Az oxitocin napos és sötét oldala

Átírás

1 445 Az oxitocin napos és sötét oldala Molnár László orvos, biostatisztikus, szociológus valamennyi szakterületén jelentôs kutatásokat végzett Magyarországon és Németországban. Most a neurotranszmitterek szerepével kapcsolatos új eredményekrôl kérdeztük meg. Milyen állatkísérletes bizonyítékok támasztják alá a nonapeptidek hatásait? Már rovarokban sikerült oxitocin- és vazopresszinszerû peptidet azonosítani, amelyet inotocinnak neveztek el. Mindazonáltal, számos rovar képes az oxitocin és a vazopresszin hormonok és elôfutáraik által képviselt jelzôrendszer alkalmazása nélkül jól mûködni. Feltételezhetô, hogy az oxitocin és a vazopresszin elôfutára az arginin-vazotocin. Az emlôsoxitocin intermedier formákon keresztül alakult ki (csontos halakban izotocin, tüdôs halakban, kétéltûekben, hüllôkben, madarakban mezotocin). Más nevezéktan szerint a férgekben, halakban, kétéltûekben, hüllôkben az inotocin, a madarakban viszont az inotocinhoz hasonló, vazotocin nevû hibrid peptid található meg, amely fajonként némileg eltérô, mégis általában hasonló funkciókkal rendelkezik. A férgekben például a vazotocin szelektív módon erôsíti a nôi egyedekkel és a táplálékkal kapcsolatos szaglási ingerek (feromonok) érzékelését, hüllôkben (Taricha granulosa) az udvarlást, a nôstény felülrôl való átölelését, a madarakban pedig a tojásrakáshoz szükséges izomösszehúzódásokat segíti elô. A közelmúltban vált ismertté, hogy a monogám préripocokban (Microtus ochrogaster) az agyi V1a vazopresszinreceptorok nagyobb, míg a poligám pennsylvaniai pocokban (Microtus pennsylvanicus) kisebb mennyiségben vannak jelen, és az oxitocinreceptorok agyi területi megoszlása jelentõsen különbözik egymástól a két pocokfajban. Az Emory Egyetem két kutatója, Miranda M. Lim és Larry J. Young ártalmatlan vírus segítségével egyetlen gént, az agyi vazopresszinreceptor-termelésért felelôs gént felszaporították, és ez által a poligám mezei pockokban megnövelték az agyi V1a-vazopresszinreceptorok számát, melynek következtében a poligám pennsylvaniai pockok monogámmá változtak. A monogámia fogalma általában azt jelenti, hogy a hím és a nôstény közös fészekben szelektíven, de nem kizárólagosan egymással párosodik, közösen nevelik utódaikat, habár félrelépés gyakran elôfordul. Összességében az emlôsök csupán 3 5%-a tekinthetô monogámnak (95 97%-a poligám). Miközben az oxitocin és a vazopresszin szerepet játszanak a partner felismerésében, a szociális érzékelésében, a partnerpreferencia kialakulásában, a párkötôdésben, valamint a partnerrel való kapcsolat újra megerôsítésében, ugyanezeket igen jelentôsen befolyásolja a mesocorticolimbicus dopaminerg jelzôrendszer is. Az oxitocin és a vazopresszin kibocsátása rövid, közép- és hosszú távú ciklusok szerint történik. Rövid távon a kibocsátást a cirkadián ritmus szabályozza a nappalok és éjszakák váltakozásával. Középtávon az oxitocin és a vazopresszin a konkurrens, idegen azonos nemû társak elûzésében és a párosodásban játszik szerepet úgy, hogy általuk a szervezet óriási erôbedobással minden lehetséges fizikai erôforrást mozgósít. A szervezet ugyanezeket az erôforrásokat hasznosítja a stressz- és krízishelyzetek túléléséhez (központi idegrendszeri