I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS"

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 3,9 mg / 24 óra transzdermális tapasz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 36 mg oxibutinin transzdermális tapaszonként. A tapasz felülete 39 cm 2, ahonnan névlegesen 3,9 mg oxibutinin szabadul fel 24 óra alatt. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Transzdermális tapasz. A tapasz egy átlátszó műanyag, öntapadó hátlappal, amelyet egy, a felhelyezés előtt eltávolítandó leváló réteg véd. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése instabil hólyagműködésű felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás A tapaszt közvetlenül a védőtasakból való kivételt követően száraz, sérülésmentes bőrfelületen kell alkalmazni a hason, a csípőn vagy a tomporon. Minden új tapasz esetében új alkalmazási területet kell választani annak érdekében, hogy a tapaszok 7 napon belül ne kerülhessenek azonos helyre. Az ajánlott adagolás egy 3,9 mg-os transzdermális tapasz hetente kétszer (3-4 naponként). Idősek Klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján ennél a populációnál nem tekinthető szükségesnek az adag módosítása. Mindazonáltal fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Kentera biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Kentera alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 2

3 A Kentera alkalmazása ellenjavallt vizeletretencióban, súlyos gyomor-bél rendszeri megbetegedésekben, myasthenia gravisban és szűk zugú glaukómában, valamint olyan betegeknél, akiknél fennáll ezen állapotok kockázata. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Kentera-t fokozott óvatossággal szabad alkalmazni máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegeket a Kentera alkalmazása során gondosan monitorozni kell, mivel az oxibutinint nagymértékben a máj metabolizálja. A gyakori vizeletürítés egyéb lehetséges okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni a Kentera-val történő kezelés megkezdése előtt. Ha húgyúti fertőzés áll fenn, megfelelő antibakteriális kezelést kell elkezdeni. Vizeletretenció: Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a húgyhólyag klinikailag jelentős kiáramlási szűkületével rendelkező betegeknél, a vizeletretenció kockázata miatt. Fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában. Összesen 496 beteg részesült Kentera-kezelésben a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban és a 14 hetes biztonságossági meghosszabbításában. Közülük 188 beteg (38%) volt 65 éves, illetve idősebb, amely betegek és a fiatalabbak között nem figyeltek meg a biztonságosságra, illetve a hatásosságra vonatkozóan általános különbséget. Ezért a jelenlegi klinikai bizonyítékok alapján az idős betegek esetén nem tekinthető szükségesnek a dózismódosítás. Az oxibutinin alkalmazásával pszichiátriai és központi idegrendszeri antikolinerg tüneteket, köztük alvászavarokat (például insomnia), valamint kognitív zavarokat hoztak összefüggésbe, különösen idős betegek esetében. Fokozott figyelemmel kell eljárni az oxibutinin és egyéb antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Ha a betegnél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztését. A forgalomba hozatal után a fentieken túl további olyan pszichiátriai tünetek előfordulását jelentették, melyek hátterében antikolinerg mechanizmus állhat (lásd 4.8 pont). Az oxibutinin orális alkalmazása indokolttá teszi a következő óvintézkedéseket, ilyen eseteket azonban a Kentera klinikai vizsgálatai során nem észleltek: Emésztőrendszeri betegségek: Az antikolinerg hatású készítmények csökkenthetik a gyomor-bél rendszer motilitását, és ezeket a készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a gyomor-bél rendszer obstruktív rendellenességeiben szenvedő betegeknél, a gyomortartalom retenciójának kockázata miatt. Ugyanez vonatkozik a colitis ulcerosában és a bélatoniában szenvedő betegekre is. Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél hiatus hernia/gastro-oesophagealis reflux áll fenn, és/vagy akik ezzel egyidejűleg oesophagitist okozó vagy annak súlyosbodását kiváltó készítményeket (pl. biszfoszfonátokat) is szednek. Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni autonóm neuropathiában, kognitív zavarban vagy Parkinson kórban szenvedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hőkimerülés (láz és csökkent izzadás miatti hőguta) következhet be, ha meleg környezetben antikolinerg hatású készítmény, például oxibutinin alkalmazására kerül sor. 3

4 Az oxibutinin súlyosbíthatja a pajzsmirigy-túlműködés, a szívkoszorúér-megbetegedés, a pangásos szívelégtelenség, a szívritmuszavarok, a tachycardia, a magas vérnyomás és a prostata hypertrophia tüneteit. Az oxibutinin a nyálelválasztás csökkenéséhez vezethet, ami fogszuvasodást, parodontosist és orális candidiasist okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oxibutinin más antikolinerg hatású készítményekkel vagy a CYP3A4 enzim metabolizmusban részt vevő más kompetitív hatóanyaggal történő egyidejű alkalmazása növelheti a szájszárazság, a székrekedés és az álmosság gyakoriságát vagy súlyosságát. Az antikolinerg szerek megváltoztathatják néhány egyidejűleg alkalmazott gyógyszer abszorpcióját a gastrointestinalis motilitásra gyakorolt antikolinerg hatás következtében. Mivel az oxibutinin metabolizmusában a citokróm P450 rendszer CYP3A4 izoenzime vesz részt, az ezen izoenzimet gátló gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem zárható ki. Ezt figyelembe kell venni az azol típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), illetve a makrolid típusú antibiotikumok (pl. eritromicin) oxibutininnal történő egyidejű alkalmazásakor. Az oxibutinin antikolinerg hatását fokozza más antikolinerg vagy antikolinerg hatással rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása, például az amantadin vagy más, antikolinerg hatású Parkinson-kór elleni gyógyszerek (pl. biperiden, levodopa), az antihisztaminok, az antipszichotikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, klozapin), a kinidin, a triciklikus antidepresszánsok, az atropin és rokon vegyületei, pl. az atropinszerű görcsoldók és a dipiridamol. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az alkohol fokozhatja az antikolinerg szerek, mint például az oxibutinin okozta álmosságot (lásd 4.7 pont). Az oxibutinin antagonista hatással lehet a prokinetikus gyógyszerekre. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az oxibutinin transzdermális tapasz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek enyhe reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Kentera alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. A szoptatás közben alkalmazott oxibutinin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Ezért alkalmazása a szoptatás alatt nem javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy vezetés és gépek kezelése közben legyenek elővigyázatosak (lásd 4.5 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az alkalmazás helyén tapasztalt reakciók voltak, amelyek a betegek 23,1%-ánál fordultak elő. Egyéb gyakori gyógyszermellékhatásokról is beszámoltak, 4

5 ilyenek voltak a szájszárazság (8,6%), a székrekedés (3,9%), a hasmenés (3,2%), a fejfájás (3,0%), a szédülés (2,3%) és a homályos látás (2,3%). A mellékhatások táblázatos listája A fázis III. és IV. klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakorisági csoportok szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve. A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt, de forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatások szintén szerepelnek itt. MedDRA Szervrendszer Incidencia Mellékhatások Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Nem gyakori Felsőlégúti fertőzés, gombás fertőzés Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás, zavartság, idegesség, nyugtalanság, insomnia Ritka Pánikreakció#, delírium#, hallucinációk#, tájékozódási zavar# Idegrendszeri betegségek Gyakori Fejfájás, somnolentia és tünetek Ritka Memóriazavar#, amnézia#, letargia#, figyelemzavar# Szembetegségek és Gyakori Homályos látás szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő Gyakori Szédülés szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Nem gyakori Palpitatio szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Urticaria, hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi Nem gyakori Rhinitis és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szájszárazság, székrekedés, hasmenés, hányinger, hasi fájdalom Nem gyakori Hasi diszkomfort, dyspepsia A csont- és izomrendszer, Nem gyakori Hátfájás valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Nem gyakori Vizeletretenció, dysuria betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Viszketés az alkalmazás helyén alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Az alkalmazás helyén fellépő erythema, az alkalmazás helyén jelentkező reakció vagy kiütés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Baleseti sérülés 5

6 # forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó mellékhatások (nem jelentkeztek a klinikai vizsgálatokban), ahol a gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálati biztonságossági adatok alapján becsülték meg, és az oxibutinin helyi alkalmazásával kapcsolatosan jelentették (antikolinerg hatóanyagcsoportra jellemző hatások). Az antikolinerg terápiával általánosságban összefüggésbe hozható, illetve az oxibutinin orális alkalmazásakor tapasztalt, de a Kentera klinikai vizsgálatai során vagy forgalomba hozatala után eddig nem észlelt mellékhatások a következők: anorexia, hányás, reflux oesophagitis, csökkent izzadás, hőguta, csökkent könnytermelés, mydriasis, tachycardia, arrhythmia, rémálmok, nyugtalanság, convulsio, intraocularis hypertensio és glaucoma kialakulása, paranoia, fényérzékenység, erekciós zavarok. Gyermekek és serdülők Ennél a korcsoportnál a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során (szorongásos tünetekkel kísért) hallucinációk és alvászavarok eseteiről számoltak be az oxibutininnel kapcsolatosan. A gyermekek érzékenyebbek lehetnek a készítmény hatásaira, különösen a központi idegrendszeri és pszichiátriai mellékhatásokra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az oxibutinin plazmakoncentrációja a transzdermális rendszer(ek) eltávolítása után 1-2 órán belül csökken. A betegeket a tünetek elmúlásáig monitorozni kell. Az oxibutinin túladagolását a következő antikolinerg hatások kísérik: központi idegrendszeri izgalom, kipirulás, láz, dehydratio, szívritmuszavarok, hányás és vizeletretenció. 100 mg oxibutinin-klorid szájon át, alkohollal együtt történő bevétele egy 13 éves fiú esetében emlékezetkiesést okozott, egy 34 éves asszonynál pedig stupor lépett fel, amelyet, miután magához tért, tájékozódási zavar, nyugtalanság, pupillatágulat, bőrszárazság, szívritmuszavar és vizeletretenció követett. Mindkét beteg teljesen felgyógyult a tüneti kezelést követően. A Kentera-val kapcsolatban nem jelentettek túladagolási esetet. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: húgyúti görcsoldók, ATC-kód: G04B D04. Hatásmechanizmus: az oxibutinin az acetilkolin kompetitív antagonistájaként fejti ki hatását a posztganglionáris muszkarin receptorokon, amelynek eredményeként ellazítja a húgyhólyag simaizomzatát. Farmakodinámiás hatások: Hiperaktív hólyagműködésű betegeknél, akiknél a detrusor izom instabil működése vagy hyperreflexiája áll fenn, a cisztometriás vizsgálatok szerint az oxibutinin növeli a húgyhólyag maximális kapacitását és a detrusor izom első összehúzódásakor ürített vizelet térfogatát. Ezáltal az oxibutinin csökkenti a sürgető vizelési ingert, valamint az inkontinenciaepizódok és az akaratlagos vizeletürítések gyakoriságát. 6

