Doktori tézisek. Dr. Böcskei Csaba. Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Átírás

1 Az asztma bronchiale kezelésének speciális kérdései: Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben, az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux Doktori tézisek Dr. Böcskei Csaba Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Dr. Böszörményi Nagy György kandidátus Dr. Horváth Ildikó MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Fónay Károly kandidátus Dr. Somoskövi Ákos MTA doktora Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Vastag Endre kandidátus Dr. Bártfai Zoltán PhD Dr. Fónay Károly kandidátus Budapest 2006.

2 1 BEVEZETÉS ÉS PROBLÉMA FELVETÉS Az asztma bronchiale az egyik leggyakrabban előforduló krónikus megbetegedés világszerte. Jelenleg megközelítőleg a népesség 5%-át érinti. Évente mintegy 15 millió esetben alakul ki rokkantság asztma bronchiale miatt, mely az összrokkantság 1%-a. A terápiában alkalmazott rövid hatású ß 2 -receptor agonisták (SABA) rendszeres, fenntartó kezelésként való alkalmazása kedvezőtlen mellékhatások kialakulásához vezethet. Így terelődött a figyelem a hosszú hatású ß 2 receptor agonisták felé. A ß 2 receptor agonistáknál a biztonságosság és a mellékhatások kérdése régi probléma. Ezzel kapcsolatban, sokszor óvatosságra intő tanulmányok jelentek meg. A hatékonyság és a biztonságosság meghatározása alapvető. A klinikumban lényeges kérdés, hogy a dózis növelésével hogyan változik a fő hatás, a bronchodilatatio, illetve a leglényegesebb mellékhatás a SeK + koncentráció, valamint az ezt kísérő kardiovaszkuláris paraméterek, hogyan módosulnak a kezelés alatt. Mindezekre vonatkozóan kevés adat állt rendelkezésünkre. A ß 2 -receptor agonisták nagy dózisok alkalmazása esetén ronthatják az alsó oesophagealis sphincter funkcióját, így refluxot provokálhatnak, vagy a már meglévő refluxot ronthatják. A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) a XX. század utolsó évtizedeiben egyre jelentősebb krónikus betegséggé vált. Az oesophagealis tünetek mellett, az egyre gyakrabban előforduló extraoesophagealis (atípusos) klinikai tünetek az életminőséget kifejezetten rontják. A krónikus száraz köhögés az egyik leggyakoribb GERD-el kapcsolatba hozható, atípusos tünet, mely az asztma szintén gyakori kísérője. Asztmás betegek csoportjában magas, de kifejezetten eltérő, 34-89% GERD prevalenciáról számolnak be. Ennek ellenére ritkán gondolnak asztmás beteg köhögése esetén, reflux lehetőségére, valamint sokszor vitatott a reflux szerepének a jelentősége. Krónikusan, szárazan köhögő asztmás betegek csoportjában nyitott kérdés, hogy a köhögés, a légúti obstrukció, a fulladásos roham, tisztán asztma szimptóma, vagy reflux indukálta GERD manifesztáció? 2 CÉLKITŰZÉSEK Klinikai munkám során, sok, gyakori rohamoldó szerre szoruló, valamint köhögő, rosszul kontrollált asztmás beteggel találkoztam. Ezért dolgozatom az asztma bronchiale kezelésének két speciális kérdését érinti: 2.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. Arra kerestük a választ, hogy az egyedi, gyors hatással is rendelkező hosszú hatású ß 2 - receptor agonista (LABA) formoterol (Oxis ) rohamoldó szerként van-e olyan hatásos és biztonságos, mint a hagyományosan használt rövid hatású ß 2 -agonista, salbutamol (Ventolin )? 1

3 Turbuhaleren keresztül inhalált formoterol (Oxis ) és pmdi-n keresztül inhalált salbutamol (Ventolin ) között meghatározni: 1. a relatív lokális dózis hatást (max. FEV 1 ) 2. a relatív szisztémás dózis hatást (min. SeK + ) 3. a relatív terápiás indexet, mely a relatív lokális dózis hatás (max. FEV 1 ) és a relatív szisztémás dózis hatás (min. SeK + ) hányadosaként lett meghatározva, mivel egy gyógyszer terápiás indexe úgy határozható meg, mint a kívánt és nem kívánt hatások erőssége közötti arány. 2.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség Krónikusan, szárazan köhögő asztmás betegek csoportjában, a társbetegség korrekt kezelése milyen hatással van az asztma kimeneti végpontokra, változik-e az asztmás gyógyszer igény? 3 MEGVÁLASZOLANDÓ KÉRDÉSEK 3.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. 1. Dózis függő-e a. a lokális, bronchodilatátor hatás a formoterol 4,5µg - 54 µg, illetve a salbutamol 200 µg µg tartományban? b. a szisztémás SeK + csökkentő hatás a formoterol 4,5 µg -54 µg, illetve a salbutamol 200 µg µg tartományban 2. Kardiovaszkuláris paraméterekben (pulzus, vérnyomás, EKG, QTc) mért változások a normál tartományon belül vannak-e? 3. Az inhalált formoterol (Oxis ) Turbuhalernek, vagy a pmdi-n keresztül inhalált salbutamolnak (Ventolin ) kedvezőbb az aránya a lokális és a szisztémás hatás között? 3.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség 1. Állhat-e a GERD az antiasztmatikumokkal kezelt asztmás betegek krónikus köhögésének hátterében? 2. Van-e időbeli egybeesés a reflux és a köhögés között? Ezen belül a.) kivált-e a reflux köhögést? b.) kivált-e a köhögés refluxot? 3. Szimultán antireflux és antiasztmatikus kezelés javítja e a.) a légzésfunkciós paramétereket? b.) az asztma tüneti pontokat? 2

