(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/496 (06.01) A61P 2/18 (06.01) A61K 47/12 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/0273 (30) Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: NERURKAR, Manoj, Monmouth Junction, NJ 0882 (US); NARINGREKAR, Vijay, Paramus, NJ 0762 (US); DOMINICK, Mark, Evansville, IN 4772 (US) (73) Jogosult: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Aripiprazolkomplex készítmény és eljárás (7) Kivonat Aripiprazolkészítményt ismertetnek, amely az antipszichotikus hatású aripiprazolt zárványkomplex formában tartalmazza ¹ciklodextrinben, elõnyösen ¹ciklodextrin-szulfobutil-éterben (SBECD), és amely injektálható készítmény formájában reverzíbilis, általában csak minimális enyhe irritációt vált ki az intramuszkuláris injektálás helyén. A találmány vonatkozik továbbá az aripiprazol által kiváltott irritáció minimalizálására vagy csökkentésére az intramuszkuláris injekció helyén, és a fent említett készítményre, skizofrénia kezelésére történõ alkalmazásra. HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A jelen találmány aripiprazol szubsztituált ¹ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexére, aripiprazolkészítményre, amely az aripiprazolt a fenti zárványkomplex formájában tartalmazza, injektálható készítményre, amely az aripiprazol fenti komplexét tartalmazza, a fenti injektálható készítmény alkalmazására az aripiprazol által egy intramuszkuláris injekciós helyen rendszerint kiváltott irritáció csökkentésére és a fenti injektálható készítmény skizofrénia kezelésében való alkalmazására vonatkozik. Az US számú szabadalmi iratban (Oshiro és munkatársai) 7¹[(4¹fenil-piperazino)-butoxi]-karbosztirileket ismertetnek, és ezek között az aripiprazolt, mint dopaminerg neurotranszmitter antagonistákat. Az aripiprazol, amelynek szerkezete a következõ egy atípusos antipszichotikus anyag, amely skizofrénia kezelésére alkalmazható. Vízoldhatósága gyenge (<1 g/ml szobahõmérsékleten). Intramuszkuláris (IM) injekciós oldatként formálva az aripiprazol megfigyelések szerint elfogadhatatlan (közepestõl súlyosig terjedõ) szövetirritációt okoz az injektálás helyén számos vízzel elegyedõ koszolvens rendszerben, és vízzel nem elegyedõ oldószer és koszolvens rendszerekben, mint például a hexánsav:közepes szénláncú trigliceridek (:90), polietilénglikol 400:etanol:tejsav (3:1:0), benzil-alkohol:szezámolaj (:90), benzilalkohol:közepes szénláncú triglicerid (:90), benzil-alkohol:tributirin (:9) és poliszorbát 80 2 mmol/l koncentrációjú borkõsavban. A ciklodextrineket ismert módon gyógyszerhatóanyagok oldhatóságának növelésére alkalmazzák. Ezek úgy mûködnek, hogy zárványkomplexet képeznek hidrofób molekulákkal. Sajnálatos módon azonban számos hatóanyag van, amelyek esetén a ciklodextrinnel való komplexképzés vagy nem lehetséges, vagy nem mutatható ki nyilvánvaló elõny (lásd J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24 38, August, 1991). Az US és számú szabadalmi iratokban Stella és munkatársai ciklodextrin-szulfoalkiléter-származékokat ismertetnek, valamint ezek alkalmazását szolubilizáló szerként vízben oldhatatlan hatóanyagok számára orális, intranazális vagy parenterális adagolásra, beleértve az intravénás és intramuszkuláris adagolást is. Stella és munkatársai leírják a vízben oldhatatlan hatóanyag és a ciklodextrin-szulfoalkiléter-származék zárványkomplexét és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeket. A leírt ciklodextrin-szulfoalkil-éter-származékok példái a ¹ciklodextrin monoszulfobutil-étere és a ¹ciklodextrin monoszulfopropil-étere. A vízben oldhatatlan hatóanyagokra példákat a 7. hasábban a 2. sortól kezdõdõen ismertetnek, és ezek közé tartoznak többek között a benzodiazepinek, klórpromazin, diazepám, meforbarbitál, metbarbitál, nitrazepám és fenobarbitál. Az US számú szabadalmi iratban Kim és munkatársai arilheterociklusos sók zárványkomplexeit ismertetik, mint például a ziprasidon tartarátsóját ciklodextrinben, például ¹ciklodextrin-szulfobutil-éterben (SBECD) és hidropropil- -ciklodextrinben (HPBCD), és az ilyen zárványkomplexek alkalmazását orális és parenterális készítményekben. A JP A2 számú szabadalmi bejelentésben (1997. november 2.) antidepresszáns készítményeket írnak le tabletta formában, amelyek aripiprazolt tartalmaznak. Az EP114711A1 számú szabadalmi bejelentésben (01. október 17.) (amelynek alapját az US számú, 00. április 12¹én benyújtott szabadalmi bejelentés képezi) aripiprazolt tartalmazó, gyorsan olvadó orális dózis formulákat ismertetnek. Az US számú szabadalmi iratban (Uekama és munkatársai) transzmukozális és transzdermális gyógyszerkészítményeket írnak le, amelyek egy hatóanyagot és szolubilizálóanyagként egy peracilezett ciklodextrint tartalmaznak. A hatóanyagok példái közé tartoznak az antidepresszánsok, például amitriptilin HCl, amoxapin, butriptilin HCl, klomipramin HCl, dezipramin HCl, dotiepin HCl, doxepin HCl, fluoxetin, gepiron, imipramin, lítium-karbonát, mianszerin HCl, milnacipran, nortriptilin HCl és paroxetin HCl; az antimuszkarinos anyagok, például atropin-szulfát és hioszcin; a szedáló anyagok, például alprazolam, buspiron HCl, klórdiazepoxid HCl, klórpromazin, klozapin, diazepám, flupentixol HCl, flufenazin, flurazepám, lorazepám, mazapertin, olanzapin, oxazepám, pimozid, pipamperon, piracetám, promazin, risperidon, selfotel, seroquel, szulpirid, temazepám, tiotixén, triazolám, trifluperidol és ziprasidon; a migrénellenes hatóanyagok, például alniditán és sumatriptán; a béta-adrenoreceptor blokkoló anyagok, például atenolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol és propranolol; a Parkinson-ellenes hatóanyagok, például bromokriptin-mezilát, levodopa és szelegilin HCl; az ópioid analgetikumok, például buprenorfin HCl, kodein, dextromoramid és dihidrokodein; a para-szimpatomimetikumok, például galantamin, neostigmin, fizostigmin, takrin, donezepil, ENA 713 (exelon) és xanomelin; és az értágítók, például amlodipin, buflomedil, amil-nitrit, diltiazem, dipiridamol, gliceril-trinitrát, izoszorbid-dinitrát, lidoflazin, molszidomin, nikardipin, nifedipin, oxpentifillin és pentaeritritol-tetranitrát. A találmány értelmében az aripiprazol szubsztituált ¹ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexét biztosítjuk. Azt találtuk, hogy az aripiprazol zárványkomplexe lényegesen jobban oldódik vízben, mint a nem komplexált aripiprazol. Meglepõ és nem várt módon azt találtuk, hogy ha az aripiprazolt egy szubsztituált ¹ciklodextrinnel, például ¹ciklodextrin-szulfobutil-éterrel komplexáljuk, akkor az olyan injektálható készítménnyé formálható, amely az aripiprazolt az izomba nem várt módon kisebb irritációval juttatja be, mint a nem komplexált aripiprazolt tartalmazó injektálható készítmények. 2

3 1 HU T2 2 Ezenkívül a találmány értelmében egy gyógyszerkészítményt biztosítunk, amely aripiprazol és egy szubsztituált ¹ciklodextrin zárványkomplexébõl és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból van kialakítva. Egy elõnyös kiviteli alakban a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes parenterális vagy injektálható készítmény formájában van. Azonban a találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet más dózisformákban, például liofilizált injektálható készítmény, orális készítmény (például tabletta, kapszula, elixír és hasonlók), transzdermális vagy transzmukozális formákban vagy inhalációs formákban is. Ezen túlmenõen a találmány értelmében biztosítjuk az injektálható aripiprazol alkalmazását az injekció helyén való elfogadhatatlan irritáció kiváltása nélkül, ahol a fent említett injektálható készítményt elõnyösen intramuszkulárisan adagoljuk a kezelésre szoruló betegnek. A találmány értelmében továbbá biztosítjuk a fent említett készítmény, elõnyösen egy injektálható forma skizofrénia kezelésére történõ alkalmazását anélkül, hogy az injektálás helyén nem megengedhetõ irritációt okozna, akár muszkuláris helyen, akár egyéb helyen van adagolva. Az aripiprazol vízben gyengén oldódik, és ezért nehézkes azt vizes