7 Az oxibutinin az R- és S-izomerek (50 : 50 arányú) racém keveréke. Antimuszkarin aktivitással elsősorban az R-izomer rendelkezik. Az oxibutinin R-izomerje az (elsősorban a húgyhólyag detrusor izomzatában és a parotisban előforduló) M1 és M3 altípusú muszkarin receptorokkal szemben mutat nagyobb szelektivitást, az M2 altípushoz képest (amely túlnyomórészt a szív szöveteiben található meg). Az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin farmokológiai aktivitást fejt ki a humán detrusor izomra, hasonlóan az oxibutinin in vitro vizsgálatokban megfigyelt farmokológiai hatásához, de nagyobb a kötődési affinitása a parotis szöveteihez, mint az oxibutininnak. Az oxibutinin szabad bázis formája farmokológiailag egyenértékű az oxibutinin-hidrokloriddal. Klinikai hatásosság: Összesen 957, késztetéses inkontinenciában szenvedő beteg adatait értékelték három kontrollos vizsgálatban, amelyekben a Kentera-t placebóval, orális oxibutininnal és/vagy tolterodin retard kapszulával hasonlították össze. A heti inkontinenciaepizódok számának, a vizeletürítési gyakoriságnak és az üres hólyagtérfogat értékének csökkenését vizsgálták. A Kentera egyenletes javulást eredményezett a hiperaktív hólyagműködés tüneteiben, a placebóval összehasonlítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Kentera oxibutininkoncentrációja elegendő ahhoz, hogy a 3-4 napos adagolási intervallumban biztosítsa a folyamatos gyógyszerleadást. Az oxibutinin a sérülésmentes bőr stratum corneum rétegén keresztül passzív diffúzió révén jut be a szisztémás keringésbe. A Kentera alkalmazását követően az oxibutinin plazmakoncentrációja kb órán keresztül nő, 3-4 ng/ml átlagos maximális koncentrációt elérve. Az egyensúlyi állapot a transzdermális tapasz második alkalmazása során alakul ki. Azután az egyensúlyi koncentráció legfeljebb 96 órán át fennmarad. Az oxibutinin és az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin AUC és C max értékei között nincs klinikai szempontból lényeges eltérés a Kentera-nak a has, a tompor vagy a csípő bőrén történő alkalmazását követően. Eloszlás Az oxibutinin a szisztémás felszívódást követően a test szöveteiben széles körben eloszlik. A megoszlási térfogatot 5 mg oxibutinin-hidroklorid intravénás beadását követően 193 literre becsülték. Metabolizmus A szájon át beadott oxibutinin elsősorban a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül, ezen belül is főként a leginkább a májban és a bélfalban megtalálható CYP3A4 révén metabolizálódik. A metabolitok között megtalálható a farmakológiailag inaktív fenilciklohexilglikolsav és a farmokológiailag aktív N-dezetiloxibutinin is. Az oxibutinin a bőrön keresztüli alkalmazás esetén elkerüli a gyomor-bél rendszerben és a májban történő first-pass metabolizmust, ezáltal csökkentve az N-dezetil metabolit képződését. Kiválasztás Az oxibutinin alapvetően a májban metabolizálódik (lásd fent), és a beadott dózisnak kevesebb mint 0,1%-a kerül változatlan formában kiválasztásra a vizelettel. A beadott dózisnak szintén kevesebb mint 0,1%-a kerül kiválasztásra N-dezetiloxibutinin metabolitként. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és helyi toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Subcutan beadott napi 0,4 mg/kg oxibutininkoncentráció mellett a szervi anomáliák előfordulási gyakorisága jelentősen megnőtt, ez azonban csak anyai toxicitás megléte mellett volt megfigyelhető. A Kentera hatóanyagleadása kb. 0,08 mg/kg/nap. Az anyai toxicitás és a magzati fejlődésre gyakorolt hatás közötti kapcsolat ismeretének hiányában azonban a humán biztonságosság 7

8 szempontjából ennek jelentősége nem értékelhető. Patkányokon subcutan adagolással végzett fertilitási vizsgálatokban a hím állatoknál nem észleltek semmilyen hatást, a nőstényeknél azonban a fertilitás csökkent, és 5 mg/kg-os NOAEL érték (olyan dózisérték, amely mellett nem észlelhető mellékhatás) volt megállapítható. Környezeti kockázatbecslés A oxibutinin hatóanyag a környezetben tartósan megmarad. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Védőréteg Poliészter/etilén-vinil-acetát (PET/EVA), átlátszó. Középső réteg Triacetin Akril kopolimer ragasztóoldat, amely 2-etil-hexil-akrilát-N-vinil-pirrolidon és hexametilén-glikoldimetakrilát polimerrészt tartalmaz. Leváló réteg Szilikonnal kezelt poliészter. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A transzdermális tapaszokat egyenként LDPE/papír laminált tasakokba csomagolják, és 2, 8 vagy 24 tapaszonként egy adagolási naptárt is tartalmazó kartondobozba helyezve szállítják. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A védőtasakból való kivétel után haladéktalanul fel kell használni. Használat után a tapasz még jelentős mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A tapaszban maradó hatóanyag káros hatást fejthet ki, ha a szennyvízhálózatba kerül, ezért az eltávolítás után a használt tapaszt félbe kell hajtani úgy, hogy a tapadó fele tehát a hatóanyagleadást szabályozó membrán legyen belül, és így kell az eredeti tasakba visszahelyezni, majd biztonságosan kidobni úgy, hogy ne kerülhessen gyermekek közelébe. Minden használt és fel nem használt tapaszt a helyi előírások szerint kell kidobni vagy visszajuttatni a 8

9 gyógyszertárba. A használt tapaszokat tilos lehúzni a WC-n vagy a szennyvízelvezető rendszerbe engedni. Fokozott izzadással járó tevékenységek, víz vagy magas hőmérséklet hatására tapadási probléma léphet fel. A tapaszt ne tegyük ki napfény hatásának. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/03/270/001 EU/1/03/270/002 EU/1/03/270/003 8 transzdermális tapasz 24 transzdermális tapasz 2 transzdermális tapasz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadása: A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítása: A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található. 9

10 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 90,7 mg/g gél tasakban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 g gélt tartalmazó tasakonként 90,7 mg oxibutinint tartalmaz (100 mg oxibutinin-hidroklorid formájában), amely névlegesen körülbelül 4 mg/nap bejuttatását eredményezi. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Gél tasakban. Gyorsan száradó, áttetsző, sima, színtelen és szagtalan vizes-alkoholos gél. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése instabil hólyagműködésű felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag napi egyszer egy tasak, amely körülbelül 4 mg-os dózis bevitelének felel meg. Idősek Klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján ennél a populációnál nem tekinthető szükségesnek az adag módosítása. Mindazonáltal fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A Kentera alkalmazásával nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegek körében. Májkárosodás A Kentera alkalmazásával nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegek körében. Gyermekek és serdülők A Kentera biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Kentera alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. 10

11 Az alkalmazás módja A Kentera-t száraz, sérülésmentes bőrfelületen kell alkalmazni a hason, a felkaron/vállon vagy a combon. Az alkalmazás helyét váltogatni kell. Egymást követő napokon nem alkalmazható ugyanazon a helyen. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését (lásd 4.4 pont). A gél száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Kentera alkalmazása ellenjavallt vizeletretencióban, súlyos gyomor-bél rendszeri megbetegedésekben, myasthenia gravisban és szűk zugú glaukómában, valamint olyan betegeknél, akiknél fennáll ezen állapotok kockázata. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a bőrön keresztül történő felszívódás sebességkorlátozó eleme a stratum corneum, annak bármilyen károsodása következtében az epidermis közvetlenül elérhetővé válik, ami miatt a gyógyszer esetlegesen fokozott mennyiségben juthat be, és könnyebben elérheti a vérkeringést. Ezért a Kentera nem alkalmazható nemrég borotvált vagy sérült bőrfelületen. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését. A Kentera száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. A láz, a külső hőforrás, a napozás és a szauna Kentera felszívódási tulajdonságaira gyakorolt hatását nem vizsgálták. Károsodott metabolizmus A Kentera-t fokozott óvatossággal szabad alkalmazni máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegeket a Kentera alkalmazása során gondosan monitorozni kell, mivel az oxibutinint nagymértékben a máj metabolizálja. A gyakori vizeletürítés egyéb lehetséges okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni a Kentera-val történő kezelés megkezdése előtt. Ha húgyúti fertőzés áll fenn, megfelelő antibakteriális kezelést kell elkezdeni. Vizeletretenció Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a húgyhólyag klinikailag jelentős kiáramlási szűkületével rendelkező betegeknél, a vizeletretenció kockázata miatt. Az oxibutinin orális alkalmazása indokolttá teszi a következő óvintézkedéseket, ilyen eseteket azonban a Kentera klinikai vizsgálatai során nem észleltek: Emésztőrendszeri betegségek Az antikolinerg hatású készítmények csökkenthetik a gyomor-bél rendszer motilitását, és ezeket a készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a gyomor-bél rendszer obstruktív 11