4 4. Csökkenti e a bevezetett antireflux kezelés az antiasztmatikus gyógyszer igényt? a.) rövid hatású ß 2 -agonista igényt? b.) lokális szteroid igényt? 4 BETEGEK és MÓDSZEREK 4.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. Egy gyógyszer terápiás indexe úgy határozható meg, mint a kívánt és nem kívánt hatások erőssége közötti arány, mely a terápiás ablak jeleként, vagy az általános használhatóság mértékeként szolgálhat. A jelenlegi vizsgálatban stabil asztmás betegeken, az inhalált formoterol és salbutamol lokális és szisztémás hatás nagysága közti összefüggés meghatározása, azaz a hatékonyság és a biztonságosság közti arány értékelése történt Beteganyag Olyan asztmás betegeket vontunk be, akiknek szérum kálium koncentrációja normális volt, és anamnézisükben klinikailag releváns szívbetegség, EKG rendellenesség, vagy hypertónia nem szerepelt. Az alkalmasság a fizikális vizsgálaton, a vitális jeleken és a standard klinikai laboratóriumi vizsgálatokon alapult. Az asztmát az Amerikai Mellkasi Társaság irányelvei alapján diagnosztizáltuk. A beteg csak akkor kerülhetett bevonásra, ha fokozatos dózis-hatást (legalább 15% reverzibilitást) mutatott pmdi-n keresztül inhalált vagy µg salbutamolra. A kiindulási FEV 1 variabilitás nem lehetett több mint ±12% a bevonási vizit és a vizsgálati napok során. Továbbá a kiindulási FEV 1 a vizsgálati napok között, nem növekedhetett 15%-nál többet. 29 beteget randomizáltunk, hat kezelési periódusra. Egy betegnél, az első kezelést követően félbeszakítottuk a vizsgálatot, mivel a FEV 1 re vonatkozó alap kritériumok nem teljesültek, ezt a beteget a statisztikai analízisből is kizártuk. A 28 asztmás beteg, aki befejezte a vizsgálatot, mind kaukázusi, nemdohányzó (három volt-dohányos) volt. Átlagéletkor 43 (tartomány 20-64) év, átlagsúly 72kg (tartomány 49-91), átlag kiindulási FEV 1 a beválasztáskor 2,08 L (tartomány 1,46 2,90) volt, mely a normál, előirt érték 69%-a (tartomány 49 93%). Salbutamol inhalációt követő reverzibilitás 16-82% volt. A 100 µg salbutamolra jelentkező reverzibilitáshoz képest, minden beteg további, legalább 50%-os reverzibilitást mutatott 200, vagy 400 µg kumulatív salbutamol dózisra. A 28 beteg közül 24 részesült fenntartó asztma terápiában: 18 beteg bronchodilatátor és 18 (nem szükségszerűen ugyanazon betegek) kortikoszteroid kezelést kapott. 3

5 4.1.2 Vizsgálati terv A vizsgálatot úgy terveztük, hogy értékelhessük a formoterol dózis-hatását, mind a bronchodilatációra, mind a szérum kálium szupresszióra vonatkozóan. A betegeknél a kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálat során a három egyszeri (4,5; 18 és 54 µg) formoterol fumarate dihydrate (Oxis ) dózist, Turbuhaleren keresztül, valamint két egyszeri (200 és 1800 µg) salbutamol (Ventolin ) dózist, pmdi-n keresztül és placebót alkalmaztunk. A kimosási periódus két egymást követő kezelés között, legkevesebb 48 óra volt. A vizsgálati hipotézisünk az volt, hogy minden aktív kezelésnek lesz bronchodilatátor hatása és legalább a 18 és az 54 µg formoterolnak valmint az 1800 µg salbutamolnak lesz szérum kálium csökkenést okozó hatása. A Turbuhaleren és a pmdi-i keresztüli belégzési áramlási sebességet módosított Vitalograph MDI- Compact spirométer segítségével monitoroztuk. Fizikai megterhelés és koffein, valamint alkohol tartalmú ital fogyasztása a vizsgálati napokon és az azt megelőző napon tilos volt. Könnyű reggelit és ebédet engedélyeztünk a vizsgálati napokon, a gyógyszer alkalmazása előtt és 4 órával utána. Víz fogyasztását ad libitum engedélyeztük. Az első kezelés előtti 10. naptól, naponta minimum kétszer 100 µg salbutamol pmdi-n keresztüli rendszeres inhalációt írtunk elő. Ezáltal a vizsgálati gyógyszerek klinikailag megfelelő fokú toleranciája volt biztosítható. Minden más rendszeres kezelés változatlan formában folyt a vizsgálat alatt. Az utánkövetési vizit, az utolsó kezelést követő 2 héten belül történt. A FEV 1 et és a SeK + szintet 15 perccel a kezelés előtt és 0,5; 1; 1,5; 2; 3 és 4 órával a kezelés után határoztuk meg. A FEV 1 mérés ülve, egyenes tartásban történt Vitalograph Alpha spirométer (Vitalograph Ltd., UK.) segítségével, az Amerikai Mellkasi Társaság standard meghatározása szerint. A vénás vér vétele katéter behelyezést követően véralvadás gátlót nem tartalmazó csőbe történt. A vér koagulációját követően a szérumot 1400 x g (9,81m/s)- s centrifugálás során választottuk szét, és -20 C-on tároltuk. A SeK + koncentráció méréséhez ion-szelektív elektródát használtunk. A pulzus és a vérnyomás ellenőrzése a -15. percben, valamint a + 0,5.; 1.; 1,5.; 2.; 3.; 4.;. és 8. órában történt, standard módszerrel. A QT c - t (szív frekvencia szerint korrigált QT távolság) 12 csatornás EKG-val a -15. percben és a 8. órában rögzítettük. A mellékhatásokra vonatkozó információkat standard kérdés segítségével gyűjtöttük: Volt - e bármilyen egészségügyi problémája a legutolsó vizit, vagy a legutolsó kérdezés óta?. A maximális hatások (FEV 1, pulzus és szisztolés vérnyomás maximumok, valamint a szérum kálium koncentráció és diasztolés vérnyomás minimumok) a gyógyszer adását követő 4 órában külön kerültek rögzítésre és statisztikai analízisre. 4