válasz, adrenalin, kortizol, érösszehúzódás, vízvisszaszívás, szénhidrát-, lipid- és fehérje-anyagcsere felgyorsítása, immunológiai reakció). Az oxitocin és a vazopresszin elômozdítja a párkötôdést és óriási erôforrásokat biztosít az utódok küzdelmes felneveléséhez, nemegyszer önfeláldozó, altruista megmentéséhez és igen nagy energiát és türelmet igénylô gondozásához (1. a, b ábra). Hosszú távon az öregedéssel kapcsolatos hanyatló ciklus figyelhetô meg. Régóta ismert az oxitocin és vazopresszin cirkadián ritmusa és szoros kapcsolata a nucleus suprachiasmaticusszal, mely a fô belsô óra funkcióját látja el a szervezetben. A cirkadián ritmus szerepet játszik a biológiai folyamatok 24 órás belsô váltakozásában, a hôszabályozásban, az

2 446 a) b) 1. a, b ábra. Állatkertben született jakborjút gondozza az anyja. A jaktehén a még fekvô borjúról 40 percen keresztül folyamatosan lenyalta a vért és váladékot, majd a homokról is fölnyalta, hogy eltávolítsa a környezetbôl a szagnyomokat, s ezáltal a borjú száraz, meleg, tiszta is lett, vérkeringése javult. Az oxitocin által közvetített szoros anyai gondoskodásnak köszönhetôen a jakborjú a születését követô 40. percben négy lábra állt anyagcsere, a hormonális (melatonin, kortizol), központi idegrendszeri, ingerületátvivô anyagok oszcillációjában. Többé-kevésbé önálló órák találhatók még a nyelôcsôben, tüdôben, májban, hasnyálmirigyben, lépben, csecsemômirigyben és a bôrben. A cirkadián ritmus, illetve annak megváltozása összefügg az egészségi állapottal és számos kóros állapottal, mint az elhízás, diabetes, uraemia, fáradtság, alvásszavar, bipoláris betegség, autizmus, szkizofrénia. Az oxitocin és vazopresszin hatása nem azonos hím- és nônemû egyedekben, szexuális dimorfizmus figyelhetô meg ezen a téren, amelyet az esetleges terápiás alkalmazásokban is figyelembe kell venni. Hogyan lehetnek ezek hasznosíthatók az emberi viselkedés szabályozásában és a gyógyításban? Az eddigi kutatási eredmények alapján felmerült, illetve részben bizonyítást nyert, hogy elvileg az alábbi területeken lehetnek ezek hasznosíthatók a gyógyításban és az emberi viselkedés szabályozásában: Folyadékfelvétel szabályozása. A központi idegrendszerbe beadott szekretin hatására fokozott folyadékfelvétel történik, folyadék ivására késztet és stimulálja a vazopresszinszekréciót, továbbá az angiotenzin II központi hatásait is a szekretin közvetítheti az agyban. Valós körülmények között kiszáradás (dehidráció) vagy hipertóniás sóoldat felvétele hatására vazopresszin termelôdik az agyban. Vízkiürülés. A vazopresszinantagonisták fokozzák a szervezetbôl történô vízkiürülést megnövekedett szérum-na+-koncentrációval, mely csökkenti a szívelôterhelést (preload). Némi hatásuk van Raynaud-betegségben, dysmenorrhoeában és a koraszülés megakadályozásában. Májcirrhosis és hyponatraemia. A nem peptid ADH-gátló, vazopresszinreceptor-antagonista conivaptan (Astellas), lixivaptan (fázis III. vizsgálat a májcirrhosis és a hyponatraemia kezelésére) és tolvaptan (fázis III. vizsgálat az elôrehaladott szívelégtelenség kezelésére) hatásos a túlzott víz-visszatartásos állapotokban, szívelégtelenségben, hyponatraemiában, magasvérnyomás-betegségben, SIADH-ban, utóbbi kezelésére az FDA jóváhagyta a conivaptant. Agyoedema kezelése. Patkányban agysérülést és következményes