12 rendellenességeiben szenvedő betegeknél, a gyomortartalom retenciójának kockázata miatt. Ugyanez vonatkozik a colitis ulcerosában és a bélatoniában szenvedő betegekre is. Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél hiatus hernia/gastrooesophagealis reflux áll fenn, és/vagy akik ezzel egyidejűleg oesophagitist okozó vagy annak súlyosbodását kiváltó készítményeket (pl. biszfoszfonátokat) is szednek. Fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában. Összesen 496 beteg részesült Kentera-kezelésben a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban és a 14 hetes biztonságossági meghosszabbításában. Közülük 188 beteg (38%) volt 65 éves, illetve idősebb, amely betegek és a fiatalabbak között nem figyeltek meg a biztonságosságra, illetve a hatásosságra vonatkozóan általános különbséget. Ezért a jelenlegi klinikai bizonyítékok alapján az idős betegek esetén nem tekinthető szükségesnek a dózismódosítás. Az oxibutinin alkalmazásával pszichiátriai és központi idegrendszeri antikolinerg tüneteket köztük alvászavarokat (például insomnia), valamint kognitív zavarokat hoztak összefüggésbe, különösen idős betegek esetében. Fokozott figyelemmel kell eljárni az oxibutinin és egyéb antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Ha a betegnél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztését. A forgalomba hozatal után a fentieken túl további olyan pszichiátriai tünetek előfordulását jelentették, melyek hátterében antikolinerg mechanizmus állhat (lásd 4.8 pont). Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni autonóm neuropathiában, kognitív zavarban vagy Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hőkimerülés (láz és csökkent izzadás miatti hőguta) következhet be, ha meleg környezetben antikolinerg hatású készítmény, például oxibutinin alkalmazására kerül sor. Az oxibutinin súlyosbíthatja a pajzsmirigy-túlműködés, a szívkoszorúér-megbetegedés, a pangásos szívelégtelenség, a szívritmuszavarok, a tachycardia, a magas vérnyomás és a prosztata hypertrophia tüneteit. Az oxibutinin a nyálelválasztás csökkenéséhez vezethet, ami fogszuvasodást, parodontosist és orális candidiasist okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oxibutinin más antikolinerg hatású készítményekkel vagy a CYP3A4 enzim metabolizmusban részt vevő más kompetitív hatóanyaggal történő egyidejű alkalmazása növelheti a szájszárazság, a székrekedés és az álmosság gyakoriságát vagy súlyosságát. Mivel az oxibutinin metabolizmusában a citokróm P450 rendszer CYP3A4 izoenzime vesz részt, az ezen izoenzimet gátló gyógyszerekkel, illetve a CYP3A4 izoenzim ismert induktoraival való kölcsönhatás nem zárható ki. Ezt figyelembe kell venni az azol típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), illetve a makrolid típusú antibiotikumok (pl. eritromicin) oxibutininnal történő egyidejű alkalmazásakor. Grépfrútlé fogyasztása szintén befolyásolhatja az oxibutinin metabolizmusát. Az antikolinerg hatású készítmények megváltoztathatják néhány egyidejűleg alkalmazott gyógyszer abszorpcióját a gastrointestinalis motilitásra gyakorolt antikolinerg hatás következtében. 12

13 Az oxibutinin antikolinerg hatását fokozza más antikolinerg vagy antikolinerg hatással rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása, például az amantadin vagy más, antikolinerg hatású Parkinson-kór elleni gyógyszerek (pl. biperiden, levodopa), az antihisztaminok, az antipszichotikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, klozapin), a kinidin, a triciklikus antidepresszánsok, az atropin és rokon vegyületei, pl. az atropinszerű görcsoldók és a dipiridamol. Az oxibutinin álmosságot, illetve homályos látást okozhat. Az alkoholfogyasztás fokozhatja az álmosságot. Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy vezetés és gépek kezelése közben legyenek elővigyázatosak (lásd 4.7 pont). Az oxibutinin antagonista hatással lehet a prokinetikus gyógyszerekre, például a ciszapridra és a metoklopramidra, és alkalmazását kerülni kell a tápcsatorna csökkent motilitásával járó állapotokban. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni, és a kezelés időtartama alatt valamilyen típusú fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az oxibutinin helyileg alkalmazandó gél tekintetében. Állatkísérletek során enyhe reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Kentera alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A rendelkezésre álló információk szerint az oxibutinin kiválasztódik a patkányok anyatejébe, azonban nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az oxibutinin alkalmazása a szoptatás idején nem javasolt. Termékenység Az oxibutinin férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok alapján a Kentera előírásszerű alkalmazása esetén ivarérett hím és nőstény tenyészállatok esetén hatszoros biztonsági sávot javasolnak (lásd 5.3 pont). A Kentera-val kezelt betegeknek az alkalmazás helyét ruházattal kell fedniük, ha terhes vagy szoptató nővel vagy szoptatott csecsemővel kerülnek kapcsolatba. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kentera kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy vezetés és gépek kezelése közben legyenek elővigyázatosak (lásd 4.5 pont). 13

14 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Kentera biztonságosságát 789, késztetéses inkontinenciában szenvedő beteg körében végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, fázis III. vizsgálat során értékelték (amelyben 389 beteg kapott Kentera-t és 400 beteg kapott placebót). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szájszárazság volt (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Egyéb mellékhatásokról is beszámoltak, ilyenek voltak az alkalmazás helyén jelentkező pruritus (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), az alkalmazás helyén jelentkező dermatitis (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), a szédülés (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), a fejfájás (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), az ostipatio (Kentera 1,3%, placebo 1,0%) és a pruritus (Kentera 1,3%, placebo 1,3%). A mellékhatások táblázatos listája A fázis III. és IV. klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakorisági csoportok szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve. A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt, de forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatások szintén szerepelnek itt. 14

15 MedDRA Szervrendszer Incidencia Mellékhatások Fertőző betegségek és Nem gyakori Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Anyagcsere- és Nem gyakori Hypokalaemia táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás, zavartság, idegesség, nyugtalanság, insomnia Ritka Pánikreakció#, delírium#, hallucinációk#, tájékozódási zavar# Idegrendszeri betegségek Gyakori Fejfájás, szédülés és tünetek Nem gyakori Somnolentia, dysgeusia, nem pihentető alvás, tremor Ritka Memóriazavar#, amnézia#, letargia#, figyelemzavar# Szembetegségek és Nem gyakori Szemszárazság szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő Nem gyakori Vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Nem gyakori Pitvarfibrilláció, pitvarlebegés, sinus arrhythmia szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi Nem gyakori Köhögés, fokozott felső légúti szekréció és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori Szájszárazság, székrekedés betegségek és tünetek Nem gyakori Hasmenés, hányinger, dyspepsia, hányás, aranyér A bőr és a bőr alatti Gyakori Viszketés szövet betegségei és Nem gyakori Kiütés, bőrszárazság, viszkető kiütés tünetei Vese- és húgyúti Nem gyakori Dysuria, hematuria, vesefájdalom, vizeletretenció betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Gyakori Az alkalmazás helyén fellépő viszketés, az alkalmazás helyén fellépő dermatitis reakciók Nem gyakori Fáradékonyság, peripheriás oedema, az alkalmazás helyén megjelenő papulák, érzéketlenség az alkalmazás helyén, az alkalmazás helyén fellépő erythema, az alkalmazás helyén jelentkező irritáció, az alkalmazás helyén fellépő fájdalom, az alkalmazás helyén megjelenő pustulák Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Kóros EKG lelet, EKG elváltozások, A vér ememlkedett kloridszintje # forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó mellékhatások (nem jelentkeztek a klinikai vizsgálatokban), ahol a gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálati biztonságossági adatok alapján becsülték meg, és az oxibutinin helyi alkalmazásával kapcsolatosan jelentették (antikolinerg hatóanyagcsoportra jellemző hatások). 15

16 Az antikolinerg terápiával általánosságban összefüggésbe hozható, illetve az oxibutinin orális alkalmazásakor tapasztalt, de a Kentera klinikai vizsgálatai során vagy forgalomba hozatala után eddig nem észlelt mellékhatások a következők: anorexia, hányás, reflux oesophagitis, csökkent izzadás, hőguta, csökkent könnytermelés, mydriasis, tachycardia, arrhythmia, rémálmok, nyugtalanság, convulsio, intraocularis hypertensio és glaucoma kialakulása, paranoia, fényérzékenység, erekciós zavarok. Gyermekek és serdülők Ennél a korcsoportnál a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során (szorongásos tünetekkel kísért) hallucinációk és alvászavarok eseteiről számoltak be az oxibutininnel kapcsolatosan. A gyermekek érzékenyebbek lehetnek a készítmény hatásaira, különösen a központi idegrendszeri és pszichiátriai mellékhatásokra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az oxibutinin túladagolását a következő antikolinerg hatások kísérik: központi idegrendszeri izgalom, kipirulás, láz, dehydratio, szívritmuszavarok, hányás és vizeletretenció. A betegeket a tünetek elmúlásáig monitorozni kell. Az oxibutinin plazmakoncentrációja a Kentera alkalmazását követően 24 órával kezd csökkenni. 100 mg oxibutinin szájon át alkohollal együtt történő bevétele egy 13 éves fiú esetében emlékezetkiesést okozott, egy 34 éves asszonynál pedig stupor lépett fel, amelyet, miután magához tért, tájékozódási zavar, nyugtalanság, pupillatágulat, bőrszárazság, szívritmuszavar és vizeletretenció követett. Mindkét beteg teljesen felgyógyult a tüneti kezelést követően. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, húgyúti görcsoldók, ATC-kód: G04B D04. Hatásmechanizmus Az oxibutinin az acetilkolin kompetitív antagonistájaként fejti ki hatását a posztganglionáris muszkarin receptorokon, amelynek eredményeként ellazítja a húgyhólyag simaizomzatát. Farmakodinámiás hatások Hiperaktív hólyagműködésű betegeknél, akiknél a detrusor izom instabil működése vagy hyperreflexiája áll fenn, a cisztometriás vizsgálatok szerint az oxibutinin növeli a húgyhólyag maximális kapacitását és a detrusor izom első összehúzódásakor ürített vizelet térfogatát. Ezáltal az oxibutinin csökkenti a sürgető vizelési ingert, valamint az inkontinenciaepizódok és az akaratlagos vizeletürítések gyakoriságát. Az oxibutinin az R- és az S-izomerek (50 : 50 arányú) racém keveréke. Antimuszkarin aktivitással elsősorban az R-izomer rendelkezik. Az oxibutinin R-izomerje az (elsősorban a húgyhólyag detrusor izomzatában és a parotisban előforduló) M1 és M3 altípusú muszkarin receptorokkal szemben mutat nagyobb szelektivitást, az M2 altípushoz képest (amely túlnyomórészt a szív szöveteiben található meg). Az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin farmakológiai aktivitást fejt ki a humán detrusor izomra, 16

17 hasonlóan az oxibutinin in vitro vizsgálatokban megfigyelt farmakológiai hatásához, de nagyobb a kötődési affinitása a parotis szöveteihez, mint az oxibutininnak. Az oxibutinin szabad bázis formája farmakológiailag egyenértékű az oxibutinin-hidrokloriddal. Klinikai hatásosság A Kentera hatásosságát és biztonságosságát késztetéses inkontinenciában szenvedő betegek körében végzett egyetlen fázis III. vizsgálat keretében értékelték. A fázis III., randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatba 789 beteget vontak be. A 12 hetes kettős vak kezelési fázis során naponta alkalmazták a Kentera, illetve az azonos külsejű placebo gélt. A kettős vak fázist befejező betegek egy alcsoportja számára lehetőség volt egy 14 hetes nyílt kezelésre. A betegek nagy része fehér (86,3%) és nő (89,2%) volt, az átlagéletkor 59,4 év (tartomány: év) volt. A betegek körülbelül 75%-a korábban még nem részesült inkontinencia miatt gyógyszeres kezelésben. A Kentera-val kezelt betegeknél az (elsődleges hatásossági) végpontra a napi inkontinenciaepizódokra vonatkozóan statisztikailag nagyon szignifikáns csökkenést tapasztaltak a kezelés megkezdéséhez képest a placebóval összehasonlítva (p < 0,0001), valamint a másodlagos végpontokra vonatkozóan is: a napi átlagos vizeletürítési gyakoriság csökkent (p = 0,0017) és az egy ürítésre eső átlagos vizeletmennyiség nőtt (p = 0,0018). A Kentera mellett a vizsgálat során végzett életminőség-értékelés során is jelentős javulást figyeltek meg. Az alábbi táblázatban a napi inkontinenciaepizódok (elsődleges végpont), a vizeletürítési gyakoriság és a vizeletürítés mennyiségének a kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és mediánértékeinek összefoglalása szerepel a placebo és az aktív kezelési csoportban. Az inkontinencia epizódok, a vizeletürítési gyakoriság és az ürített vizeletmennyiség kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és középértékei a 12. héten (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele LOCF-módszer) Paraméter Napi inkontinenciaepizódok Kentera Placebo (N = 389) (N = 400) Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Medián Kezelés megkezdése 5,4 (3,26) 4,7 5,4 (3,28) 4,7 Változás a kezelés megkezdéséhez 3,0 (2,73) 2,7 2,5 (3,06) 2,0 képest p-érték a placebóval szemben < 0, Napi vizeletürítés gyakorisága Kezelés megkezdése 12,4 (3,34) 11,7 12,2 (3,32) 11,3 Változás a kezelés megkezdéséhez 2,7 (3,21) 2,7 2,0 (2,82) 1,7 képest p-érték a placebóval szemben 0, Ürített vizelet mennyisége (ml) Kezelés megkezdése 163,4 (65,85) 160,1 167,9 (68,40) 160,6 Változás a kezelés megkezdéséhez21,0 (65,33) 11,5 3,8 (53,79) 0,0 képest 17

18 Az inkontinencia epizódok, a vizeletürítési gyakoriság és az ürített vizeletmennyiség kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és középértékei a 12. héten (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele LOCF-módszer) Kentera Placebo (N = 389) (N = 400) Paraméter Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Medián p-érték a placebóval szemben 0, Napi nycturiás epizódok Kezelés megkezdése 2,5 (1,61) 2,3 2,5 (1,71) 2,3 Változás a kezelés megkezdéséhez 0,7 (1,40) 0,7 0,7 (1,32) 0,7 képest p-érték a placebóval szemben 0, A kettős vak kezelés időtartama alatt az Az inkontinencia hatása (IIQ) című kérdőív alapján a Kentera alkalmazása jelentős pozitív hatást gyakorolt az életminőségre. Ezek az eredmények a kezelés első hónapja után voltak megfigyelhetők, és a kettős vak kezelés időtartama alatt mindvégig fennmaradtak, ahogyan az alábbi táblázatban is látható. A 12. héten (LOCF) a kezelés megkezdéséhez képest történt átlagos (SD) változás az IIQ kérdőív alskálák és a teljes pontszám alapján Pontszám Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-érték (a Kentera a placebóval szemben) Teljes pontszám 72,1 (80,01) 49,5 (76,59) 0,0005 Utazási alskála 20,9 (25,55) 15,1 (24,82) 0,0068 Fizikai aktivitás alskála 18,0 (23,23) 13,0 (21,68) 0,0078 Szociális kapcsolatok alskála 15,2 (20,07) 9,7 (19,27) 0,0019 Emocionális egészség alskála 18,1 (21,96) 11,8 (20,64) 0,0002 Az IIQ kérdőív minden egyes alskálaterületén is jelentős pozitív hatásokat észleltek, és tízből hat életminőségtárgykör-területen, például az egészség kérdőív King s Health Questionnaire (KHQ) inkontinenciára gyakorolt befolyás területén is, ahogy az alábbi táblázatban is látható. 18

19 A 12. héten (LOCF) a kezelés megkezdéséhez képest történt átlagos (SD) változás a KHQ területek pontszámaiban Terület Az általános egészségi állapot érzékelése Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-érték (a Kentera a placebóval szemben) 0,4 (12,23) 0,1 (11,94) 0,6528 Az inkontinencia hatásai 27,9 (30,02) 21,3 (27,05) 0,0023 A tünetek súlyossága 20,6 (22,90) 15,8 (21,84) 0,0024 A tevékenységek korlátozottsága 27,1 (29,24) 21,3 (27,16) 0,0133 Fizikai korlátozottság 20,2 (30,04) 16,8 (28,12) 0,1064 Szociális korlátozottság 11,5 (24,40) 10,3 (23,46) 0,4468 Személyes kapcsolatok 11,2 (24,96) 6,2 (19,77) 0,0489 Érzelmek 11,7 (24,59) 8,4 (24,89) 0,0649 Alvás és energia 15,6 (24,18) 10,3 (22,42) 0,0061 Súlyosság (megbirkózás) mértéke 15,3 (21,40) 11,1 (19,16) 0, Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Kentera mindennapos alkalmazásra készült, és segítségével fenntartható az oxibutinin terápiás vérszintje. Az oxibutinin a sérülésmentes bőr stratum corneum rétegén keresztül passzív diffúzió révén jut be a szisztémás keringésbe. A Kentera alkalmazását követően az oxibutinin plazmakoncentrációja körülbelül 7 napon keresztül nő, 4 5 ng/ml átlagos maximális koncentrációt elérve. Az egyensúlyi állapot az alkalmazás hetedik napja után alakul ki. Az oxibutinin és az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin AUC és C max értékei között nincs klinikai szempontból lényeges eltérés a Kentera-nak a has, a felkar/váll vagy a comb bőrén történő alkalmazását követően. Eloszlás Az oxibutinin a szisztémás felszívódást követően a test szöveteiben széles körben eloszlik. A megoszlási térfogatot 5 mg oxibutinin-hidroklorid intravénás beadását követően 193 literre becsülték. Biotranszformáció A szájon át beadott oxibutinin elsősorban a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül, ezen belül is főként a leginkább a májban és a bélfalban megtalálható CYP3A4 révén metabolizálódik. A CYP3A és a 19

20 CYP3A4 expressziója között a genetikai polimorfizmus miatt akár 40-szeres különbség is lehet. A metabolitok között megtalálható a farmakológiailag inaktív fenilciklohexilglikolsav és a farmakológiailag aktív N-dezetiloxibutinin is. Az oxibutinin a bőrön keresztüli alkalmazás esetén elkerüli a gyomor-bél rendszerben és a májban történő first-pass metabolizmust, ezáltal csökkentve az N-dezetil metabolit képződését. Kiválasztás Az oxibutinin alapvetően a májban metabolizálódik (lásd fent), és a beadott dózisnak kevesebb mint 0,1%-a kerül változatlan formában kiválasztásra a vizelettel. A beadott dózisnak szintén kevesebb mint 0,1%-a kerül kiválasztásra N-dezetiloxibutinin metabolitként. Emberről emberre történő átvitel Az oxibutinin kezelt ember bőréről nem kezelt ember bőrére történő átvitelének lehetőségét egyszeri dózisú vizsgálatban értékelték, amelynek során a Kentera-t kapott betegeknek szoros kontaktusba kellett lépniük a nem kezelt partnerrel 15 percig, miközben az alkalmazás helyét fedte (N = 14 pár), illetve nem fedte (N = 12 pár) a ruházat. A ruházattal nem fedett bőrű, nem kezelt partnerek esetében az oxibutinin kimutatható volt a plazmában (átlagos C max = 0,94 ng/ml). A 14 nem kezelt beteg közül, akiknek bőre a partner ruházatával érintkezett, kettőnél mérhető volt az oxibutinin plazmakoncentrációja (C max < 0,1 ng/ml) a kezelt alanyokkal történő kontaktus utáni 48 órában; a többi 12 nem kezelt alany esetében az oxibutinin nem volt kimutatható. A zuhanyozás hatása A zuhanyozás oxibutinin abszorpciójára gyakorolt hatását randomizált, dinamikus egyensúlyi állapotú, keresztezett elrendezésű vizsgálat keretében, zuhanyozás nélkül, illetve a Kentera alkalmazása után 1, 2 vagy 6 órával történő zuhanyozást követően vizsgálták (N = 20). E vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy az alkalmazás után egy órával történő zuhanyozás nem befolyásolja az oxibutinin teljes szisztémás expozícióját. Naptejjel történő egyidejű alkalmazás A 30 perccel a Kentera alkalmazása előtt, illetve 30 perccel utána alkalmazott naptejnek az oxibutinin felszívódására gyakorolt hatását egyszeri adagos, randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálat keretében értékelték (N = 16). A naptej egyidejű alkalmazása sem a Kentera alkalmazása előtt, sem az után nem volt hatással az oxibutinin szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és helyi toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban mellékhatásokat figyeltek meg. Subcutan beadott napi 0,4 mg/kg oxibutininkoncentráció mellett a szervi anomáliák előfordulási gyakorisága jelentősen megnőtt, ez azonban csak anyai toxicitás megléte mellett volt megfigyelhető. Az anyai toxicitás és a magzati fejlődésre gyakorolt hatás közötti kapcsolat ismeretének hiányában azonban a humán biztonságosság szempontjából ennek jelentősége nem értékelhető. Patkányokon subcutan adagolással végzett fertilitási vizsgálatokban a hím állatoknál nem észleltek semmilyen hatást, a nőstényeknél azonban a fertilitás csökkent, és 5 mg/kg-os NOAEL érték (olyan dózisérték, amely mellett nem észlelhető mellékhatás) volt megállapítható. Környezeti kockázatbecslés A oxibutinin hatóanyag a környezetben tartósan megmarad. 20

21 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Etanol (96%) Glicerin Hidroxipropil-cellulóz Nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Tisztított víz 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A Kentera alkoholt tartalmaz, gyúlékonynak tekinthető, és nem érintkezhet nyílt lánggal. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A tasak többrétegű fólia alapú laminálttasak-anyagból készült (polimetakrilát/akrilonitril kopolimer/ragasztó/alumínium/kis sűrűségű polietilén/papír). Tasakonként 1 g gélt tartalmaz. 30 tasakot tartalmazó kartondoboz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A tasak felnyitása és a tartalom kipréselése után a gélt azonnal fel kell használni. A gél alkalmazása után szappannal és vízzel azonnal alaposan kezet kell mosni. A gél száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 21

22 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/270/ tasak 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található. 22

23 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 90,7 mg/g gél 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A gél 1 g-os adagonként 90,7 mg oxibutinint tartalmaz (100 mg oxibutinin-hidroklorid formájában), amely névlegesen körülbelül 4 mg/nap bejuttatását eredményezi. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Gél. Gyorsan száradó, áttetsző, sima, színtelen és szagtalan vizes-alkoholos gél. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése instabil hólyagműködésű felnőtt betegeknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag napi egyszer egy adag az adagolópumpával ellátott többadagos tartályból, amely körülbelül 4 mg-os dózis bevitelének felel meg. Idősek Klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján ennél a populációnál nem tekinthető szükségesnek az adag módosítása. Mindazonáltal fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A Kentera alkalmazásával nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegek körében. Májkárosodás A Kentera alkalmazásával nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegek körében. 23

24 Gyermekek és serdülők A Kentera biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Kentera alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Kentera-t száraz, sérülésmentes bőrfelületen kell alkalmazni a hason, a felkaron/vállon vagy a combon. Az alkalmazás helyét váltogatni kell. Egymást követő napokon nem alkalmazható ugyanazon a helyen. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését (lásd 4.4 pont). A gél száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Kentera alkalmazása ellenjavallt vizeletretencióban, súlyos gyomor-bél rendszeri megbetegedésekben, myasthenia gravisban és szűk zugú glaukómában, valamint olyan betegeknél, akiknél fennáll ezen állapotok kockázata. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a bőrön keresztül történő felszívódás sebességkorlátozó eleme a stratum corneum, annak bármilyen károsodása következtében az epidermis közvetlenül elérhetővé válik, ami miatt a gyógyszer esetlegesen fokozott mennyiségben juthat be, és könnyebben elérheti a vérkeringést. Ezért a Kentera nem alkalmazható nemrég borotvált vagy sérült bőrfelületen. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését. A Kentera száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. A láz, a külső hőforrás, a napozás és a szauna Kentera felszívódási tulajdonságaira gyakorolt hatását nem vizsgálták. Károsodott metabolizmus A Kentera-t fokozott óvatossággal szabad alkalmazni máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegeket a Kentera alkalmazása során gondosan monitorozni kell, mivel az oxibutinint nagymértékben a máj metabolizálja. A gyakori vizeletürítés egyéb lehetséges okait (szívelégtelenség vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni a Kentera-val történő kezelés megkezdése előtt. Ha húgyúti fertőzés áll fenn, megfelelő antibakteriális kezelést kell elkezdeni. Vizeletretenció Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a húgyhólyag klinikailag jelentős kiáramlási szűkületével rendelkező betegeknél, a vizeletretenció kockázata miatt. 24

25 Az oxibutinin orális alkalmazása indokolttá teszi a következő óvintézkedéseket, ilyen eseteket azonban a Kentera klinikai vizsgálatai során nem észleltek: Emésztőrendszeri betegségek Az antikolinerg hatású készítmények csökkenthetik a gyomor-bél rendszer motilitását, és ezeket a készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni a gyomor-bél rendszer obstruktív rendellenességeiben szenvedő betegeknél, a gyomortartalom retenciójának kockázata miatt. Ugyanez vonatkozik a colitis ulcerosában és a bélatoniában szenvedő betegekre is. Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél hiatus hernia/gastrooesophagealis reflux áll fenn, és/vagy akik ezzel egyidejűleg oesophagitist okozó vagy annak súlyosbodását kiváltó készítményeket (pl. biszfoszfonátokat) is szednek. Fokozott figyelemmel kell alkalmazni a Kentera-t idős betegeknél, akik érzékenyebbek lehetnek a központilag ható antikolinerg gyógyszerek hatásaira, és esetükben eltérések mutatkozhatnak a farmakokinetikában. Összesen 496 beteg részesült Kentera-kezelésben a randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban és a 14 hetes biztonságossági meghosszabbításában. Közülük 188 beteg (38%) volt 65 éves, illetve idősebb, amely betegek és a fiatalabbak között nem figyeltek meg a biztonságosságra, illetve a hatásosságra vonatkozóan általános különbséget. Ezért a jelenlegi klinikai bizonyítékok alapján az idős betegek esetén nem tekinthető szükségesnek a dózismódosítás. Az oxibutinin alkalmazásával pszichiátriai és központi idegrendszeri antikolinerg tüneteket köztük alvászavarokat (például insomnia), valamint kognitív zavarokat hoztak összefüggésbe, különösen idős betegek esetében. Fokozott figyelemmel kell eljárni az oxibutinin és egyéb antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Ha a betegnél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztését. A forgalomba hozatal után a fentieken túl további olyan pszichiátriai tünetek előfordulását jelentették, melyek hátterében antikolinerg mechanizmus állhat (lásd 4.8 pont). Az antikolinerg hatású készítményeket fokozott óvatossággal kell alkalmazni autonóm neuropathiában, kognitív zavarban vagy Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hőkimerülés (láz és csökkent izzadás miatti hőguta) következhet be, ha meleg környezetben antikolinerg hatású készítmény, például oxibutinin alkalmazására kerül sor. Az oxibutinin súlyosbíthatja a pajzsmirigy-túlműködés, a szívkoszorúér-megbetegedés, a pangásos szívelégtelenség, a szívritmuszavarok, a tachycardia, a magas vérnyomás és a prosztata hypertrophia tüneteit. Az oxibutinin a nyálelválasztás csökkenéséhez vezethet, ami fogszuvasodást, parodontosist és orális candidiasist okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az oxibutinin más antikolinerg hatású készítményekkel vagy a CYP3A4 enzim metabolizmusban részt vevő más kompetitív hatóanyaggal történő egyidejű alkalmazása növelheti a szájszárazság, a székrekedés és az álmosság gyakoriságát vagy súlyosságát. Mivel az oxibutinin metabolizmusában a citokróm P450 rendszer CYP3A4 izoenzime vesz részt, az ezen izoenzimet gátló gyógyszerekkel, illetve a CYP3A4 izoenzim ismert induktoraival való kölcsönhatás nem zárható ki. Ezt figyelembe kell venni az azol típusú gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), illetve a makrolid típusú antibiotikumok (pl. eritromicin) 25

26 oxibutininnal történő egyidejű alkalmazásakor. Grépfrútlé fogyasztása szintén befolyásolhatja az oxibutinin metabolizmusát. Az antikolinerg hatású készítmények megváltoztathatják néhány egyidejűleg alkalmazott gyógyszer abszorpcióját a gastrointestinalis motilitásra gyakorolt antikolinerg hatás következtében. Az oxibutinin antikolinerg hatását fokozza más antikolinerg vagy antikolinerg hatással rendelkező gyógyszerek egyidejű alkalmazása, például az amantadin vagy más, antikolinerg hatású Parkinson-kór elleni gyógyszerek (pl. biperiden, levodopa), az antihisztaminok, az antipszichotikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, klozapin), a kinidin, a triciklikus antidepresszánsok, az atropin és rokon vegyületei, pl. az atropinszerű görcsoldók és a dipiridamol. Az oxibutinin álmosságot, illetve homályos látást okozhat. Az alkoholfogyasztás fokozhatja az álmosságot. Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy vezetés és gépek kezelése közben legyenek elővigyázatosak (lásd 4.7 pont). Az oxibutinin antagonista hatással lehet a prokinetikus gyógyszerekre, például a ciszapridra és a metoklopramidra, és alkalmazását kerülni kell a tápcsatorna csökkent motilitásával járó állapotokban. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni, és a kezelés időtartama alatt valamilyen típusú fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az oxibutinin helyileg alkalmazandó gél tekintetében. Állatkísérletek során enyhe reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Kentera alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A rendelkezésre álló információk szerint az oxibutinin kiválasztódik a patkányok anyatejébe, azonban nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az oxibutinin alkalmazása a szoptatás idején nem javasolt. Termékenység Az oxibutinin férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok alapján a Kentera előírásszerű alkalmazása esetén ivarérett hím és nőstény tenyészállatok esetén hatszoros biztonsági sávot javasolnak (lásd 5.3 pont). A Kentera-val kezelt betegeknek az alkalmazás helyét ruházattal kell fedniük, ha terhes vagy szoptató nővel vagy szoptatott csecsemővel kerülnek kapcsolatba. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kentera kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy vezetés és gépek kezelése közben legyenek elővigyázatosak (lásd 4.5 pont). 26

