A CARDIOGEN STROKE KLINIKUMA, DIAGNOSZTIKUS KÉRDÉSEI ÉS A PREVENCIÓ AKTUALITÁSA SZEMPONTJAI

Átírás

1 A CARDIOGEN STROKE KLINIKUMA, DIAGNOSZTIKUS KÉRDÉSEI ÉS A PREVENCIÓ AKTUALITÁSA SZEMPONTJAI Dr. Szapáry László egyetemi docens PTE KK Neurológiai Klinika

2 STROKE-ALCSOPORT ANALÍZIS JELENTŐSÉGE? Terápiás döntések - thrombocyta aggregáció gátló kezelés - carotis rekonstrukció - antikoagulálás Prognózis (kimenetel, ismétlődés)

3 Az ischaemiás stroke alcsoportjainak TOAST klasszifikációja (1993) 3

4 A TOAST KLASSZIFIKÁCIÓ KRITIKÁI Túlságosan merev rendszer (modern diagnosztika: az esetek 1/3-a kevert etiológiájú) TOAST undetermined kategória - kevert eredetű eseteket is tartalmaz (pl. PF+ICA stenosis) Csak a cardiogén alcsoport esetén használ egyéb minősítő kategorizálást (rizikó becslése)

5 A-S-C-O phenotypes: A for atherosclerosis, S for small vessel disease, C for cardiac source, O for other cause. A1-S3-C1-03: ICA stenosis>70% Leukoaraiosis, mikrovérzések Pitvarfibrilláció Tct: /mm 3 Grades of pathology: 1: definitely a potential cause of the index stroke 2: causality uncertain 3: unlikely a direct cause of the index stroke (but disease is present) 0: absence of disease

6 A pitvarfibrilláció + társ-etiológia: társuló súlyos carotis stenosis (11-16,5%) társuló lacuna(ák) - kisérbetegség (13%) Igazolt pitvarfibrilláció nem jelenti automatikusan a stroke kardiogen eredetét! Ilyen esetben is komplett átvizsgálás! Int J Cardiol 2000; 73: Neurology 1991; 41: Arch Intern Med 1988; 148:

7 A cardio-embolias stroke gyakorisága az életkorral meredeken nő Distribution of Cerebral Infarctions According to Age in the Sagrat Cor Hospital of Barcelona Stroke Registry

8 CARDIOGEN EMBÓLIAFORRÁSOK Pitvarfibrillatio Valvularis betegségek (reumás, műbillentyű, kalcifikált aorta stenosis, mitrális gyűrű calcificatio, nem bakteriális és infectív endocarditis, gyulladásos valvulitis stb.) Bal kamrai thrombus (ISZB, nem ischaemiás, prothrombotikus) Bal pitvari thrombus (aritmiás PF 50%, strukturális) Szívdaganatok (mixoma, sarcoma, fibroelastoma, metastasis) Paradox embóliák (ASD, PFO, VSD, pulmonalis AV fistula) Egyéb források (katéterezés, valvuloplastica stb.) Hart GH et al.: Cardioembolic stroke. In: Ginsberg M, Bogousslavsky J: Cerebrovascular Diseases I-II.

9 Nagy kockázat Pitvarfibrillatio Mitralis stenosis Műbillentyű Friss szívinfarktus Bal kamrai thrombus Pitvari myxoma Infektív endocarditis Nem ischaemiás DCM Nem bakteriális thrombotikus ( marantikus ) endocarditis CARDIOEMBOLIA FORRÁSOK KOCKÁZATÁNAK MEGÍTÉLÉSE Kis (bizonytalan) kockázat Mitralis billentyű prolapsusa Komoly mitralis annularis meszesedés Nyitott foramen ovale (PFO) Pitvari septalis aneurysma Meszes aorta stenosis Bal kamrai regionalis falmozgászavar (thrombus nélkül)

10 A CARDIOEMBOLIÁS STROKE KLINIKAI JELLEGZETESSÉGEI Tünet Csökkent éberségi szint a fellépéskor Nem kardioembóliás stroke Feltételezett kardioembóliás stroke 10% (0-15) 25% (19-30) 40% Gyors javulás 2% (0-3) 8% (4-15) 50% Több érterület, nem lacunaris jelleg Vérzéses infarktus a CT-n Nem KIR-i embóliák Kis, mély infarktus Multiplex kis, mély infarktusok 3% (2-11) 12% (9-26) 50% 5% (2-9) 20% (6-40) 50% 1% (0-2) 5% (2-8) 55% 25% (12-34) 8% (5-13) 7% 4% (3-8) 0% (0-1) 0% * 20%-os feltételezett kardioembóliás stroke gyakorisággal számolva Hart GH et al.: Cardioembolic stroke. In: Ginsberg M, Bogousslavsky J: Cerebrovascular Diseases I-II. Pozitív prediktív érték*