másodlagos inzultust vagy helyi ischaemiát követôen kialakuló korai citotoxikus agyoedema vazopresszin-v1/v1a-receptor közremûködésével és valószínûleg az aquaporin vízcsatornákban található membránfehérjék szintéziséért felelôs AQP4 gén serkentô regulációján keresztül történik. Jelenleg a V1/V1aantagonista SR49059 molekula új lehetôséget kínál az agysérülést követôen kialakuló agyoedema kezelésére. Cukorbetegség (2-es típusú). A hasnyálmirigy Langerhans-féle szigeteiben található, inzulint termelô β-sejtek, valamint a glükagont termelô α-sejtek többféle külsô szabályozás szerint mûködnek. A legfôbb szabályozó a glükóz, amely serkenti az inzulin és gátolja a glükagon elválasztását. Számos más tényezô is módosítja e sejtek mûködését, amelyek egy része a GCPRreceptorcsaládon keresztül fejtik ki hatásukat. Étkezés után a gyomorból a duodenumba kerülô savas bennék hatására a duodenum falában termelôdô peptidhormon, a szekretin visszahat a hypothalamus és a nucleus supraopticus magnocellularis sejtjeire és ott az oxitocin és a vazopresszin termelôdését és kiválasztását fokozza. Az oxitocin és a vazopresszin egyaránt szerepet játszhat a gyomor-bél rendszer funkciói szabályozásában. A vazopresszin a V2-receptorokon keresztül szerepet játszik a diabeteses nephopathia kialakulásában és súlyosbodásában.

3 A Z OXITOCIN NAPOS ÉS SÖTÉT OLDALA 447 Diabetes insipidus. A vazopresszinanalóg dezmopresszin alkalmazható a betegség kezelésére. Colorectalis fájdalom csillapítása. A V1b-receptor-antagonista SSR teljesen blokkolja a feszítés hatására fellépô erôs (hyperalgesiás) colorectalis fájdalmat. Ez a hatás hasznos lehet bizonyos betegségek (gyulladásos bélbetegségek, Crohn-betegség, colitis ulcerosa) tüneti kezelésében. Alvás szabályozása. Az intravénás argininvazopresszin (AVP) lerövidíti a REM-alvás idejét. Társas viselkedés szabályozása, agresszivitás csökkentése, pozitív-negatív társas közeledés-távolodás szabályozása. A septum lateralisba adott AVP csökkenti a kívülrôl behatolókkal szemben az agressziót, de növeli a nemi vetélkedéssel összefüggô agressziót. A V1b-szelektív-antagonista nem peptid SSR csökkenti a kívülrôl behatolókkal szemben fellépô agresszív viselkedést hörcsögben, de fázis II. klinikai vizsgálatban nem tudták kimutatni ennek a vegyületnek a dózisfüggô hatásosságát a depresszió és szorongás csökkentésére emberben, s emiatt abbahagyták az ilyen irányú kutatást ezzel a vegyülettel. Orálisan beadott vazopresszin V1a-receptorantagonista SRX251 (azevan) az agyban szelektíven gátolja a stressz hatását, az izgalmat, félelmet, agresszív magatartást, interperszonális erôszakot olyan állapotokban, mint a figyelemhiányos hiperaktivitás betegség (ADHD), poszttraumás stressz betegség (PTSD), autizmus, bipoláris betegség, alkohol- és drogfüggôség anélkül, hogy más viselkedési formákat befolyásolna, de például az intraperitonealisan beadott Manningpeptid nem gátolja. Alkoholizmus gyógyítása, drog-, alkoholfüggôség csökkentése (alkohol-, kokain-, heroinkeresés csökkenése addikciókban). A V1b-receptorok közvetítik a túlzott alkoholfogyasztást patkányban. A legtöbb ember képes az alkoholfogyasztást korlátok között tartani, azonban az emberek egy részénél az alkoholfüggôség összefüggésben van negatív érzelmi állapotokkal (szorongás, depresszió), amelyet az alkohol fogyasztása kezdetben csökkent, és az alkoholista központi céljává a szorongás csökkentése válik (problémaivók). A V1b-receptor-antagonista SSR dózisfüggô módon csökkenti a patkányok alkoholfogyasztását a basolateralis amygdala V3/ V1b-receptor-szint helyreállításán keresztül, de nem befolyásolja a nem alkoholfüggô patkányok alkoholfogyasztását. A V1b-antagonista SSR vegyülettel akutan kezelt, korábban alkoholhoz szoktatott patkányokban szignifikánsan csökken az alkoholfogyasztás. Más hasonló vizsgálatokban a kokain- és heroinkeresés mértéke kísérleti körülmények között csökken patkányokban. Az adatok arra utalnak, hogy a V1b-receptor-szignalizáció központi szerepet játszik az alkoholfüggôség kialakulásában az arra hajlamos egyénekben! A V1b-receptor-antagonisták továbbfejlesztése az alkoholizmus és drogfüggôség visszaszorítását segítheti elô. Könyörtelenség vs. nagylelkûség és altruizmus. Izraeli tudósok (Hebrew University, Jerusalem) összefüggést találtak a V1a-vazopresszin-receptor gén hossza és a könyörtelenség között a diktátorjáték nevû közgazdasági játékkal kísérletezve. Az összefüggés hátterében lévô mechanizmus nem ismert. Feltételezhetô, hogy a rövid V1a-vazopresszin-receptor génnel rendelkezô emberek agyában a vazopresszinreceptorok oly módon oszlanak meg, hogy az adományozás kevésbé okoz számukra örömet, mint a többiek számára. A V1a-KO egérben csökken a szorongás, gyengül a társas felismerés, a szaglás képessége, és a cirkadián ritmus szabályozása sérül. Szkizofrén betegek kezelése. Pszichotikus állapot súlyosbodása elôfordul fokozott ADHszekrécióval hyponatraemiában és polydipsiában szenvedô betegek esetében, amely életveszélyes vízmérgezést okozhat, a jelenség oka egyelôre ismeretlen. A szkizofrén betegek 80%-ában elôfordul alvászavar, azonban keveset lehet tudni ennek konkrét összefüggésérôl a cirkadián ritmussal. Tény, hogy a szkizofrén betegek esetében jelentôsen zavart a cirkadián ritmus nagyfokú alvászavarral, de normális melatoninszekrécióval. Elképzelhetô, hogy a szkizofrénia megértését és kezelését nagymértékben elômozdíthatná az agymûködés szinkronmûködésének vizsgálata. Autizmus. Egy régebbi vizsgálatban részleges genetikai összefüggést találtak a V1b-receptorra ható vazopresszin és az autizmus között. Az autizmus olyan genetikai betegségnek tûnik, ahol a különbözô peptidek és peptidreceptorok termeléséért felelôs gének mutáción mentek keresztül, amelyek megváltozott oxitocin- vagy vazopresszin-idegiátvitelhez, a szokásostól eltérô neurotranszmisszióhoz vezetnek. A közelmúltban oxitocinkezelést alkalmaztak az autizmusban és szkizofréniában észlelhetô szociális deficit csökkentése érdekében, mivel úgy tûnik, hogy az oxitocin szerepet játszik az autizmus spektrum betegség patogenezisében, és a korai fázisú klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy hormonterápiával javítható az autisták és a szkizofrének társadalmi beilleszkedése. Mindazonáltal az oxitocinnal kapcsolatban további vizsgálatok szükségesek, illetve jelenleg is folynak annak klinikai terápiás bevezetéséhez. Alzheimer-kór kezelése. Oxitocinreceptorok A monogámia fogalma általában azt jelenti, hogy a hím és a nôstény közös fészekben szelektíven, de nem kizárólagosan egymással párosodik.

