Heveny és idült hepatitiszek

Átírás

1 Heveny és idült hepatitiszek ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév I. félév dr. Peskó Gergely SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvostudományi Kar III. Sz. Belgyógyászati Klinika Igazgató: Dr. Masszi Tamás egyetemi tanár

2 A téma: vírus hepatitiszek Amiről nem esik szó részletesen: autoimmun hepatitisz virológia alkoholos hepatitisz Ami fókuszba kerül: szemlélet és gondolkodásmód összefüggések vírus hepatitiszek a magyar egészségügyben TALÁLJUK MEG A VÍRUS HEPATITISZEKET!

3 Májbetegségek differenciál diagnosztikája Anamnézis és fizikális vizsgálatból nyert információk. Máj paraméterek : SGOT(AST) máj, szívizom, vázizom, vese, agy SGPT(ALT) máj ALP máj, csont GGT májsejtek, epeútak hámsejtjei, hasnyálmirigy, lép, szív, agy LDH test szinte minden szövete Máj szintetizáló funkcionális tesztjei: INR albumin kolinészteráz Hepatocelluláris mintázat: GOT + GPT jelentősebben emelkedett mint ALP Sebi emelkedett lehet Szintetizáló funkció károsodott lehet Kolesztatikus mintázat: ALP jelentősebben emelkedett mint GOT + GPT Sebi emelkedett lehet Szintetizáló funkció károsodott lehet intrahepatikus vagy extrahepatikus? Izolált Sebi emelkedés

4 Hepatocelluláris mintázat AST/ALT arány: Ha 2:1-nél nagyobb és GGT is emelkedett alkoholos májbetegség gyanuja DE: az arány emelkedett lehet NASH-ben és cirrózist okozó krónikus HCV infekcióban is, tehát nem specifikus! Az emelkedés leggyakoribb okai (AST és ALT): Súlyos: iszkémia, gyógyszer indukálta (mérgezés - pl. paracetamol; idioszinkráziás hatás), akut vírus hepatitisz, alkoholos hepatitisz, AI hepatitisz, Wilson, Budd-Chiari, HELLP, malignus infiltráció, toxin hatás, szepszis, izomsérülés Enyhe-közepes: gyógyszerhatás, krónikus hepatitisz, alkoholos májbetegség, hemokromatózis, NAFLD, AI hepatitisz, Wilson, alfa-1- antitripszin hiány, pangásos máj, malignus infiltráció, izomsérülés, pajzsmirigy betegség, cöliákia, Addison

5 Hepatocelluláris mintázat Emelkedés mértéke: Súlyos > IU/L (15xUNL): iszkémia, gyógyszerhatás, vírus hepatitisz Enyhe-közepes <15xULN: Májbetegség Nem májbetegség Főleg ALT emelkedés (AST/ALT <1) Főleg AST emelkedés (AST/ALT 1) Gyógyszer indukálta májsérülés Alkoholos hepatitisz izomsérülés (edzés, miopátia) Krónikus vírus hepatitisz (HBV, HCV) Vírus hepatitisz vagy NAFLD okozta cirrózis Addison Foglalkozáshoz kötött, toxin eredetű májkérosodás Wilson Autoimmun hepatitisz NAFLD MI, szívelégtelenség Anorexia nervosa Pajzsmirigy betegség Genetikai betegségek: Wilson, hemokromatózis, alfa-1-antitripszin hiány cöliákia Pangásos máj Makro AST Máj malignus infiltrációja

6 Kolesztatikus mintázat főleg ALP emelkedés Fiziológiás okok kizárása: terhesség, posztprandális állapot (enyhe emelkedés) GGT normál csont eredet merül fel elsősorban GGT emelkedett hepatobiliáris eredet merül fel elsősorban UH: epeúti tágulát látható-e intra/extrahepatikus kolesztázis Kifejezett emelkedés: >4xULN Extrahepatic biliary obstruction Epeúti kövesség Malignus obstrukció Biliáris striktúrák: PSC extrahepatikus epeúti érintettséggel, intervenciós szövődmény, krónikus pancreatitisz Fertőzés: AIDS, Ascaris lumbricoides Intrahepatikus kolesztázis Gyógyszer és toxin okozta PBC PSC Terhesség okozta kolesztázis Posztoperatív kolesztázis Teljes parenterális táplálás Infiltratív betegségek: amiloidózis, limfóma, szarkoidózis, TBC, májtályog Áttétek Graft rejekció Iszkémiás károsodás Alkoholos hepatitisz Sarlósejtes krízis