injektálható készítménnyé formálni. A találmány értelmében azt találtuk, hogy az aripiprazol vízoldhatósága megfelelõen megnövelhetõ, hogy vizes injektálható készítményként formálható legyen azáltal, hogy az aripiprazolt egy szubsztituált ¹ciklodextrinnel komplexáljuk. Tulajdonképpen a ciklodextrin meggátolja az aripiprazol kicsapódását az injektálás helyén. Az aripiprazol és a szubsztituált ¹ciklodextrin komplexét tartalmazó, vizes injektálható készítmény, elõnyösen intramuszkulárisan, beadható anélkül, hogy az izomban elfogadhatatlan irritációt váltana ki. Ez valójában meglepõ és nem várt, mivel amint azt fent említettük a vízzel elegyedõ koszolvens rendszerekrõl és vízzel nem elegyedõ koszolvens rendszerekrõl kimutatták, hogy nem fogadhatók el hordozóanyagként injektálható aripiprazolkészítményekhez, az ilyen készítmények elfogadhatatlan irritációs profilja miatt. Másrészrõl a találmány szerinti vizes injektálható készítmény az injektálás helyén elfogadhatatlan irritáció kiváltása nélkül juttatja be az aripiprazolt. Amint az az alábbiakból látható, a vizes injektálható készítmény formájában lévõ aripiprazolkészítmény egy savpuffert és egy bázist tartalmaz a ph kívánt szintre való beállításához. A találmány szerinti alkalmazásra megfelelõ szubsztituált ¹ciklodextrin ¹ciklodextrin-szulfobutilétert (SBECD¹t) és hidroxi-propil- -ciklodextrin (HPBCD¹t) jelent, elõnyös az SBECD. A túlzott irritáció és elfogadhatatlan irritáció az injektálás helyén vagy a muszkuláris helyen közepessúlyos irritációt jelent, amely elfogadhatatlan a beteg számára, és ezért kedvezõtlenül befolyásolja a beteg együttmûködési hajlamát. A csökkent irritáció kifejezés az injektálás helyén vagy a muszkuláris helyen általában minimális-enyhe irritációt jelent, amely a beteg számára elfogadható és nem befolyásolja kedvezõtlenül a beteg együttmûködését. Az aripiprazol a szubsztituált ¹ciklodextrinnel komplexet képez, amely komplex vízben oldható és így injektálható készítményt képez. Azonban a jelen találmány tárgykörébe tartoznak az aripiprazol és a szubsztituált ¹ciklodextrin fizikai keverékei is. A komplexet vagy a fizikai keveréket továbbá tablettává préselhetjük, vagy kapszulákba tölthetjük. A találmány szerinti aripiprazolkészítményeket az aripiprazol és a szubsztituált ¹ciklodextrin száraz fizikai keverékeibõl vagy száraz zárványkomplexeibõl formálhatjuk, amely készítmények víz hozzáadásával vizes injektálható készítménnyé rekonstituálhatók. Alternatív megoldásként a vizes injektálható készítményt fagyasztva száríthatjuk, és késõbb vízzel rekonstituálhatjuk. Így a találmány szerinti zárványkomplex lehet elõformált, in situ formált vagy in vivo formált (a gyomorbél traktusban vagy a szájüregben). Mindezek a találmány tárgykörébe tartoznak. A vizes injektálható készítmény formájában lévõ találmány szerinti aripiprazolkészítmény egy savpuffert tartalmaz a vizes injekció ph¹jának mintegy 3, mintegy tartományba állítására. A találmány értelmében alkalmazható savpufferekre példaként említhetõk a savak, például sósav, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid és hasonlók, és a szerves savak, például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, almasav, borkõsav, citromsav, benzoesav, ecetsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, etánszulfonsav és hasonlók. A fent említett savak savanyú sói is alkalmazhatók. Elõnyös savak a borkõsav, citromsav és sósav. Legelõnyösebb a borkõsav. A találmány szerinti injektálható készítmény ph¹ja mintegy 3, mintegy tartományban, elõnyösen mintegy 4 mintegy 4,6 tartományban van, és legelõnyösebben mintegy 4,3. Az injektálható készítmény formálása során szükség esetén a ph¹t egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, így például NaOH-val, KOHval vagy LiOH-val, elõnyösen NaOH-val, vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, például Mg(OH) 2 -vel vagy Ca(OH) 2 -vel állíthatjuk be. A találmány szerinti vizes injektálható készítmény elõállítása során a szubsztituált ¹ciklodextrint az