasia Kayser-Fleischer gyűrű (Descemet hártya,cornea) 66

66 α-1-antitrypsin hiány (α1-at) hiány α1-at egy szerin proteáz inhibitor, amely gátolja a neutrophil elasztáz, cathepsin G és proteináz 3 proteolytikus aktivitását. α1-at-t a máj termeli; az endoplazmatikusreticulumban szintetizálódik majd a Golgi apparátusba kerül és ott szekretálódik α1-at-t kódoló gén a 14. kromoszómán található Zavarakor (glycin-lysin csere) anormális PiMMgenotípus helyett PiZZ alakul ki α1-at szintje avérben a normálisnak csak 10%-a lesz A PiZZ hordozók csak 10-20%-ában alakul ki májbetegség + egyéb faktorok is szerepet játszanak α1-at hiányban a fehérje az endoplazmatikusreticulumban akkumulálódik A máj károsodás pathogenesise nem teljesen ismeretes 67

67 Intercellulárisepe canaliculus, portális epe vezeték, közép nagy és nagy epe vezeték Az epeút anatómiája Vater papilla 68

68 Epe Napi mennyisége: ml, ph 8 Összetevői: víz, nyák, epesavas sók (taurocolsav és glikocolsav), bilirubin, lecitin és koleszterin Funkciója Zsírok emulgeálása: zsírsavak és zsíroldékony vitaminok felszívása Az epesavas sók segítik a lipáz hatását, mert a globulusmérete csökken. A lipáz a zsírokat zsírsavakkáés glicerinné bontja Epe pigment, bilirubin, (mikrobák hatására átalakul urobilinogénné) és stercobilin formájában ürül a székletben Epehólyag stimulációját a cholecystokinin végzi A CCK a duodénumban képződik a gyomornedv elválasztás intestinalis fázisában A CCK stimulálja az epehólyag kontrakcióját és az Oddi sphincterelernyedését 69

69 Micella képződés Lecithin Epesavas sók (Hidrofil) Koleszterin Zsírsavak, monoglyceridek, foszfolipidek, koleszterin, zsíroldékony vitaminok (Hidrofób) 70

70 Normális epe 22% 3% protein 0.3% bilirubin 4% 70% 71

71 I. Litogén (kőképző) epe Koleszterin Epesav Lecitin II. Szuperszaturáció Nukleációtsegíti: glikoproteinek Nukleációtgátolja:apolipoproteinek, lecitin III. Nukleáció VI. Mikrokövek Az epekő kialakulásának stádiumai V. Epekő 72

72 Litogén (kőképző) epe A koleszterin beépülés és szekréció fokozódik Ösztrogének, elhízás, orális kontraceptívumok miatt, jelentős fogyás után Az epesavak mennyisége csökken Akut cholecystitis (csökkent konjugációs kapacitás) Az enterohepaticus körforgás zavara Ileitis regionalis, ileum resectio, cholestyraminkezelés A foszfolipidek mennyisége csökken Csökkent lecitinszintézis Csökkent lecitin transzport (MDR3) Fokozott lecitin hydrolysis: lecitin lysolecitin (epe reflux miatt a pankreász foszfolipáz átalakítja) Lysolecitinmembrán-toxikus hatása miatt cholecystitis alakulhat ki Epehólyag stasis Gyomorműtét után -vagotomia Éhezés -epehólyag ürülés hiánya (a táplálék stimulálja az ürülést) 73

73 Cholelithiasis (Epekövesség) 1. Koleszterin vagy kevert kövek (az epekövek 80-95%-a) A koleszterin kicsapódása és nidus (mucus plakkok, paraziták, epithel sejtek) képződés Színe: sárgás, zöldes Koleszterin vagy kevert kő kialakulásra hajlamosít Női hormonok adása Orális kontraceptívumok vagy post-menopauzális ösztrogén pótlás Prosztata karcinóma hormonterápiája! Terhesség 74

74 Genetikai és etnikai faktorok Pima indiánok, Skandináv államok (transzport zavarok) Elhízás Táplálkozás (diéta) Vér koleszterin szintjét csökkentő gyógyszerek (clofibrat és cholestyramin) A gastrointestinalis tractus betegségei Malabszorpció, ileum resectioelhízás miatt, cisztás fibrosis miatti pankreász elégtelenség, és krónikus hasmenések 75

75 2. Pigment kövek Fekete pigment Tiszta kalcium bilirubinát vagy kalcium, réz, és mucin glycoprotein keverék Előfordul: epehólyagban Barna pigment 70% Ca-bilirubinát (konjugálatlan bilirubin), kevés koleszterin és protein E.coli, Klebsiella fertőzés (ß-glükuronidáz dekonjugálja a konjugált bilirubint) Előfordul: epevezetékben Ázsiai országokban gyakori 76

76 Pigment kő kialakulásra hajlamosít Hemolytikus anaemia (malária és hemoglobinopátia [pl. sarlósejtes anaemia[) Alkoholos cirrhosis Fertőzés (ld. barna pigment) Parazitás fertőzés (pl. Ascaris lumbricoides peték vagy fragmentumok) 77

77 Az epekövesség következményei Epekő kólika Akut / krónikus cholecystitis Epekövesség az akut cholecystitisek 80%-ban, a krónikus cholecystitisek 90%-ban kimutatható A cholecystitis rizikó faktorai hasonlóak a cholelithiasis kiváltó okaihoz Sárgaság Akut cholangitis Charcot triász: jobb oldali epigastriális fájdalom, sárgaság, magas láz Pancreatitis Epekő ileus 78

78 Cholecystitis és cholelithiasis 79

79 80

80 Szinopszis A májbetegség szimptómái Anorexia, nausea, fogyás (nem-specifikus) Sárgaság (icterus), sötét vizelet, acholiásszéklet Cholestasis Hypoalbuminaemia (ödéma - ascites és/vagy generalizált ödéma) Vérzés, hematemesis, hematochezia Hyperammonaemia (cerebrális diszfunkció) Hypoglikémia Hormonális problémák: hyperöstrogenaemia Amenorrhea, hypogondizmus (nő), gynecomastia és impotencia (ffi), csillag nevus, palmáris erythema Fetor hepaticus 81

81 82

82 Az epeút betegség szimptómái Courvoisier jel: Tapintható, nagyobb, tágult epehólyag, fájdalom nélkül Murphy jel: Mély belégzéskor az epehólyag tapintása fájdalmat vált ki Epekő kólika és láz Sárgaság icterus Pruritus ha van epeelfolyási zavar 83