4 448 Orálisan beadott azevan az agyban szelektíven gátolja a stressz hatását, az izgalmat, félelmet, agresszív magatartást, interperszonális erôszakot. találhatók a basalis elôagyban és az oxitocin a kolinerg ingerületátvitelen keresztül itt szerepet játszhat az Alzheimer-kór kialakulásában, amely a terápiában hasznosítható lehet. Anorgazmia kezelése. Úgy tûnik, hogy az oxitocin és a vazopresszin szerepet játszanak a szexuális izgalom és orgazmus kialakulásában. Nôk esetében intranasalis oxitocinbeadást követôen kísérletesen fokozott szexuális izgalom és orgazmus létrejöttét figyelték meg. Korábbi megfigyelés, hogy a naloxon férfiak esetében gátolja az oxitocin felszabadulását orgazmus során. Nôi orgazmus során emelkedik a plazma oxitocinszintje, férfiakban pedig szexuális izgalom idején megemelkedik a plazma vazopresszinszintje. Ebbôl azonban nem következik, hogy ugyanez centrálisan, az agyban is megtörténik. Szintén perifériás jelenség, hogy laktáció során az emlôbimbó ingerlése után a plazma oxitocinszintje megemelkedik, amely közvetve szerepet játszhat a párkötôdésben. Mindazonáltal az anorgazmia kezelése nem tekinthetô megoldottnak. Lázterápia. Agyi perfúzióval a septalis régióba beadott AVP lázcsökkentô hatású, de nem csökkenti a normális testhômérsékletet. Intravénásan beadott AVP nem csökkenti a lázat. Preklinikai vizsgálatok eredményei is arra utalnak, hogy a vazopresszinfelszabadulás lázcsökkentô hatású emlôsökben. Nem tekinthetô elfogadottnak a hagyományos, bakteriális, virális fertôzés hatására keletkezô láz kezelése AVP-vel. Állatgyógyászat. A vazopresszin hatásának blokkolásán keresztül csökkenthetô haszonállatokban a stresszreakció, melynek hatása hipotetikusan nagyobb tejhozamban, kisebb állományveszteségben, nagyobb szaporodási rátában mutatkozhat meg. Agykutatási eszköz. A tríciummal jelölt AVP és OT hasznos kutatási eszköz lehet a vazopreszszin- és oxitocinreceptorok agyi elhelyezkedésének és funkciójának további feltárásában funkcionális MR- és PET-vizsgálatokkal. Hol tart ma a gyógyszerfejlesztés, mi várható a közeli és a távolabbi jövôben? A nem peptid relcovaptant a méh görcsös összehúzódása és koraszülés ellen próbálták ki, de a fázis II. vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a relcovaptannal kezelt és a placebocsoport között. Komoly mellékhatások nem jelentkeztek. A nelivaptan szelektív nem peptid V1b-receptor-antagonista, amelyet szorongás és depresszió ellen próbáltak ki. A Sanofi-Aventis 2008-ban bejelentette, hogy ennek a szernek a fejlesztését a továbbiakban leállítják. A nem peptid tolvaptan hatását autoszom domináns öröklôdésû polycystás vesebetegségben vizsgálták. A tolvaptan három év alatt lassította a teljes vesetérfogat-növekedést és csökkentette a vesefunkció romlását a placebóval szemben, de a mellékhatások kedvezôtlenek voltak. A nem peptid V2-receptor-antagonista satavaptan javította az ascitesben szenvedô májbetegek állapotát és növelte a szérum nátriumszintjét májcirrhosisban, ascitesben és enyhítette a vízhajtó kezeléssel kapcsolatos hyponatraemiát. A V2-antagonista nem peptid mezovaptant agresszív daganatokban kialakuló antidiuretikus hormon szindrómában (SIADH) próbálták ki placebóval szemben. A mezovaptant Physuline néven orphan gyógyszerként törzskönyvezték Japánban 2006-ban, mivel a kezelés hatására a szérumnátrium-koncentráció statisztikailag szignifikáns mértékben emelkedett, s a betegség tünetei enyhültek, a betegek életminôsége javult. A perifériásan