A posztszinapszis és a PSD (posztszinaptikus. szinaptikus plaszticitásban játszott szerepük

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A posztszinapszis és a PSD (posztszinaptikus. szinaptikus plaszticitásban játszott szerepük"

Júlia Balog
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A posztszinapszis és a PSD (posztszinaptikus denzitás), valamint a szinaptikus plaszticitásban játszott szerepük

2 A posztszinapszis szimmetrikus (Gray II): variábilis, nagy vezikulák; ált. gátló aszimmetrikus (Gray I): PSD; kis, kerek vezikulák; ált. serkentő

3 A posztszinapszis szinapszis kialakulás szinapszis stabilizálás szinaptikus erősség szabályozása (plaszticitás) serkentő és gátló szinapszisoknál egyaránt! Glu-erg serkentő GABA / Gly-erg gátló

4 A dendrittüske ~0.1 µm ~0.5 µm ~0.5 µm gomba (mushroom) tüske vékony (filamentous) tüske zömök (stubby) tüske elágazó tüske PSD

5 PSD: posztszinaptikus denzitás A dendrittüske spine apparatus / tüske készülék: SER ciszternák aktin citoszkeleton vezikulák, mitokondrium

6 serkentő szinapszisok funkció? - dendritfelszín növelése (Cajal) A dendrittüske - konnektivitás növelése: ált. 1 axon sok dendrit 1-1 tüskéjére ad szinapszist - kompartmentalizáció: lokális elektromos és Ca 2+ szignálok szűrése -> beérkező serkentő jelek integrálása [nyak: nagy elektromos ellenállás, ill. diffúziós bottleneck?] 1-5 NMDAR aktiválás/spine -> ~6000 Ca 2+ influx ~1 fl-be = ~10 µm [Ca 2+ ] ; ~ 1 µm [Ca 2+ ] free - bemenettől függő plaszticitás: pl. fej-nyak arány változása

beérkező serkentő jelek integrálása [nyak: nagy elektromos ellenállás, ill. diffúziós bottleneck?

7 A szinaptikus plaszticitás long term potentiation 100 Hz long term depression 1 Hz

8 A serkentő posztszinapszis felépítése adhéziós rendszerek citoszkeleton (aktin), állvány fehérjék membrán és organellum transzport receptorok, ioncsatornák szabályozása (Ras GTPáz) + extracelluláris mátrix + proteolízis szerepe

membrán és organellum transzport receptorok,

9 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása aktivitás-függő: axonális és dendritikus szignálok ECM szignálok: attraktív / repellens - unmasking, proteolízis

10 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása

11 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása adhéziós (szignál) komplexek neurexin / neuroligin Ca-függő transz-szinaptikus adhézió izoforma és splice-variáns függő szerep a szinaptogenezisben PDZ kötő domén: PDZ/állvány fehérjékhez való rögzülés, receptor clustering neuroligin (poszt) neurexin (pre)

és splice-variáns függő szerep a szinaptogenezisben PDZ kötő domén:

12 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása adhéziós (szignál) komplexek neurexin / neuroligin

A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása adhéziós (szignál) komplexek EphB / ephrin B Eph (A, B): ephrin receptor; receptor tirozin kinázok ephrin (A, B) : membrán-kötött ligand;

13 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása adhéziós (szignál) komplexek EphB / ephrin B Eph (A, B): ephrin receptor; receptor tirozin kinázok ephrin (A, B) : membrán-kötött ligand; proteolízis is! kétirányú signaling EphB2: posztszinapszis; ephrin B: pre/posztszinapszis PDZ domén fehérjékhez köt cisz / transz hatás, clustering NMDAR, AMPAR lokalizáció (extra/intracell. hatás) Rho, PAK -> aktin

is! kétirányú signaling EphB2: posztszinapszis; ephrin B: pre/posztszinapszis PDZ domén fehérjékhez

14 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása adhéziós (szignál) komplexek Ig-szupercsalád PDZ kötő domén, Ig-like ektodomén SynCAM (synaptic CAM), NGL2 (netrin G2 ligand) NCAM (neural CAM): poliszializáció aktivitás-függő struktúrális változások előkészítése? cadherinek Ca-függő, homofil kötés α, β catenin, Rho -> aktin pre- és posztszinaptikus hatás, receptor clustering

ligand) NCAM (neural CAM): poliszializáció aktivitás-függő struktúrális változások

15 Adhéziós szignálok és a szinaptikus plaszticitás

16 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása állvány fehérjék

17 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása állvány fehérjék multidomén fehérjék, változatos fehérje-fehérje interakció - PDZ domén / PDZ target fehérjék gyakori multimerizáció receptorok kihorgonyzása, szállítása MAGUK család Mei, Weng: Neuregulin 1 in neural development, synaptic plasticity and schizophrenia

fehérjék gyakori multimerizáció receptorok kihorgonyzása, szállítása MAGUK

18 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása állvány fehérjék ProSAP/Shank: master scaffolding platform = PSD

19 A szinaptikus plaszticitás és az aktin polimerizáció aktin polimerizáció aktin depolimerizáció

20 A szinaptikus plaszticitás és az aktin polimerizáció

21 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása membrán mikrodomének, organellumok periszinaptikus membrán szinaptikus membrán recycling endoszóma endocitotikus zóna spine apparatus ( tüske készülék ) extraszinaptikus membrán Golgi