11 MI TÖRTÉNIK AZ EMBOLISATIO SORÁN? Elsősorban az MCA és PCA főágakban és piális mellékágakban helyezkedik el az embólus Az áramlási dinamika és az embólusok mérete miatt sokkal valószínűtlenebb a kicsi, mély, penetráló erekbe való bejutás Azonnali elzáródás lép fel, melyet általában oldódás, vagy distalis irányú migratió követ és reperfusio Ha a reperfusio gyors, gyors lehet a tünetek javulása is, ha lassú, akkor az érfalak ischaemiás károsodása miatt vérzéses transformatio jöhet létre Hullámzó neurológiai tünetekhez vezethet az embólus feldarabolódása vagy a vasospasmus oldódása ( embolus in transit )

12 A CARDIOEMBOLIAS ISCHAEMIA VÉRZÉSES ÁTALAKULÁSA A szív eredetű embolisatiók 71%-ában fordul elő Az összes vérzéses átalakulás 95%-át cardioembolisatio okozza 3 típusa van: a./petechiás, b./ mulifocalis (általában ártalmatlan, vagy enyhébb romlást okoz) és c./secunder hematoma (tömeghatást, állapotromlást okoz, 0,8% ) Prediktorok: - éberségcsökkenés - nagy infarktus, komoly stroke (NIHSS >14) - proximalis a. cerebri media elzáródás - > 1/3 a. cerebri media területi hypodensitás - késői recanalisatio (> 6 óra), a kollaterális keringés hiánya

13 CARDIOGEN STROKE KÉPALKOTÓ JELLEGZETESSÉGEI A CT/MR képre jellemző: - kétoldali, vagy egyedüli, kiterjedt, felületes vagy striatocapsularis infarktusok - kombinált, anterior- és posterior területi eltérések - Kétoldali vagy többszintű posterior infarktusok - vérzéses átalakulás, korai recanalisatio - MRI-n cortialis érintettség, multiplicitás, DWI-n egyidejű többes, akár lacunaris infarktusok jelenléte Ferro J.: Brain embolisation (answers to practical questions). J. Neurol. 2003;250:

14

15

16 A pitvarfibrilláció klasszifikációja: ESC guidelines 2010 First diagnosed episode of AF Paroxysmal (usually 48 hrs) Persistent (>7 days or requires CV) Long-standing persistent (>1 yr) Permanent (accepted) CV = cardioversion ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:

17 Annual risk of stroke (%) Stroke rizikó permanens és paroxsysmalis PF-ban Observed rate of ischaemic stroke 1 Intermittent AF Sustained AF Low Moderate High Stroke risk category 1. Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183 7; 2. Flaker GC et al. Am Heart J 2005;149:657 63

18 Holter negatív paroxysmalis pitvarfibrilláció A cryptogen stroke-ok 18%-ában diagnosztizálható PF/PPF a beteg emisszióját követően (SURPRISE) Cardiogen eredetre utaló képalkotó morfológia + érdemi érfali pathológiát nem igazoló carotis UH Pitvarfibrilláció kutatása, ismételt vizsgálatok!

19

20 A PF hatása a stroke kimenetelére Framingham (10-éves követés ) AF patients (n=30) Non-AF patients (n=120) 1-éves post stroke ismétlődés 23% 8% 30- napos post stroke mortalitás 30% 17% 1- éves post stroke mortalitás 63% 34% AF=atrial fibrillation; OR=odds ratio; CI=confidence interval 1. Lin HJ, et al. Stroke 1996; 27: ; 2. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology 2003; 22:

21 Szekunder (stroke) prevenció célja: újabb stroke esemény megelőzése újabb vascularis esemény megelőzése vascularis halálozás megelőzése Az ajánlásoknak megfelelő terápiával az újabb események mintegy %-a megelőzhető!!