6 4.1.3 Adat elemzés A maximális és minimális értékek elemzése A variancia analízis magába foglalja a beteget, a kezelési időtartamot és a kezelési módot, mint tényezőt, valamint a FEV 1, a pulzus, a szisztémás vérnyomás maximumát, továbbá a szérum K + - koncentráció és a diasztolés vérnyomás minimumát, mint változót. Ha az egyedi szérum K + - koncentrációra vonatkozó adatok hiányoztak, az egyéb kezelésekben részesülő betegek adatainak középértékeit használtuk. Többszörös regressziós analízist alkalmaztunk a FEV 1 értékek elemzésére és additív modellt a szisztémás hatás maximumának értékelésére. A kezelés átlag értékeit páronként hasonlítottuk össze A formoterol és a salbutamol relatív terápiás indexének meghatározása Vizsgálati hipotézisünk alapján, a formoterol és a salbutamol hatásmódja hasonló, azaz a dózis logaritmusa és a hatás közötti összefüggés hasonló. Ebben az esetben a hasonlóság azt jelenti, hogy a salbutamol log dózis-hatás görbe, gyakorlatilag azonossá válik a formoterol hasonló log dózis-hatás görbéjével, amennyiben a görbét vízszintes irányban eltoljuk. Ha a log dózis-hatás szigmoid modelljét használjuk, a formoterol és a salbutamol hatása közötti különbség megmagyarázható a hatásosság különbségével. Azon a dózis tartományon belül, amely a maximális 20-80%-át foglalja magában, a szigmoid modell jól közelíthető lineáris függvénnyel. Ennek megfelelően lineáris összefüggést használtunk a log dózis-hatás kapcsolatának jellemzésére azon adatok esetében, melyek feltételezhetően ebbe a lineáris tartományba estek. Szigmoid görbe illesztést alkalmaztunk, amikor az adatok a log dózis-hatás görbe lineáris szakaszán kívül voltak. Kétváltozós nem-lineáris kevert modellt alkalmaztunk a formoterol és a salbutamol közötti relatív dózis - hatás és relatív terápiás index meghatározására a minimális szérum kálium és maximális FEV 1 értékek figyelembe vételével. A kísérleti adatokhoz illesztett modellt, mind a variancia analízisből nyert FEV 1 átlagos maximum értékeinek, mind az átlagos minimum szérum K + - koncentráció értékeinek esetében grafikusan ábrázoltuk. 5

7 4.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség Beteganyag 126 krónikusan (folyamatos köhögés legalább három hónapig), szárazan köhögő, perzisztáló enyhe, vagy középsúlyos asztmás beteget (49 férfi, 77 nő, átlagéletkor: 41,3; tartomány: év) vontunk be a vizsgálatba. Az asztma diagnózisát az Amerikai Mellkasi Társaság irányelvei alapján legalább 12 hónappal a vizsgálatba való bevonás előtt határoztuk meg. Fenntartó kezelésük az ATS, az Európai Tüdőgyógyász Társaság, és a Magyar Tüdőgyógyász Társaság útmutatói alapján került beállításra. A betegek kis, vagy közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesültek, szükség esetén hosszú hatású inhalációs β 2 -agonista szerrel kiegészítve. Rohamoldószerként rövid hatású inhalációs β 2 -agonistát használtak. A vizsgálatba való bevonás előtti 6 hétben, a fenntartó terápiában változás nem történt. Azon asztmás betegek, akiknek a ph-metriájuk negatív eredményt mutatott (nem lehetett patológiás savas refluxot kimutatni), kerültek a kontroll csoportba (n=26) Vizsgálati terv A 0. vizitnél (szűrő vizsgálatnál) anamnézis felvétel, fizikális vizsgálat, valamint az asztma és a GERD tünetek értékelése történt. Azon betegek, akik megfeleltek a bevonási kritériumoknak, bekerültek a vizsgálatba, és betegnaplóval láttuk el őket, hogy rögzítsék az inhalált rövidhatású β 2 -agonista használatot, és 14 nap múlva az 1. vizitre jelentkezzenek. Az 1. vizit során FEV 1 és PEF mérés történt, a tüneti pontokat értékeltük, a betegek egy GERD kérdőívet töltöttek ki. Amennyiben a betegnek nem voltak típusos GERD tünetei, 24 órás oesophagealis ph monitorozást végeztünk. Azon betegeknél, akiknél típusos GERD tüneteket észleltünk, terápiás tesztként PPI kezelést indítottunk az 1. vizitnél. Akiknek csak atípusos tüneteik voltak, 24 órás ph monitorozást végeztünk, és ennek eredményétől függően, a következő napon vagy a GERD, vagy a KONTROLL csoportba lettek bevonva. A GERD csoportba került összes beteg PPI terápiában részesült (esomeprazole 40mg/nap per os) három hónapon keresztül, és változatlan fenntartó antiasztmatikus kezelés mellett rendeltük a betegeket vissza. A 2. viziten (a nap között) légzésfunkciós kontroll és a GERD kérdőív, tüneti pontok újraértékelése történt. Megkértük a betegeket, hogy a fenntartó gyógyszerelésükön továbbra se változtassanak, és rögzítve a rövid hatású β 2 -agonista igényt, két hét múlva jelentkezzenek. A 3. viziten, amennyiben a beteg nem igényelt rohamoldószert ezen időszakban, felkértük, hogy a lokális kortikoszteroid adagját csökkentse felére, és az esomeprazolet változatlan dózisban további három hónapon át, folytassa. A 4. vizitre (utánkövetési vizit), ezután került sor. 6