7 Kolesztatikus mintázat főleg ALP emelkedés Enyhe/mérsékelt emelkedés: <4xULN AMA, ANA, SMA MRCP, hepatitisz CMV EBV szerológia, terhesség kizárása Máj eredetű okok Nem specifikus emelkedés, szinte minden májbetegségben: vírus hepatitis, alkoholos májbetegség, cirrózis, infiltratív májbetegségek, perfúzisó zavar (szepszis, szívelégtelenség) Nem máj eredetű okok Fiziológiás: gyermek és serdülőkorban, terhesség III. trimeszterében, zsíros étel fogyasztása után Fokozott csont metabolizmus: törés utáni gyógyulás, oszteomalácia, Paget, csont tumorok/áttétek, hyperparathyreosis, hyperthyreosis Extrahepatikus okok: peritonitis, DM, szubakut thyreoiditis, gyomorfekély, extrahepatikus májtumorok: tüdő, gyomor, fej/nyaki régió, vese, ovárium, HL

8 Izolált Sebi emelkedés I. Indirekt Hemolízis Öröklött: spherocytosis, G6PD, piruvát kináz hiány, sarlósejtes anémia Szerzett: mikroangiopátia, PNH, immun hemolízis, malária Inefektív vérképzés: B12 és fólsav hiány, thalassemia, súlyos vashiány Gyógyszerhatás: rifampicin, ribavirin Öröklött enzimdefektusok: Gilbert-kór II. Direkt Öröklött enzimdefektusok: Dublin-Jonhson

9 Mi okozhat akut májelégtelenséget? A B C D E F G H I Acetaminophen, hepatitisz A, AI hepatitisz, Amanita phalloides, adenovírus Hepatitisz B, Budd-Chiari szindróma Hepatitisz C, CMV, kriptogén Drog/toxin, hepatitisz D Hepatitisz E, EBV Terhesség alatti akut zsírmáj (fatty liver disease), Reye szindróma Genetika - Wilson Hypoperfúzió szepszis, szívelégtelenség; HELLP, HSV, hősokk, hemofagocitás limfohisztiocitózis Infitratív tumor

10 WHO: vírus hepatitisz halálokok

11 OEK adatai alapjkán Magyarországon jelentett vírus hepatitiszek Betegség Hepatitis inf HAV HBC akut HCV akut HEV Hepatitis inf.knm

12 Hepatitisz A Picorna vírusok családjába tartozó RNS vírus Az emberek az egyedüli releváns rezervoir-ok Transzmisszió: feko-orális replikáció a májban kiválasztódik az epével széklet fertőző: nappal a sárgaság előttől 8 nappal a sárgaság elmúlása utánig Terjedés: leginkább emberről emberre, de lehet étellel, vízzel, vérrel, IV droggal is Rizikó faktor: nemzetközi utazás, fertőző egyén a környezetben Hepatitisz A a vezető oltással megelőzhető halálok! Kb halál évente vírus hepatitisz miatti halálozás 0.8%-a

13 Hepatitisz A - lefolyás Limitált lefolyású, az esetek <1%-ban fulmináns >70%-ban a felnőttkori HAV tünetes (icterus) Inkubáció: átlagosan 28 nap Tünetek: Kezdetben: hányinger, hányás, étvágytalanság, láz, hasi fájdalom Később (napok/1-2 hét): sötét vizelet, világos széklet, majd icterus és viszketés Fizikális jelek: láz, sárgaság, hepatomegalia (80%); ritkábban extrahepatikus manifesztációk (kiütések, izületi fájdalom; ritkán immunkomplex és vasculitis okozta tünetek) Labor: aminotranszferázok >1000U/L ALT>AST Sebi <170umol/L; ALP < 400U/L

14 Hepatitisz A - diagnosztika Típusos tünetek Az adott időpontnak megfelelő laboreltérések Feltérképezett átvitel, rizikófaktorok Definitív diagnózis: anti-hav IgM+ (NEM anti-hav totál +!!!) A klinikia tünetek idején már + és 3-6 hónapon át kimutatható Anti-HAV IgG+ szerokonverzió évtizedekig detektálható és élethossziglan tartó immunitást jelent Anti-HAV IgM- IgG+: korábbi fertőzés vagy oltás eredménye Differenciál diagnosztika: Infekciók: többi hepatitisz vírus (HEV!), EBV, CMV, sárgaláz, HSV, adenovírus, HIV, malária, leptospirózis, szifilisz, Q-láz Nem infekció: DILI, Budd-Chiari szindróma, AI hepatitisz, Wilson-kór

15 Hepatitisz A kezelés, prevenció Kezelés: szupportáció Prevenció: Aktív immunizáció - oltás: HAVRIX (A) és TWINRIX (A+B) HAVRIX: 0. és 6-12 hó között (összesen 2db oltás) Inaktivált vírust tartalmaz Passzív immunizáció immun globulin Oltások javasolt idő 60 nap 28 nap 14 nap 10 nap 7 nap Sárgaláz IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Tífusz (im) IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Diftéria Tetanusz IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Hepatitis A IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Hepatitis B IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Hepatitis A+B* IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Veszettség IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Polio IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Meningitis IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Kolera (ETEC) IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII Kanyró-rubeola-mumpsz IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII IIIIIIIIIIIII

16 Hepatitisz B Hepadna vírusok családjába tartozó duplaszálú DNS vírus magyar lakosság %-át érinti Transzmisszió: perinatális, szexuális, parenterális Inkubáció: 1-4 hónap Akut szakasz: láz, hányinger, hasi panszok, bőrtünetek, izületi panaszok icterus Felnőttkorban 70%-ban szubklinikus (icterus nélküli), a heveny HBV-fertőzés esetek <5%-ában válik krónikussá, de gyógyulás esetén sincs teljes HBV eradikáció! csak %-ban fulmináns Laborok: ALT és AST U/L; ALT>AST 1-4 hónap alatt normalizálódik, ha nem az krónikus hepatitiszre utal; INR jó prognosztikai marker; Sebi lehet normál! Hasi UH elvégzése mindig indokolt Kezelés: szupportáció; célzott kezelés súlyos lefolyás esetén jön szóba

17

18 Hepatitisz B Krónikus HBV-fertőzés legtöbbször évtizedekig tartó tünetmentes fertőzöttség (és fertőzőképesség) és krónikus májgyulladás (CHB) útján vezet súlyos májbetegséghez, májzsugorhoz, HCC-hoz Extrahepatikus manifesztáció: polyarteritis nodosa, glomerulopátia direkt onkogén vírus enyhén emelkedett ALT lehet a diagnózis kulcsa Prognózis 5 évre: Krónikus hepatitisz cirrózis 12-20% Kompenzált cirrózis dekompenzált cirrózis 20-23% Kompenzált cirrózis HCC 6-15% HCV koinfekció súlyosabb HCV lefolyás HDV: önmagában szaporodásra képtelen RNS vírus, replikációja HBV jelenlétéhez kötött Súlyos májkárosodáshoz vezet, kifejezett progresszióval jár A krónikus fertőzés általában panaszmentes, kismértékű ALT emelkedéssel jár

19

20

21 Hepatitisz B - diagnosztika májbetegek vizsgálata során HBsAg, anti-hbs és anti-hbc szerológiai vizsgálatok javasoltak + HBV-DNS, májkárosodás kimutatása kóros transzaminázok (GPT/ALT) és/vagy májbiopszia és/vagy elasztográfia

22 Hepatitisz B - terápia Hat hónapon belül 3 alkalommal a határértéket meghaladó GPT/ALT érték amennyiben a fertőzöttség igazolhatóan 6 hónapnál régebben fennáll, úgy a kezelés megkezdése előtti egyetlen határértéket meghaladó GPT/ALT érték és/vagy szövettanilag igazolt hepatitis, hisztológiai aktivitással (HAI>1) és/vagy fibrosissal (F>1) és/vagy tranziens elasztográfia (FibroScan) liver stiffness (LS) 6,0 kpa Konzekvensen emelkedett GPT/ALT és 2000 IU/ml feletti HBV-DNS-titer esetén a májbiopsziától és a noninvazív fibrosismeghatározástól el lehet tekinteni

23 Májelégtelenség, cirrózis Cirrózis: szövettani vizsgálattal előrehaladott (bridging) fibrosis vagy definitív cirrhosis (Knodell F3 F4 vagy Ishak F4 F5 F6) FibroScan vizsgálattal a májstiffness 9,6 kpa feletti bármely nem invazív vizsgáló módszer ezekkel ekvivalens stádiumot igazol (APRI -?)

24 5-6: Child-Pugh A (kompenzált) 7-9: B 10-15: C 1 és 2 éves túlélés: A: 100 és 85% B: 80 és 60% C: 45 és 35%.

25 Hepatitis B - terápia kezelés elsődleges célja a HBsAg anti-hbs szerokonverzió elérése amennyiben ez nem érhető el, a HBV-replikáció csökkentése vagy megszüntetése HBeAg-pozitív esetekben a HBeAg anti-hbe szerokonverzió elérése kezelés előtt vagy alatt hepatitis A ellen vakcináció javasolt Elsőként a betegek többségében akár a pegilált interferon-alfa- (peg-ifn-), akár a nukleoz(t)idanalóg (NA)-terápia választható

26 Interferon terápia A peg-ifn-terápia javasolt elsősorban, ha a beteg: Nincs ellenjavallat (dekomp. cirrózis, pszichiátriai betegség stb.) terápianaiv, fiatal (<40 év), GPT/ALT > a normális érték háromszorosa, HBV-DNS< IU/ml, HAI 2 Terápia: peg-ifn-alfa-2a, dózisa heti µg, a kezelés időtartama 48 hét Monitorizálás: HBV-DNS, HBsAG titer, szerokonverzió ellenőrzés; évente cirrhosisos betegek esetében 6 havonta hasi UH elvégzése szükséges

27 Nukleoz(t)id analógok NA terápia javasolható: Elsőként választható kezelési mód INF kezelésre nem reagáló/relabáló beteg Biológiai terápia előtt és csontvelőtranszplantált betegben Szervtranszplantált HBsAg- és/vagy HBV-DNS-pozitív beteg Terápia: Entecavir (ETC) Tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF) Tenofovir-alafenamid-fumarát (TAF) Adefovir (ADF) Lamivudin (LAM) elavult: gyakori rezisztencia Az NA-kezelés befejezhető, ha a HBV-DNS nem detektálható, és a HBsAg negatívvá válik (függetlenül az anti-hbs megjelenésétől).

28 HBV reaktiváció Elvileg magyarországon mindenki oltott. Kiket szűrjünk HBV-re: Terhes nők Immunszupresszív kezelés tervezett Vér-, plazma-, szövet-, szerv- és spermadonorok HBV+ szülő gyermeke Kockázatos munkakör dolgozóit STD esetén

29 Hepatitis C Magyarországon re becsülhető a fertőzőképes HCV RNS-pozitív egyének száma Legtöbben 1993 előtti transzfúzióval, vagy más egészségügyi beavatkozással fertőződtek meg A hepatitis C-vírus (HCV) fertőzés napjainkra gyógyíthatóvá vált! PegIFN+RBV kombináció Magyarországon csak kivételesen, megfelelő IFN-mentes kezelési lehetőség hiányában alkalmazható, a PegIFN+RBV+proteáz-gátló terápiákat pedig ma már nem alkalmazzuk!

30 Hepatitis C HCV: RNS vírus, 1-6 genotípusa van Hazánkban a vírus 1-es genotípusa (GT) dominál (90-95%), de várható a 3-as genotípus előretörése Transzmisszió: parenterális, IV drog, szexuális úton Akut szak (a fertőzés első 6 hónapja): szinte mindig tünetmentesen zajlik Átlagosan 8 hét inkubáció után, ha tünetes: hányinger, hasi panaszok, sárgaság, hőemelkedés, izületi panaszok Labor: ALT, AST emelkedés mértéke igen eltérő lehet (5-5000U/L; ALT>AST), Sebi > 50umol/L; ilyenkor anti-hcv még negatív lehet (első 12 hétben) Diagnózis: HCV-RNS kimutatás Fontos felismerni, hogy az akut szakban vagyunk spontán gyógyulás előfordulhat! A spontán gyógyulás valószínűsége 14-50%, mely általában a 12. hétre bekövetkezik Terápia: kérdéses, hogy kell-e célzott kezelés a DAA-k korában, szupportív terápia Célzott terápia esetén az első 12 hetet kivárjuk WHO célul tűzte ki az új fertőzések számának 90%-os, a betegséghez társuló halálozás 60%-os csökkentését 2030-ig

31

32 Hepatitis C vírus Krónikus szak: hepatitisz C-vírus fertőzés talaján kialakult idült májgyulladás az esetek döntő többségében tünetmentes esetleg aspecifikus tünetekkel jár Tünetek: gyengeség, alvászavar, hányinger, hasi panaszok, étvágytalanság, fogyás, cirrózis tünetei Extrahepatikus manifesztációk: cryoglobulinaemia, NHL, membranoproliferatív glomerulonephritis, AI thyreoiditis, porphyria cutanea tarda, bőrtünetek, izületi gyulladás (fals pozitív RF!), sicca szindróma, ITP [kezelési prioritás!] Labor: minimális ALT emelkedés - 33%-ban normál ALT Diagnózis: anti-hcv+ feltételezetten vagy igazoltan 6 hónapnál régebben fennálló HCV-fertőzés kimutatható HCV-RNS májkárosodás igazolása emelkedett GPT (ALT) és/vagy májbiopszia és/vagy nem invazív vizsgáló módszer és/vagy hepatikus dekompenzáció alapján Szűrés: májbetegeknél és/vagy HCV-fertőzöttség szempontjából magas kockázatú személyeknél Hepatitis A és a hepatitis B fogékonyság tisztázása, a fogékonyak vakcinálása indokolt!

33 Hepatitisz C - lefolyás

34 Hepatitisz C - terápia Kezelés előtt: fibrosis megítélése szükséges, validált nem invazív vizsgáló módszerrel, vagy májbiopsziával (aktivitás és/vagy fibrosis jelenléte a kezelés indikációjának nem feltétele) indokolt az aktivitás, valamint az esetleges extrahepaticus manifesztációk és társbetegségek vizsgálata is (teljes vérkép, AST, GGT, ALP, szérum albumin, bilirubin, INR, vesefunkció és hasi ultrahang (UH) vizsgálat (és amennyiben ez alapján vagy emelkedett AFP-érték alapján gócos májbetegség/hcc gyanúja merül fel, CT- vagy MR-vizsgálat) Differenciáldiagnosztikai vizsgálatok: HIV-, HAV-, HBV szűrés DM-, HTN szűrés, TSH, autoimmun szűrés (ANA, dsdna, AMA), EKG, cryoglobulinaemia Alkoholizmus szűrése Szakmai konszenzus alapján az IFN-mentes terápiára jogosultak kezelésbe vonásának sorrendjét az ún. Prioritási Index (PIX) határozza meg Gyógyulás: kezelés során HCV-RNS negatívvá vált betegek esetében a tartós vírusmentesség megállapítására a kezelést követően legalább 12 héttel HCV-RNS-vizsgálat szükséges, ha ekkor a HCV-RNS nem detektálható, a beteg a HCV-fertőzésből gyógyultnak tekinthető

35 Direkt ható antivirális szerek (DAA: direct acting antivirals): A HCV szaporodásának egyes fázisaira ható vegyületek, DAA csoportok: proteáz-gátlók (PI, NS3/4A), replikációs komplex-gátlók (NS5A), polimeráz-gátlók (NS5B) kombinált kezelés!

36

37

38 Hepatitisz E RNS vírus, valószínűleg az akut hepatitisz és sárgaság leggyakoribb oka fejlődő országokban gyakori (genotípus 1-2) járványos forma Emlősökből, háziállatokból is kimutatható (genotípus 3-4) étel + zoonózis! izolált esetek A lakosság jelentős része átfertőzött Transzmisszió: feko-orálisan, fertőzött vízzel, vérrel Inkubáció: 3-8 hét Lefolyás: döntően tünetmentes/enyhe, 1%-ban vezet májelégteleséghez, de többször áll acute on chronic májelégtelenség hátterében Extrahepatikus manifesztáció: arthritis, pancreatitisz, aplasztikus anémia, Guillain Barré, neuropátia, Bell parézis Diagnózis: anti-hev IgM + (OEK) Immunledáltakban kialakulhat krónikus infekció Terápia: ribavirin (súlyos, akut infekcióban is)

39 Köszönöm a figyelmet!