beadott nem peptid oxitocinantagonista L-368,899 -t ember esetében a koraszülés megakadályozására szánták, emberszabású majomban pedig az oxitocin szociális kapcsolaterôsítô hatásának vizsgálatára alkalmazták kutatási célú vegyületként. A WAY szelektív, nem peptid oxitocinagonista, amely kevéssé kötôdik a vazopresszinreceptorokhoz és jobban átjut a vér-agy gáton, mint a kívülrôl beadott oxitocin. A molekulának szorongáscsökkentô hatása van, de depressziócsökkentô hatását nem sikerült igazolni. Az eredeti argininvazopresszin és -oxitocin szintézisét követôen az elmúlt évtizedekben számos nem peptid vazopresszin- és oxitocinagonista és -antagonista molekulát szintetizáltak és vizsgálták a hatásukat. Vincent du Vigneaud és munkatársai több ezer szintetikus peptid vazopresszin- és oxitocinagonista és -antagonista, a V1a-, V1b-, V2- és OTreceptorokra ható molekulát szintetizáltak a Merrifield-féle szilárdfázis-módszerrel és megvizsgálták receptorokhoz kötôdésüket, tulajdonságaikat. A területen dolgozó legjelentôsebb peptidkutató, Manning megállapítása szerint a vazopresszin- és oxitocinagonista és -antagonista nem peptid- és peptidmolekulákkal kapcsolatban általánosságban kijelenthetô, hogy 1. a molekuláknak nagyon sok esetben nincs vagy nem elegendô mértékû a receptorszelektivitása, 2. a kísérletekbôl levont következtetések túlzottan fajspecifikusak, s az eredmények nem vihetôk át más fajokra, egyebek mellett amiatt, hogy a receptorok megoszlása fajonként jelentôsen eltérô, továbbá 3. az in vitro eredmények nem vihetôk át in vivo.

5 A Z OXITOCIN NAPOS ÉS SÖTÉT OLDALA 449 Ez egyúttal azt is jelenti, hogy a vazopresszinés oxitocinagonista és -antagonista nem peptid és peptidmolekulákkal kapcsolatos laboratóriumi és állatkísérletek eredményei általában nehezen transzlálhatók, vihetôk át, alkalmazhatók közvetlenül a humán gyógyításban. Bizonyára nem véletlen, hogy az elmúlt négy év során valamennyi nem peptid és peptid vazopresszin- és oxitocinagonista és -antagonista terápiás fejlesztését nagymértékben, drasztikusan lecsökkentették. Ezzel együtt tovább folytatódnak a kutatások a vazopresszin és oxitocin hatásának jobb megértése érdekében. A jövôbeli gyógyszerfejlesztéssel kapcsolatban az eddigiek alapján fölmerülhet a kérdés, hogy vajon az oxitocin a pszichiátriai betegségek kezelésének új forradalmát indíthatja el, vagy inkább a terápiás lehetôségek területén túlértékelt hormonról van szó, amely egyes betegek állapotát inkább ronthatja. Greg Miller kritikai áttekintéseiben aggodalmának ad hangot amiatt, hogy a közelmúltban publikált cikkek túlzott reményt táplálnak az oxitocinnal kapcsolatban azt sugallván, hogy alkalmazása oly mértékben elôsegítheti a csoportmunkát a bizalom és a pozitív szociális kapcsolatok erôsítésével, hogy egy futballcsapat így akár a világbajnokságot is megnyerheti. Úgy tûnik, hogy most az idegtudományok képviselôi és a pszichológusok után a pszichiáterek kaptak oxitocin- lázat. Több tucat klinikai vizsgálat van folyamatban vagy kezdôdik hamarosan az oxitocin pozitív hatásainak kiderítésére különféle pszichiátriai betegségekben. A kiemelt érdeklôdés érthetô, hiszen számos pszichiátriai betegséget kísérnek szociális zavarra utaló tünetek, mint például az empátia hiánya autizmusban, a szorongás borderline személyiségzavarban és a paranoia szkizofréniában. Jelenleg azonban egyetlen törzskönyvezett pszichiátriai gyógyszer sem célozza meg a társas viselkedés befolyásolását. Különösen az autizmus