8 4.2.3 Vizsgálatok Légzésfunkció A FEV 1 és PEF mérés elektronikus spirométer segítségével történt (Medicor MS-11; Budapest, Magyarország). Az egymást követő három mérés közül a legjobbat fogadtuk el az értékeléshez. A FEV 1 és PEF értékeket, a beteg magasságának és korának megfelelő normál (kell) értékeinek százalékában adtuk meg, az Európai Szén- és Acélközösség referencia értékei szerint órás ambulanter ph monitorozás A nyelőcső ph folyamatos monitorozását, (mialatt a köhögési és reflux események rögzítésre kerültek) Digitrapper ph mérővel végeztük (típus: Digitrapper MD, gyártó: Synectics Medical AB, Stockholm, Svédország) antimon nasooesophagealis elektróda (katéter típus: Medtronic Zinetics 24M Internal Reference, gyártó: Medtronic Functional Diagnostics A/S, Skovlude, Dánia) segítségével, melynek érzékelőjét az alsó oesophagealis sphincter felett 5cm-el rögzítettük. Az értékelt paraméterek a következők voltak: - reflux epizódok száma; - 5 percnél hosszabb reflux epizódok száma; - leghosszabb reflux epizód; - ph 4 alatti teljes és fekvőhelyzeti részidő; - De Meester score. - a savi reflux és a köhögés közötti időbeli kapcsolat Gyógyszeres kezelés Per os, napi egyszeri, emelt dózisú protonpumpa inhibítor, PPI 40 mg esomeprazole kezelést alkalmaztunk, terápiás tesztként, típusos tünetek (gyomorégés, savas felböfögés) előfordulása esetén, valamint, a csak atípusos tünetekkel jelentkező, ph monitorozással diagnosztizált GERD betegeknél Statisztikai analízis Adatainkat az átlag és a standard hiba feltüntetésével adtuk meg ( x ± SE). Az egyes betegségcsoportok közötti különbségek, illetve a gyógyszeres kezelés értékelésére, egymintás és kétmintás t-próbát végeztünk, a p<0,05 értéket fogadtuk el szignifikánsnak. A savas reflux és a köhögés közti időbeli összefüggés bizonyítására, az arányok analizálására Z-tesztet használtunk. 7

9 5 EREDMÉNYEK 5.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. Minden kezelés jól tolerálható volt. Súlyos mellékhatást nem észleltünk. Enyhe, átmeneti izomremegést 2 beteg jelzett (egyik beteg F54, a másik S1800 után). Az EKG-k normálisak voltak; mindenkinek sinus ritmusa volt. Két betegnél, a kezelést követő 8 órás kontrollnál extrasystolékat észleltünk, melyek a kezelés előtt nem voltak észlelhetők (egyik betegnél az F4,5 és S200, a másik betegnél az S1800 után). Az ezt következő viziteken, ezeknél a betegeknél is normál EKG görbét rögzítettünk Maximális hatás adatainak és analízisének leírása A vizsgálati napokon a gyógyszer alkalmazása előtti átlag kiindulási FEV 1 2,12 L (tartomány:2,09-2,14), az átlag szérum K + koncentráció 4,31 mmol/l (tartomány:4,27-4,34) volt. Formoterol és salbutamol inhalációt követő bronchodilatáció (átlag FEV 1 értékek a tervezett mérési, értékelési időkben) látható a 1. ábrán. A gyógyszer alkalmazása előtti FEV 1 abszolút növekedése átlagosan 0,33 L volt placebo után, 0,66-0,82 L formoterol után, és 0,48-0,71 L salbutamol után. A FEV 1 maximum, láthatóan az adagolást követő 4 órán belül kialakult. Statisztikailag szignifikánsan magasabb maximum értékek voltak az aktív kezeléseket követően, mint placebo után: 13%-al F4,5; 17%-al F18; 20%-al F54; valamint, 7%-al S200; és 15%-al S1800 után. Statisztikailag szignifikánsan magasabb maximum volt látható F54 után (6%-al), összehasonlítva az F4,5 utánival, valamint az S1800 után (9%-al), összehasonlítva az S200 utánival. Ez azt mutatja, hogy a bronchodilatáció dózis függő a tanulmányozott tartományban mindkét szer esetén. A formoterol összes, alkalmazott dózisa utáni maximum, statisztikailag szignifikánsan magasabb volt, mint az S200 utáni érték. Az F54 utáni maximum szintén szignifikánsan magasabb érték volt, mint az S1800 után mért. Az átlag FEV 1 értékeket az idő függvényében az 1. Táblázatábrán, az átlag FEV 1 maximum értékeket, pedig az 1. Táblázatban tüntettük fel. 8

10 1. ábra Átlag FEV 1 értékek a beütemezett értékelési időpontokban placebo, formoterol (F) 4,5; 18; és 54 µg után, valamint 200 és 1800 µg salbutamol (S) után. 2. ábra Átlag szérum kálium koncentrációk a tervezett értékelési időpontokban, placebo, formoterol (F) 4,5; 18; és 54 µg után, valamint 200 és 1800 µg salbutamol (S) után. A szérum kálium koncentráció, mind formoterol, mind salbutamol alkalmazása után csökkent (az átlag koncentrációk a tervezett értékelési időpontokban a 2. ábrán láthatók). A koncentráció minimum, jól láthatóan 4 órán belül kialakult. Statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb érték volt 18 µg formoterol után (-0,29 mmol/l) és 54 µg után (-0,61 mmol/l), valamint 1800 µg salbutamol után (-0,30 mmol/l), mint a 9

