Tézisfüzet. Theses of the Ph.D. dissertation. SZAKOLCZAI Krisztina. A szív regionális bioelektromos tulajdonságainak vizsgálata

Átírás

1 Tézisfüzet Theses of the Ph.D. dissertation SZAKOLCZAI Krisztina A szív regionális bioelektromos tulajdonságainak vizsgálata testfelszíni potenciáltérképezéssel Analysis of regional bioelectric properties of heart by the use of body surface potential maps Budapest, 2010

2 2

3 Magyar verzió TUDOMÁNYOS HÁTTÉR, FELADATOK KITŰZÉSE Hazánkban és a világ legtöbb országában a szív- és érrendszeri megbetegedések -jellemzően a nem megfelelő életmódnak köszönhetően- a vezető morbiditási és mortalitási okok között tarthatók számon és számuk évről évre emelkedik. A betegség megelőzése mellett fontos a pontos, gyors és validált diagnózis felállítása a terápia és beavatkozás előkészítésekor. A jelenleg nemzetközileg elfogadott noninvazív módszer a szívbetegségek diagnosztizálására a hagyományos standard 12 elvezetéses elektrokardiogram (ECG, magyarul EKG), valamint a terheléses EKG (XECG, magyarul XEKG) használata. A sokcsatornás EKG-ból nyerhető testfelszíni potenciáltérképek (body surface potential map, BSPM, magyarul TPT) használata közel 50 éve kezdődött, azonban klinikailag a mai napig nem tartozik a diagnosztizálás alapeszközei közé, habár azóta számos tanulmány rámutatott arra, hogy a TPT-ből több információ nyerhető. Ennek a diagnózis felállításában jelentősége lehet; például: az akut infarktus mindössze 30-40%-át tudja a hagyományos 12 elvezetéses EKG diagnosztizálni, illetve nincs kidolgozott módszer hirtelen szívhalál és az aritmiák rizikójának elemzésére. A TPT diagnosztika elterjesztésének feltétele, hogy specifikálják azokat a területeket, ahol bizonyítottan szükséges, indokolt és eredményes a nagy elektródaszámú mérések használata. A testfelszíni potenciáltérkép a mérés időtartamára vonatkozólag noninvazív módon biztosít információt a szív elektromos forrásainak térbeli eloszlásáról, annak folyamatairól. Azt, hogy a TPT lényegesen informatívabb, kvalitatív és kvantitatív módszerekkel szükséges bizonyítani, és elengedhetetlen az egyes validált patológiás elváltozásokra vonatkozólag a TPT diagnosztikai pontosságának megadása. A szívizom lokalizált diagnosztikai problémái tisztázásához szükséges információ, a testfelszínén mérhető potenciáleloszlás finom térbeli és időbeli részleteiben rejlik. Ilyen kategóriába tartozik: pl. a szívizom ischemia detektálása, az életveszélyes aritmiák gócainak, vagy (re-entry) pályáinak felderítése, a hirtelen szívhalálra vezető aritmia feltételek vizsgálata (a szívizom akciós potenciáljainak lokalizált, jelentős megváltozása) stb. A mért potenciálértékek és a bioelektromos források közötti összefüggések patológiás állapot esetén pontosan még nem feltártak. A TPT diagnosztikai szempontból fontos részleteinek két lehetséges út adódik: amikor a bioelektromos forrás felől közelítjük meg a kiváltott potenciálok térbeli eloszlását, (elektrokadiológia forward probléma); illetve amikor a noninvazív elektromos jelekből becsüljük a forráseloszlást (az elektrokardiológia inverz probléma). Mindkét esetben lehetőség van statisztikai és modellezési eljárások használatára is. Első esetben nagy számú homogén és validált TPT adatra van szükség, ami hosszú, akár több éves (évtizedes) adatgyűjtő folyamat eredménye és jelenleg kevés helyen áll a kutatók rendelkezésére. A modellezés, bár egyszerűsítéseket tartalmaz, lehetőséget nyújt koncepciók és hipotézisek megfogalmazásához anélkül, hogy invazív vizsgálatokra lenne szükség. A TPT klinikai mérések célja tehát, 3

4 hogy a test felszíni potenciáleloszlás térbeli és időbeli függvényéből a szív normáltól eltérő funkcionális és/vagy bioelektromos állapotának szignifikáns eltérései megadásával tudjunk megbízható diagnózist alkotni, lehetőleg jól kezelhető tömörített paraméterek formájában. Vizsgálataim fő célja, hogy a forward problémához használt modellezési eljárások, valamint statisztikai módszerek használatával megoldást adjak a szívszövet bioelektromos tulajdonságai megváltozásának detektálására a TPT szűkített és validált patológiás csoportjai esetében. Ennek eredményeképpen olyan TPT osztályozó algoritmus elkészítése a feladat, mely a TPT részleteiben rejlő diagnosztikai szempontból fontos -a szív biofizikai forrásaira visszavezethető -információt használja fel. A disszertáció az alábbi problémák megoldásának témái köré épül fel: Numerikus modellezéssel meghatározni azt az optimális paraméterbeállítást, amely a külön készített szív és testmodell esetén a normál állapotot legjobban közelíti (beleértve a szív térszögének, testenbelüli helyzetének illetve a testmodell szegmensei konduktanciáinak változtatását) Szimulálni a kamrai fibrilláció és infarktus eseteit a szív és testmodellel, és meghatározni ezen lokális szívszövet hibák és a testfelszíni potenciál-kiesések helyének összefüggéseit és korlátait Statisztikai és modell vizsgálatokkal bizonyítani, hogy a TPT informatívabb, mint a hagyományos EKG és igazolni, hogy bizonyos fontos esetben diagnosztizálási célokra ezért megfelelőbb A különböző validált patológiás állapotok TPT eredményeinek szeparálhatóságát vizsgálni statisztikai és a modellezési eljárásokkal. Definiálni az önreferenciás TPT mérések segítségével kimutatható időbeli változásokat egészséges és patológiás esetekben, nyugalmi és gyógyszeres terheléses vizsgálatok során Mindezekből fő feladatként létrehozni egy olyan döntéstámogató rendszert, mely a nagyfelbontású testfelszíni potenciál-jelekből tömörített formában eredményt közöl a páciens nyugalmi (és terheléses) állapotában a lehetséges forráskiesés lokalizációjáról, illetve egyes aritmia előfeltételek meglétéről. A problémafelvetés általában klinikai (kardiológiai) oldalról érkezett, az általam használt megoldások az informatika és a statisztika eszköztárát használják annak érdekében, hogy a lokális szívizom rendellenességek noninvazív módon detektálhatók legyenek test felszíni potenciáltérképezéssel. 4