kezelésében reménykednek az oxitocin pozitív hatásában. Ez év tavaszán 300 autista gyermek bevonásával nagy klinikai vizsgálat kezdôdött az oxitocinnal. Idôközben többezer türelmetlen szülô beszélte rá orvosát, hogy magisztrális receptre oxitocinorrsprayt írjon föl autista gyermekének. Elsô látásra az oxitocin olyan jónak tûnik, hogy azt az orvosnak okvetlenül föl kellene írnia a beteg számára, azonban a további kutatások során mindinkább fény derül az oxitocinnak az emberi magatartásra gyakorolt sötétebb oldalára. Az oxitocin az egyén genetikai és pszichológiai állapotától függôen ugyanis elôsegíti az agressziót és az antiszociális magatartást. A pszichológus Carsten De Dreu és munkatársai 2010-ben az amszterdami egyetem kutatásában kis csoportokban pénznyerésért folyó számítógépes játékot játszattak férfiakkal, akiknek egy része orrsprayen keresztül oxitocint, más része vizes sóoldatot kapott. Az oxitocinkezelésben részesült csoport tagjai nagyobb fokú altruizmust mutattak a saját csoporttársak irányában, azonban egyidejûleg erôsebben hajlottak a versenytárscsoport megbüntetésére. De Dreu munkacsoportja (Proceedings of the National Academy of Sciences) 2011-ben elvégzett vizsgálatában azt találta, hogy az oxitocin növelte a saját (holland) etnikai csoport iránti elkötelezettséget, azonban egyidejûleg fokozta a más nemzetiségû csoportokkal (németek, közelkeletiek) szembeni elôítéleteket. Több kutató számára úgy tûnik, hogy az oxitocin kétélû fegyver, amely egyrészt fokozza a szociális kötôdést az ismerôsökhöz, másrészt viszont elômozdítja a barátságtalan magatartást az idegenekkel szemben. Eleinte úgy tûnt, hogy az oxitocinnak elég robusztus hatása van a társas kapcsolatok proszociális elômozdításában, de a kérdés az, hogy mit értünk proszociális alatt mondja René Hurlemann, a bonni egyetem pszichiátere, aki a Journal of Neuroscience címû folyóiratban november 12-én közölt cikkében azt írja, hogy azok a stabil heteroszexuális kapcsolatban élô férfiak, akik oxitocint kaptak, nagyobb távolságot érzékeltek saját maguk és egy, a helyiségbe belépô vonzó nô között, mint a kontrollcsoport tagjai. Evolúciós szempontból tekintve hasznos lehet, hogy oxitocin hatására a saját csoporthoz kötôdés erôsödik a többiek kárára, azonban ez nem teszi az oxitocint ideális proszociális gyógyszerré. Jennifer Bartz szociálpszichológus (McGill University, Montreal, Canada) úgy gondolta, hogy az oxitocin hasznos lehet a borderline személyiségzavarban (BPD) szenvedô emberek kezelésében, mivel az ilyen betegek gyakran érzik magukat magányosnak, a többiektôl elkülönültnek és emiatt jelentôs problémát jelent számukra az emberi kapcsolatok kialakítása. Bartz és munkatársai azonban azt figyelték meg, hogy az oxitocin egyszeri dózisának a hatására a BPDben szenvedô emberek egy társadalmi dilemma típusú játékban bizalmatlanabbá váltak és kevésbé mûködtek együtt a többiekkel, mint a kontrollcsoport tagjai, s errôl a kutatók 2011-ben a Social Cognitive and Affective Neuroscience címû folyóiratban számoltak be. Nagy kérdés, hogy az oxitocin képes-e helyreállítani a normális magatartást a valóságos életkörülmények között. Több kutató nem tudott átütô hatásról beszámolni. Az eredmények szerények, de biztatóak mondja Cort Pedersen pszichiáter és magatartási neurobiológus (UNC Kérdés, hogy vajon az oxitocin a pszichiátriai betegségek kezelésének új forradalmát indíthatja el, vagy inkább a terápiás lehetôségek területén túlértékelt hormonról van szó.