22 Warfarin versus placebo Warfarin better Placebo better AFASAK SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials RRR 64%* (95% CI: 49 74%) RRR (%) Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; Relative risk reduction (RRR) for all strokes (ischaemic and haemorrhagic), for ischaemic stroke only the RRR was 67% (95% CI: 54 77%) Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67

23 Warfarin versus ASA

24 2012 focused update of the ESC Guidelines Nem részesül Warfarin kezelésben 43% Cél INR érték 18% Analyzed 323 patients with a second ischemic stroke who had known atrial fibrillation at the time of their first stroke, and who had no known contraindications to anticoagulation Stroke 2009; 40: Szubterápiás INR 39%

25 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation - Reasons for Coumadin Non-Adherence, -The ACTIVE-A Study Vérzéses rizikó (23.5%) Vizsgálók döntése (50.4%) Beteg választása (26.1%) N Engl J Med 2009; 360:

26 Events / 1000 patient years 80 Target INR ( ) Ischaemiás stroke Intracraniális vérzés < > International Normalised Ratio (INR) N Engl J Med 2003; 349:

27 Kiszámíthatatlan egyéni válaszreakció Szűk terápiás ablak (INR 2-3) Az alvadás állandó monitorázása szükséges Gyakran szükséges dózis változtatás A KVA kezelés korlátai A KVA terápia klinikai használatát számos tényező korlázozza A hatás lassú be/lellása Számos táplálékgyógyszer interakció Számos gyógyszergyógyszer interakció A vérzéses komplikciók magas rizikója Az intracranialis vérzés a legrettegettebb szövődmény Az orvosok gyakran jobban az okozott események (vérzések) hatása alatt állnak, mint a megelőzött események (stroke-ok) hatása alatt

28 MORTALITÁSI MUTATÓ VÉRZÉSES STROKE/ICH ÉS ISCHAEMIÁS STROKE UTÁN: A RE-LY VIZSGÁLAT ADATAI *RE-LY vizsgálat. Boehringer Ingelheim, tárolt adatok BID = naponta kétszer; ICH = intracranialis vérzés Intracerebralis vérzés Mortalitás Warfarin 36% (32/90) Dabigatran 150 mg BID 35% (13/37) Dabigatran 110 mg BID 41% (12/27) Ischaemiás stroke Mortalitás 20% Összehasonlításképp: major vérzés utáni mortalitás* 6.8% Gladstone DJ et al. Stroke 2009;40:235 40; Hart RG et al. Stroke 2012;43:

29 NEUROLÓGUS FELADATA Vérzéses stroke rizikójának csökkentése Ischaemiás stroke leghatékonyabb prevenciója

30 Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

31 Novel Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Previous Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials G. Ntaios, V. Papavasileiou, H.C. Diener, K. Makaritsis, P. Michel beteg (7876 új típusú antikoaguláns kezelés, 6651 warfarin kezelés) - Átlagos követési idő: 1,8-2 év - TTR: 57,1-65%

32 AZ ÚJ ORÁLIS ANTIKOAGULÁNSOK STROKE-RA VAGY SZISZTÉMÁS EMBOLIZÁCIÓRA GYAKOROLT HATÁSA A WARFARINHOZ KÉPEST PF-BAN SZENVEDŐ ÉS ELŐZŐ STROKE-ON VAGY TIA-N ÁTESETT BETEGEKNÉL (1) Stroke vagy szisztémás embolizáció Vizsgálat vagy alcsoport Esemé -nyek NOAC-k Warfarin Peto-féle esélyhányados Össz. Esem é- nyek Össz. Súly Peto, fix hatások (95% CI) ARISTOTLE % 0.76 ( ) RE-LY % 0.84 ( ) RE-LY % 0.75 ( ) ROCKET AF % 0.94 ( ) Össz. (95% CI) % 0.85 ( ) Összes esemény Heterogenitás: 2 =1.93, df=3 (P=0.59); I 2 =0% Teljes hatás tesztje: Z=2.15 (P=0.03) ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Össz.

33 AZ ÚJ ORÁLIS ANTIKOAGULÁNSOK VÉRZÉSES STROKE-RA GYAKOROLT HATÁSA A WARFARINHOZ KÉPEST PF-BAN SZENVEDŐ ÉS ELŐZŐ STROKE-ON VAGY TIA-N ÁTESETT BETEGEKNÉL (2) Vérzéses stroke NOAC-k Warfarin Peto-féle esélyhányados Vizsgálat vagy alcsoport Események Össz. Esemé -nyek Össz. Súly Peto, fix hatások (95% CI) ARISTOTLE % 0.42 ( ) RE-LY % 0.20 ( ) RE-LY % 0.31 ( ) ROCKET AF % 0.73 ( ) Össz. (95% CI) % 0.44 ( ) Összes esemény Heterogenitás: 2 =7.07, df=3 (P=0.07); I 2 =58% Teljes hatás tesztje: Z=4.79 (P< ) ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Össz.