11 placebo adást követően, azonban 4,5 µg formoterol után (-0,04 mmol/l), és 200 µg salbutamol után (-0,07 mmol/l) nem csökkent szignifikánsan. A szérum kálium referencia tartomány (3,5-5,0 mmol/l) alatt, több individuális értéket észleltünk, szignifikánsan alacsonyabb minimumokkal F54 után, összehasonlítva az F18 utáni értékekkel (-0,32 mmol/l), és az S1800 után, összehasonlítva az S200 utániakkal (- 0,23 mmol/l), mutatva, hogy a szérum kálium szupresszió szintén dózis függő volt a vizsgált dózis határok között. Az átlag SeK + koncentráció minimum értékeket az 1. Táblázatban tüntettük fel. 1. Táblázat: Átlag maximum vagy minimum értékek a következők voltak: Kezelés FEV 1max L SeK + min mmol/l Pulzus max ütés/perc Placebo 2,45 4,07 79,8 Formoterol Turbuhaler 4,5µg 2,78 4,03 83 Formoterol Turbuhaler 18µg 2,85 3,78 83,2 Formoterol Turbuhaler 54µg 2,94 3,46 90,5 Salbtamol pmdi 200µg 2,60 4,00 80,1 Salbtamol pmdi 1800µg 2,83 3,77 87,1 A kardiovaszkuláris változók gyógyszer alkalmazása előtti átlag kiindulási értékei a következők voltak: 71-75/min (pulzus), Hgmm (systoles vérnyomás), Hgmm (dyastoles vérnyomás) és ms (QT c ). A maximális hatást, az adagolást követő 4 órán belül elértük (nem ábrázoltuk). A maximális pulzus statisztikailag szignifikánsan magasabb volt F54 (+10,7 ütés/perc) és S1800 (+7,3 ütés/perc) alkalmazása után, mint placebo esetén, de a többi formoterol és salbutamol dózisoknál nem volt szignifikáns a különbség placebohoz képest. A systoles vérnyomás nem növekedett, inkább váratlanul csökkent az adagolást követő 4 órás intervallumban mindkét szer esetén (nem ábrázoltuk). A minimális dyastoles vérnyomás statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt S1800 után (-4,9 Hgmm), mint placebo után, de a többi formoterol és salbutamol adag során nem. Az átlag QTc a 8. órában statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt F54 (+17,5 ms) után, placebohoz képest, de a többi formoterol és salbutamol adag alkalmazása után nem A formoterol és a salbutamol relatív terápiás indexének értékelése Az u.n. log-lineáris megközelítést használtunk a hörgőtágító hatás leírására. Megközelítőleg log-lineáris kapcsolat volt látható az inhalált formoterol dózisok és a FEV 1 növekedési maximumok között. Az inhalált salbutamol dózisok és a FEV 1 maximumok közötti egyező összefüggés, a formoterollal való hasonlóságra utal (3. ábra két párhuzamos vonala a FEV 1 névekedési maximumok log dózis-hatás görbéi). Párhuzamos egyenes vonalak nem voltak alkalmasak a formoterol és a salbutamol 10

12 szérum káliumion koncentrációt csökkentő hatásának ábrázolásához (a 4,5 µg formoterol és a 200 µg salbutamol hatása, csak kis mértékben különbözött a placebóétól, a szérum kálium csökkenés a dózis-hatás görbe kezdeti lapos részére került). Ez esetben az ú.n. szigmoid megközelítés azonban sokkal alkalmasabb volt a szérum kálium koncentráció csökkenés (szisztémásan mediált hatás) leírásához. Az illesztett kombinált modell látható a 3. ábrán, ahol a variancia analízis alapján kapott maximális FEV 1 növekedési értékek átlagait és a minimális szérum kálium koncentrációk átlagait tüntettük fel a log dózis-hatás görbéken. A modell az átlagok jó megközelítését szolgáltatja, és ezért használható a relatív dózis hatás (két szer közötti azonos hatást kiváltó dózisok közötti különbség) azaz a relatív lokális dózis hatás (max FEV 1 ); és a relatív szisztémás dózis hatás (min SeK + ) és a relatív terápiás index értékeléséhez mely a relatív lokális dózis hatás (max FEV 1 ) és a relatív szisztémás dózis hatás (min SeK + ) hányadosaként lett meghatározva. A becsült relatív dózishatások a modellben, úgy voltak feltüntethetők, mint a Turbuhaleren keresztül inhalált 9 µg formoterolnak megfelelő pmdi-n át inhalált salbutamol dózisa. Mindezek alapján a formoterol 88-szor olyan hatásos, mint a salbutamol, a szérum kálium szupresszió vonatkozásában, és 215-ször olyan hatásos a FEV 1 növekedést illetően. A relatív terápiás index ezért 2,5-nek értékelhető a formoterol előnyére (95%- os konfidencia tartomány:0,9-6,5). Az értékelés megbízhatósági határa 1, így a két szer közötti különbség a farmakokinetikai szelektivitást illetően, statisztikailag nem volt szignifikáns. 3. ábra A dózis-hatás közötti összefüggés leírására a FEV 1 növekedési értékek átlagát és a min. szérum K + - koncentrációk átlagát tüntettük fel. A szaggatott vonal jelzi azt a salbutamol dózist, amely 9 µg (kijuttatott dózis) formoterolnak felel meg. Az X- tengellyel párhuzamos folyamatos vonal a 95% konfidencia tartományt mutatja. Jelezzük, hogy a placebóval összehasonlított max. FEV 1 érték növekedését tüntettük fel a dózis függvényében a különbségek helyett, melynek oka az, hogy logaritmikusan transzformált adatokat használtunk a statisztikai értékelésnél. 11