6 450 Már egyetlen oxitocindózisnak is hosszú távú hatása lehet a neuroendokrin rendszerre és a magatartásra. Chapel Hill). Hozzáteszi: Az emberi agy úgy fejlôdött ki, hogy általa az egyén képes legyen nagyon összetett társadalmi környezetet értékelni és ilyen környezetben manôverezni. A pszichopatológiában nem mindig veszik kellôképpen figyelembe az agy szerepét a társadalmi környezetben. Pedersen azt mondja: Az egyik nagyszerû dolog az oxitocinnal kapcsolatban az, hogy valószínûleg központi szerepet játszik a»társadalmi agy«-ban. Még nagyobb kérdés az oxitocinkezelés hoszszú távú hatásának kérdése az emberi agyra. A felnôtteknek adott egyszeri oxitocindózis hatásának kezdeti értékelése után nagyon gyorsan elkezdtek oxitocint adagolni autista gyermekeknek, akiknek az agya még fejlôdik mondja Karen Bales idegtudományi magatartás-kutató (University of California, Davis). Szerinte itt egy fontos gyógyszerbiztonsági lépés kimaradt. Bales a szakirodalomban nem talált egyetlen olyan vizsgálatot sem, amely a fejlôdésben lévô állatokba beadott többszörös oxitocindózis hosszú távú hatását vizsgálta volna a magtartásra. Bales a saját vizsgálataiból úgy tudja, hogy már egyetlen oxitocindózisnak is hosszú távú hatása lehet a neuroendokrin rendszerre és a magatartásra. A posztdoktori ösztöndíjas Carterrel együtt a 2000-es években publikált vizsgálatsorozatban az újszülött hím préripockokba (Microtus ochrogaster) a megszületésük napján beadott oxitocin hatására a pockok késôbb abnormális párkötôdést és szülôi gondoskodási mintázatot mutattak. Például a születésük napján oxitocint kapott hím pockok 50%-a felnôttkorban a párosodásnál nem juttatta be a spermiumát a nôstény pockokba. Bales és munkatársai nemrég megpróbálták utánozni az autista gyermekek között jelenleg folyó oxitocinterápiás klinikai vizsgálatokat úgy, hogy fiatal préripockok orrába három héten keresztül naponta oxitocint fújtak be. A fiatal pockok fejlettségüket tekintve körülbelül ugyanannyi idôsek voltak, mint azok a éves gyermekek, akik jelenleg számos klinikai vizsgálatban részt vesznek. Rövid távon a pockok a várakozásoknak megfelelôen jobban viselkedtek társas lényként, amennyiben az oxitocin beadása után a kontrollcsoportnál több idôt töltöttek közeli kontaktusban a ketrecben lévô társukkal. Késôbb, felnôttkorukban azonban ezek a pockok abnormális kapcsolatokat alakítottak ki partnerükkel. A párkötôdés standard mérési módja az magyarázza Bales, hogy a hím pockot olyan üres ketrectérbe helyezik el, amely közvetlenül össze van kötve két másik ketrectérrel. Az egyikben a pocok nôstény partnere, a másikban ismeretlen nôstény pocok van. Normálisan a hím pocok a behelyezését követôen a saját ketrectérben körbeszalad, mindent ellenôriz, majd a szomszédban a partnerével tölti a többi idôt. Ezzel szemben azok a pockok, amelyek napi oxitocindózist kapnak amely dózis arányosan összehasonlítható azzal a dózissal, amelyet az autista gyermekek kapnak vagy még annál is kevesebb, nagyobb valószínûséggel mellôzik a partnerüket és az ismeretlen nôstény pocokkal töltik a többi idôt. Bales szerint ezek a megfigyelések fölvetik annak aggasztó lehetôségét, hogy az ismételt oxitocinorrspray olyan hosszú távú elváltozásokat okoz az agyban, amelyek kioltják vagy éppen megfordítják az oxitocin kezdeti pozitív szociális hatásait, esetleg a saját oxitocintermelés visszaszorításán keresztül. dr. Molnár D. László MSc, PhD Berlin molnardl@hotmail.com