Motoros és kognitív funkció változás stereotaxias műtét hatására. Parkinson-kórban, monitorozás

Átírás

1 Motoros és kognitív funkció változás stereotaxias műtét hatására Parkinson-kórban, monitorozás Egyetemi doktori (PhD) értekezés Dr. Llumiguano Carlos Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Idegsebészeti Klinika Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola - Klinikai Idegtudományok program Program Vezető: Prof. Dr. Komoly Sámuel Témavezető: Prof. Dr. Dóczi Tamás, Dr. Balás István 2008

2 Llumiguano C Rövidítések AVLT BRFT Chol Cr CT DBS FBC Gpi IPG Lac L-dopa MADRS MAWI ME MRI MRS MSE NAA PET Auditory Verbal Learning Test Bergen teszt Choline Creatinine Computed Tomography Deep Brain Stimulation (mély agyi elektródás ingerlés) Frontobasal cortex Globus pallidum pars interna Impulse Generator Lactate Levodopa Montgomery-Asberg Depressio Rating Scale Magyar Wechsler Intelligencia Teszt Motos Examination Subscore Magnetic Resonance Imaging Magnetic Resonance Spectroscopy Mini Mental State Examination N-Acetyl Aspartate Positron Emission Tomography PDQ39 Parkinson s Disease Questionnaire 39 RPM SPECT STN TE Raven teszt Single Photon Emission Computed Tomography Subthalamicus nucleus Echo time

3 Llumiguano C. 3 TR UPDRS Vim VOI Reaction time Unified Parkinson s Disease Rating Scale Thalamus nucleus ventrális intermedius Volume of Interest

4 Llumiguano C Tartalomjegyzék 1. Rövidítések Tartalomjegyzék Bevezetés A kutatás előzményei, irodalmi háttér Epidemiológia Diagnosztika Terápiás lehetőségek Műtéti kezelés Célkitűzések Beteg monitorozás Motoros funkció értékelés Fahn Tolosa Marin teszt Unified Parkinson Disease Rating Scale Motor Examination subscore (UPDRS- part III) Kognitív funkciók értékelése Neuropszichológiai tesztek Proton mágneses rezonanciás spektroszkópia (¹H -MRS) Beteganyag és módszer Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ¹H- MR Spektroszkópiás vizsgálatok Eredmények... 28

5 Llumiguano C Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Pallidotomia esetén a következő eredményeket kaptuk Kombinált pallidothalamotomia esetén STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére ¹H- MR Spektroszkópiás tapasztalatok Komplikációk Összefoglalás Elért új eredmények Irodalomjegyzék Publikációk Jegyzéke Köszönetnyilvánítás... 78

6 Llumiguano C Bevezetés 3.1. A kutatás előzményei, irodalmi háttér A Parkison-kórt, James Parkinson írta le 1817-ben és shaking Palsy (remegő bénulás) kifejezéssel ismertette. A Parkinson-kór a bazális ganglionokat érintő progresszív, degeneratív megbetegedés [25, 84]. Egészséges emberben az extrapyramidalis szabályozó körök a mozdulatok automatikus és fél automatikus lefolyását, az izomtónus szabályozását és a motorikus tevékenység harmonikussá tételét szolgálják. Ha a szabályozó rendszer valamelyik láncszeme károsodik, akkor az addig gátolt impulzusok megjelennek (Pl. tremor, vagy dystonias mozgások) vagy az izomzat kórosan-tartósan megfeszül (rigor vagy akinézia). Az impulzusokra általában gátlóan hatnak a putamen, a nucleus caudatus és a substantia nigra; elősegíti őket a globus pallidus [1, 25]. A Parkinson-kór alapvető biokémiai oka a striatum és más bazális ganglion magok dopamin hiányán alapul, ami a substantia nigra pars kompakta dopaminerg sejtjeinek hiánya következtében jön létre [34, 68, 81, 85, 98]. A Parkinson-kór kardinális klinikai tünetei a nyugalmi tremor, rigiditás, bradykinézia /akinézia és a posturális instabilitás [67, 68, 98]. Emellett számtalan más motoros, és nem motoros tünet társulhat, mely a betegség időtartamtól, lefolyásától és kezelésétől függ.

7 Llumiguano C. 7 Motoros tünetek: csoszogó járás, kar lengés csökkenés, en bloc fordulás, előrehajlott testtartás, festination, tapadás, dystonia, beszéd- és nyelészavar (hypophonia, nyálfolyás, dysphagia), fáradékonyság, lárva arc, micrographia, a kéz finom mozgásainak és a koordinációnak a zavarai, stb. Nem motoros tünetek: hangulat változás, kognitív funkciók zavara (reakció idő növekedés, dementia, rövid távú memória romlása, stb), alvászavar, érzészavar, vegetatív zavar (zsírós bőr és seborrheas dermatitis, vizelet incontinentia, nocturia, székrekedés és gyomor-bélrendszeri dysmotilitás, aktivitás zavar, fogyás). A tremor jellegzetesen ritmikus, distalisan kifejezettebb, nyugalmi tipusú. Kezdetben többnyire a felső végtagon jelentkezik, akaratlagos mozgás során eltűnik vagy csökken, stressz hatására viszont fokozódik. Frekvenciája 4-8 cps, intenzitása változó. Érzelmi felindulás fokozza a tremort, alvás közben eltűnik, az izom megfeszítésékor vagy az izület szélső helyzetében szintén csökken. A tremor az összes Parkinson-kóros beteg kb %-ban megfigyelhető tünet. Az esetek háromnegyedében kezdetben egyoldali, később átterjedhet a másik oldalra is. Nyugalomban kifejezett, ami jellemző parkinsonra [79, 89]. A tremor szó a latin tremere -ből származik, ami remegés -t jelent. A tremor definíciója: bármely testrész akaratlan oszcilláló mozgásai, a tér bármely síkjában [47]. Nem minden ritmusos mozgás tekinthető tremornak [26], például ritmusos mozgás látható egyes myoclonus formákban is [27]. Dystoniában is jelentkezhetnek hasonló ritmusos mozgások, ilyenkor dystonias tremornak hívjuk [28, 58]. Bradykinézia/akinézia: a spontán mozgások megkevesbednek. Ide tartozik a mimika elszegényesedése, a ritka pillacsapás, a beteg a fejét a törzzsel és a vállakkal együtt

8 Llumiguano C. 8 fordítja ( en block fordulás). Az összes mozgás meglassult és akadozó, az írás is meglassul, az akaratlagos mozgások csökkenése miatt. Rigiditás: fokozott, viaszszerű, a passzív mozgatás egész folyamán egyenlően érzett ellenállás. A mozgások során általában egy izom feszülését az ellentétes izom ellazulása kíséri. Parkinson kóros betegnél ez nem így történik, ezért nehézkesebbé válik a mozgás. Passzív mozgatáskor un. "fogaskerék" tünet észlelhető [5, 67, 68]. A dyskinézia (túlmozgás) nem a betegség tünete, hosszas L-dopa kezelés szövődményeként alakul ki. Izomfeszülés, csavaró és rángó mozgások jelentkeznek változó időtartammal. Azoknál a betegeknél jelentkezhet túlmozgás és fájdalmas izomfeszülés, akik hosszasan, nagy adag L-dopát szednek (2-5 év kezelést követően a kezeltek 50%-ánál). A kézírás megkisebbedése (micrographia): a mozgásszegénység (akinézia) egyik megnyilvánulása. Az írást a tremor is befolyásolja, amely az írásképességet súlyos mértékben károsítja [59, 84, 117]. Ez jelentősen korlátozza a beteget mindennapi tevékenységében [60, 84] Epidemiológia Széles körben elterjedt betegségről van szó, pl. az USA-ban a prevalenciája / , Kínában 1,7 /100 (95 % CI 1,5-1,9; életkor 65 év) körül mozog. Prevalenciáját szociális és gazdasági tényezők is befolyásolhatják. Az incidentia, a legérzékenyebb indikátor, az USA-ban 20.5/ körül van [109].

9 Llumiguano C Diagnosztika Jelenleg a Parkinson-kór diagnózisa a kórelőzményen és a neurológiai fizikális vizsgálaton alapszik. Legtöbbször a kezdeti tünetek enyhék, ami nehezíti a kórkép felismeréset, ezért néha szükséges a beteg ismételt vizsgálata, mielőtt kimondhatjuk a végleges diagnózist. Számos nemzetközileg elfogadott klinikai osztályozási teszt végezhető, ezek közül az UPDRS (Unified Parkinson s Disease Rating Scale), Hoehn and Yahr Staging, Modified Schwab and England Activities of Daily Living skálát széles körben alkalmazzák a Parkinson-kór súlyosságának a meghatározásában. A képalkotó vizsgálatok közül általában koponya CT (computed tomography) és MRI (magnetic resonance imaging) vizsgálatra van szükség egyéb, Parkinson-kórt utánzó betegségek kizárása céljából. Parkinson-kórban a képalkotó vizsgálatok nem mutatnak eltérést. Az utóbbi időben látótérbe kerültek a funkcionális képalkotó vizsgálatok a SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), PET (Positron Emission Tomography), MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) vizsgáló eljárások is, amelyek a Parkinson-kórra jellegzetes elválzozásokat mutatnak, ezáltal segítik a kórkép diagnosztizálását differenciál diagnosztikai nehézségek esetében Terápiás lehetőségek Gyógyszer [8, 13, 38, 72, 83, 90] a. Anticholinerg a. Biperiden b. Procyclidine b. Cathecol Oxi-Metil Transferase (COMT) gátlók a. Entacapone

10 Llumiguano C. 10 b. Tolcapone c. Levodopa és kombináció a. Carbidopa / Levodopa (Sinemet) b. Carbidopa / Levodopa (Parcopa) c. Carbidopa / Levodopa / Entacapone (Stalevo) d. Dopamin Receptor Agonista a. Bromocriptin b. Pergolid c. Pramipexol d. Ropirinol e. Piribedil (piperazine) f. Rotigotine (transdermalis tapasz) g. Apomorphine hydrochloride (APOKYN inj.) e. Monoamine Oxidase (MAO)-B gátló a. Selegilin b. Rasagalin f. Egyéb a. Amantadin b. Rivastigmine tartrate Sebészeti o Stereotaxias ablatio: pallidotomia, thalamotomia, nucleus subthalamicus ablatio

11 Llumiguano C. 11 o Nucleus Subthalamicus-, Thalamus nucleus ventrális intermedius-, Globus pallidum pars interna- DBS (deep brain stimulation mély agyi elektródás ingerlés). Kutatás és értékelés alatt levők o Gén terápia o Neuroprotektív kezelés o dopamint termelő szövetek transplantációja o Egyéb: Tápanyagok Qigong 3.5. Műtéti kezelés Ugyan a Parkinson-kór kezelésben az egyénre szabott gyógyszeres terápiát tartjuk elsődlegesnek, mégis számos körülmény a sebészi beavatkozást teszi szükségessé, amit az alábbi tényezőkkel magyarázunk. 1/. A gyógyszeres kezelés egy bizonyos idő elteltével elégtelenné válik. 2/. Az új idegsebészeti módszerek, a képalkotó un. brain imaging technikák, a neurophysiologiai monitorozási (microelektródas felvétel) technikák fejlődése a funkcionális idegsebészeti beavatkozásokat még pontosabbá, és biztonságosabbá tették. 3/. A bazális ganglionok anatómiájának, kapcsolatrendszerének, működésének és pathophysiológiájának megismerése, különösen a kísérletesen primateseken MPTP-vel (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 -tetrahydropyridin) előidézett parkinsonismus során tett megfigyelések, valamint az agy mélyelektródás ingerlés (DBS) technikai fejlődése további tudományos adatokkal szolgáltak a műtéti kezelés

12 Llumiguano C. 12 előmozdításához [19, 22, 36, 39, 83, 108, 114], és új terápiás lehetőségeket teremtettek. Végül a legújabb klinikai eredmények is arra utalnak, hogy a műtéti kezelés átütő életminőség javulást eredményezett a Parkinson-kórban szenvedő betegek számára [15, 19, 37, 44, 54, 103, 115, 116]. A Parkinson-kórra jellemző tremor, bradykinézia, rigiditás, valamint posturális és járászavar eleinte meglehetősen jól reagálnak a gyógyszeres kezelésre. Egy bizonyos idő elteltével azonban a betegség progressziójának és a hosszantartó gyógyszeres terápiának köszönhetően, az L-dopa kezelésre bekövetkező javulás már egyre kisebb mértékben figyelhető meg, illetve hatása egyre rövidül [31, 68, 112]. Ez a motoros működés jelentős fluktuációjához vezet, az úgynevezett on állapottól, ami a működések relatív megkíméltségét jelenti, egészen a tehetetlenséget jelentő, úgynevezett off vagy akinetikus/rigid állapotokig terjedően. Egy idő után további komplikációk léphetnek fel. Elsőként az off fázisok időtartama és súlyossága fokozódik. További problémát jelent a gyógyszer okozta kóros mozgások megjelenése (un. dyskinéziák), ami a lassúbb csavaró dystoniáktól, a gyorsabb choreiform formákig váltakozhat [20, 29, 53, 70]. Ezek a túlmozgások felléphetnek röviddel a gyógyszer bevétele után, máskor a csúcsdózis vagy a gyógyszerszint csökkenésének ideje alatt, esetleg a gyógyszer teljes hatásideje alatt is. Az antiparkinsonos gyógyszerek ezenkívül okozhatnak pszichés, kognitív vagy gastrointestinalis mellékhatásokat is, amelyek elkülöníthetők az alapbetegség okozta hasonló tünetektől. Amikor a beteg ilyen állapotba került, új terápiás megoldásra van szükség. Ideális körülmények között az alábbi betegeknek ajánlhatunk műtéti megoldást. bizonyítottan idiopathiás Parkinson-kór,

13 Llumiguano C. 13 relatív fiatal életkorú (<70 év), a parkinsonos tünetek kezdetben jól reagálnak L-dopa kezelésre, majd ennek ellenére a tünetek ismét felerősödnek, gyógyszer okozta dyskinézia, vagy rigiditás, tremor, bradykinézia, járás/és posturális zavarok jellemzik, intakt kognitív működések bizonyíthatók. Megjegyzendő, hogy a Parkinson kór progresszív betegség. A Vim, Gpi és STN léziója vagy krónikus ingerlése a tüneteket ugyan jelentősen képes enyhíteni, de az alapbetegséget nem gyógyítja meg, ezért a műtét után a gyógyszeres kezelés továbbra is nélkülözhetetlen. Számos esetben azonban STN-DBS után bizonyos betegeken a gyógyszer adagja fokozatosan csökkenthető, sőt megvonható [21, 32, 62, 63, 78, 94, 108]. A tremor domináns Parkinson-kóros betegeknél a legelfogadottabb sebészi célpont a thalamus ventrális intermedius nucleusa (Vim), amelynek léziója és krónikus elektromos ingerlése egyaránt eredményesen enyhíti a tüneteket [11, 12, 33, 42, 99, 102], kiiktatva a tremornak a kéz munkavégző képességeire gyakorolt hatását ( pl. írás, rajzolás, folyadék öntés, stb). Meg kell jegyezni azonban azt is, hogy a tremort a globus pallidum pars interna (Gpi) léziója vagy krónikus ingerlése is képes részlegesen enyhíteni. A tisztán tremort okozó Parkinson-kór azonban ritkábban fordul elő. Lényegesen gyakoribb az akineticus/rigid parkinsonos szindróma és az on/off fluktuáció, valamint a gyógyszer okozta dyskinézia. Ez utóbbi csoport számára a Gpi léziója vagy krónikus elektromos ingerlése látszik a legmegfelelőbb sebészi kezelési módszernek. Ebben az esetben az akinéziát és a rigiditást, mint a kéz munkavégző képességét korlátozó tüneteket iktatjuk ki

14 Llumiguano C. 14 [9, 22, 35, 64, 68, 87, 104]. A Vim thalamus target a non-tremoros betegcsoportra nézve hatástalan. Az utóbbi években az STN-DBS bebizonyította, hogy igen hatékonyan javítja az akinéziát, rigiditást, tremort, axiális tüneteket, szemmozgásokat, dyskinéziákat, valamint csökkenti a kezelhetetlen motoros komplikációk fluktuációját. Ráadásul az STN-DBS beültetés után az antiparkinson szerek adagja csökkenthető, vagy egyes esetekben felfüggeszthető, egy kitűnő motoros funkció fenntartása mellett [23, 62, 63, 78, 88, 94, 108]. Laitinen 1980-as években megjelent pallidotomiáról szóló közleménye óta [68], a funkcionális idegsebészeti beavatkozások újra az extrapyramidális kórképek kezelési stratégiájának középpontjába kerültek. Ezidáig számos tanulmány szignifikáns tüneti javulást mutattak ki, különböző nemzetközileg standardizált tesztek alapján a műtéti kezelést követően (UPDRS, Hoehn and Yahr Staging Scale, Modified Schwab and England Activities of Daily Living Scale etc.) [21, 23, 32, 62, 63, 78, 88, 91, 92, 94, 108, 110]. A kézírási és rajzolási sebesség változásáról STN-DBS beültetés után, azonban jelenleg kevés információnk van. Siebner és mtsai (1999) kimutatták, hogy magas frekvenciájú STN ingerlés alatt a kézírás sokkal gyorsabb és pontosabb [100].

15 Llumiguano C Célkitűzések 1. Ablatív (pallidotomia, pallidothalamotomia) és neurostimulációs (STN-DBS) műtétek Parkinson-kóros betegek motoros funkciójára kifejtett hatásának vizsgálata. 2. Neurostimulációs (STN-DBS) műtétek Parkinson-kóros betegek kognitív funkciójára kifejtett hatásának vizsgálata. 3. Parkinson-kóros betegeken végzett ablatív (pallidotomia, pallidothalamotomia) és neurostimulációs (STN-DBS) műtétek kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére kifejtett hatásának vizsgálata. 4. Agyi metabolitok vizsgálata neurostimulációval (STN-DBS) kezelt Parkinson-kóros betegekben proton MR spektroszkópiával (¹H-MRS). 5. Van-e összefüggés a stimulációs műtét hatására bekövetkező klinikai tünetekben észlelt javulás és az agyi metabolitoknak arányaiban bekövetkezett változások között.

16 Llumiguano C Beteg monitorozás 5.1. Motoros funkció értékelés Fahn Tolosa Marin teszt A Fahn, Tolosa, Marin klinikai osztályozási skála [119], lehetővé teszi a nyugalmi, posturális, akciós/intenciós tremor kvantifikálását. Ez a nemzetközileg standardizált skála alkalmas az egyes testrészek (végtagok, fej, törzs, hang) nyugalmi és akciós tremorának pontszerű értékelésére, valamint egyéb specifikus feladatok (pl. tisztálkodás, öltözködés, kézírás, rajzolás) vizsgálatára is. Ez a skála 5 súlyossági fokozatot állapít meg 0 és 4 pont tartományok között, ahol a legsúlyosabb a 4 pont. A skála három fő részből (A, B, C) áll, amelyek nemcsak együtt, hanem külön-külön is alkalmazhatók különböző elemzésekben. Ezek közül a B rész alkalmazható a kézírás, rajzolás, folyadék öntési feladatok kiértékelésében. Az A résszel lehet értékelni a tremort a test különböző részein. Megkülönböztetünk nyugalmi, posturalis és akciós / intenciós tremort. A végtagokon mind a 3 féle tremort értékelhetjük; a törzsön, a fejen, a nyelven és az arcon csak a nyugalmi és a posturalis tremort vizsgálhatjuk. A B rész a kézírást, rajzolást, folyadéköntést vizsgálja. A súlyossági fok meghatározásához megfigyeljük az előbb említett feladatok végrehajtását. A kézírási feladatokban csak a domináns kezet használtatjuk a beteggel, standard mondatot ( ez a

17 Llumiguano C. 17 legszebb kézírásom ) iratunk. A rajzolás értékeléséhez a feladatokat a beteg a teszt által meghatározott mintázaton végzi el, ennek végrehajtása során a beteg nem támaszthatja az alkarját vagy a kezét az asztalon, ezáltal a feladat nehezebbé válik, érzékenysége (különösen enyhébb fokú tremorek esetében) fokozódik. Az A és B rajzolási feladatok az Archimédeszi spirálon történnek, a C feladatban a beteg egyenes vonalakat rajzol és ezzel köti össze a két szélső pontot (a beteg 3 db egyenes vonalat húz, 3 súlyossági fokozatnak megfelelő: 10mm-es, 5mm-es és 2,5 mm-es sávok között). A folyadéköntési próbánál a beteg által az egyik pohárból a másikba öntött folyadék mennyiségét értékelik. Ezeket a vizsgálatokat a műtét előtt, valamint a műtét után, előre meghatározott időpontokban végeztük el. Tanulmányunkban a Fahn, Tolosa, Marin osztályozási skála B részének feladataira alapozott kivitelezési időket hasonlítottuk össze a műtét előtt és után. A kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejét minden esetben másodperc pontossággal, stopper óra segítségével mértük (ábra 1.).

18 Llumiguano C ábra.- Fahn, Tolosa, Marin klinikai osztályozási skála B rész [119].

19 Llumiguano C Unified Parkinson Disease Rating Scale Motor Examination subscore (UPDRS- part III) A UPRDS a motoros funckió általános felmérésére szolgál (maximum 108 pont): többek között a kézmozgást, tremort, járást, állást, beszédet, rigiditást vizsgáljuk. Normális esetben 4, a legsúlyosabban 0 pont adható (ábra 2.) [118]. Speech 0-normal 1-slight loss of expression, diction,volume 2-monotone, slurred but understandable, mod. impaired 3-marked impairment, difficult to understand 4-unintelligible Facial Expression 0-Normal 1-slight hypomymia, could be poker face 2-slight but definite abnormal diminution in expression 3-mod. hypomimia, lips parted some of time 4-masked or fixed face, lips parted 1/4 of inch or more with complete loss of expression Tremor at Rest Face 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time Right Upper Extremity (RUE) 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time LUE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time RLE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time LLE 0-absent 1-slight and infrequent 2-mild and present most of time 3-moderate and present most of time 4-marked and present most of time Action or Postural Tremor RUE 0-absent 1-slight, present with action 2-moderate, present with action 3-moderate present with action and posture holding 4-marked, interferes with feeding LUE 0-absent 1-slight, present with action 2-moderate, present with action 3-moderate present with action and posture holding 4-marked, interferes with feeding Rigidity Neck 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe RUE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe LUE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe RLE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe LLE 0-absent 1-slight or only with activation 2-mild/moderate 3-marked, full range of motion 4-severe Finger taps Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Hand Movements (open and close hands in rapid succession) Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Rapid Alternating Movements (pronate and supinate hands) Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform UPDRS part III Motor Examination Subscore Leg Agility (tap heel on ground, amp should be 3 inches) Right 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Left 0-normal 1-mild slowing, and/or reduction in amp. 2-moderate impaired. Definite and early fatiguing, may have occasional arrests 3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests. 4-can barely perform Arising From Chair (pt. arises with arms folded across chest) 0-normal 1-slow, may need more than one attempt 2-pushes self up from arms or seat 3-tends to fall back, may need multiple tries but can arise without assistance 4-unable to arise without help Posture 0-normal erect 1-slightly stooped, could be normal for older person 2-definitely abnormal, mod. stooped, may lean to one side 3-severely stooped with kyphosis 4-marked flexion with extreme abnormality of posture Gait 0-normal 1-walks slowly, may shuffle with short steps, no festination or propulsion 2-walks with difficulty, little or no assistance, some festination, short steps or propulsion 3-severe disturbance, frequent assistance 4-cannot walk Postural Stability (retropulsion test) 0-normal 1-recovers unaided 2-would fall if not caught 3-falls spontaneously 4-unable to stand Body Bradykinesia/ Hypokinesia 0-none 1-minimal slowness, could be normal, deliberate character 2-mild slowness and poverty of movement, definitely abnormal, or dec. amp. of movement 3-moderate slowness, poverty, or small amplitude 4-marked slowness, poverty, or amplitude 2. ábra.- UPDRS értékelési szempontok

20 Llumiguano C Kognitív funkciók értékelése Neuropszichológiai tesztek [10, 71] Mini Mental State Examination (MSE) Auditory Verbal Learning (AVLT) Raven teszt (PRM) Bergen teszt (BRFT) Montgomery-Asberg Depressio Rating Scale (MADRS) Magyar Wechsler Intelligencia Teszt (MAWI) Verbális fluencia Mini Mental State Vizsgálat (3MSE): a kognitív működések általános színvonalát méri demens betegeknél. A magyar változatban a maximum pontszám 100. A teljes pontérték mellett az orientációt, memóriát, szubkortikális és kortikális működéseket külön skálán is pontozzuk. Magyar Wechsler Intelligencia Teszt (MAWI) o Ismeretek: az iskolás/általános ismeretek skálája. o Számismétlés előre és visszafelé: a közvetlen verbális emlékezet mérőeszköze. A visszafelé ismétlés a verbális munkamemóriát is igénybe veszi. o Főfogalom-próba: a verbális absztrakció szintjét méri. Auditoros-Verbális Tanulási Teszt (AVLT): méri a közvetlen felidézést, meghatározható a tanulási görbe, becsli a rövid és hosszú távú megtartást. Ez egy 15 szóból álló lista ötszöri szóbeli prezentációjából áll, melyet egy másik, ugyanilyen hosszúságú lista követ. Az első lista szavait ezután, majd újabb 20 perc elteltével is fel kell idézni.

21 Llumiguano C. 21 Raven Teszt (RPM): a téri-vizuáliskövetkeztetést méri. Valószínűleg munkamemória-komponenssel is bír, de a hosszabb távú memória használatát nem igényli. A páciensnek egy geometriai mintákból álló problémát mutatunk be. A hiányos mintát a rendelkezésre álló részletek egyikével kell kiegészítenie. A teljesítmény jól korrelál az egész intellektuális funkcionálással, így az általános intelligencia jó mutatója. Vizsgálatunkban csak a teszt első 36 tábláját használtuk. Bergeni Arcfelismerő Teszt (BRFT): a tesztet a Parkinson-kóros betegek térivizuális deficitjeinek mérésére fejlesztették ki. A teszt 9 vonalas arcrajzból áll, melyek szimmetrikusak. Az arcok a szemöldök és a száj vonalának hajlásában különböznek. A teszt első részében egy arc kerül bemutatásra. Majd egy üres lap következik (utókép kiküszöbölése). Ezután a páciens a 9 lehetséges variáció közül kiválasztja, melyik arcot látta néhány másodperccel korábban. A második részben az arcok párosával szerepelnek, a harmadikban hármasával. Montgomery-Åsberg Depresszió Skála (MADRS): a teszt a következőket méri (0-6 pont adható minden területre, összesen 60): o (a vizsgáló számára) látható szomorúság o szomorú hangulat önbeszámolóban o belső feszültség, irritabilitás o alvásprobémák o étvágycsökkenés o koncentrációs nehézségek o iniciatíva csökkenése o szociális érdeklődés csökkenése o pesszimizmus, önvádlás o öngyilkossági gondolatok

22 Llumiguano C Proton mágneses rezonanciás spektroszkópia (¹H -MRS) A közelmúltban a ¹H-MR spektroszkópia használata nagy teret nyert az ideggyógyászatban és az idegsebészetben, pl. a Parkinson-kór, cerebro-vascularis események, epilepszia, dementia, tumorok vizsgálatában. A ¹H-MRS vizsgálattal látható, az agyi anyagcsere során keletkezett metabolitok (pl. NAA = N Acetyl Aspartat, Cho = Cholin, Cr = Creatinin, Lac= Lactat) arányát határozzuk meg. Ezek ismeretében, pedig az egymás közti arányai (NAA/Cho, NAA/Cr, Cho/Cr) és azok változása meghatározható. A ¹H MR Spektroszópia egy non-invazív vizsgálat, melyet számos központi idegrendszeri eredetű kórfolyamat tanulmányozásában használnak, és lehetőséget teremt egyes agyi metabolitok in vivo mérésére. Parkinson-kórban különösen az N- acetylaspartate (NAA), choline (Cho), creatine (Cr), myoinositol (My), phosphocreatine (PCr) és laktat szintek meghatározása bírhat jelentőséggel. A Cho (megváltozott sejtmembrán szintézis és lebomlás során látható choline változás) és Cr (ez a legfontosabb metabolit az energiatermelés során, ezért csökkent szintje az elégtelen anyagcsere indikátora lehet) minden idegrendszeri sejtben megtaláltható. Az NAA csak és kizárólag az életképes idegsejtekben detektálható és ezért az idegsejt károsodás kimutatására használhatjuk [2, 3, 17, 18, 24, 30, 46, 48, 50, 77, 86, 106, 107, 113]. Az NAA/Cr arány csökkenés az idegsejt és axon struktúrák károsodását vagy elfajulását mutathatja [30, 107, 113]. Parkinsonkórban a degeneratív elváltozások főképpen a substantia nigrában (SNr) levő dopaminerg sejteket érintik, de emellett más területek is károsodhatnak [50, 113]. Az ¹H MRS-t széles körben alkalmazzák a striatalis anyagcsere tanulmányozásában, azonban eddig egymásnak ellentmondó eredményeket találtak [3, 14, 17, 24, 30, 46, 48, 50, 74, 77, 106, 107, 113]. Azonkívül kevés tanulmány irányult a kortikális funkció elemzésére és nincs is olyan vizsgálat, amely felmérte volna a motoros kéregben végbemenő anyagcsere

23 Llumiguano C. 23 változásokat Parkinson-kóros betegeken STN-DBS beültetés után ¹H MRS-val [3, 46, 50, 77, 106, 113]. Vizsgálatunkhoz az adatok statisztikai feldolgozásában a Student-féle kétmintás nem egyenlő varianciájú T próbát használtuk.

24 Llumiguano C Beteganyag és módszer 6.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Tanulmányunkban összesen 28 jobbkezes beteg vett részt (átlag életkor 58,8 ± 3,53; férfi 12, nő 16; betegség átlag időtartam 6,5 ± 4,5), ebből 10 betegnél pallidotomiát (átlag életkor 60,14; betegség átlag időtartam 6,5), 18 betegnél kombinált pallidothalamotomiát (átlag életkor 57,6; betegség átlag időtartam 6,5) végeztünk. A tüneteknek megfelelően valamennyi esetben a mûtétet a domináns (bal) oldalon végeztük el. A Parkinson-kóros betegeket a tünettan alapján két csoportba soroltuk. Csoport a/. azon betegek, akikre elsődlegesen hypo-, akinézis, rigiditás, on/off fluktuatio, dopa indukált dyskinézia volt jellemző. Csoport b/. azon betegek, akikre a fenti tüneteken kívül a végtagtremor is jellemző volt. Az erre vonatkozó irodalmi adatoknak megfelelően az a csoportba sorolt betegeknél csak pallidotomiát végeztünk [36, 40, 43, 45, 57, 61, 66-69, 75, 80, 101], míg a b csoport betegeinél a pallidotomiát thalamotomiával egészítettük ki [51, 54-57, 101]. Jelen tanulmányban nem szerepelnek azok a Parkinson-kóros betegeink, akiknél kizárólag a tremor volt a jellemző klinikai tünet.

25 Llumiguano C. 25 A motoros funkció vizsgálatához a UPDRS III., és Fahn, Tolosa, Marin tesztet alkalmaztuk. A vizsgálatokat a műtét előtt, valamint a műtét utáni napon, majd 3, 6 hónappal a műtét után végeztük el STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére A prospektív tanulmányunkban összesen 13 (átlag életkor 59,37 ± 6,53; férfi 9, nő 4; betegség átlag időtartam 15,415 ± 5,6) jobb kezes Parkinson-kóros beteg szerepel. Kardinális tüneteik (tremor, rigiditás, hypo-, és akinézia) eleinte jól reagáltak L-dopa kezelésre, azonban később fokozatosan rezisztenssé váltak és emellett gyógyszer okozta mellékhatások jelentkeztek (motoros fluktuáció, dyskinézia). A kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejét és a motoros funkció vizsgálatát on (L-dopa és gyógyszerszedés mellett, klinikailag on ), és off (12 óra az utolsó L-dopa és egyéb parkinsonos gyógyszerszedés után, klinikailag off ) fázisban végeztük. A motoros funkció vizsgálatához a UPDRS III., és Fahn, Tolosa, Marin tesztet alkalmaztuk, a kognitív funkciót pedig az előzetesen összeállított neuropszichológiai tesztek segítségével értékeltük. Ezeket a vizsgálatokat a műtét előtt, valamint 3 hónappal a műtét után végeztük. Az STN-DBS beültetés egy funkcionális idegsebészeti csapat közreműködésével 2005 január és 2006 május között történt. A műtéti javaslatot minden esetben egy multidiszciplináris munkacsoport (Idegsebész, Ideggyógyász, Neuropszichológus) állította fel a gyógyszeresen kezelhetetlen tünetekre való tekintettel. A beavatkozásba

26 Llumiguano C. 26 történt beleegyezés után, egy jól ismert műtéti tecknika segítségével és neurofiziológiai monitorozás mellett kétoldali STN-DBS elektróda beültetés történt (Generátor: Kinetra, lead: 3389, Medtronic). Intraoperatívan 5 standard mikroelektróda segítségével ellenőriztük az egyes agystruktúrákra jellemző elektromos sejtaktivitást, ezzel lokalizáljuk mindkét oldalon a STN helyét, ezután hasonlóan mindkét oldalon intraoperatív stimulációs tesztet végeztünk, míg mielőtt a végleges elektródát beültetjük ¹H- MR Spektroszkópiás vizsgálatok Prospektív tanulmányunkban összesen 13 (átlag életkor 59,3 ± 6,5 év; férfi:9, nő:4; betegség átlag időtartam 15,4 ± 5,6 év) jobb kezes Parkinson-kóros beteg szerepel. Kardinális tüneteik (tremor, rigiditás, hypo-, és akinézia) eleinte jól reagáltak L-dopa kezelésre, azonban később fokozatosan rezisztenssé váltak és emellett gyógyszer okozta mellékhatások jelentkeztek (motoros fluktuáció, dyskinézia). Mérésünket az STN-DBS beültetésen átesett betegeinken, a bal és jobb globus pallidusban (Gp) és a bal frontobasalis cortexben (FBC) elhelyezett 2x2x2 cm-es térfogat egységben (Volume of Interest = VOI) végeztük, single voxel ¹H MRS eljárással. A vizsgálathoz a Siemens által az 1 Teslás scanneréhez gyártott singlevoxel szisztémát alkalmaztuk. A short TE -stimulated echo acquisition mode (STEAM)- módszert {paraméterek: TR = 2000 ms, TE = 30 ms, TM = 10 ms, 128 scans accumulating for signal averaging, volume of interest (VOI) dimension = 20x20x20 mm, water suppression 35 Hz, acquisition duration = 853 ms} alkalmaztuk, mely az agy metabolitok kimutatására használt egyik legérzékenyebb technika. A mérések alapján az NAA/Cho, NAA/Cr, és Cho/Cr arányát határoztuk meg.

27 Llumiguano C. 27 A ¹H-MRS vizsgálat során talált eredményeket (NAA/Cho, NAA/Cr, és Cho/Cr arány) preoperatív ("off fázis") és 3 hónappal a műtét után (stimulator off -ban, kikapcsolt állapotban) hasonlítottuk össze.

28 Llumiguano C Eredmények 7.1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Pallidotomia esetén a következő eredményeket kaptuk A UPDRS part III: a motoros vizsgálat subscore pontátlaga on fázisban a preoperatív 51,2-ről 29,5-re csökkent a 2. postoperativ napon, 26,0-ra 3, és 6 hónappal a műtét után. Ugyanez off fázisban preoperatív átlagos 64,3 pontról 31,6-ra csökkent a 2. postoperativ napon, 26,0-ra a 3, és 6 hónapos utánvizsgálatkor (1. diagram). 1). A spirálrajzolás (nagy- és kisméretű Archimedesi-spirál követése) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 42,6 sec-ról, a postoperatív első napon 17,0 sec-ra, majd műtét után 3 hónappal 15,3 sec-ra, és 6 hónappal később 13,0 sec-ra rövidült (2. és 3. diagram). A két sáv közötti egyenes vonal rajzolás kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 18,6 sec-ról, a postoperativ első napon 5,7 sec-ra, majd a műtét után 3 hónappal 5,8 sec-ra, és 6 hónappal később 4,3 sec-ra rövidült (4. diagram). 2). A kézírás (standard szöveg leírása) kivitelezési idejének értékelésékor a következő eredményeket találtuk: a preoperatív átlagos 22,6 sec-ról, a postoperativ első napon 15,0 sec-ra, majd a 3 hónapos követéskor 14,6 sec-ra, a 6 hónaposnál ez az idő 10,6 sec-ra rövidült (5. diagram, 3., 4. ábra). Az észlelt különbségek minden esetben statisztikailag szignifikánsak volt (Student t - próba, P<0.0001).

29 Llumiguano C Kombinált pallidothalamotomia esetén A UPDRS- motoros vizsgálat subscore pontátlaga on fázisban a preoperatív 43,5- ről 27,9-re csökkent a 2. postoperativ napon, 22,9-re 3 hónappal, és 22,8-ra 6 hónappal a műtét után. Ugyanez off fázisban preoperatív átlagos 62,6 pontról 38,0-ra csökkent a 2. postoperativ napon, 30,0-ra a 3 hónapos, és 31,8-ra 6 hónapos utánvizsgálatkor (1. diagram). 1). A spirálrajzolás időtartama (nagy- és kisméretű Archimedesi-spirál követése) a preoperatív átlagos 16,7 sec-ról, a postoperativ első napon 12,6 sec-ra, a 3 hónapos követéskor 13,6 sec-ra, a 6 hónaposnál 13,8 sec-ra és a 9 hónaposnál 14,2 sec-ra rövidült (2., 3. diagram). 2). A két sáv közötti egyenes vonal rajzolás kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos 22,5 sec-ról, a postoperativ első napon 14,0 sec-ra, majd a műtét után 3 hónappal 14,0 sec-ra és 6 hónappal később 15,0 sec-ra rövidült (4. diagram). 3). A kézírás (standard szöveg leírása) elemzésekor a preoperatív átlagos 25,9 sec, az első műtét utáni napon 20,3 sec-ra, a 3 hónapos követésnél 21,2 sec-ra, a 6 hónaposnál 22,5 sec-ra rövidült (5. diagram, 3., 4. ábra). Az észlelt különbségek minden esetben statisztikailag szignifikánsak voltak (Student t -próba, P<0.001). A betegek 88%-ában (n=29) teljes, vagy majdnem teljes tremor szupressziót, 12%-ban (n=4) részleges tremor szupressziót sikerült elérni. A műtét valamennyi betegnél enyhítette a tremort.

30 Llumiguano C. 30 műtét hatása a motoros funkcióra (UPDRS III) 66,33 62, pont 51,22 29,5 31, ,52 27, ,9 30,8 24, , preop 2.nap 3.hó 6.hó preop. 2.nap 3.hó 6.hó pallidotomia pallido-thalamotomia 0 átlag-on átlag off 1. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkcióra

31 Llumiguano C. 31 műtét hatása nagy Archimedesi spirál rajzolására perf. time- se 42, , ,7 12,6 13,6 13, preop 2.nap 3.hó 6.hó preop. 2.nap 3.hó 6.hó pallidotomia pallido-thalamotomia 0 átlag std + std - 2. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a nagy Archimedesi spiral rajzolásra

32 Llumiguano C. 32 műtét hatása kis Archimedesi spirál rajzolására perf.time-sec 42, ,33 19,5 18, , preop 2.nap 3.hó 6.hó preop. 2.nap 3.hó 6.hó pallidotomia pallido-thalamotomia 0 átlag std + std - 3. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a kis Archimedesi spiral rajzolásra

33 Llumiguano C. 33 perf.time-sec műtét hatása két pontot összekötő vonal húzására 22,5 18, ,75 5,83 4,3 preop 2.nap 3.hó 6.hó preop. 2.nap 3.hó 6.hó pallidotomia pallido-thalamotomia átlag std + std - 4. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása az egyenes vonalrajzolásra

34 Llumiguano C. 34 perf.time-sec műtét hatása standard mondat írására 25,9 22,67 20,36 21,25 22, ,67 10,67 preop 2.nap 3.hó 6.hó preop. 2.nap 3.hó 6.hó pallidotomia pallido-thalamotomia átlag std + std - 5. diagram.- Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a kézírásra

35 Llumiguano C ábra.- Preoperatíve manuális kézi feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás) 4. ábra.- Postperative manuális kézi feladatok végrehajtási minta. (eset bemutatás)

36 Llumiguano C STN-DBS hatása a motoros, kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére A kézügyességet igénylő feladatok és a motoros funkciók (UPDRS III) felmérése során a következő eredményeket kaptuk (6. diagram és 1. táblázat, 5., 6., 7. ábra): 1. On fázis: a nagyméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat A) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 15,3 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/dbs on) 8,9 sec-ra rövidült. A kisméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat B) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 18,5 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/dbs on) 10,6 sec-ra rövidült. A két sáv közé húzott egyenes vonal (feladat C) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 9,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on/dbs on) 3,9 sec-ra rövidült. 2. Off fázis: a nagyméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat A) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 28,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/dbs on) 8,3 sec-ra rövidült. A kisméretű Archimedesi-spirál rajzolásának (feladat B) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 30,1 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/dbs on) 10,8 sec-ra rövidült. A két sáv közé húzott egyenes vonal (feladat C) kivitelezési időtartama a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 24,6 sec-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer off/dbs on) 3,7 sec-ra rövidült. 3. A kézírás (standard szöveg leírása) kivitelezési idejének értékelésékor a következő eredményeket találtuk: on fázisban a preoperatív átlagos (gyógyszer on) 32,7 sec-ról, 3 hónappal a műtét (gyógyszer on/dbs on) után ez az idő 17,8 sec-ra rövidült. off fázisban pedig a preoperatív átlagos (gyógyszer off) 66,0 sec-ról, 3 hónappal a műtét (gyógyszer off/dbs on) után ez az idő 16,9 sec-ra rövidült.

37 Llumiguano C. 37 Valamennyi értékelt kvalitás esetében (feladat A, B, C és kézirás) a kivitelezési idők jelentősen csökkentek (Student t próba, p<0,1), azonban csak két mért kvalitás esetében észleltük statisztikailag szignifíkáns csökkenést. A UPDRS part III: a motoros vizsgálat subscore pontátlaga on fázisban a preoperatív (gyógyszer on) 57.2/108-ről 12,6-ra csökkent 3 hónappal (gyógyszer on / DBS on) a műtét után. Ugyanez off fázisban a preoperatív (gyógyszer off) átlagos 73,5/108 pontról 22,5-re csökkent 3 hónapos utánvizsgálatkor (gyógyszer off /DBS on). Gyógyszer off/dbs off fázisban végzett feladatoknál elért eredmények a preoperatíve fázisban talált eredményekhez hasonlóak voltak. Az UPDRS vizsgált pontértékeiben észlelt különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (Student t próba, on fázis p=3.0e-07, off fázis p<0,01). A kognitív funkció értékelésére végzett neuropszichológiai tesztek eredményeit a 2. sz. táblázaton tüntettük fel. A felmérés során csak az AVLT eredményei mutattak szignifikáns javulást.

38 Llumiguano C STN DBS hatás 60 57,25 l.d.on preop 50 l.d.on 3.hó 40 32,70 l.s.on preop ,39 15,36 9,14 22,44 8,77 18,57 10,37 21,73 11,95 9 3,94 14,11 4,23 12,28 l.s.on 3.hó 0 ss bas sas rlbp UPDRS III 6. Diagram.- STN-DBS hatása a motoros funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére on fázis alatt jobb és bal kézen, [nagy- (BAS), kis Archimedes spirál (SAS), egyenes vonal húzása két pont között (RLBP), írás sebessége (standard sentence (SS)]

39 39 Llumiguano C. Preop (pts) 3. hó (pts) Student t UPDRS On 57,25 ±16,29 12,68 ±5,79 3,08346E-07 III Off 73,50 ±14,55 22,50 ±15,25 0, jobb kéz bal kéz Preop (s) Std (±) 3. hó (s) Std(±) Student t Preop (s) Std (±) 3. hó (s) Std (±) Student t BAS On 15,36 15,71 8,90 2,64 0,171 22,44 22,50 8,98 0,73 0,062 Off 28,04 25,31 8,35 1,76 0,109 28,52 25,03 9,96 0,72 0,118 SAS On 18,57 16,31 10,69 2,18 0,110 21,73 18,10 12,43 2,84 0,106 Off 30,14 23,97 10,81 2,30 0,100 30,07 23,83 11,65 3,62 0,109 RLBP On 9,00 15,50 3,93 1,53 0,265 14,11 21,53 4,16 1,08 0,138 Off 24,67 28,02 3,72 0,45 0,116 25,11 27,72 4,35 0,81 0,115 SS On 32,70 31,57 17,88 7,08 0,125 Off 66,00 51,99 16,97 3,49 0, táblázat.- UPDRS part III és Fahn, Tolosa Marin klinikai osztályozási skála. STN-DBS hatása kézügyességet igénylő feladatokra [nagy (BAS), kis Archimedes spirál (SAS), egyenes vonal húzása két pont között (RLBP), írás sebessége (standard sentence (SS)] on és off fázis alatt.

40 Llumiguano C ábra.- Preoperatíve manuálisi feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás) 6. ábra.- Preoperatíve manuális feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás)

41 7. ábra.- Postoperative manuális feladatok. Végrehajtási minta. (eset bemutatás) Llumiguano C. 41

42 Llumiguano C. 42 Teszt neve (max. pont) preop. 3.hó Szignifikancia MMSE Összpont (100) 87.7 ± ± 6.2 ns. MMSE Orientáció (25) 24.6 ± ± 1.2 ns. MMSE Memória (21) 13.9 ± ± 3.7 ns. MMSE Subcorticalis (23) 18.1 ± ± 2.3 ns. MMSE Corticalis (31) 29.7 ± ± 1.2 ns. MAWI Ismeretek (25) 12.0 ± ± 2.8 ns. MAWI Számismétlés (17) 9.1 ± ± 1.6 ns. MAWI Főfogalom (24) 13.6 ± ± 2.8 ns. Raven (36) 23.2 ± ± 6.2 ns. Bergen (26) 11.4 ± ± 2.2 ns. AVLT 1. (15) 4.0 ± ± 1.8 ns. AVLT 5. (15) 6.2 ± ± 1.9 p < 0,05 AVLT 7. (15) 5.6 ± ± 2.8 ns. Verbális fluencia 25.8 ± ± 15.8 ns. MADRS (60) 11.7 ± ± 3.6 ns. 2. táblázat.- Kognitív funkciók mérése: preoperatív és postoperatív időszakban végzett neuropszichológiai tesztek eredményei

43 Llumiguano C ¹H- MR Spektroszkópiás tapasztalatok ¹H-MRS vizsgálat során a következő eredményeket kaptuk: a bal FBC-ben az NAA/Cho (Stud. t próba, =0,046) és NAA/Cr (Student t próba, p=0,032) arány szignifikáns növekedését, és a Cho/Cr (Student t próba, p=0,036) arány szignifikáns csökkenését találtuk a műtét után. Minden esetben a bal és jobb Gp-ben a NAA/Cho arány csökkenését észleltük, azonban ezek a változások nem voltak szignifikánsak (8-10. ábrák, 7. diagram, 3. táblázat). Az UPDRS part III. teszttel vizsgálva, STN-DBS után on fázisban a preoperatív átlag (gyógyszer on ) 57,2/108 pt-ról, 3 hónappal a műtét után (gyógyszer on /DBS on ) 12,6 pt-ra csökkent. A preoperatív átlag off fázisban (gyógyszer off ) 73,5/108 pt-ról, 22,5 pt-ra csökkent 3 hónappal később (gyógyszer off /DBS on ). Gyógyszer off /DBS off fázisban talált eredmények hasonlóak voltak, mint a preoperatív off fázisban talált eredmények (3. táblázat). Az UPDRS vizsgált pontértékeiben észlelt különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (Student t próba, on fázis p=3.0e-07, off fázis p<0,01).

44 Llumiguano C ábra.- VOI bal Gp-ban 9. ábra.-voi FBC-ben 10. ábra.- VOI jobb Gp-ben

45 Llumiguano C. 45 LFBC metabolit arány 2,55 1,63 1,32 1,22 1,7 0,86 NAA/Cho NAA/Cr Cho/Cr 7. diagram.- STN-DBS után a FBC-ben vizsgált agyi metabolitok arányainak változása.

46 Llumiguano C. 46 voxel preop 3.hó Student átlag Std átlag Std t LGP NAA/Cho 1,597 0,715 1,515 0,549 ns NAA/Cr 1,324 0,387 1,460 0,571 ns Cho/Cr 1,274 0,845 1,054 0,348 ns RGP NAA/Cho 1,793 0,915 1,305 0,390 ns NAA/Cr 1,242 0,485 1,189 0,240 ns Cho/Cr 0,839 0,287 1,013 0,342 ns LFBC NAA/Cho 1,322 0,319 2,558 1,299 0,046 NAA/Cr 1,630 0,636 1,705 0,416 0,032 Cho/Cr 1,224 0,380 0,865 0,342 0, Táblázat.- Agyi metabolitok arányainak alakulása STN-DBS beültetés előtt és 3 hónappal később

47 Llumiguano C Komplikációk 1. Pallidotomia és pallidothalamotomia hatása a motoros funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Pallidotomia esetén komplikáció nem lépett fel. Kombinált pallidothalamotomia után 5 esetben múló, és 2 esetben maradandó jellegű komplikációt (dysarthria, egyensúly zavar, centralis facialis paresis, latens hemiparesis) észleltünk. 2. STN-DBS hatása a motoros és kognitív funkciókra és kézügyességet igénylő feladatok kivitelezési idejére Egy beteg meghalt a postoperatív időszakban (4. hó) intracerebralis vérzés miatt. Egy másik betegnél subcutan seroma alakult ki az IPG beültetési helyén. Az IPG-t eltávolítottuk, majd 4 hét elteltével a gyulladásos paraméterek ellenőrzése után az ellenkező oldalon ültettük be szövődménymentesen. 3. ¹H-MR Spektroszkópiás vizsgálatok ¹H-MR Spektroszkópiás vizsgálat során komplikáció nem volt.

48 Llumiguano C Összefoglalás A hypokinézia dominálta Parkinson-kórban szenvedőket az esetek 92%-ban eredményesen kezelték pallidotomiával. A rigiditás, a hypokinézia és a tremor is csökkent az esetek 81%-ában az átlagos 28 hónapos követés során [6, 67, 68]. Mikroelektródavezérlés segítségével a globus pallidus pars internára (Gpi), és externára (Gpe) kiterjesztett léziók mérete és elhelyezkedése, valamint a klinikai tünetek javulása között nem volt összefüggés több tanulmányban [65, 66]. Mások szerint viszont a mikroelektóda a Gpi somatosensoros porciójának, mint ideális célpont kijelölésének a kizárólagos eszköze. Ugyancsak más szerzők szerint a mikroelektródás célpont-meghatározás azért elengedhetetlen eszköze a műtétnek, mert segítségével az egyes törzsdúci anatómiai képletek (globus pallidus subrégiói, határoló sejtek), valamint a környező nagyfontosságú képletek (opticus tractus, capsula interna), azok jellegzetes sejttevékenységei alapján-, biztonsággal elkülöníthetők [49, 75]. Jelen ismereteink szerint a globus pallidus pars internának (Gpi) két fő efferentációja van, ami egyrészt inhibitoros a thalamus és az agykéreg (pallido-thalamo-corticalis), másrészt GABA-erg inhibitoros a pedunculopontin központ felé. Általános megfigyelés az is, hogy a pallidotomiával ellentétben a thalamotomia enyhíti leginkább a hyperkinetikus tüneteket (mint tremor és dyskinéziák) [41, 49, 76, 99]. Újabb megfigyelések arra utalnak, hogy a hyperkinetikus tünetekben szenvedő (pl. tremor, dyskinézia) Parkinson-kóros betegeknél magas frekvenciájú és amplitúdójú idegsejt tüzelés észlelhető a globus pallidusban, ugyanakkor brady- és akinetikus formáknál (posturális instabilitás, ataxia, letapadás /freezing/, falling /elesés/ tüneteknél) ez a sejtaktivítás elenyésző. A fentiekből feltételezték, hogy a Gpi-ból a thalamushoz menő efferens rostok tehetők felelőssé a

49 Llumiguano C. 49 hyper-, míg a pedunculo-pontin központhoz futók a hypokineticus tünetek kialakulásáért [54-56]. Az a tény, hogy a pallidotomia a tremort nem szűntette olyan hatásosan, mint a thalamotomia, kombinált műtéti eljárások bevezetését indukálta (Vim, Gpi léziónálások) [53, 54]. Feltételezések szerint a Vim thalamotomia a rubro-thalamo-corticalis kör megszakítását eredményezi, a pallidotomia pedig a Gpi efferentációját függeszti fel, ami a mesencephalicus és spinális locomotor központok inhibitoros hatását szünteti meg. A tapasztalatok szerint a kombinált műtét (pallidothalamotomia) sikeresen enyhíti nem csak a hyperkinetikus (pl. tremor), hanem a hypokinetikus (rigiditás, bradykinézia, járási és posturális instabilitás) tüneteket is [7, 15, 16, 19, 37, 53, 54, 103]. A pallidotomia hatására javul a mozgások végrehajtása (movement tasks), pl. a pronatio, supinatio, az ujjak, a kéz mozgásai (dexteritás), valamint a kar és kézmozgások is finomodnak [29, 44, 53, 54, 67], amely az ipsilateralis oldalon kevésbé kifejezett, mint a kontralateralis oldalon. Ez utóbbi műtéti típus elsősorban azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél eredményes, akiknél a rigor és a bradykinézia uralja a klinikai tüneteket. A thalamotomia elsődlegesen a tremor csillapítására szolgál [4, 5, 41, 49, 73, 76, 99]. A műtét a tremor megszűntetésével a kézírást, valamint a mindennapi tevékenységekhez szükséges kézhasználatot, kézügyességet javítja. Ha a műtét involválja a thalamus nucleus ventralis oralis posterior magcsoportját is, akkor a rigiditás oldásában [4, 41] és a dopaindukált dyskinézia esetén is hatásos lehet [4, 5, 49]. A kivitelezési idő vizsgálatát Parkinson-kóros betegeken eddig csak a klinikai tünetek, subsztitúciós kezelésre bekövetkező javulásának a követésére alkalmazták [19, 93, 111].