13 5.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség GERD előfordulása, krónikusan köhögő asztmás betegek csoportjában A 126 beválasztott beteg közül csak légúti tünet 89 betegnél fordult elő, míg a másik 37 esetben, mind légúti, mind gasztrointesztinális tünet fennállt. A vizsgálat során 94 esetben igazolódott a GERD, ezek közül 31 esetben a diagnózis, a típusos GERD tüneteken, valamint a tünetek, terápiás tesztre történő megszűnésén alapultak, míg a csak atípusos tüneteket mutató betegcsoportban a ph monitorozás eredménye 63 esetben igazolta a refluxot (2. Táblázat). Elhízás, mint a GERD ismert rizikófaktora, 66 betegnél fordult elő (átlag BMI: 37,2). 2. Táblázat 24 órás ph monitorozás eredménye Betegszám n=89 GERD-pozitív ph monitorozás n=63 Értékelt paraméterek Átlag Reflux epizódok száma 287/24h 5 percnél hosszabb reflux epizódok száma 8,9/24h Leghosszabb reflux epizód 21,57 min Teljes ph 4 alatti részidő 18,30% Fekvő helyzeti ph 4 alatti részidő 19,70% De Meester score 84,63 ± 18, A reflux epizódok és a köhögés közötti kapcsolat Elemeztük a savas reflux és a köhögés közötti időbeli kapcsolatot (3. Táblázat). A ph monitorozás során, a 24 órás ph görbe mellett, a köhögési események is rögzítésre kerültek. 627 köhögési esemény közül 403 esetben (az összes köhögési epizódok 64%- ában), szignifikáns kapcsolat volt kimutatható a köhögés és a savas reflux között (p<0,0001). A reflux események, ezen 403 esemény közül 367 esetben (91%) előzték meg a köhögést, míg a köhögés ezen 403 reflux esemény közül, csak 36 esetben (9%) előzte meg a refluxot. Az események sorrendje stabil volt a különböző betegek esetén: a 63 beteg közül 57-nél a reflux események döntően elsőként fordultak elő, és a köhögés közvetlenül követte jelentkezésüket. 12

14 3. Táblázat Savas reflux és a köhögés közötti időbeli kapcsolat Esemény Eset p-érték Köhögések száma a ph monitorozás során Köhögés és a savas reflux közötti kapcsolat 403/627 (64%) 63 <0,0001 Reflux megelőzi a köhögést 367/403 (91%) 57 <0,0001 Köhögés megelőzi a refluxot 36/403 (9%) 6 Meghatározás Reflux esemény: Refluxszal társult köhögés: Reflux függő köhögés: Köhögés függő reflux: -ph<4 > 12 sec 1 vagy több reflux esemény a köhögést megelőző 5 perces időintervallumban, vagy a köhögéssel egyidejűleg ph<4 a teljes idő>=4%, valamint antireflux terápiára a köhögés javulása -köhögési események a refluxot megelőző 5 perces idő intervallumban A savas reflux és a köhögés közti időbeli összefüggés bizonyítására, és az arányok analizálására alkalmazott Z-teszt szignifikanciát igazolt A GERD kezelésének hatása az asztmára Minden beteg, akinél GERD is diagnosztizálható volt (akár pozitív terápiás teszttel, akár ph monitorozással) (n=94), esomeprazole kezelésben részesült. Mellékhatást a vizsgálati periódusban nem észleltünk. A 3 hónapos esomeprazole kezelést követően, nemcsak a GERD és az asztma tünetei csökkentek, enyhültek, hanem minden más meghatározott asztma kimeneti fokmérő egyértelmű, szignifikáns javulást mutatott: FEV 1 és PEF értékek (4. Táblázat), rohamszer alkalmazási igény (5. Táblázat). A kontroll csoportban (krónikusan köhögő asztmás betegek, GERD nélkül), nem volt érdemi változás sem a tüneti pontokat illetően, sem a FEV 1 és PEF értékek vonatkozásában az 1. és 2. vizit között (4. Táblázat). Amennyiben az 1. és 2. vizit során megmért változásokat, a GERD+asztmás és a kontroll csoport között hasonlítottuk össze, szignifikáns különbség volt megfigyelhető a változásokat illetően a két csoport között mind a FEV 1 (p<0,0001), mind a PEF (p<0,0001) vonatkozásában (4. Táblázat). A kezelés előtti és utáni tüneti pontok gyakorisági megoszlása, szignifikáns különbséget mutatott a GERD+asztmás betegek esetében, vagyis, határozott tüneti pont javulás, csökkenés volt kimutatható (4. ábra), míg a kontroll (csak asztmás) csoportban érdemi változás nem volt (4. Táblázat). A három hónapos PPI terápiát követően a rohamoldó szer használatának száma (a 2. és 3. vizit közötti két hetes megfigyelési időszakban) a GERD betegeket tartalmazó csoportban, szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kiindulási, kezelés előtti (0. és 1. vizit közötti) két hetes megfigyelési időszakban (p<0,001). A kontroll csoportban nem volt megállapítható ilyen különbség. A három hónapos PPI terápiát követő két hetes megfigyelési időszakban (2. és 3. Vizit között) 39 GERD beteg egyáltalán nem igényelt rohamoldó szert (5. Táblázat). Ezeknél a betegeknél, az inhalációs 13