22 Membrán mikrodomének és a szinaptikus plaszticitás

23 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása receptorok eloszlása és mozgása szinaptikus/extraszinaptikus receptor arány aktivitás-függő módon változik GluR1: extraszinaptikusan nagyobb laterális mobilitás a szinaptikus területre belépő receptorok csapdába esnek az aktív állapot alatt GluR1 (AMPAR) trajektória fixált szinaptikus extraszinaptikus GluR1 (AMPAR) eloszlás posztszinapszis

- Ca 2+ és foszforiláció-függő scaffold-interakció

24 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása receptorok eloszlása és mozgása laterális diffúzió: - Ca 2+ és foszforiláció-függő scaffold-interakció - endocitózis (EZ): megakadályozza a tüske elhagyását

25 A receptorok eloszlása és mozgása és a szinaptikus plaszticitás receptor recycling: - felszíni / szinaptikus receptorok mennyiségének akár sec alatti szabályozása: főleg AMPAR

26 A szinaptikus struktúra kialakulása és fenntartása proteolízis alapvetően a ubiquitin-proteaszóma (UPS) rendszer szabályoz + extracelluláris proteázok pre- és posztszinaptikusan is

27 A gátló (szimmetrikus) posztszinapszis CNS: főleg GABA A R és glicinr: hiperpolarizáció eltérő szerkezet és összetétel, de hasonló funkciók: - adhézió-függő differenciáció: neuroligin2 - neurexin - posztszinaptikus fehérjeváz: gephyrin - aktivitás-függő receptor/vezikula recycling: radixin <-> HAP1

28 Ábrák

29 A dendrittüske

30 A dendrittüske ultrastruktúrája spine apparatus ( tüske készülék ) SER hálózat a dendritben klatrin-mediált endocitózis

31 ECM proteolízis és a szinapszis kialakulása Proteolytic unmasking of ECM-resident signalling functions. a Unmasking of previously unrecognizable receptor-binding sites may result from conformational changes due to proteolytic cleavage within a domain of an extracellular matrix (ECM) molecule. Different molecular effects resulting from proteolytic cleavage of an ECM protein by matrix metalloproteinase 9 (MMP9) may lead to the exposure of a previously hidden, or cryptic, binding site for integrin receptors, such as an Arg Gly Asp (RGD)-containing binding site for a β1 integrin receptor. Integrin signalling increases the lateral mobility of NMDARs (N-methyl-d-aspartate receptors) through an unknown mechanism. Receptor diffusion between synaptic and extrasynaptic domains might be a mechanism for the regulation of synapse maturation and plasticity119,120. b Unmasking of a cryptic ECM-resident signal may also result from the proteolytic separation of one or multiple domains from the parent ECM molecule. The neuronal serine protease neurotrypsin is stored in presynaptic terminals and secreted in an inactive form in association with presynaptic action potential (AP) firing. Its activation requires an NMDAR-dependent postsynaptic process. Activated neurotrypsin cleaves agrin and yields a carboxy-terminal 22-kDa fragment (agrin 22), which is essential for the formation of dendritic filopodia96. The domain structure of agrin is illustrated: a transmembrane segment that is present in transmembrane isoforms (shown in grey); cysteine-rich repeats that are similar to follistatin (shown in light blue); laminin epidermal growth factor (EGF)-like domains (shown in dark blue); serine/threonine-rich regions (shown in yellow); sperm protein, enterokinase and agrin domain (shown in orange); EGF-like domains (shown in green); and laminin globular domains (shown in pink). The neurotryps independent α- and β-cleavage sites are indicated together with the C-terminal 90-kDa and 22-kDa fragments (shown by black bars), which result from the cleavage of agrin.

32 A receptorok eloszlása és mozgása, valamint a szinaptikus plaszticitás Integrating Models for Receptor Trafficking and Diffusion during Synaptic Plasticity Induction of LTP by Ca2+ influx through NMDA receptors leads to activation (lightning bolt) of PKA and CaMKII, which in turn promotes the mobilization of recycling endosomes (RE) into spines, exocytosis from recycling endosomes, and appearance of AMPA receptors at the spine membrane. The number of available slots in the PSD increases through unknown mechanisms, which can be filled by increased levels of extrasynaptic AMPA receptors. Receptor diffusion inside synapses decreases due to stronger scaffold interactions and/or receptor confinement. The EZ may also contribute to LTP by maintaining local recycling of AMPA receptors and preventing their escape from the spine membrane. On the other hand, induction of LTD leads to activation of protein phosphatases (lightning bolt), including PP2B and PP1, triggering clathrin-, dynamin-, and Rab5-dependent endocytosis of AMPA receptors, likely at the spine EZ. Receptor downregulation occurs by trafficking through early (EE) and late endosomes (LE). Loss of synaptic slot positions through unknown mechanisms reduces AMPA receptor capacity and increases the diffusion of synaptic AMPA receptors. EZ, endocytic zone; P-GluR1, phosphorylated GluR1.

Hasonló dokumentumok

A posztszinapszis és a PSD (posztszinaptikus. szinaptikus plaszticitásban játszott szerepük

A posztszinapszis és a PSD (posztszinaptikus denzitás), valamint a szinaptikus plaszticitásban játszott szerepük A posztszinapszis szimmetrikus (Gray II): variábilis, nagy vezikulák; ált. gátló aszimmetrikus