27 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Kentera biztonságosságát 789, késztetéses inkontinenciában szenvedő beteg körében végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, fázis III. vizsgálat során értékelték (amelyben 389 beteg kapott Kentera-t és 400 beteg kapott placebót). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szájszárazság volt (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Egyéb mellékhatásokról is beszámoltak, ilyenek voltak az alkalmazás helyén jelentkező pruritus (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), az alkalmazás helyén jelentkező dermatitis (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), a szédülés (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), a fejfájás (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), az ostipatio (Kentera 1,3%, placebo 1,0%) és a pruritus (Kentera 1,3%, placebo 1,3%). A mellékhatások táblázatos listája A fázis III. és IV. klinikai vizsgálatokban fellépő mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakorisági csoportok szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben lettek feltüntetve. A klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt, de forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatások szintén szerepelnek itt. 27

28 MedDRA Szervrendszer Incidencia Mellékhatások Fertőző betegségek és Nem gyakori Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Anyagcsere- és Nem gyakori Hypokalaemia táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Szorongás, zavartság, idegesség, nyugtalanság, insomnia Ritka Pánikreakció#, delírium#, hallucinációk#, tájékozódási zavar# Idegrendszeri betegségek Gyakori Fejfájás, szédülés és tünetek Nem gyakori Somnolentia, dysgeusia, nem pihentető alvás, tremor Ritka Memóriazavar#, amnézia#, letargia#, figyelemzavar# Szembetegségek és Nem gyakori Szemszárazság szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő Nem gyakori Vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Nem gyakori Pitvarfibrilláció, pitvarlebegés, sinus arrhythmia szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi Nem gyakori Köhögés, fokozott felső légúti szekréció és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyakori Szájszárazság, székrekedés betegségek és tünetek Nem gyakori Hasmenés, hányinger, dyspepsia, hányás, aranyér A bőr és a bőr alatti Gyakori Viszketés szövet betegségei és Nem gyakori Kiütés, bőrszárazság, viszkető kiütés tünetei Vese- és húgyúti Nem gyakori Dysuria, haematuria, vesefájdalom, vizeletretenció betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Gyakori Az alkalmazás helyén fellépő viszketés, az alkalmazás helyén fellépő dermatitis reakciók Nem gyakori Fáradékonyság, peripheriás oedema, az alkalmazás helyén megjelenő papulák, érzéketlenség az alkalmazás helyén, az alkalmazás helyén fellépő erythema, az alkalmazás helyén jelentkező irritáció, az alkalmazás helyén fellépő fájdalom, az alkalmazás helyén megjelenő pustulák Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Kóros EKG lelet, EKG elváltozások, A vér ememlkedett kloridszintje # forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó mellékhatások (nem jelentkeztek a klinikai vizsgálatokban), ahol a gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálati biztonságossági adatok alapján becsülték meg, és az oxibutinin helyi alkalmazásával kapcsolatosan jelentették (antikolinerg hatóanyagcsoportra jellemző hatások). 28

29 Az antikolinerg terápiával általánosságban összefüggésbe hozható, illetve az oxibutinin orális alkalmazásakor tapasztalt, de a Kentera klinikai vizsgálatai során vagy forgalomba hozatala után eddig nem észlelt mellékhatások a következők: anorexia, hányás, reflux oesophagitis, csökkent izzadás, hőguta, csökkent könnytermelés, mydriasis, tachycardia, arrhythmia, rémálmok, nyugtalanság, convulsio, intraocularis hypertensio és glaucoma kialakulása, paranoia, fényérzékenység, erekciós zavarok. Gyermekek és serdülők Ennél a korcsoportnál a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során (szorongásos tünetekkel kísért) hallucinációk és alvászavarok eseteiről számoltak be az oxibutininnel kapcsolatosan. A gyermekek érzékenyebbek lehetnek a készítmény hatásaira, különösen a központi idegrendszeri és pszichiátriai mellékhatásokra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Az oxibutinin túladagolását a következő antikolinerg hatások kísérik: központi idegrendszeri izgalom, kipirulás, láz, dehydratio, szívritmuszavarok, hányás és vizeletretenció. A betegeket a tünetek elmúlásáig monitorozni kell. Az oxibutinin plazmakoncentrációja a Kentera alkalmazását követően 24 órával kezd csökkenni. 100 mg oxibutinin szájon át alkohollal együtt történő bevétele egy 13 éves fiú esetében emlékezetkiesést okozott, egy 34 éves asszonynál pedig stupor lépett fel, amelyet, miután magához tért, tájékozódási zavar, nyugtalanság, pupillatágulat, bőrszárazság, szívritmuszavar és vizeletretenció követett. Mindkét beteg teljesen felgyógyult a tüneti kezelést követően. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, húgyúti görcsoldók, ATC-kód: G04B D04. Hatásmechanizmus Az oxibutinin az acetilkolin kompetitív antagonistájaként fejti ki hatását a posztganglionáris muszkarin receptorokon, amelynek eredményeként ellazítja a húgyhólyag simaizomzatát. Farmakodinámiás hatások Hiperaktív hólyagműködésű betegeknél, akiknél a detrusor izom instabil működése vagy hyperreflexiája áll fenn, a cisztometriás vizsgálatok szerint az oxibutinin növeli a húgyhólyag maximális kapacitását és a detrusor izom első összehúzódásakor ürített vizelet térfogatát. Ezáltal az oxibutinin csökkenti a sürgető vizelési ingert, valamint az inkontinenciaepizódok és az akaratlagos vizeletürítések gyakoriságát. Az oxibutinin az R- és az S-izomerek (50 : 50 arányú) racém keveréke. Antimuszkarin aktivitással elsősorban az R-izomer rendelkezik. Az oxibutinin R-izomerje az (elsősorban a húgyhólyag detrusor izomzatában és a parotisban előforduló) M1 és M3 altípusú muszkarin receptorokkal szemben mutat nagyobb szelektivitást, az M2 altípushoz képest (amely túlnyomórészt a szív szöveteiben található meg). Az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin farmakológiai aktivitást fejt ki a humán detrusor izomra, 29

30 hasonlóan az oxibutinin in vitro vizsgálatokban megfigyelt farmakológiai hatásához, de nagyobb a kötődési affinitása a parotis szöveteihez, mint az oxibutininnak. Az oxibutinin szabad bázis formája farmakológiailag egyenértékű az oxibutinin-hidrokloriddal. Klinikai hatásosság A Kentera hatásosságát és biztonságosságát késztetéses inkontinenciában szenvedő betegek körében végzett egyetlen fázis III. vizsgálat keretében értékelték. A fázis III., randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatba 789 beteget vontak be. A 12 hetes kettős vak kezelési fázis során naponta alkalmazták a Kentera, illetve az azonos külsejű placebo gélt. A kettős vak fázist befejező betegek egy alcsoportja számára lehetőség volt egy 14 hetes nyílt kezelésre. A betegek nagy része fehér (86,3%) és nő (89,2%) volt, az átlagéletkor 59,4 év (tartomány: év) volt. A betegek körülbelül 75%-a korábban még nem részesült inkontinencia miatt gyógyszeres kezelésben. A Kentera-val kezelt betegeknél az (elsődleges hatásossági) végpontra a napi inkontinenciaepizódokra vonatkozóan statisztikailag nagyon szignifikáns csökkenést tapasztaltak a kezelés megkezdéséhez képest a placebóval összehasonlítva (p < 0,0001), valamint a másodlagos végpontokra vonatkozóan is: a napi átlagos vizeletürítési gyakoriság csökkent (p = 0,0017) és az egy ürítésre eső átlagos vizeletmennyiség nőtt (p = 0,0018). A Kentera mellett a vizsgálat során végzett életminőség-értékelés során is jelentős javulást figyeltek meg. Az alábbi táblázatban a napi inkontinenciaepizódok (elsődleges végpont), a vizeletürítési gyakoriság és a vizeletürítés mennyiségének a kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és mediánértékeinek összefoglalása szerepel a placebo és az aktív kezelési csoportban. Az inkontinencia epizódok, a vizeletürítési gyakoriság és az ürített vizeletmennyiség kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és középértékei a 12. héten (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele LOCF-módszer) Kentera Placebo (N = 389) (N = 400) Paraméter Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Medián Napi inkontinenciaepizódok Kezelés megkezdése 5,4 (3,26) 4,7 5,4 (3,28) 4,7 Változás a kezelés megkezdéséh képest 3,0 (2,73) 2,7 2,5 (3,06) 2,0 p-érték a placebóval szemben < 0, Napi vizeletürítés gyakorisága Kezelés megkezdése 12,4 (3,34) 11,7 12,2 (3,32) 11,3 Változás a kezelés megkezdéséh képest 2,7 (3,21) 2,7 2,0 (2,82) 1,7 p-érték a placebóval szemben 0, Ürített vizelet mennyisége (ml) Kezelés megkezdése 163,4 (65,85) 160,1 167,9 (68,40) 160,6 Változás a kezelés megkezdéséh 21,0 (65,33) 11,5 3,8 (53,79) 0,0 képest p-érték a placebóval szemben 0,

31 Az inkontinencia epizódok, a vizeletürítési gyakoriság és az ürített vizeletmennyiség kezelés megkezdéséhez képest mért változásának átlag- és középértékei a 12. héten (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele LOCF-módszer) Kentera Placebo (N = 389) (N = 400) Paraméter Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Medián Napi nycturiás epizódok Kezelés megkezdése 2,5 (1,61) 2,3 2,5 (1,71) 2,3 Változás a kezelés megkezdéséh képest 0,7 (1,40) 0,7 0,7 (1,32) 0,7 p-érték a placebóval szemben 0, A kettős vak kezelés időtartama alatt az Az inkontinencia hatása (IIQ) című kérdőív alapján a Kentera alkalmazása jelentős pozitív hatást gyakorolt az életminőségre. Ezek az eredmények a kezelés első hónapja után voltak megfigyelhetők, és a kettős vak kezelés időtartama alatt mindvégig fennmaradtak, ahogyan az alábbi táblázatban is látható. A 12. héten (LOCF) a kezelés megkezdéséhez képest történt átlagos (SD) változás az IIQ kérdőív alskálák és a teljes pontszám alapján Pontszám Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-érték (a Kentera a placebóval szemben) Teljes pontszám 72,1 (80,01) 49,5 (76,59) 0,0005 Utazási alskála 20,9 (25,55) 15,1 (24,82) 0,0068 Fizikai aktivitás alskála 18,0 (23,23) 13,0 (21,68) 0,0078 Szociális kapcsolatok alskála 15,2 (20,07) 9,7 (19,27) 0,0019 Emocionális egészség alskála 18,1 (21,96) 11,8 (20,64) 0,0002 Az IIQ kérdőív minden egyes alskálaterületén is jelentős pozitív hatásokat észleltek, és tízből hat életminőségtárgykör-területen, például az egészség kérdőív King s Health Questionnaire (KHQ) inkontinenciára gyakorolt befolyás területén is, ahogy az alábbi táblázatban is látható. 31