aripiprazolhoz viszonyítva mintegy :1 400:1, elõnyösen mintegy :1 mintegy 0:1 tömegarányban alkalmazzuk. Az alkalmazott ciklodextrinek minden egyes típusánál eltérõ arányra van szükség az aripiprazol kicsapódásának gátlására vagy megakadályozására az injektálás helyén. A találmány szerinti vizes injektálható készítmény elõnyös kiviteli alakjaiban a szubsztituált ¹ciklodextrin az SBECD, amelyet az aripiprazolhoz viszonyítva mintegy :1 mintegy 400:1, elõnyösen mintegy :1 mintegy 40:1 tömegarányban alkalmazunk. A ciklodextrin nagyobb mennyiségben is jelen lehet, mint amely az aripiprazol komplexálásához szükséges, mivel a további ciklodextrin elõsegítheti az aripiprazol oldódását. 3

4 1 HU T2 2 A találmány szerinti vizes injektálható készítményben az aripiprazol mintegy 0,1 mintegy 2, tömeg%, elõnyösen mintegy 0,2 mintegy 1, tömeg% mennyiségben van jelen a teljes injektálható készítmény tömegére vonatkoztatva. Az elõnyös kiviteli alakokban az aripiprazol koncentrációja a vizes injektálható készítményben mintegy 1 mintegy mg/ml készítmény, elõnyösen mintegy 1, mintegy 8 mg/ml készítmény. A még elõnyösebb kiviteli alakokban a találmány szerinti készítmények 2 mg aripiprazol/ml, mg/ml és 7, mg/ml dózist biztosítanak. A töltõtérfogat elõnyösen 0, ml és 2 ml. Egy elõnyös injektálható készítmény a következõ: 1. aripiprazol mintegy 1, mintegy 8 mg/ml oldat biztosításához megfelelõ mennyiségben; 2. SBECD mintegy 0 mintegy 0 mg/ml oldat mennyiségben; 3. savpuffer (elõnyösen borkõsav) mintegy 7 mintegy 9 mg/ml oldat mennyiségben, mintegy 3, mintegy ph¹érték beállítására; 4. bázis a ph beállítására, elõnyösen egy alkálifémhidroxid, elõnyösen NaOH mintegy 4 4,6 ph¹érték beállítására elegendõ mennyiségben;. víz 1 ml térfogatra. A találmány szerinti aripiprazol injektálható készítmény az alábbiak szerint állítható elõ: a borkõsavat vagy egyéb savpuffert injekció készítésére alkalmas vízben feloldjuk. A szubsztituált ¹ciklodextrint (elõnyösen SBECD¹t) feloldjuk a sav puffer-víz oldatban. Ezután az aripiprazolt feloldjuk az oldatban. Az oldat ph¹ját mintegy 3, tartományba esõ, elõnyösen mintegy 4,3 ph¹értékre állítjuk bázis, például nátrium-hidroxid vagy egyéb alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfémhidroxid hozzáadásával. A kívánt végtérfogatot injekció készítésére alkalmas víz hozzáadásával állítjuk be. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között szûrjük, például 0,22 m¹es membránszûrõn át, és fiolákba töltjük. A fiolákat dugóval és kupakkal lezárjuk, és végül sterilizáljuk. A találmány szerinti vizes injektálható készítmény legalább 2 mg aripiprazol/ml, elõnyösen legalább mg aripiprazol/ml mennyiséget biztosít az aripiprazolból, ha a komplex által biztosított aripiprazol mennyiséget vegyes% ciklodextrin/víz koncentrációnál mérjük. A találmány szerinti aripiprazolkészítményeket skizofrénia kezelésére alkalmazzuk humán betegekben. A találmány szerint injektálható készítmények esetén alkalmazott elõnyös dózis 2 ml injekció, amely 7, mg aripiprazolt tartalmaz milliliterenként vagy 1 mg dózis, naponta három alkalommal adva 2 órás idõközökben. Az injektálható készítményt elõnyösen intramuszkulárisan adjuk, noha a szubkután és intravénás injekciók is hatékonyak. A következõ példa a találmány egy elõnyös kiviteli alakját jelenti Példa Tiszta, színtelen aripiprazol injektálható oldatot (2 mg aripiprazol/ml, 4 mg/fiola), amely vizuális ellenõrzéssel szemcsés anyagtól lényegében mentes, állítottunk elõ az alábbiak szerint. Egy rozsdamentes acél adagolóedénybe megfelelõ mennyiségû, injekció készítésére alkalmas vizet (USP) helyezünk. Folyamatos keverés közben 78 g borkõsavat (granulált, USP) és 0 g ¹ciklodextrin-szulfobutil-étert (SBECD) adagolunk az adagolóedénybe, és a vízben feloldjuk. Az adagolóedénybe g aripiprazolt adunk, és a keverést addig folytatjuk, amíg az aripiprazol oldódik. A fenti oldathoz 1 N nátrium-hidroxidot adunk, amellyel a ph¹t mintegy 4,3¹ra állítjuk be. További, injekció készítésére alkalmas vizet (USP) adunk a fenti oldathoz, amellyel a sarzs végtérfogatát l¹re állítjuk keverés közben. A fenti oldatot aszeptikusan szûrjük 0,22 m¹es membránszûrõn keresztül egy sterilizált tartályba, a fenti oldat 4 mg mennyiségeit aszeptikusan letöltjük sterilizált fiolákba, amelyeket azután aszeptikusan bedugaszolunk sterilizált dugókkal, és így a fiolákat lezárjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Aripiprazol zárványkomplexe szubsztituált ¹ciklodextrinben. 2. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, ahol a ¹ciklodextrin ¹ciklodextrin-szulfobutil-éter (SBECD) vagy hidroxi-propil- -ciklodextrin (HPBCD). 3. A 2. igénypont szerinti zárványkomplex, ahol a ciklodextrin SBECD. 4. Aripiprazolt és szubsztituált ¹ciklodextrint tartalmazó gyógyszerkészítmény, ahol az 1. igénypont szerinti zárványkomplex elõformált, in situ formált vagy in vivo formált.. A 4. igénypont szerinti készítmény, injektálható készítmény formájában. 6. A 4. igénypont szerinti készítmény, ahol a szubsztituált ¹ciklodextrin a ¹ciklodextrin-szulfobutiléter (SBECD) vagy hidroxi-propil- -ciklodextrin (HPBCD). 7. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely vizes injektálható készítmény, amelynek ph¹értéke mintegy 3, mintegy tartományban van. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely savpuffert tartalmaz. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a savpuffer borkõsav vagy annak sója, citromsav vagy annak sója, sósav vagy annak sója, ecetsav vagy annak sója, maleinsav vagy annak sója, almasav vagy annak sója, kénsav vagy annak sója, toluolszulfonsav vagy annak sója, benzolszulfonsav vagy annak sója, naftalinszulfonsav vagy annak sója, vagy etánszulfonsav vagy annak sója.. A 9. igénypont szerinti készítmény, amely egy bázist is tartalmaz a vizes készítmény mintegy 3, mintegy tartományba esõ ph¹értékének beállítására. 11. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a szubsztituált ¹ciklodextrinnek az aripiprazolhoz viszo- 4

5 1 HU T2 2 nyított tömegaránya mintegy :1 mintegy 0:1 tartományban van. 12. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a savpuffernek az aripiprazolhoz viszonyított tömegaránya mintegy 2:1 mintegy :1 tartományban van. 13. Az. igénypont szerinti készítmény, ahol az aripiprazol mintegy 1 mg aripiprazol/ml dózist biztosító mennyiségben van jelen. 14. Az. igénypont szerinti készítmény, ahol a szubsztituált ¹ciklodextrin SBECD, és tömegaránya az aripiprazolhoz viszonyítva mintegy :1 mintegy 40:1 tartományban van. 1. Az. igénypont szerinti készítmény, ahol az aripiprazol és a szubsztituált ¹ciklodextrin zárványkomplex formájában van. 16. Az. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény minimális irritációt vált ki az injektálás helyén. 17. A 4. vagy. igénypont szerinti vizes injektálható készítmény, amely aripiprazolt, SBECD¹t, borkõsavat, nátrium-hidroxidot és vizet tartalmaz, a készítmény ph¹ja mintegy 4 mintegy 4,6 tartományban van A 17. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz mintegy 1, mintegy 8 mg/ml készítmény biztosításához megfelelõ mennyiségben aripiprazolt, mintegy 0 mintegy 0 mg/ml mennyiségben SBECD¹t; mintegy 7 mintegy 9 mg/ml mennyiségben borkõsavat; a ph mintegy 4 mintegy 4,6 tartományba való beállításához elegendõ nátrium-hidroxidot; és vizet 1 ml végtérfogatra. 19. A 18. igénypont szerinti készítmény, ahol az aripiprazol és az SBECD zárványkomplexet képez.. A 17. igénypont szerinti készítmény, elfogadhatatlan irritáció kiváltása nélküli intramuszkuláris adagolásra tervezve. 21. A 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a zárványkomplex aripiprazolt legalább 2 mg aripiprazol/ml mennyiségben biztosít, ha a komplex által biztosított aripiprazol mennyiségét vegyes% szubsztituált ¹ciklodextrin/víz koncentrációnál mérjük. 22. Az. igénypont szerinti készítmény alkalmazása a beadás helyén elfogadhatatlan irritáció kiváltása nélküli, skizofrénia kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására.

6 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest