SYSTEMS CHEMISTRY. Mucsi Zoltán SERVIER

Átírás

1 SYSTEMS CEMISTY Mucsi Zoltán SEVIE

2 MLECULA EGIEEIG ewton egyenlet Szabályok, képletek Schrödinger egyenlet? Szabályok, képletek 2

3 apíron: Valóság: SL 3 SL 1 SL 3 B SL SL 3 B 1 SL 2 SL 3 SL B 1 2 SL 3 SL B 1 2 SL 3 SL B 1 2 SL 3 SL B 1 2 A SL 3 SL B SL 2 1 A 3 SL 1 A B SL 2 A

4 Kémiai eakció SYSTEMS CEMISTY eactant roduct Entalpia dekonvolució 2 ldószer Aromaticity Belső energia Amidicity Térbeli gátlás -kötés Carbonylicity lefinicity 4

5 Kvantitatív v KémiaK CJUGATICVICITY C 2 C Y 1 olefinicity C Y 1 iminicity S C Y 1 tiocarbonylicity 1 C Y C 1 3 aromaticity carbonyicity 2 amidicity 5

6 1 Z C 2 Z 2 Z C C (1) Z C ICS KJ. 2 (A) A Z C Z C EGYELŐ KJ. 2 (B) 0 % EGYEL 100 % B Z C = Z [conj%](a) = 0% = m 2 (A) + [conj%] 0 [conj%](b) = 100% = m 2 (B) + [conj%] 0 [conj%](1) = m 2 (1) + [conj%] 0 E (1) = [conj%](1) / m 1. eq 2. eq 3. eq 4. eq 6

7 conjugativicity 1 C carbonyicity C amidicity 1 S C thiocarbonylicity 1 C iminicity 1 C 2 C olefinicity 7

8 (1) + (2) I(1,2) (1) + (2) Conj. = ΣConj.[(i)] - ΣConj.[(j)] Termodinamikai: Conj. (E) ozitív = kedvező; negatív = nem kedvező kinetikai: Conj.[(i)] Kicsi érték= reaktív; magas = nem reaktív 8

9 1. Aromaticity a. Foszfol b. eterofoszfét 2. Amidicity a. Transamidiation b. Szelektivitás c. Biológiai példa 3. Carbonylicity a. eptidkapcsolás b. eaktivitás 4. lefinicity a. Keresztkapcsolások b. Indolreakció 5. Komplex megközelítések a. 1. példa b. AD, FAD c. enicillin

10 Aromaticitás/Antiaromaticit s/antiaromaticitás Aromaticity Az aromaticitás olyan mint a szépség, könnyű felismerni, de nehéz mérni. (. V.. Schleyer) Meghatározza a 1. molekulák stabilitását 2. reakcióutakat 3. aktiválási energiát 4. spetkroszkópiai tulajdonságokat π-(2d)aromaticitás (1920) antiaromaticitás (1965) 3D aromaticitás (1978) σ-aromaticitás (1979) [pl. Li klaszter], δ-aromaticitás (2004) [pl. Au klaszter], 10 1

11 Aromaticitás/Antiaromaticit s/antiaromaticitás mérések Aromaticity Illat alapú Illatos illetve büdös Geometria alapú referencia referencia antiaromás MA, Bird, BDST index Mágneses árnyékolás alapú uclear Independent Chemical Shift: ICS l. cbutadien [27-29] benzol [(-8)-(-9)] pirrol [(-12)-(-13)]? 11 11

12 AMATICITÁS Ciklikus delokalizáci ció Aromaticity ückel modell 6π elektron Degeneráció 4π elektron nem-aromás aromás nem-aromás antiaromás betöltetlen betöltött ε ASE ε ASE ε ASE ASE ε ASE 12

13 MÓDSZE: LIEÁIS AMATICITÁS S SKÁLA G3M2B3 1 AMÁS Studied reaction 2 2 (1) kj/mol eference reaction 2 2(2) kj/mol Aromaticity 2 = 2 (1) - 2 (2) kj/mol 2 ATIAMÁS 3 EM AMÁS (1) 2 (2) kj/mol 2 2 (1) kj/mol 2(2) kj/mol kj/mol kj/mol kj/mol 2 ( ) n ( ) n ( ) n ( ) n 2 2 (1) ( ) n [1] J. hys. Chem A. 2007, 111, ( ) n ( ) n 2 2 (2) ( ) n kj/mol 13

14 LIEÁIS AMATICITÁS S SKÁLA Aromaticity Y = aromaticitási paraméter (%) 100 % 0 % -100 % (1) 2 2 (2) 2 2 (1) 2 2 (2) 3 1 Illesztés (G3M2B3): Y = m. + b m = b = (1) 2 2 (2) = 2 (kj/mol) [1] J. hys. Chem A. 2007, 111,

15 Aromaticitás s skála Aromaticity % t-bu t-bu S S t-bu t-bu Mucsi, Z.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G. J. hys. Chem A. 2007, 111, Mucsi, Z.; Csizmadia, I. G. Cur. rg. Chem. 2008, 12, Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.; Viskolcz, B.; Csizmadia, I. G.; ovák, T.; Keglevich, G. Eur. J. rg. Chem. 2007, Mucsi, Z.; Viskolcz, B.; ermecz, I.; Csizmadia, I. G.; Keglevich, G. Tetrahedron 2008, 64, Mucsi, Z.; Keglevich, G. Eur. J. rg. Chem. 2007,

16 FSZFL ID Aromaticity aromás foszfol antiaromás? foszfol oxid Y '' Y r.t. Y Y '' or S 8 Y Z = or S Z Y Z Y 16

17 Aromaticity Tanulmányozott nyozott reakció eferencia reakció 2 [I] 2 [II] 2 aromaticitás Me Me Me Me % Me Me Me Me % 17

18 Aromaticity 6π Me 6π Me Me 4π Me 4π B Me 18

19 Y + =, S, 150 o C ETEFSZFÉT Y ekvatoriális Y 1A ISTABIL Y axiális Y 1B Aromaticity β-, TI-,, IMI- FSZF Á Y 3 A két konformer formában felírható négytagú heterofoszfét szerkezetek (1A és 1B) instabilak és gyűrűfelnyílásuk során stabil β-oxo, tio-, iminofoszforánokat (3) eredményeznek [2]. ETEFSZFETÁ Y Y Y 2A STABIL 2B 4 Telített változatuk, amelyek a Wittig reakció ismert intermedierei, ezzel ellentétben stabilnak tekinthetőek (2A and 2B) és analóg gyűrűfelnyílásban nem vesznek részt. [2] Current rg. Chem. 2004, 8,

20 ELEKTIKUS SZEKEZET Aromaticity Y Y 2 elektron a p z -n Y üres d xz ÁTFEDÉS a atom d xz és az Y atom p z pályája között Felmerül l a kérdk rdés, hogy miért van ilyen éles stabilitásbeli sbeli különbség g a p C 4 telített tett és s a telítettlen tettlen molekula közöttk tt. z p z C 3 Y 2 p z d xz 1 4π elektron tronrendszerrendszer ATIAMÁS Kvantumkémiai számításaink szerint az 1A és 1B szerkezetek instabilitását az antiaromaticitásukkal lehet magyarázni. [3] Eur. J. rg. Chem. 2007,

21 ATÁSZEKEZETEK instabil ETEFSZFÉT stabil ETEFSZFETÁ Aromaticity Y Y Y Y 1A-I 1A-II 2A-I 2A-II Y Y Y Y 1B-I 1B-II 2B-I 2B-II Konjugált 4π elektronrendszer Ciklobutadién-szerű határszerkezet incs konjugáció incs ciklobutadién-szerű határszerkezet ATIAMÁS 21 EM AMÁS 21 4

22 ATIAMATICITÁS Az aromaticitás mértékét a lineáris aromaticitási skálával mértük.[3] Az 1A szerkezet (ekvatoriális Y) nagyobb antiaromaticitással rendelkezik, mint az 1B szerkezet (axiális Y), ezekre inkább mint nem aromás vegyületekként tekinthetünk. Y 1A(Y,) Y 1B(Y,) 2 2 Y 2A(Y,) Y 2B(Y,) Aromaticity 1A(C 2,) 1B(C 2,) 2 2 2A(C 2,) = F, Cl, C és Y =,, S = 9 szerkeze ( 10%) (15%) ( 40%) ( 15%) 22 22

23 TEMDIAMI AMIKA ÉS KIETIKA KA Y Mechanism of the 1A 1B 3 transformation Y 1 4 Turnstile pseudorotation Y Y = F, Cl, C Y =,, S Y Y 1A 1B-TS 1B 3-TS 3 Antiaromaticitás csökken Aromaticity relative energy (kj/mol) TS 1A 1BTS 1B TS 1BTS 1A kj/mol kj/mol 3-12 kj/mol 1B 3TS χ torsion angle Y2 distance (A) kiind 3-5 kj/mol 23

24 ATIAMATICITÁS FELSZÍ ES Aromaticity Az 1A 1B 3 reakciósorozat antiaromaticitás felszíne ( = F and Y = ). A hajtóerő az antiaromás karakter csökkentése a reakció során. Aromaticitás felszín A 3 szerkezet egy aromás domboldalon fekszik, amely már nem értelmezhető. Az 1B szerkezet egy nem aromás, lapos völgyben helyezkedik el. Az 1(,F) antiaromaticitás % felszíne egy erős negatív lyukat mutat 24 az 1A pozíciójában. 24

25 Amidicity Stabilitás vizes oldatban (p = 7) 1 3 ~100 év 2 gyenge vagy erős konjugáció másodpercek percek = δ δ 25

26 Az Amiditás s kvantitatív v mérésem Amidicity MÉÉS: a delokalizáció megszűnik A [I] 2 1 B 3 SKÁLA (%): 2 ~stabilizációs energia 100 % 0 % [I] = kj mol -1 ~teljes konjugáció [I] = kj mol -1 nincs konjugáció B3LY/6-31G(d,p) [Amidicity %] = m 2 [I] + [Amidicity %] 0 26

27 róbavegy bavegyületek 1 Amidicity 2 2 DMF 93 % 95 % 97 % 101 % 100 % 97 % 82 % 58 % 87 % 95 % + gyűrűfeszültség 2 79 % 117 % 91 % 81 % M 122 % 90 % 13 % 27 ( ) n ( ) 2 [II] n n = 1 : kj mol -1 2 : kj mol -1 3 : kj mol [III] kj mol -1 27

28 róbavegy bavegyületek 2 Amidicity Aromás (6π) segítő Antiaromás (4π) versengő Konjugált 123 % 131 % 25 % 27 % versengő 2-30 % 53 % 89 % 88 % 61 % 57 % segítő 128 % 108 % 28 28

29 Amidicitás s skála Amidicity Amidity (%) 29

30 Amidicity M Amidity % Models with Models with Me ing size elative Amidity % 30

31 eaktivitás Amidicity eact (kj mol -1 ) eferences (1,2) Models (3-29) Amidity % Y = ( ) ( 2 = 0.884) + δ δ δ A TS-A δ 3 TS- 1 J 31

32 Transzamidálási si reakciók Amidicity Lágy acilezés - Szelektivitás l.: + + Amidity = Amidity(T) Amidity() Szabály: a a Amidity pozitív, akkor mehet a reakció, ha negatív akkor nem Aromaticity = Aromaticity (T) Aromaticity() 32

33 A 5 4 Amidicity LS C 3 = 4 5 +AG- AG bázis B D LS sav Termodinamikailag engedélyezett AG = actíváló csoport LS = Lewis sav 2 3 Termodinamikailag nem engedélyezett 33

34 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 1 Amidicity -I Amidity 93.4 % 96.8 % -II Amidity = 3.4 % Amidity 96.1 % % Amidity = 3.9 % 34

35 Amidicity -III Amidity Aromaticity % 99.4 % 100 % % % 2 -IV Amidity Aromaticity % % % 0.0 % 35

36 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 2 -V Amidity 59.0 % % Amidity = % Aromaticity 39.5 % 0.0 % 56.9 % 0.0 % Aromaticity = % -VI Amidity 46.6 % % Amidity = % Aromaticity 28.6 % 0.0 % 50.3 % 0.0 % Aromaticity = % -VII Amidity 44.9 % % Amidity = % Aromaticity2 x 20.6 % 2 x 0.0 % 2 x 50.3 % 2 x 0.0 % Aromaticity = % Amidicity 36

37 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 3 Amidicity -VIII Amidity % % Amidity = % Aromaticity 91.1 % 0.0 % 99.4 % 0.0 % Aromaticity = % -I Amidity % 46.6 % Amidity = % Aromaticity 91.1 % 50.3 % 99.4 % 28.6 % Aromaticity = % Amidity 81.7 % % Amidity = % Aromaticity % 0.0 % % 0.0 % Aromaticity = -3.2 %

38 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 4 Amidicity -I % 95.6 % DMF Amidity = -1.4 % II 49 incs reakció!! % % M 50 Amidity = % 38

39 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 5 -III % % Amidity = 38.5 % -IV % % Amidity = 79.7 % -V CF 3 S 2 CF 3 CF 3 S S % 1 MehS % % -VI Amidity = 71.5 % hme hme S 2 + S 2 + MeC % % Amidity = 38.0 % -VII % % % Amidity = % Amidicity 39

40 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 6 Amidicity -VIII 51 -I % 1 eqv. tbuc Me % 95.1 % 39.1 % 2 eqv. tbuc = CtBu, Cl 70.8 % Me 61 tbu % + tbu tbu + Me 70.8 % tbu % + tbu % % % tbu Amidity = 76.1 % % Amidity = % 40

41 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 7 Amidicity - a ( ) n AcCl ( ) n + n = 4, 6, 7 AlCl 3 A út n = 1 n = 2 n = 3 n = 4 ( ) n Amidity % % 85.8 % % % 48.5 % % % 86.1 % % % 72.7 % 30 n = % n = % n = % n = % % 83.1 % 47.5 % 53.0 % 71.3 % 75.6 % 69.6 % 76.5 % n = 5 B út 30 n = 1 65 n = 2 66 n = 3 67 n = % % 89.6 % 78.0 % % Amidity 47.9 % 56.3 % 72.5 % 48.5 % 41

42 Tanulmányozott nyozott transzamidálási si reakciók k 8 Amidicity -I 77 2 ame 97.0 % + 47 reverzibilis sav irreverzibilis % 71.9 % 42

43 Szelektivitás s 1 Amidicity -II (93.4 %) 81 Bz o C 2-4 óra Bz 82 (100.4 %) + 84 Bz + 86 Bz o C 2 + Bz Bz 0.2 eq. AlCl óra 27 (96.1 %) 83 (101.2 %) + 85 Bz + 87 Bz 43

44 Szelektivitás s 2 Amidicity -III o C 2-4 óra (93.4 %) (100.4 %) 91 (80.4 %) o C 0.2 eq. AlCl 3 15 óra (96.1 %) (101.2 %) 92 (82.2 %) 94 44

45 Biológiai példap Véralvadás Amidicity +4.1% STÁ 45

46 A Carbonylicity kvantitatív v mérésem Carbonylicity MÉÉS: a delokalizáció megszűnik SKÁLA (%): 2 ~stabilizációs energia 100 % 0 % ~teljes konjugáció nincs konjugáció B3LY/6-31G(d,p) [Carbonylicity%] = m 2 [A] + [Carbonylicity %] 0 46

47 Carbonylicity skála Carbonylicity [B] C 8 Cl 5 S C Carbonylicity (%) 47

48 eptidkapcsolás s (1) Carbonylicity % 55.6 % % 55.6 % Me + + Me +3.9 % % +1.2 % 54.4 % 55.6 % Aktiválás + + % 51.7 % % 55.6 % 48

49 eptidkapcsolás s (2) Carbonylicity Aktív észter % 44.3 % % % DCC c-ex c-ex C c-ex c-ex 51.7 % 38.7 % % % 49

50 eptidkapcsolás s (3) Carbonylicity Vegyes anhidrid i-bu MAJ DUCTS Cl 44.9 % i-bu + i-bu - Cl 51.7 % 29.8 % 57.0 % 55.6 % 56.6 % % 2 + C % + i-bu 57.0 % % MI DUCTS 50

51 B eptidkapcsolás s (4) 51.7 % 25.5 % 36.4 % 55.6 % % Carbonylicity % BTU % 51.7 % % +8.1 % 36.4 % % 51

52 enicillin szintézis zis Carbonylicity S 51.7 % c-ex C c-ex S 36.0 % c-ex % c-ex S 37.1 % S 51.7 % c-ex c-ex C S 36.0 % % c-ex - c-ex S 22.6 % 52

53 Laktámok és s Laktonok (Amidicity, Carbonylicity) Carbonylicity Gyűrűfelnyit felnyitás 2 ( ) n ( ) n 2 ( ) n ( ) n n = 1, 2, 3, 4 53

54 A lefinicity kvantitatív v mérésem lefinicity MÉÉS: a delokalizáció megszűnik SKÁLA (%): 2 ~stabilizációs energia 100 % 0 % ~teljes konjugáció nincs konjugáció B3LY/6-31G(d,p) [lefinicity%] = m 2 [A] + [lefinicity%] 0 55

55 lefinicity CJUGATIVE EFFECTS F MSUSTITUTED ETEE(Group 1) C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 F C B % 20.3% 31.1% 12.1% 19.6% (11.5%) (20.4%) (29.2%) (11.4%) (22.4%) C 2 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 Cl S Si Al % 11.9% 8.9% 8.8% 19.2% (4.4%) (10.3%) (7.4%) (10.4%) (20.4%) C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C S Si Me % 110.7% 100.0% -14.6% 49.0% 57.4% 29.7% -5.3% 27.3% (87.2%) (100.7%) (100.0%) (-10.0%) (46.0%) (47.2%) (27.8%) (-0.3%) (26.4%) C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 Me S % 7.1% 18.8% 9.0% 18.9% 1.7% 25.4% 19.1% 34.7% (15.5%) (10.1%) (19.6%) (11.6%) (19.5%) (5.1%) (24.8%) (19.4%) (32.4%) 56

56 lefinicity 57

57 lefinicity skála lefinicity [B] olefinicity (%) 58

58 eck kapcsolás s (lefinicity) lefinicity Br d(me 3 ) + 2 =, CMe 2, 2, Me -Br (1) (2) (3) olefinicity (2) (3) olefinicity CMe Me

59 Keresztkapcsolás s 2. lefinicity 1.4 % Me 3 Br +d(me 3 ) 2 d 17.3 % (1) (2) Br Me % Me 3 (3) d Me -Br 3 -d(me 3 ) % % % (4) (5) olefinicity (1) (3) (5) olefinicity ame Li x Si(Me) x iyama SiF x iyama Si(C 2 ) x iyama MgCl x Kumada ZnCl x egeshi SnMe x Stille B() x Suzuki 60

60 Indol reakció lefinicity -8.6% 40.9% olefinicity = (-8.64) = kj mol -1 (E) = 71.0 kj mol -1 61

61 1. Komplex példa CMLE 2B C 3TS 3 2A C C 4TS 4 5 2C C 2D 6TS 6 62

62 Szintek CMLE Szigma alapváz z képzk pződéshője ány C-C, C-, C-, -, C- i alapváz z képzk pződéshője + ány C=C, C=, C= ezonancia energia + 63

63 Szigma és i alapváz CMLE Kötéstípus (kj mol -1 ) Vegyület C-C 344 C C- 340 C C=C 271 C= C= 340 σ π Σ C

64 106.7 % EZACIA EEGIA (kj mol -1 ) 2A % +53 C 15.1 % CMLE % 92.3 % (27.5 %) 70.9 % % 70.5 % (21.0%) % % % (-46.5%) -38.8%

65 C 3TS 3 4TS 4 6TS = = Me = I = F

66 edox reaction in biochemistry CMLE 67

67 CMLE 68

68 CMLE 69

69 EICILLI CMLE SYSTEMS F CMETS 1. roper 3D-geometry (DESIG) 2. Internal ring strain (SIG) 3. Sensitive sensor (BAIT) 4. Acylation property (MTAL TL) 70

70 AMIDICITY F EICILLI CMLE 3 superactive active ME ACTIVE 71 inactive 71