34 AZ ÚJ ORÁLIS ANTIKOAGULÁNSOK MAJOR VÉRZÉSRE GYAKOROLT HATÁSA A WARFARINHOZ KÉPEST PF-BAN SZENVEDŐ ÉS ELŐZŐ STROKE-ON VAGY TIA-N ÁTESETT BETEGEKNÉL Major vérzés NOAC-k Warfarin Peto-féle esélyhányados Vizsgálat vagy alcsoport Össz. Események Események Össz. Súly Peto, fix hatások (95% CI) ARISTOTLE % 0.75 ( ) RE-LY % 0.65 ( ) RE-LY % 1.02 ( ) ROCKET AF % 0.96 ( ) Össz. (95% CI) ( ) Összes esemény Heterogenitás: 2 =6.23, df=3 (P=0.10); I 2 =52% Teljes hatás tesztje: Z=2.18 (P=0.03) ARISTOTLE RE-LY 110 RE-LY 150 ROCKET AF Össz.

35 AZ ANTIKOAGULÁLÁS ÚJ IDŐSZAKA? Diener HC et al. Int J Stroke 2012;7:139 41

36 2012 focused update of the ESC Guidelines

37

38 European Heart Journal 2013, apr. A mindennapi gyakorlat

39 NOAC DÓZISOK, BEÁLLÍTÁS Dabigatran: naponta 2x150 vagy 2x110 mg Csökkentett dózis: mg/nap 80 éves vagy idősebb betegeknek, 50 kg testsúly vagy alatt, nagy vérzéskockázatú betegnél, gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén, Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCL ml/perc) megfontolandó, Verapamil egyidejű szedése során. Apixaban: naponta 2x5 mg A dózis módosítása naponta kétszer 2,5 mg-ra Életkor 80 év Alacsony testtömeg 60 kg Szérum kreatininszint 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Legalább 2 jellemző Csak súlyosan beszűkült veseműködés (KrCl: ml/min) 2x 2,5mg naponta

40 NOAC beállítása Rivaroxaban: naponta 1x20 mg Csökkentett dózis: naponta 1x 15mg Közepes vesekárosodás (CrCL:30-50ml/perc) Súlyos vesekárosodás (CrCL: ml/perc) ++ fokozott óvatosság!!

41 NOAC BEÁLLÍTÁSA ELŐZETES KVA KEZELÉS ESETÉN ELŐZETES INR MÉRÉS!! dabigatran, apixaban: INR < 2 rivaroxaban: INR < 3 A beteg néhány órán belül antikoagulált állapotban van! dabigatran: 1-2 óra apixaban, rivaroxaban: 2-4 óra)

42 AZ ALVADÁSI STATUS MÉRÉSE Kiszámítható a farmakokinetikája és a farmakodinámiája, nem kell előre nem látható hatásokkal számolni Rutinszerű, rendszeres mérés nem szükséges! Sem a dózist, sem az adagolás gyakoriságát nem a labortesztek alapján határozzuk meg! Az INR-t nem befolyásolja, annak mérése nem szükséges! Laborvizsgálatra csak sürgősségi szituációkban van szükség! DTI (dabi): apti XaI (api, riva): PI Csak qualitatív mérések, quantitatíve nem érzékenyek!! XaI: anti-xa faktor mérés: érzékenyebb, specifikusabb

43 Betegkövetés

44

45 Beteg compliance Az antikoaguláns hatás az utolsó dózis után órával rapidan csökken A pontos gyógyszerszedés rendkívűl fontos ( 80%) Szükség esetén compliance javítása: - napi 1x-i adagolás preferálása - ismételt felvilágosítás (beteg, család - betegkövetés - laborkövetés (INR)? Amennyiben a compliance a fentiek ellenére sem meggyőző, megfontolandó a KVA-ra való vissza/átállítás

46 Interakciók

47 nem szükséges változtatás 2-3 interakció esetén dóziscsökkenés/terápiaváltás megfontolandó kontrandikált/nem javasolt dóziscsökkentés javasolt: dabigatran: 2x150mg apixaban: 2x5 mg rivaroxaban: 1x20mg 2x 110mg 2x 2,5 mg 1x 15 mg

48 Táplálkozás/egyéb szempontok Klinikailag releváns interakciók nincsenek Rivaroxaban: bevétel táplálkozás közben (a táplálék befolyásolja a felszívódást) PPI vagy H2 blokkolóval együttszedhető Tct-aggregáció gátló együttes alkalmazása a vérzéses rizikót kb. 60%-al növelheti! Együttes alkalmazásuk (cardiológiai ok, súlyos carotis atherosclerosis)- gondos mérlegelés!!!

49 GYÓGYSZERKIMARADÁS Kimaradt dózis esetén plusz gyógyszer az adagolási intervallum (24 vagy 12 óra) feléig vehető be: dabigatran, apixaban: 6 órán belül rivaroxaban: 12 órán belül Ha a fenti időpont lejárt, csak a következő dózist szabad bevenni!

50 Köszönöm a figyelmet!