15 kortikoszteroid dózisát meg lehetett felezni. Újabb három hónapos PPI kezelést követően a betegeket újra értékeltük. Az asztmás tüneteket és a légzésfunkciót illetően csak egy betegnél észleltünk rosszabbodást, míg a többiek stabil állapotban maradtak a per os PPI és csökkentett dózisú lokális kortikoszteroid terápia mellett. 4. Táblázat: Légzésfunkciós paraméterek és tüneti pontok a PPI terápia megkezdése előtt és tizenkét hetes kezelést követően Kezelés előtt Kezelés után p-érték n GERD-es asztmások 94 FEV 1 % 79,21 ± 0,63 82,92 ± 0,62 p<0,001 PEF % 73,70 ± 0,88 78,42 ± 0,77 p<0,001 Tüneti pont (tartomány: 0-10 pont) 6,46 ± 0,18 2,00 ± 0,14 Kontroll csoport (Nem GERD-es asztmások) 26 FEV 1 % 80,10 ± 0,80 79,82 ± 0,87 NS PEF % 78,65 ± 0,88 78,03 ± 0,90 NS Tüneti pont 5,88 ± 0,24 5,57 ± 0,21 A FEV 1 változások különbsége a GERD-es asztmások és a Kontroll csoport között p<0,0001 A PEF változások különbsége a GERD-es asztmások és a Kontroll csoport között p<0,0001 Az adatokat az átlag és standard hiba feltüntetésével adtuk meg ( x ± SE). NS= nem szignifikáns 5. Táblázat A lokális, rövid hatású, ß 2 -agonista igény a GERD-es asztmás és a kontroll csoportban, a PPI terápia előtti, és a három hónapos kezelést követő, kéthetes megfigyelési időszakban Kezelés előtti kéthetes időszak Alkalmazás száma Kezelést igénylő betegek Kezelés utáni kéthetes időszak Alkalmazás száma Kezelést igénylő betegek p-érték Átlag SD n % Átlag SD n % GERD-es asztmások 20,24 ± 1, ,56 ± 0, P<0, Kontroll csoport 19,07 ± 1, ,46 ± 1, NS 26 A változások különbsége a GERDes asztmás és a kontroll csoport között P<0,0001 Az adatokat az átlag és standard hiba feltüntetésével adtuk meg ( x ± SE). NS= nem szignifikáns n 14

16 4. ábra A GERD csoportban a tüneti pontok megoszlása a kezelés előtt és után 6 KÖVETKEZTETÉSEK 6.1 Az inhalált formoterol és salbutamol közötti relatív terápiás index asztmás betegekben. A formoterol (Oxis) Turbuhaleren keresztüli 4,5-54 µg dózisa és a salbutamol (Ventolin) pmdi-n keresztüli µg dózisa közötti átlag relatív terápiás index 2,5-nek bizonyult a formoterol előnyére; vagyis a formoterol (Oxis) Turbuhaler lokális és szisztémás hatása közötti arány sokkal kedvezőbb, mint a salbutamol pmdi-é. Ezen eredmény klinikai jelentősége az, hogy az inhalált formoterol szisztémás mellékhatása kevésbé kifejezett, mint az equieffektív dózisú inhalált salbutamolé. A gyógyszereket a betegek jól tolerálták. Mind a formoterol, mind a salbutamol lokális és szisztémás hatása dózis-függő volt. 6.2 Az asztma bronchiale és a gastrooesophagealis reflux betegség A vizsgálatunk azt igazolta, hogy perzisztáló, enyhe, vagy középsúlyos, krónikusan köhögő asztmás betegek esetében, amennyiben típusos rerfux tüneteik nincsenek, az oesophagealis ph monitorozás, hatékony diagnosztikus lehetőség, hogy a reflux betegséget igazoljuk, mint a tünetek (legalább részleges) okát. Asztma/GERD összefüggés öngerjesztő folyamat, amelyben a reflux súlyosbítja az asztmát, amely viszont további refluxot indukál. A két betegség szimultán kezelése kedvező eredménnyel jár. Az anti-reflux terápia, nemcsak a GERD tüneteit javította szignifikánsan, hanem az asztma kimenetelének fokmérőit is (FEV 1 és PEF értékek, asztmás tünetek, rohamszer használatának szükségessége). 15

17 7 AZ ÉRTEKEZÉS LEGFONTOSABB EREDMÉNYEI 1. Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy az inhalált formoterol (Oxis) 215x olyan hatásos, mint az inhalált salbutamol (Ventolin) a lokális bronchodilatátor hatást, vagyis a FEV 1 emelkedést illetően. 2. Az inhalált formoterol (Oxis) azonban, csak 88x múlta felül az inhalált salbutamolt (Ventolin), a szisztémás hatás, a SeK + szupresszió vonatkozásában. 3. A formoterol és a salbutamol közötti relatív terápiás indexet stabil asztmás betegeken elsőként határoztuk meg, mely 2,5-nek bizonyult a formoterol javára, azaz a lokális hörgőtágító, rohamoldó hatásának és szisztémás mellékhatásának aránya kedvezőbb tehát legalább olyan hatásos és biztonságos, mint a salbutamol. 4. Rohamoldó szerként, nagyobb adagban, akár 54 µg dózisban is biztonságos az inhalált formoterol, ami alapján a terápiás lépcsőben, új indikációként is alkalmazható. 5. Vizsgálatunkban igazoltuk, hogy az antiasztmatikumokkal kezelt, krónikusan köhögő asztmás betegek 75%-ában állt a tünetek hátterében gastrooesophagealis reflux. 6. Szignifikáns időbeli egybeesést találtunk a reflux és a köhögési események között: 403/627 (64%) (p<0,0001). 7. Vizsgálatunkban Magyarországon elsőként igazoltuk, hogy döntően (az esetek 91%-ában) a reflux váltotta ki a köhögést, tehát kijelenthetjük, hogy a köhögés egy új alcsoportjáról a refluxköhögésről van szó. 8. Csak kis hányadban (9%) előzte meg a köhögés a refluxot. 9. Szimultán antiasztmatikus, és emelt dózísú és tartósan (3 hónapig) alkalmazott antireflux kezelés szignifikánsan javította a légzésfunkciós paramétereket (FEV 1, PEF) és a tüneti pontokat. 10. Kimutattuk, hogy az emelt dózisú antireflux kezelés csökkentette az asztmás gyógyszer igényt. A rövid hatású ß 2 -receptor agonista igény a 3 hónapos kezelést követő két hetes megfigyelési periódusban jelentős mértékben, szignifikánsan (p<0,001) csökkent a GERD-es asztmás csoportban (n=94), és ezen betegek 41,5%-a egyáltalán nem igényelt rohamszert. Az ezt követő további három hónapos PPI terápia során, a csökkentett dózisú ICS kezelés mellett, ezen 39 beteg közül 38 állapota stabil, jól kontrollált maradt. 8 SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE 8.1 AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT IMPAKT FAKTOROS KÖZLEMÉNYEK 1. Rosenborg J, Larsson P, Rott Z, Böcskei Cs, Póczi M, Juhász G. Relative therapeutic index between inhaled formoterol and salbutamol in asthma patients Respiratory Medicine. 2002; 96: IF: 1,496 16