5 FELHASZNÁLT MÓDSZEREK ÉS ADATOK Validált adatok A tézisben tárgyalt pontokban bemutatott eredmények felhasználják: a University of Utah, Cardiovascular Research and Training Institute (CVRTI) által Lux 32 elvezetés-rendszerben mért TPT adatokat és a validáló adatbázist (közel 1000 páciens adatai), a Pármai Egyetem nem ekvidisztáns elrendezésű 219 elvezetéses rendszerrel mért adatait, valamint a Montreali Sacre-Coeur Kórház Savard-63 rendszerrel mért adatainak validált adatbázisát. Továbbá rendelkezésemre álltak a deszki Mellkasi Betegségek Szakkórháza Lux 32 rendszerrel mért TPT adatai és adatbázisa, az Országos Gyógyintézeti Központ Kardiológiai Osztályának és a Pest Megyei Flór Ferenc Kórház Kardiológiai Osztályának Savard- 63 rendszerrel mért adatai és validált leletanyaga. Kutatási munkám utolsó szakaszában az MTA MFA-ban kiépült egy nagyfelbontású bővített Lux 32 rendszerű 64 elvezetéses TPT rendszer [23], mely térben és időben a fenti rendszereknél pontosabb értékelést és következtetéseket tett lehetővé. A fenti validált adatok a statisztikai vizsgálatokhoz szükséges mintaelem számot szinte kivétel nélkül minden tanulmány számára biztosítani tudták. A térképek, mérési technikák sokfélesége egyrészt hasznos, másrészt sok esetben problémát okoz. Az adatok nem használhatók egy nagy adatbázisként, mert ezt meg kell, hogy előzze egy a mérési körülményektől, elvezetés rendszertől és térkép-ábrázolási módszertől függő átszámítási folyamat, melynek számos változatát publikálták. A konverzió csak jelentős hibával végezhető el, mivel az interpolációs eljárások alkalmazása a diagnosztikai információ rovására mehet. A TPT-k értelmezésére megoldást a kellően nagy validált minta esetén csak statisztikai módszerek alkalmazása jelenti, mivel az adott testnek a geometriai és fizikai anyagtulajdonságai (a térfogati vezető tulajdonságai) nem ismertek Ekkor olyan osztályozó (alak-felismerési és lényeg-kiemelési) eljárások alakíthatók ki, amelynek kimenete a klinikai diagnózis; ezek közül több módszert is alkalmaztam kutatásaim során. Ezen korlátok ismeretében minden egyes kísérletet egy jól körülhatárolt adatbázissal végeztem el, ahol konverziót alkalmaztam ott a publikált hibalehetőségeket is figyelembe vettem. Definiáltam a normál értéktartományokat, különös tekintettel a mérés reprodukálhatóság hibáira és ezek variabilitására. A normál érték átlaga és szórása, valamint a páciens egyedi TPT-je alapján megadható az úgynevezett DI (Departure Index) térkép, mely a potenciál-kiesések értékének a normálok átlagától való eltérését reprezentálja, szórásértékkel. A megfelelő statisztikai módszert kerestem meg és alkalmaztam a kardiológiai forward és inverz probléma egy egy jól körülhatárolt területe esetében: egyér betegek TPT mérési eredményei szeparálásának lehetőségei, érszűkületek kombinációja okozta nem Q típusú infarktus és a test felszínén mérhető potenciál-kiesések kapcsolata. A nyugalmi adatokon kívül gyógyszerrel kiváltott impulzus válasz vizsgálatokkal jellemeztem a normál és egyes patológiás állapotok testfelszíni potenciáltérképeinek időbeli változását. 5

6 Modell kísérletek Vizsgálataimhoz a - Szlovák Tudományos Akadémia intézeteivel együttműködésben - az MTA Műszaki Fizikai és Anyagtudományi Intézetben dolgozó kollegáim által korábban kifejlesztett numerikus szív és testgeometriai modellt használtam fel. A szívmodell felépítését tekintve kizárólag a kamrára korlátozódik, kvázi-ellipszoidokból generálható, az aktiváció előre definiálható lokalizációjú és sorrendű aktivációs pontokból indul ki és a Huygens elvnek megfelelően terjed. Az egyszerűsített, trapéz alakú aktivációs potenciál (AP) karakterisztikák 20 különböző beállítása lehetséges: a szív modellben definiált héjszerkezetnek a jobb és balkamrának, valamint a patológiás állapotnak megfelelően. A tartományonként homogén torzómodellel a szívmodellből származó epikardiális potenciál-értékekből a test felszínét reprezentáló háromszögelt torzó csúcspontjaiba számolt potenciál-eloszlások meghatározhatók. A rendszer jelenleg 6 térfogatot (epi- és endokardiális térfogatok, tüdők és torzó) kezel, ezeknek konduktivitása változtatható, a test felszíni potenciálokat pedig, közel 10 elvezetés-rendszerre vonatkoztatva képes kiszámolni. Vizsgáltam, hogy a modell a korlátai ellenére alkalmas-e a szív elektromos tevékenységének normál, vezetési zavarral rendelkező, transz- és intramurális infarktusainak szimulálására. Továbbá kísérleteket végeztem a TPT modellezéssel elérhető felbontóképessége alsó korlátjának meghatározására és a modellezett szívszövet és vezetési tulajdonságok zavarainak TPT-re kifejtett hatásainak vizsgálatához. ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK 1. Numerikus kardiológiai modell alkalmazhatóságának vizsgálata Létrehoztam egy koncepcionális vizsgálatokra szánt numerikus modellezési rendszert, ismert modellezési elemekből, valamint publikált fiziológiai mérések adataiból kiindulva. Meghatároztam a rendszer szabad paramétereinek egy olyan beállítását, amelynek eredményeként a rendszer korlátozott körülmények között, de alkalmas a TPT döntési rendszer egyes feladatainak kísérleti támogatására. A modell alkalmazhatósági körének vizsgálatát a CVRTI normál adatbázisának, valamint publikált irodalmi adatok felhasználásával végeztem Meghatároztam az egyszerűsített geometriájú homogén és izotróp numerikus szívmodell optimális behelyezését az inhomogén (tartományonként homogén) valós geometriájú numerikus testmodellbe, úgy hogy meghatároztam a szív normál tengelyállását és pozícióját. A beállítás helyességét és alkalmasságát tájékoztató modell vizsgálatok végzésére, a szimulált és a CVRTI normál adatbázisának statisztikai összehasonlításával végeztem el. Megállapítottam, hogy a kamrai depolarizáció esetében a modellezett normál térképek -a validált normál populáció integrál TPT-i átlag és szórásértékeit figyelembe véve- a számított szórási sáv 2,4-szeresén belül vannak, így normálnak tekinthetők, megfelelő pontossággal ábrázolják a normál populációt; ugyanakkor a modell jelenleg nem alkalmas a repolarizációs tulajdonságok hasonló pontosságú szimulálására. 6

7 1.2. A jobb és bal kamra 3 magasságában (csúcsi, középső, bazális), szintenként 7 pozícióban szimuláltam különböző méretű (r=~4mm-20mm nagyságrend tartományban) régi miokardiális infarktusokat. Meghatároztam azokat a döntési tartományokat, melyek alapján a QRS 3. decilis és QRS és QRST integrál esetében megadható a potenciál-kiesést okozó szívszövet-hiba helye és mérete. A kiesés helye besorolható a Selvester régiókhoz hasonló struktúra szerint, de azt meghaladóan nem csak a bal, hanem a jobb kamra elváltozásairól is információt képes adni Megadtam a nem aktiválódó kisméretű térfogatoknak a testfelszíni potenciáltérképezéssel -mint noninvazív eljárással- detektálható felbontási korlátait úgy, hogy szimuláltam a szívszövet-hibák szisztematikus elhelyezését a kamramodellben. Számítottam az egyes lokalizációkhoz tartozó potenciál-kiesés helyét és idejét, valamint az optimális észlelés helyét és cikluson belüli idejét. A modellel szimulált jelek Simson elvezetés-rendszerrel történt vizsgálatával kimutattam, hogy az 5-6mm-nél kisebb átmérőjű (közelítőleg gömb alakú) szívszövet-hibák nem érzékelhetők, az e fölöttiek viszont kimutathatóak a testfelszíni potenciál jelekből képzett un. prediction error (becslési hiba) függvény normáltól vett különbségeivel. [Kapcsolódó publikációk: 5, 7, 8, 23, 35, 37] 2. Testfelszíni potenciáltérképek statisztikai vizsgálata Statisztikai módszerekkel klinikailag homogén patológiás populációk TPT adatainak felhasználásával meghatároztam a TPT felvételek szeparálási lehetőségeit; különös tekintettel olyan esetekre, ahol a hagyományos 12 elvezetéses EKG nem szolgáltat diagnosztikailag elegendő információt Kerékpár ergométeres terhelés alatt készült validált TPT felvételek alapján szeparáltam a különböző lokalizációjú koszorúér-betegcsoportokat. Vizsgálataimban megmutattam, hogy az eltérések nem csupán az STT szakasz elején szignifikánsak (amit a kardiológiai gyakorlat elterjedten hasznosít), hanem szignifikáns változások mérhetők a QRS szakasz végén is, ami új, a diagnosztikai értékelést segítő megállapítás Nemparaméteres statisztikai eljárásokkal meghatároztam a nem Q típusú miokardiális infarktus (NQMI) esetére az infarktus okozta test felszíni potenciál-kiesés helye és a katéterlaborral validált koszorúér-szűkületek közötti statisztikai összefüggéseket. Nem volt kimutatható szignifikáns összefüggés a potenciál-kiesések helye és a laterális erek szűkületei között, viszont a TPT kvalitatív és kvantitatív paraméterei segítségével a LAD (left anterior descendant) és RC (right coronary) szűkületeinek meglétére szignifikánsan lehet következtetni Szeparáltam a páciensek nyugalmi és a nitroglicerines terhelést követő 6. perc P hullámára vonatkozó testfelszíni potenciáltérképekből származtatott paraméterei felhasználásával, a terheléses EKG-ra pozitív és negatív eseteket (50%-os prevalenciát feltételezve: szenzitivitás: 92.3%, specificitás: 100%). Ezáltal noninvazív módon fizikális terhelés nélkül, jó eredménnyel meghatározható a balkamra tágulékonyságának romlása során, a bal pitvar nyomásterhelése miatt létrejött funkciózavar. [Kapcsolódó publikációk: 1-4, 9-10, 12-14, 18-19, 21-22,26, 28-31, 32-34] 7

8 3. Térképértelmezési módszerek kutatása Kidolgoztam egy kombinált, a depolarizáció és a repolarizáció bioelektromos forráseloszlásában a normál populációhoz képest bekövetkezett változásokat statisztikai, a változások anatómiai helyét modellezési alapokon meghatározó térkép értelmezési eljárást és megmutattam annak elvi működési határait Megállapítottam, hogy a kamrai aktiváció szekvenciája (QRS integráltérképpel jellemezve) és a kamrai repolarizáció térbeli diszperzitása (QRST integrál térképpel jellemezve) között állandósult állapotban stabil kapcsolat mutatható ki. Vagyis krónikus, régóta fennálló betegségek esetén a többségi átlagolt ciklusok aktivációs szekvenciájának depolarizációs szakaszában bekövetkezett valamely változás (pl. terápiás beavatkozás), törvényszerűen magával vonja a repolarizációs tulajdonságok jellemzésére használt QRST integráltérképek (lassú, több hét vagy több hónap alatt végbemenő) megváltozását. Ez a jelenség azzal magyarázható, hogy a megváltozott aktivációs szekvencia magával vonja az akcióspotenciálok hullámalak változását is, ellentétben az eddigi feltételezéssel. Ennek alátámasztására bizonyítottam, hogy statisztikailag nincs különbség a különböző patológiás csoportok esetén a két integráltérkép (esetemben 192 elemű) vektorai által bezárt szög (α) empírikus eloszlása között. Az α szögek mediánja a klinikai értelemben különböző, de önmagukban homogén részpopulációkon belül fok közöttinek adódott, az empirikus eloszlások homogenitása a Kolmogorov-Szmirnov teszt értelmében nem mutatott szignifikáns eltérést A kamrai depolarizáció ill. a kamrai ventrikuláris gradiens térbeli viszonyait jellemző QRS ill. QRST integráltérképek felhasználásával meghatároztam a Nitromint impulzus-szerű hatását a depolarizáció és repolarizáció forráseloszlására, normál és ischemiás populáció esettanulmányai alapján, 15 perces időtartományon belül. Hasonlóan, jellemeztem a változásokat a tranziens folyamat fizikai lényegét kifejező QRS és QRST nondipolaritási index, az α szög és DIM terület-kiesés paraméterekkel is. Megállapítottam, hogy egészséges pácienseknél a depolarizációra és repolarizációra vonatkozó nondipolaritási index, az α szög és a szívfrekvencia között szignifikáns pozitív korreláció mutatható ki Bizonyítottam, hogy a páciens saját nyugalmi vizsgálati eredményéből képzett szórástérképek segítségével a gyógyszerrel kiváltott impulzusválasz amplitúdói lényegesen érzékenyebbé tehetők: egészséges esetekben ez a CVRTI normál populáció szórásához viszonyított szörös, ischemiás esetben szoros változást is jelezhet. a [Kapcsolódó publikációk: 6, 20, 23, 26-31, 36] 8

9 AZ EREDMÉNYEK HASZNOSÍTÁSA Tézisemben rámutattam arra, hogy a TPT informatívabb és bizonyos patológiás eseményeknél ez a mérés-adatgyűjtés és kiértékelés alkalmasabb diagnózis-alkotásra, mint a standard 12 elvezetéses EKG. Számos tanulmány mutatott rá arra, hogy egyes régi paraméterek és eljárások (standard 12 elvezetéses EKG) elavultnak tekinthetők, éppen ezért a szívbetegségek prognosztizálásában várható, hogy a TPT által igazolt diagnosztikai kritériumok bevezetésre, majd elfogadásra kerülnek. Ilyen paraméterek lehetnek később a repolarizációt és annak diszperzióját jelző aktivációs idő visszatérési paraméter (ARI és ARI diszperzió), vagy a T hullám szélességének változását az energiahullám görbülete alapján számító W T paraméterek is, mely paramétereknek a terhelés hatására időben változó összefüggései megismerése fontos szerepet játszhatnak a kamrai aritmia szükséges, de nem elégséges feltételeinek megadásában [24]. Az NKFP 2/052/2001 sz. projekt keretében az MTA MFA Biomérnöki Osztályán között munkatársaimmal a Terhelésre bekövetkező testfelszíni potenciáleloszlás-válasz értékelése és az elektromos szívhalál rizikójának felismerése altémán dolgoztunk. A projekt célja a világszínvonalat jelentő nagyérzékenységű testfelszíni potenciál térképező adatgyűjtő és jelfeldolgozó, valamint mérésértelmező programcsomag létrehozása volt. Ez segítséget nyújt a noninvazív elektrokardiológiai képalkotó eljárás (TPT) diagnosztikai információtartalmának kinyerésében. Az értelmezés statisztikai és egyedi szinten, a biofizikai források szintjére visszavezetve történik. A kutatás keretében kidolgozott mérőrendszer és jelfeldolgozási eljárás az elektromos szívműködés számos olyan tulajdonságát tette mérhetővé, ami a hagyományos EKG vizsgálat számára elérhetetlen az elégtelen térbeli mintavételezés, valamint az elégtelen amplitúdó felbontás miatt. Az 1-3. téziscsoportok eredményeit felhasználva Matlab környezetben elkészítettem egy testfelszíni potenciáltérkép diagnosztikát segítő szoftver csomagot, mely a normáltól eltérő diszkriminatív tulajdonságokat a modell eredményekkel veti össze. A szoftver képes a populációra és az egyén saját nyugalmi értékeihez viszonyítottan TPT-k segítségével és paramétertáblázattal is jelezni a változás dinamikáját. Az új lehetőségek kvantitatívan vizsgálhatóvá teszik a szívciklusokon belüli elektromos folyamatok tér-, és időtartománybeli követését, a bioelektromos szövettulajdonságok ciklusonkénti variabilitásának és a szív szabályozórendszereinek elemzését. A rendszer alkalmazási területe elsősorban ischemiás szívbetegségek felismerése, valamint a hirtelen elektromos szívhalál rizikó (szükséges, de nem elégséges feltételeinek) meghatározása. Más, itt nem tárgyalt publikációkban rámutattunk arra, hogy a TPT rendszer diagnosztikai teljesítménye igen jó, ennek használatával a soklépcsős diagnózis-alkotás egyes elemei kihagyhatóak, így az költséghatékonyabbá tehető, minősége megbízható [15, 16, 17]. A kifejlesztett döntéstámogatási rendszer kórházi alkalmazása egy rizikófelmérő, valamint egy EKG hullámfelismerő és kiértékelő rendszerrel együtt lehetővé teszi, hogy még tünetmentes esetben detektálható legyen az elváltozás, ezáltal pedig sikeresebben gyógykezelhető. Az eredmények segítségével egyes esetekben kiváltható az invazív (pl. katéterlabor) beavatkozás. 9

10 A jövőben szükséges a numerikus kardiológiai modell repolarizációs paramétereinek pontosítása, valamint a valóshoz hasonló a Szlovák Akadémia munkatársai által most megvalósított (a trapéz jelleget felváltó) akciós potenciál karakterisztika tesztelése is. Erre a szlovák rendszer mellett alkalmas lehet a magyar-japán TéT együttműködés (OMFB-JP-19/2006, 2008) keretében most tesztelés alatt álló korábban Daming Wai által fejlesztett modell is. Ezekkel várakozásunk szerint a szívszövet hibákból eredő ST-T szegmenst érintő potenciáltérképek pontosabban szimulálhatók lesznek, pontosabbá válik az inverz probléma számítása is. Lehetővé válnak a kombinált patológiás eltérések kivetüléseinek vizsgálatai, így ezzel is bővíteni lehet a döntéstámogatási rendszert. A kifejlesztett döntéstámogatási rendszert között kísérleti jelleggel több helyen: a Veszprém Megyei Csolnoky Ferenc Kórházban illetve a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központjában, valamint a Szlovák Akadémia Normál és Patológiás Intézetben is használták. Elsősorban egészseges fiatalokon, idősebb -dokumentált kardiológiai kórelőzménnyel rendelkező- pácienseken történtek mérések, normál és változtatott testhelyzetben, ez segítette az algoritmusok pontosítását óta mint validálási, referencia mérési eszköz szerepel kutatás-fejlesztési projektekben önreferenciás betegkövetéses vizsgálatok fejlesztésében. Ilyen K+F projekt jelenleg a Nemzeti Technológia Program keretében futó Életvitel támogatási minták kutatása és szakértői rendszerbe foglalása az otthoni életminőség javítására c. projekt (AALAMSRK), mely 2009-ben indult és a GE Hungary koordinálja. A TPT mérés és diagnosztika rutinszerű alkalmazását nagy mértékben könnyítené egy az elektródák gyors felhelyezését lehetővé tevő mérőmellény készítése és a szoftverek futásidejű optimalizálása. A rendszer későbbi klinikai használathoz elengedhetetlen a nagy számú homogén és validált minta rendelkezésre állása. A tézisekben ismertetett módszerek költséghatékony és noninvazív módszert biztosítanak a szív működésének a test felszíni potenciáltérképezéssel megismerhető -a bioelektromos források szintjére visszavezethető - diagnosztikailag fontos információiról. 10

11 English version BACKGROUND AND PROBLEMS ADDRESSED Cardiovascular diseases (CVD) among the leader in mortality and morbidity statistics in Hungary and in most developed countries in the world. The numbers of peoples suffering such diseases are increasing every year and it is mainly according to lifestyle behaviors. Besides primary prevention activities it is important to set up a fast validated and reliable diagnosis before therapy and treatment. In recent days the standard 12 leads electrocardiography recordings (rest or exercise ECG, XECG) are accepted as primary noninvasive method for detecting CVDs. The use of multiple leads ECG systems so called body surface potential mapping (BSPM) systemsdates back to the 1960 s. However many study proved its superiority over ECG and it is well known that the extra information contained in BSPMs has significant impact on diagnosing but it is still not among the basic clinical diagnostic tools. For example only 30-40% of the acute myocardial infarction is detectable with the standard 12-lead ECG, and also there is no method developed yet for risk evaluation on sudden cardiac death or arrhythmias. To extend the use of BSPM systems it is essential to define such heart diseases where the use of multiple leads necessary, reasonable and efficient. Body surface mapping provides noninvasive information about the spatial and temporal distribution of bioelectric sources of the heart during the measurement. With the use of qualitative and quantitative methods it is necessary to prove that BSPMs substantially containing more information. Also the diagnostic values on the separation of pathologic changes need to be given. Determination of the local pathologic abnormalities of the heart (such as myocardial ischemia, re-entry field or center of life threatening arrhythmia, or preconditions of sudden cardiac death) can be done by analyzing the fine details of BSPM distribution. The relationship between bioelectric sources of pathologic events and the BSPM distribution are not correctly known or defined. Exploration of the diagnostic information of BSPMs has two ways. First one is the so called forward problem of electrocardiology, when the bioelectrical sources of the heart are well known and the related potential distribution has to be given. Second is the inverse problem of electrocardiology where noninvasive data (BSPM distribution) available and the source distribution should be evaluated (estimated). In both cases deterministic and model based methods can be used. In the deterministic approach large database of validated BSPMs needed, but it is mainly disposable after decades of measurement series and it is missed by most researchers nowadays. Modeling cardiac electric field allows making new concepts without invasive tests but simplifications has to be considered. The aim of clinical BSPM measurements therefore is to gain and give information about the hearts functional or bioelectric state using the spatial and temporal distribution of BSPM. Whether the patient is suffering from CHD or not the diagnosing will be relevant only by defining the significant and characteristic departure parameters of the source and its location. 11

12 Main objectives addressed in this thesis are to give solutions for detecting local bioelectrical source defect on BSPMs by using numerical heart model, statistical analysis and also experimental research. From the information gained a classification algorithm for BSPM diagnostic should be developed by better exploiting the diagnostics information content based on the biophysical source properties of the heart. The thesis focuses on the following problems: To simulate normal heart activation, heart orientation changes and also local heart myocardial defects related to unexcitable tissues (old myocardial infarction) by the use of numerical heart and volume conductor model and to define their measurable effect on BSPM distribution To evaluate the optimal parameter setting for the separately developed numerical heart and surface model where it best simulates the normal conditions (including the heart orientation, location within the torso and also the conductance s of the volume conductors) To simulate ventricular fibrillation and myocardial infarction with the numerical heart model, with the aim of defining the relationship between local myocardial defects and the body surface potentials Using statistical analysis and modeling to prove that the BSPM is a more informative diagnostic tool than ECG to detect local cardiac defects. To search for discriminative properties and possibilities for separation of BSPMs using large number of homogeneous and validated database To define the transient of temporal and pattern changes in healthy and pathological cases during rest and drug exercise tests by using population and personal references. To produce a new automatic diagnostic software system for high resolution BSPM evaluation (in rest or drug exercised) which provides better decision quality parameters and gives feature extracted quantitative results by revealing details of the spatio-temporal bioelectrical source formation. Therefore it has to give information about the possible signs of ischemic heart disease or necessary but not sufficient signs of arrhythmia vulnerability. The problems were addressed mainly by cardiologists from clinical aspects. To solve them and connect the bioelectric heart sources with the BSPM findings many tools of statistical analysis and informatics have to be used. 12

13 METHODS AND DATA Validated databases The results discussed in this thesis created on the base of validated homogeneous data sets measured by teams of researchers with different lead systems. I used database and validated BSPMs of nearly 1000 subject from Cardiovascular Research and Training Institute of the University of Utah (CVRTI) measured with Lux 32 limited leads system, BSPMs of University of Parma measured by Parma 219 leads system, BSPMs measured in Hospital du Sacre-Coeur de Montreal, Universite de Montreal by Savard 63 lead system. Additionally documented findings, database and BSPMs submitted from Hospital of Thoracic Diseases, Deszk measured by Lux 32 limited lead system, from National Center for Health Services, Department of Cardiology and Internal Medicine Budapest and also from Flor Ferenc County Hospital measured by Savard 63 lead system. In the latter part of the research work a new high resolution BSPM system was developed in the Bioengineering Department of the Research Institute for Technical Physics and Materials Science, where the measurements take place with Lux 32 lead system augmented to 64 leads system [23],. This system gave the possibility to process better quality and longer BSPM measurements and made the evaluation more accurate. The validated sets of BSPMs mentioned above warranties the necessary sample number for almost all studies. The different types of measurement systems (lead system and other technical parameters) on the one hand give the advantage of large number of samples, but raises new problems. Different sets of databases may be pooled together only with errors originating from lead system conversions. Many types of conversions have been published and the results suggest that the errors due to interpolation in some cases will be large enough to be at the expense of the diagnostic information contained in the BSPMs. Evaluation of BSPMs when the geometrical and physical properties of the subject e.g. the volume conductor not known only can be achieved by statistical analysis of large number of validated data. In this case different clustering (pattern recognition and feature extraction) methods are used in the thesis to gain the clinical diagnosis from BSPMs. Because of the limitations described above all experiments and statistical evaluations made by using one kind of database, and if conversion were needed the documented error values has been considered. In the thesis the distribution of normal values and the sources of variability of BSPM defined. Also the sources of measurement reproducibility errors were calculated. Using the average and standard deviation of normal population BSPMs together with the subjects own BSPM measurement the so called DIM (Departure Index Map) can be calculated, which represents the magnitude of deviation from healthy subject. Statistical methods are searched for solving limited problems of electrocardiology (forward and inverse) like: to separate BSPMs in case of patients with single coronary artery disease, to find relationship between artery lesions and BSPM changes in case of patients with non Q type myocardial infarction. Besides BSPM evaluation for measurement in rest phase the effect of drug administration characterized in spatial and temporal distribution as well. 13

14 Model studies The numerical model used consisted of a conceptual (simplified geometry) propagation heart model, and a realistic inhomogeneous torso model developed by Institutes of Slovak Academy of Sciences in cooperation with Research Institute for Technical Physics and Materials Sciences. The numerical heart model consists of only the ventricles and their geometry was defined analytically by sections of compound quasi-ellipsoids. Activation was initiated from predetermined starting elements and propagated in agreement with the Huygen s principle. Simplified (trapezoid) shape action potential (AP) characteristics can be defined. Taking into consideration the different properties of left and right ventricles and their predefined layers, together with normal or pathological activation 20 different AP characteristics can be used. Activation wave front was considered as multi-dipole. Body surface potential distribution associated with the epicardial potentials are computed to the nodes of a piecewise inhomogeneous realistic triangulated geometry model by a forward program package using the boundary element method. The program uses 6 volumes (epi- and endocardial volumes, the lungs and torso) and the conductivity of all volumes can be parameterized. The body surface potentials can be calculated and stored by 10 different lead system representations. Limitations of the described numerical heart and volume conductor model were studied: if it is able to simulate the normal activation of heart with given precision and if able to represent pathologic defects such as changes in heart conduction system or regional myocardial infarction (trans- or intramural). Simulations made to get acquainted with the lower boundary of resolution of BSPM achievable by numerical modeling and also the effect of local myocardial disturbances measurable on BSPMs studied. NEW SCIENTIFIC ACHIEVMENTS 1. Applicability of numerical heart model I established a numerical model system for conceptual studies based on referred modeling methods and physiological measurement results. I determined the values of free parameters such the resulting numerical model is capable for limited experimental support for some BSPM decision problem. The applicability of numerical heart model has been tested by using the CVRTI database of normal subjects and documented references I defined the most appropriate parameter setting for normal activation sequence of the (homogeneous and isotropic) numerical heart and (piecewise inhomogeneous) volume conductor model by simulating the optimal normal localization of the heart by modifying its orientation and position within the torso volume. The conformance of normal heart simulated compared with the CVRTI normal database by statistical methods. I appointed, that in case of ventricular depolarization period the simulated normal BSPMs are in the range of 2,4 deviation considering validated normal population s average and standard deviation BSPMs. Therefore it may consider to be representing 14

15 the normal population with sufficient precision, but at the same time it is insufficient for simulating the repolarization interval with the same precision I simulated differently sized (r=~4mm-20mm) old myocardial infarctions which were systematically placed on three heights (apical, middle, basal) in the left and right ventricles at every height with 7 different locations. I defined decision areas for QRS 3rd decile and QRS and QRST integral. Using the decision areas above the localization and the size of bioelectric tissue defects can be given. The source deficits classifiable by similar region structure used by Selvester, but it provide information not only about changes in the left but changes in the right ventricle as well I simulated systematically placed small non excitable tissues (myocardial defects) in the ventricles and I defined their resolution limits detectable by body surface potential mapping noninvasive technique. I calculated the spatial and temporal localization of potential losses related to simulated defects and I defined the optimal time and localization for the detection in the heart cycle. From the simulated data Simson s lead system extracted. I proved that non excitable tissues smaller than 5-6mm in diameter (approximately spherical) cannot be detectable, but larger ones generate measurable changes demonstrable by prediction error of body surface potential differences (normalpathological). [Relating publications: 5, 7, 8, 23, 35, 37] 2. Statistical evaluation of body surface potential maps I used clinically homogeneous validated BSPM data sets to define the possibilities for BSPM separation with statistical methods especially in cases where the standard 12 leads ECG does not provide enough diagnostic information I separated the groups of patients with different coronary artery disease localization by using validated BSPMs of cycle ergometer test. I proved that differences not only significant at the beginning of the STT segment (as clinical practice uses in cardiology) but also at end of QRS interval too, which is a new statement supports diagnostic evaluation I derived the relationship with nonparametric statistical methods between the potential loss locations generated by infarction and the lesions (stenosis or occlusion) of coronary arteries validated by catheter labor findings for patients with non-q type myocardial infarction (NQMI). No significant relationship can be established for potential loss locations and lesions of lateral arteries, but qualitative and quantitative parameters extracted from BSPMs are significantly connected with lesions on the LAD (left anterior descendant) and RC (right coronary) arteries I separated patients with positive and negative exercise ECG test (supposing 50% prevalence: sensitivity: 92.3%, specificity: 100%) by using parameters extracted from P wave of rest and also exercise BSPM recordings measured 6 minutes after nitroglycerine administration. Therefore the functional disturbance of left atrium due to deterioration of left ventricle s compliance can be predicted by noninvasive method without physical exercise with reasonable probability. [Relating publications: 1-4, 9-10, 12-14, 18-19, 21-22,26, 28-31, ] 15

16 3. Study on BSPM evaluation methods I elaborated a BSPM evaluation method and its theoretical limitations for detecting bioelectric sources of depolarization and repolarization disparities. The deviations from normal populations characterized by statistical parameters, the anatomic location determined by model based evidences I appointed that stable connection exists in steady-state between the spatial dispersity of depolarization activation sequence (represented by QRS integral map) and the ventricular repolarization (represented by QRST integral map). Therefore in chronic pathologic states changes occurring on the depolarization phase of the activation sequence of averaged dominant heart cycle, infer the (slow, goes off in weeks or months) changes of the repolarization properties characterized by QRST integral map. The explanation of this phenomenon is that the changes in the action sequence results in changes of action potential characteristics in contrast to previous theories. To confirm this statement I proved that there is no statistical difference in empirical distribution of the angles (α) of the two integral vectors (with 192 elements) therefore α is independent of pathology. The median of α angles in different but homogeneous pathologic subgroups yielded to degrees and no significant differences between the homogeneity of empirical distribution could be proven by Kolmogorov-Smirnov test I determined the effect of Nitromint spray in normal and ischemic cases up to 15 minutes from the administration, by using QRS and QRST integrals as parameters representing the spatial relations of ventricular depolarization and ventricular gradient. I also determined the effect of exercise test by transients of QRS and QRST nondipolarity indexes, the α and regional deviation differences represented by DIM. Findings approve that significant positive correlation exists between nondipolarity indexes (depolarization and repolarization), angle α, and the heart rate in cases of healthy subjects I proved that the patients inter-individual deviation maps created from rest BSPM baseline measurement provide higher sensibility of amplitude changing during drug induced exercise test than deviation computed from CVRTI normal population: the values show changes can reach up to times for healthy and times for subject suffering ischemic heart disease. [Relating publications: 6, 20, 23, 26-31, 36] 16

17 UTILIZATION OF RESULTS In the thesis I showed that body surface mapping is more informative in cases of some pathologic events than standard 12 leads ECG. In addition the measurement and evaluation method provided by BSPM system is more suitable for decision and diagnosis making purposes. Some old parameters or methods (standard 12 leads ECG) are used today are out of date as many studies proved. This is why new and validated diagnostic criteria proved by BSPM evaluations are to be expected to introduce as possibilities for heart disease prognoses. Such new parameters like the index of activation repolarization interval and its dispersion (ARI or ARI dispersion) or the index W T which quantifies the T wave length changes by the curvature of power wave. The relationship of these parameters with the exercise induced change in spatial and temporal distribution may lead to further assumptions on necessary but not sufficient conditions for ventricular arrhythmia episodes [24]. Together with my colleagues at Department of Bioengineering of Research Institute for Technical Physics and Materials Sciences between we worked on the NKFP 2/052/2001 subproject named Assessment of ischemia induced changes and sudden cardiac death in rest or exercise body surface potential maps. The aim of the project was to create a high resolution body surface potential mapping measurement signal processing system with evaluation and diagnostic software package which is among the bests in all over the world. This system provides a noninvasive cardiac imaging tool to detect diagnostic information content of BSPM. The evaluation of BSPM uses statistical and modeling tools and individual deviations and results given by the level of biophysical sources. The measurement and evaluation system results of research and development made some parameters of the heart electric field detectable which is not reachable by the limited spatial sampling or amplitude resolution of ECG. Using results discussed in the thesis (1-3) I developed a BSPM evaluation and diagnosis supporting software system in Matlab environment, which compares the discriminative properties contrary to normal reference with modeling results. The software is able to compute dynamics of discriminative parameters for population and individual normal references and represents them by series BSPMs and/or spreadsheets. There are new possibilities by using BSPMs to monitor the bioelectric source changes in spatial and temporal distribution therefore to evaluate the variability of heart cycle sources in the myocardium and even the functional changes of heart regulatory system the evaluation system mainly developed for detecting ischemic heart diseases and assessment for necessary but not sufficient electrical prerequisites of malignant arrhythmia. In other publications we pointed out that diagnostic properties of BSPM measuring system is appropriate and some of the steps of diagnosing procedure may be skipped therefore the cost of decision making will be cost effective [15, 16, 17]. The system developed together with risk estimation and ECG pattern recognition and evaluation will allow finding discriminate signs of alterations before symptoms occur and so the therapy will be more successful. In some cases the invasive diagnostic procedure can be replaced by noninvasive methods and parameters described. In the near future the repolarization parameters of the numerical heart model should be refined and also the real characteristics of action potential (instead of trapezoid AP) should be tested after the actual 17

18 implementation done by colleagues working for Slovak Academy. There are other hearts models can be suitable for this purpose, like the one is being tested now in the Hungarian-Japanese cooperation study (developed by Daming Wai) supported by OMFB-JP-19/2006 grant. Our expectation is to have detailed in depth information on STT segment changes due to heart tissue defects on the basis of precise and reliable simulations and also multiple defect will be simulated therefore the decision system evaluation procedure may be expanded. Till the daily routine use of such up-to-date noninvasive electrocardiography method (high resolution BSPM) years or decades may pass, but it can be declared that systems developed for clinical and research use are already containing the necessary medical, physiological, biophysical, measurement and information technology tools. The desicion support system was used at many places in the last couple of years, which enabled the correction of algorithms used for separation. Measurements and evaluations were performed at the Cholnoky Ferenc County Hospital in Veszprem, at the Cardiology Center of the Semmelweis University and also at the Normal and Patology Institute of the Slovak Academy of Sciences. Mainly young healthy, older patient with previous documented cardiologic diseases were measured in normal and systematically changed body position. The system is used as validation tool and reference measurement unit in few research and development projects, such as the AALAMSRK, coordianted by GE Hungary Medical Ltd. with the aim to improve the self reference follow up studies, by telemonitoring the patients. Developing an easy-to-equip multichannel shirt would definitely improve the routine use of the BSMPs, aswell the runtime optimalization of decision making softwares. For daily clinical use of thebspm systems large number of homogenous validated data groupsmust be gathered. Methods described in the thesis provide helpful diagnostic information in a cost effective and noninvasive way about diagnostic information due to regional bioeletrical activities of heart by the evaluation of body surface potential maps. 18

19 PUBLIKÁCIÓK/PUBLICATIONS Folyóirat cikkek/ Journal articles Nemzetközi/International 1. Bauernfeind T, Préda I, Szakolczai K, Szűcs E, Kiss RG, Simonyi G, Kerecsen G, Duray G, Medvegy M: Diagnostic value of the left atrial electrical potentials detected by body surface potential mapping in the prediction of coronary artery disease International Journal of Cardiology, 2010 (submitted) 2. Szűcs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Pintér A, Préda I, Medvegy M: Diagnostic value of body surface potential mapping in assessment of the coronary artery lesion after angina pectoris and without repolarization changes on the ECG Journal of Electrocardiology, 2010 (Accepted on Feb Ms.Ref.No.: JECG-D R3) 3. Simonyi G, Szucs E, Bauernfeind T, Szakolczai K, Bedros J R, Preda I, Medvegy M: Quantitative electrocardiac parameters c-an predict impaired systolic heart function, Circulation 118(12):E164, 2008 (abstract) IF: Medvegy M, Nadeau R, Szucs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Szedlak M, Savard P, Palisaitis D, Preda I : Diagnosis and discrimination of remote antero- and inferoseptal non-q wave myocardial infarctions with body surface potential mapping Canadian Journal of Cardiology 24(1):53-55, 2008, IF: Heblakova E; Tysler M; Turzova M; Svehlikova J; Szakolczai K; Haraszti K; Filipova S: Noninvasive detection of repolarization changes in the heart. Anatolian journal of cardiology; 7(1): , Szakolczai K, Haraszti K, Kozmann Gy: Estimation and reproducibility issues in ECG signal monitoring. A simulation study Measurement Science Review, Measurement in Biomedicine. 3(2): , Szakolczai K, Kozmann Gy : Identification of electrical source distribution defects: model-based evidences, International Journal of Bioelectromagnetism 5(1): , Kozmann Gy, Szakolczai K: Ranking the sources of within-group body surface map variability Cardiology 9(4):86-87, 2000 Magyar/Hungarian 9. Medvegy M, Szűcs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Bedros J R, Préda I: A testfelszíni potenciál térképezés diagnosztikai értéke a szívizom ischaemia megítélésben angina pektoriszt követően, repolarizációs EKG eltérések nélkül. Cardiologia Hungarica 2009; 39: A 72, Medvegy M, Simonyi G, Szűcs E, Szakolczai K, Trembickij G, Szóró J, Bauernfeind T, Péter E, Bedros JR, Préda I: A szignifikáns koszorúér léziók elektrokardiológiai lokalizálásának nehézségei angina pektoriszt követően. Cardiometabolica Hungarica 2009;2 (Suppl. 1) S27, Vassányi I, Végső B, Tarjányi Zs, Szakolczai K, Kozmann Gy, Kósa I: Többparaméteres intelligens távmonitorozás, Információ és Menedzsment az Egészségügyben VI. évf., 7.sz pp.47-50, Medvegy M, Préda I, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Patarcsics É, Király J, Szakolczai K, Bedros JR: Mit hasznosíthat az EKG az újabb elektrokardiológiai kutatásokból. Praxis 15(3): 12-13,

20 13. Szűcs E, Szakolczai K, Bauernfeind T, Simonyi G, Kozman Gy, Sidó Z, Bedros JR, Medvegy M: A testfelszíni potenciál térképezés lehetősége a koszorúérstátusz megítélésében akut koronária szindromát követően. Cardiologia Hungarica Suppl. 35:A81, Medvegy M, Szűcs E, Bauernfeind T, Duray G, Simonyi G, Molnár F, Major L, Paksy A, Szakolczai K, Préda I: Nitroglycerin teszttel érzékenyített testfelszíni potenciál térképezés a koszorúér státusz megítélésében instabil coronaria syndromában. Cardiologia Hungarica Suppl. 33:A7, Kozmann Gy, Szakolczai K: A hazai egészségügyi informatikai kutatások néhány jellemzője: A XXIII. Centenáriumi Neumann Kollokvium előadásai alapján Információ és Menedzsment az Egészségügyben II.évf. 9.sz pp , Kozmann Gy, Szakolczai K: Gondolatok az egészségügyi informatika fejlesztéséről, Információ és Menedzsment az Egészségügyben II. évf. 6. sz. pp Kozmann Gy, Szakolczai K: Elektrokardiológiai módszerek fejlesztése: Informatikai lehetőségek és nehézségek. Kórház VI. évf. 10 sz. pp , Kiadványban megjelent konferencia előadások/ Publications in conference papers Nemzetközi/International 18. Medvegy M, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Szakolczai K, Szedlák M, Bedrös RJ, Nadeau RA, Préda I Separation of the remote antero-and inferoseptal non-q wave myocardial infarction with body surface potential mapping. Proceedings of the 32 nd Congress of the International Society of Electrocardiology Folia Cardiologica 12:45, Szakolczai K, Szűcs E, Préda I, Kozmann Gy, Medvegy M: Relationship between coronary lesions and BSPM potential losses in patients with non-q myocardial infarction and unstable angina. Proceedings of the 32 nd Congress of the International Society of Electrocardiology, Folia Cardiologica 12:42, Kozmann Gy, Szakolczai K: Remarks to the activation sequence invariance of QRST integral maps In: Hiraoka M, Ogawa S, Kodama I, Inoue H, Kasnuki H, Katoh T (eds.) Proceedings of the 31st International Congress on Electrocardiology World Scientific Publisher, Tokyo World Scientific Publisher, p ISBN: , Medvegy M, Szucs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Szakolczai K, Kiss RG, Bedros R, Reginald A, Nadeau A, Preda I The effect of percutaneous coronary artery intervention on body surface potential maps. In: Hiraoka M, Ogawa S, Kodama I, Inoue H, Kasnuki H, Katoh T (eds.) Proceedings of the 31st International Congress on Electrocardiology World Scientific Publisher, Tokyo p ISBN: , Bauernfeind T, Préda I, Szűcs E, Duray G, Simonyi G, Szakolczai K, Kiss RG, Bedros RJ, Medvegy M: Assessment of the diastolic function by body surface potential mapping in ischemic heart disease. In: Hiraoka M, Ogawa S, Kodama I, Inoue H, Kasnuki H, Katoh T (szerk.) Proceedings of the 31st International Congress on Electrocardiology. Tokyo: World Scientific Publisher, p ISBN: , Kozmann Gy, Haraszti K, Szakolczai K: High-resolution Body Surface Potential Mapping: Requirements and realization, IBIB Lecture Notes (eds. Ambroggi L et al) pp ,