32 A 12. héten (LOCF) a kezelés megkezdéséhez képest történt átlagos (SD) változás a KHQ területek pontszámaiban Terület Az általános egészségi állapot érzékelése Kentera (N = 389) Placebo (N = 400) p-érték (a Kentera a placebóval szemben) 0,4 (12,23) 0,1 (11,94) 0,6528 Az inkontinencia hatásai 27,9 (30,02) 21,3 (27,05) 0,0023 A tünetek súlyossága 20,6 (22,90) 15,8 (21,84) 0,0024 A tevékenységek korlátozottsága 27,1 (29,24) 21,3 (27,16) 0,0133 Fizikai korlátozottság 20,2 (30,04) 16,8 (28,12) 0,1064 Szociális korlátozottság 11,5 (24,40) 10,3 (23,46) 0,4468 Személyes kapcsolatok 11,2 (24,96) 6,2 (19,77) 0,0489 Érzelmek 11,7 (24,59) 8,4 (24,89) 0,0649 Alvás és energia 15,6 (24,18) 10,3 (22,42) 0,0061 Súlyosság (megbirkózás) mértéke 15,3 (21,40) 11,1 (19,16) 0, Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Kentera mindennapos alkalmazásra készült, és segítségével fenntartható az oxibutinin terápiás vérszintje. Az oxibutinin a sérülésmentes bőr stratum corneum rétegén keresztül passzív diffúzió révén jut be a szisztémás keringésbe. A Kentera alkalmazását követően az oxibutinin plazmakoncentrációja körülbelül 7 napon keresztül nő, 4 5 ng/ml átlagos maximális koncentrációt elérve. Az egyensúlyi állapot az alkalmazás hetedik napja után alakul ki. Az oxibutinin és az aktív metabolit, az N-dezetiloxibutinin AUC és C max értékei között nincs klinikai szempontból lényeges eltérés a Kentera-nak a has, a felkar/váll vagy a comb bőrén történő alkalmazását követően. Eloszlás Az oxibutinin a szisztémás felszívódást követően a test szöveteiben széles körben eloszlik. A megoszlási térfogatot 5 mg oxibutinin-hidroklorid intravénás beadását követően 193 literre becsülték. Biotranszformáció A szájon át beadott oxibutinin elsősorban a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül, ezen belül is főként a leginkább a májban és a bélfalban megtalálható CYP3A4 révén metabolizálódik. A CYP3A és a 32

33 CYP3A4 expressziója között a genetikai polimorfizmus miatt akár 40-szeres különbség is lehet. A metabolitok között megtalálható a farmakológiailag inaktív fenilciklohexilglikolsav és a farmakológiailag aktív N-dezetiloxibutinin is. Az oxibutinin a bőrön keresztüli alkalmazás esetén elkerüli a gyomor-bél rendszerben és a májban történő first-pass metabolizmust, ezáltal csökkentve az N-dezetil metabolit képződését. Kiválasztás Az oxibutinin alapvetően a májban metabolizálódik (lásd fent), és a beadott dózisnak kevesebb mint 0,1%-a kerül változatlan formában kiválasztásra a vizelettel. A beadott dózisnak szintén kevesebb mint 0,1%-a kerül kiválasztásra N-dezetiloxibutinin metabolitként. Emberről emberre történő átvitel Az oxibutinin kezelt ember bőréről nem kezelt ember bőrére történő átvitelének lehetőségét egyszeri dózisú vizsgálatban értékelték, amelynek során a Kentera-t kapott betegeknek szoros kontaktusba kellett lépniük a nem kezelt partnerrel 15 percig, miközben az alkalmazás helyét fedte (N = 14 pár), illetve nem fedte (N = 12 pár) a ruházat. A ruházattal nem fedett bőrű, nem kezelt partnerek esetében az oxibutinin kimutatható volt a plazmában (átlagos C max = 0,94 ng/ml). A 14 nem kezelt beteg közül, akiknek bőre a partner ruházatával érintkezett, kettőnél mérhető volt az oxibutinin plazmakoncentrációja (<a kezelt alanyokkal történő kontaktus utáni 48 órában; a többi 12 nem kezelt alany esetében az oxibutinin nem volt kimutatható. A zuhanyozás hatása A zuhanyozás oxibutinin abszorpciójára gyakorolt hatását randomizált, dinamikus egyensúlyi állapotú, keresztezett elrendezésű vizsgálat keretében, zuhanyozás nélkül, illetve a Kentera alkalmazása után 1, 2 vagy 6 órával történő zuhanyozást követően vizsgálták (N = 20). E vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy az alkalmazás után egy órával történő zuhanyozás nem befolyásolja az oxibutinin teljes szisztémás expozícióját. Naptejjel történő egyidejű alkalmazás A 30 perccel a Kentera alkalmazása előtt, illetve 30 perccel utána alkalmazott naptejnek az oxibutinin felszívódására gyakorolt hatását egyszeri adagos, randomizált, keresztezett elrendezésű vizsgálat keretében értékelték (N = 16). A naptej egyidejű alkalmazása sem a Kentera alkalmazása előtt, sem az után nem volt hatással az oxibutinin szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és helyi toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban mellékhatásokat figyeltek meg. Subcutan beadott napi 0,4 mg/kg oxibutininkoncentráció mellett a szervi anomáliák előfordulási gyakorisága jelentősen megnőtt, ez azonban csak anyai toxicitás megléte mellett volt megfigyelhető. Az anyai toxicitás és a magzati fejlődésre gyakorolt hatás közötti kapcsolat ismeretének hiányában azonban a humán biztonságosság szempontjából ennek jelentősége nem értékelhető. Patkányokon subcutan adagolással végzett fertilitási vizsgálatokban a hím állatoknál nem észleltek semmilyen hatást, a nőstényeknél azonban a fertilitás csökkent, és 5 mg/kg-os NOAEL érték (olyan dózisérték, amely mellett nem észlelhető mellékhatás) volt megállapítható. Környezeti kockázatbecslés A oxibutinin hatóanyag a környezetben tartósan megmarad. 33

34 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Etanol (96%) Glicerin Hidroxipropil-cellulóz Nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Tisztított víz 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A pumpa függőlegesen tárolandó. A Kentera alkoholt tartalmaz, gyúlékonynak tekinthető, és nem érintkezhet nyílt lánggal. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A többadagos tartály egy kis sűrűségű polietilén (LDPE) betéttel ellátott külső polipropilén palackból, egy etilén-propilén-dién monomer (EPDM) tömítéssel ellátott polipropilén adagolópumpából és egy polipropilén kupakból áll. Egy többadagos tartály legalább 30 gramm Kentera-t tartalmaz, és 30 alkalommal 1 gramm dózis adagolására alkalmas. A Kentera 1 adagolópumpával ellátott többadagos tartályt tartalmazó kartondobozos kiszerelésben kapható. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A pumpa első használata előtt a többadagos tartályt légteleníteni kell. A pumpa légtelenítéséhez többször egymás után teljesen nyomja le a pumpát, amíg nem látható a gél, majd nyomja le a pumpát még egyszer, és a pontos adagolás biztosítása érdekében dobja ki a kinyomott gyógyszert. A pumpa most légtelenítve van, és használatra kész. A légtelenítés után 30 teljes adag marad a pumpában. A kinyomott adagot azonnal fel kell használni. A kis védőkupakot mindig stabilan helyezze vissza a pumpa szórófejének végére, és a pumpa nagy kupakját is minden használat után nyomja rá a pumpa tetejére. Amennyiben a használat során a pumpába levegő kerül (a pumpa lenyomásakor nem jön ki a gél), akkor a fenti útmutatás megismétlésével ismét légtelenítse a pumpát. 34

35 A gél alkalmazása után szappannal és vízzel azonnal alaposan kezet kell mosni. A gél száradása után javasolt az alkalmazás helyének ruházattal történő lefedése. Az alkalmazást követően egy óráig kerülni kell a fürdést, az úszást, a zuhanyozást, a testmozgást, illetve az alkalmazási terület vízbe merítését. Az üres többadagos tartályt a helyi előírások szerint kell ártalmatlanítani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/270/005 1 adagolópumpával ellátott többadagos tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található. 35

36 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 36

37 A A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Kentera transzdermális tapasz, gél és gél tasakban: Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine BT51 3RP Észak-Írország Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia Kentera transzdermális tapasz: Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Straße Blaubeuren Németország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell. B A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A forgalomba hozatali engedély jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a forgalomba hozatali engedély modul ben foglaltaknak hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. 37

38 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 38

39 A. CÍMKESZÖVEG 39

40 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ (2, 8 és 24 darab transzdermális tapaszt tartalmaz) 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 3,9 mg / 24 óra transzdermális tapasz oxibutinin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Transzdermális tapaszonként 3,9 mg oxibutinin szabadul fel 24 óra alatt. A tapasz felülete 39 cm 2, és 36 mg oxibutinint tartalmaz. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: triacetin; akril ragasztóanyag (2-etil-hexil-akrilát-N-vinil-pirrolidon és hexametilén-glikoldimetakrilát polimerrészt tartalmaz). Védőréteg: poliészter/etilén-vinil-acetát film; szilikonnal kezelt poliészter film. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 2 darab transzdermális tapasz 8 transzdermális tapasz 24 transzdermális tapasz 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Kizárólag transdermalis alkalmazásra. Ne használja fel, ha a tasak zárása sérült. A tasakból való kivétel után azonnal használja fel. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. Vasárnap/Szerda Hétfő/Csütörtök Kedd/Péntek Szerda/Szombat Csütörtök/Vasárnap Péntek/Hétfő Szombat/Kedd Hetente kétszer (3-4 naponként) helyezzen fel egy új Kentera tapaszt. 40

41 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/270/001 <8 transzdermális tapasz> EU/1/03/270/002 <24 transzdermális tapasz> EU/1/03/270/003 <2 transzdermális tapasz> 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 41

42 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Kentera 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 42

43 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK TASAK (1 transzdermális tapaszt tartalmaz) 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Kentera 3,9 mg / 24 óra transzdermális tapasz oxibutinin Kizárólag transdermalis alkalmazásra! 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK A tasakból való kivétel után azonnal fel kell használni! Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 1 transzdermális tapaszt tartalmaz. 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 43

44 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ (30 db tasakot tartalmaz) 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 90,7 mg/g gél tasakban oxibutinin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 1 g gélt tartalmazó tasakonként 90,7 mg oxibutinint tartalmaz (hidroklorid formájában), ami névlegesen körülbelül 4 mg/nap bejuttatását eredményezi. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: etanol (96%), glicerin, hidroxipropil-cellulóz, nátrium-hidroxid (a ph beállításához) és tisztított víz. A további információkat lásd a betegtájékoztatóban! 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Gél 30 db 1 g-os tasak. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Felnyitás után azonnal fel kell használni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Kizárólag külsőleges alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 44

45 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/270/004 <30 tasak> 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK kentera gél 45

46 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 46

47 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK TASAK CÍMKÉJE 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Kentera 90,7 mg/g gél tasakban oxibutinin Külsőleges alkalmazás 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 1 gramm 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 47

48 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK ADAGOLÓPUMPÁVAL ELLÁTOTT TÖBBADAGOS TARTÁLY 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Kentera 90,7 mg/g gél oxibutinin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE A gél 1 g-os adagonként 90,7 mg oxibutinint tartalmaz (hidroklorid formájában), ami névlegesen körülbelül 4 mg/nap bejuttatását eredményezi. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: etanol (96%), glicerin, hidroxipropil-cellulóz, nátrium-hidroxid (a ph beállításához) és tisztított víz. A további információkat lásd a betegtájékoztatóban! 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Gél 30 grammot tartalmazó, adagolópumpával ellátott többadagos tartály 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) A gélt a pumpából történő kinyomása után azonnal fel kell használni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Kizárólag külsőleges alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 48

49 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A pumpa függőlegesen tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Teva B.V. Swensweg GA Haarlem Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/03/270/005 <1 adagolópumpával ellátott többadagos tartály> 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK kentera gél 49

50 17. EGYEDI AZONOSÍTÓ 2D VONALKÓD Egyedi azonosítójú 2D vonalkóddal ellátva. 18. EGYEDI AZONOSÍTÓ OLVASHATÓ FORMÁTUMA PC: SN: NN: 50

51 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 51

52 BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Kentera 3,9 mg / 24 óra transzdermális tapasz oxibutinin Mielőtt elkezdené alkalmazni a Kentera-t, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. Lásd 4. pont. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Kentera és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Kentera alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Kentera-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Kentera-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A KENTERA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A Kentera a felnőttek késztetéses inkontinencia (vizelettartási zavar) tüneteinek és/vagy a megnövekedett gyakoriságú és erősségű vizelési ingereinek kezelésére szolgál. A Kentera lehetővé teszi a húgyhólyag kitágulását, amely így több vizeletet képes befogadni. 2. TUDNIVALÓK A KENTERA ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza a Kentera-t: - ha túlérzékeny (allergiás) az oxibutininra vagy a Kentera bármely összetevőjére. - ha a miaszténia grávisznak nevezett ritka betegségben szenved, amely vázizomgyengeséggel jár, illetve az izmok könnyű elfáradását okozza. - ha vizelés közben nem ürül ki teljesen a hólyagja, az oxibutinin alkalmazása fokozhatja ezt a problémát. Meg kell beszélnie ezt a problémát az orvosával, mielőtt Kentera-t használ. - ha étkezés után a gyomor csökkent kiürülése miatt emésztési problémái vannak, forduljon orvosához, mielőtt Kentera-t használna. - ha zöldhályogja van, vagy a családjában előfordult zöldhályog, jelezze orvosának. A Kentera fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha az alábbiak bármelyikében szenved: - májproblémák, - veseproblémák, - vizelési nehézség, 52

53 - gyomor-bél rendszeri elzáródás, - véres széklet, - általános izomgyengeség, - fájdalmas nyelés. Mivel az oxibutininkezelés csökkentheti a verejtékezést, fokozódik a láz és a hőguta fellépésének kockázata, ha Ön magas környezeti hőmérsékletnek van kitéve. A Kentera nem javasolt gyermekek és serdülők kezelésére. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A Kentera tapasszal egyidejűleg szedett gyógyszerek, amelyeknek hasonló mellékhatásaik vannak, például szájszárazság, székrekedés és álmosság, növelhetik az említett mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Az oxibutinin lelassíthatja az emésztőrendszert, és ezáltal befolyásolhatja más, szájon át szedett gyógyszerek felszívódását, vagy e gyógyszer más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása az oxibutinin hatásának fokozódásához vezethet. Különösen ilyen: - a ketokonazol, az itrakonazol vagy a flukonazol (a gombás fertőzések kezelésére használt gyógyszerek). - az eritromicin, egy makrolid antibiotikum (a bakteriális fertőzések kezelésére használt gyógyszer). - a biperiden, a levodopa vagy az amantadin (Parkinson-kór kezelésére használt gyógyszerek). - az antihisztaminok (az allergiák, például szénanátha kezelésére használt gyógyszerek). - a fenotiazinok vagy a klozapin (elmebetegségek kezelésére használt gyógyszerek). - a triciklikus antidepresszánsok (a depresszió kezelésére használt gyógyszerek). - a dipiridamol (a véralvadási zavarok kezelésére használt gyógyszer). - az atropin és egyéb antikolinerg gyógyszerek (gyomorbetegségek, így például irritábilis bélszindróma kezelésére használt gyógyszerek). A Kentera egyidejű alkalmazása bizonyos ételekkel vagy italokkal Az oxibutinin álmosságot, illetve homályos látást okozhat. Az alkoholfogyasztás fokozhatja az álmosságot. Terhesség és szoptatás Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával. A Kentera-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. A szoptatás közben alkalmazott oxibutinin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Ezért az oxibutinin alkalmazása a szoptatás alatt nem javasolt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a Kentera álmosságot, aluszékonyságot és homályos látást okozhat, ezért vezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott. 53

54 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A KENTERA TRANSZDERMÁLIS TAPASZT? A Kentera-t mindig pontosan az orvos utasításainak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az alkalmazást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. Hetente kétszer (3-4 naponként) helyezzen fel egy új Kentera tapaszt a használati utasítás szerint. A tapaszt minden héten ugyanazon a két napon cserélje, pl. minden vasárnap és szerdán vagy hétfőn és csütörtökön. A Kentera dobozának belső oldalára nyomtatva talál egy Kentera alkalmazási naptárt, amely segít megjegyezni az adagolási ütemtervet. Jelölje be a tervezett alkalmazást, és ne feledje, hogy mindig a hét azon két napján cserélje a tapaszt, amelyeket naptárában megjelölt. Ügyeljen rá, hogy egyszerre csak egy tapaszt hordjon, és a tapasz folyamatosan a bőrén legyen mindaddig, amíg el nem jön az ideje, hogy újat tegyen fel. Hova kell helyezni a tapaszt A tapaszt tiszta, száraz, sima bőrfelületre helyezze fel a hasán, a csípőjén vagy a tomporán. Ne tegye a tapaszt a derék vonalára, nehogy a szorosan záródó ruhadarabok a tapaszhoz dörzsölődjenek. Ne tegye ki a tapaszt nap hatásának. A tapaszt helyezze a ruhája alá. Az új tapaszt minden alkalommal más helyre tegye. Legalább egy hétig ne tegyen tapaszt a testének ugyanazon pontjára. Hogyan helyezze fel a tapaszt Mindegyik tapasz külön lezárva található egy-egy védőtasakban. A Kentera felhelyezése előtt olvassa el az alábbi tájékoztatót. A Kentera felhelyezése: 1. lépés: Válassza ki a tapasz helyét, amely: - Frissen lemosott, de száraz és hűvös bőrfelület (várjon néhány percet meleg fürdő vagy zuhanyozás után). - Hintőportól, testápoló folyadéktól és olajtól mentes. - Vágásoktól, kiütésektől vagy bármilyen egyéb bőrirritációtól mentes. 2. lépés: Nyissa ki a tapaszt tartalmazó tasakot. - Tépje fel a tasakot a jobb oldalán a nyilak mentén, ahogy az alábbi rajzon látható. - Ne vágja fel a tasakot ollóval, mert az megsértheti a benne lévő tapaszt. - Húzza ki a tapaszt. - Tegye a tapaszt rögtön a bőrére; ne tartsa, illetve ne tárolja azt a lezárt tasakon kívül. 54

55 3. lépés: Tegye a tapasz egyik felét a bőrére. - Finoman hajtsa be a tapaszt és vegye le a leváló réteg első darabját, amely a tapasz ragasztós felületét borítja. - A ragasztós felület érintése nélkül határozottan nyomja rá a tapaszt a tapadó felével lefelé a has, a csípő vagy a tompor kiválasztott részére. 4. lépés: Tegye a bőrére a tapasz másik felét. - Hajtsa vissza a tapaszt oly módon, hogy a másik fele a letapasztott rész fölött legyen. Erősen nyomja lefelé a felül lévő leváló réteg mentén. - Tolja a leváló réteget egy kicsit előre, hogy kilazítsa a szélét. - Fogja meg a laza szélét az egyik saroknál fogva, és húzza le a leváló réteg második darabját. Vigyázzon, hogy ne érjen hozzá a tapasz ragasztós felületéhez. - Az egész tapaszt nyomja rá határozottan a bőrére az ujjai hegyével. Legalább 10 másodpercig tartsa lenyomva a tapaszt, hogy biztosan a helyén maradjon. Ügyeljen rá, hogy a tapasz mindenütt tapadjon a bőrére, még a szélek körül is. - Dobja ki a leváló réteg darabjait. 55