18 2. Rosenborg J, Larsson P, Rott Zs, Böcskei Cs, Póczi M, Juhász G. Assessment of a relative therapeutic index between inhaled formoterol and salbuterol in asthma patients Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002; 58: S61-7. IF: 1, Böcskei Cs, Viczián M, Böcskei R, Horváth I. The influence of gastroesophageal reflux disease and its treatment on asthmatic cough. Lung : IF: 0, AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MAGYAR FOLYÓIRATBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK 1. Böcskei Cs, Böszörményi NGY, Farkas O, Ajkay Z. A gastroesophagealis reflux betegség (GORB) és a krónikus köhögés. Omeprazole kezelés hatása a légúti tünetekre Korház. 2000; 10: Böcskei Cs, Böszörményi NGy, Ajkay Z, Farkas O. 24 órás oesophagealis ph monitorozás a gastrooesophagealis reflux /GOR/ és a reflux betegség /GORB/ kimutatására. A GORB és a légúti betegségek közötti kapcsolat Med. Thor. 2001; 5: Böcskei Cs, Viczián M. A gastrooesophagealis reflux betegség és a krónikus tüdőbetegségek. Korház 2001; 10: Böcskei Cs, Viczián M. A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) és tüdőgyógyászati manifesztációi Granum. Gasztoenterológiai Különszám. 2002; 9: Böcskei Cs, Viczián M. A gastrooesophagealis reflux betegség (GORB), valamint extraoesophagealis manifesztációi. A krónikus köhögés, mint egyik leggyakoribb tünet Medicuus Anonymus. 2003; 2: Viczián M, Böcskei Cs. Gastrooesophagealis reflux betegség (GORB) és a krónikus köhögés. Gyermekgyógyászat. 2003; 6: Böcskei Cs, Viczián M, Böcskei R, Horváth I. A gastrooesophagealis reflux betegség és kezelésének hatása az asztmás köhögésre. LAM. 2005; 8-9: Böcskei R, Viczián M, Böcskei Cs. Akut és krónikus köhögés. Granum. 2006; 4: Böcskei Cs. (Kommentár): BatemanED, Fairall L,Lombardi DM, English R. (2007) Salbutamol refrakter akut asztmás betegeknél a budesonid/formoterol és a formoterol hasonlóan gyors javulást eredményez. Tüdőgyógyászat, 1: (1) AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁVAL KAPCSOLATOS ELŐADÁSKIVONATOK 1. Böcskei Cs. Gastrooesophagealis reflux és az asztma bronchiale. Országos Korányi Intézet, Előadás Böcskei Cs, Viczián M, Kozma D. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and airway disease. ICACI. XVII.Congress. Sydney, Australia. 2000; 10:

19 3. Roth Z, Böcskei Cs, Póci M, Juhász G, Selroos O, Larsson P, Rosenborg J. Formoterol (Oxis) turbohaler has more favorable therapeutic index ratio than Salbutamol pmdi in asthma American Thoracic Society, San Francisco, California, USA. 2001; May: Böcskei Cs, Böszörményi NGy, Farkas O. A gastrooesophagealis reflux betegség és a krónikus köhögés. Előadás. Magyar Tüdőgyógyász társaság allergológiai és Légzéspatológiai Szekció Tudományos Ülése. Sopron. 2001; Szeptember Böcskei Cs, Böszörményi NGy, Farkas O, Viczian M, Kozma D. Ajkai Z. Gastresophageal reflux disease (GERD) and airway disease. Poster-Discussion Eur. Resp. Jour. 2001; Sept.Vol.18. Suppl Böcskei Cs. Oxis Turbuhaler az asthma kezelésében Előadás. AsthMA-2001 AstraZeneca, Szimpózium, Pécsi Akadémiai Bizottság Székháza, Pécs december Viczián M, Böcskei Cs. A Magyar Gyermekorvosok Társasága Nagygyűlése. Gastrooesophagealis reflux betegség (GORB) és a krónikus köhögés. Előadás. Tatabánya junius Böcskei Cs, Viczián M, Ajkay Z. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and airway disease. Allergy. Eur. Jour. of Allerg. And Clin. Immun.2002; Suppl. 73. Vol Böcskei Cs, Bőszörményi NGy, Ajkay Z. Gastroesophageal reflux dease (GERD) is one of the common causes of chronic cough Eur. Resp. Jour Viczián M, Böcskei Cs. A gastrooesophagealis reflux és a krónikus tüdőbetegségek Előadás Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Tüdőgyógyász Társaság Gyemektüdőgyógyász Szekciójának Ülése. Törökbálint - Dobogókő november Böcskei Cs, Viczián M, Böszörményi NGy, Ajkay Z. A gastrooesophagealis reflux betegség és a krónikus köhögés. Omeprasol kezelés hatása a pulmonális tünetekre Magyar Gasztroenterológiai Társaság. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség Extragastrointestiális Manifesztációi. Intrerdisciplinális Konszenzus Konferencia Budapest, november Madách Szinház. 12. Böcskei Cs. GORB és pulmonológiai manifesztációi. 24. Észak-Pesti Orvosnapok Előadás. Károlyi S. Korház Tud. Bizottsága Böcskei Cs, Viczián M. A gastrooesophagealis reflux betegség és pulmonológiai manifesztációi, különös tekintettel a krónikus köhögésre Előadás. MAKIT XXXI. Kongresszus. Eger május Böcskei Cs, Viczián M, Böszörményi NGy, Ajkay Z. Gastroesophageal reflux disease (GERD) is one of the common causes of chronic cough. WAO Congress-XVIII. ICACI, Nápoly. Journal of the World Allergy Organization szeptember P

20 19