FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

Átírás

1 I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMÁK, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1

2 Tagállam Ausztria Ausztria Ausztria Belgium Belgium Belgium Belgium Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI-AVENTIS GMBH OSTERREICH SATURN Tower Leonard-Bernstein-Straße 10 A-1220 Vienna Ausztria AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Wien Ausztria AstraZeneca Österreich GmbH Schwarzenbergplatz 7 A-1037 Wien Ausztria SANOFI-AVENTIS BELGIUM Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgium Aventis Pharma S.A. Boulevard de la Plaine, 9 B-1050 Bruxelles Belgium Aventis Pharma S.A. Boulevard de la Plaine, 9 B-1050 Bruxelles Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgium Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 1,2-Tabletten Tritace 2,-Tabletten Tritace -Tabletten Tritace -Tabletten HYPREN ,25mg 2,5mg 5mg kapszula HYPREN 10mg Tritace 1,2, comprimés Tritace 2,, comprimés Tritace, comprimés Tritace, comprimés Tazko, comprimés à liberation prolongée Tazko 2,, comprimés à liberation prolongée nyútott hatású 2, nyútott hatású szájon át Tritace 10 kapszula 2

3 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja Belgium NV AstraZeneca SA Egide Van Ophemstraat 110 B-1180 Brussels Belgium Bulgária SANOFI-AVENTIS BULGARIA EOOD Alexandar Stamboliyski blvd. 103 office building Sofia Tower, fl. 8, Sofia 1303 Bulgária Ciprus SANOFI-AVENTIS CYPRUS LTD 14 Charalambou Mouskou street 2015 Nicosia Ciprus Cseh Köztársaság sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 2590/33c Praha 6 Cseh Köztársaság Cseh Köztársaság AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH Industriepark Höchst Frankfurt am Main Németország Dánia SANOFI-AVENTIS DENMARK A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hoersholm Dánia Dánia SANOFI-AVENTIS DENMARK A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hoersholm Dánia Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Ramace 1,2 Ramace 2, Ramace Tritace 2.5 Tritace 5 Tritace 10 Triatec Tritace 1.25 Tritace 2.5 Tritace 5 Tritace 10 RAMIPRIL WINTHROP Triatec 1,2 2, kapszula Triatec kapszula, hard 3

4 Tagállam Észtország Észtország Finnország Finnország Finnország Franciaország Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI-AVENTIS ESTONIA OÜ Pärnu mnt. 139 E/ Tallinn Észtország SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Industriepark Hoechst D Frankfurt am Main Németország SANOFI-AVENTIS OY Huopalahdentie Helsinki Finnország SANOFI-AVENTIS OY Huopalahdentie Helsinki Finnország SANOFI-AVENTIS OY Huopalahdentie Helsinki Finnország SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Franciaország Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Cardace Cardace 2. Cardace Cardace kapszula Ramipril medgenerics 1.2 tabletti Ramipril medgenerics 2. tabletti Ramipril medgenerics tabletti Ramipril medgenerics tabletti Triatec 1.2 comprime Triatec 2. comprime sécable Triatec comprime sécable Triatec comprime sécable Triateckit, comprime sécable / / Franciaország SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Franciaország Ramikit, comprime sécable Triatec faible 1,2, gélule Triatec 2., gélule Triatec, gélule 2. // 10mg kapszula 4

5 Tagállam Franciaország Németország Németország Németország Németország Németország Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland F Paris Franciaország SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Industriepark Hoechst D Frankfurt am Main Németország SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Industriepark Hoechst D Frankfurt am Main Németország WINTHROP ARZNEIMITTEL GmbH Urmitzer Str Mülheim-Kärlich Németország WINTHROP ARZNEIMITTEL GmbH Urmitzer Str Mülheim-Kärlich Németország AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH Frankfurt am Main Németország Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód RAMIPRIL WINTHROP 1.25 MG RAMIPRIL WINTHROP 2.5 MG, COMPRIME SECABLE RAMIPRIL WINTHROP 5 MG, COMPRIME SECABLE RAMIPRIL WINTHROP 10 MG, COMPRIME SECABLE Delix 2, Tabletten Delix Tabletten Delix protect Tabletten Delix HOPE Tabletten Delix HOPE startset Delix protect startset Ramipril protect 2, Tabletten Ramipril protect Tabletten Ramipril protect Tabletten Ramipril protect startset Ramilich 2. Tabletten Ramilich Tabletten Ramilich Tabletten Ramilich startset RamiWin 2, Tabletten RamiWin Tabletten RamiWin Tabletten / 5mg /10mg 2./ 5mg /10mg 2. 2./ 5mg /10mg 2. 2./ 5mg /10mg 2. Delix 1,2 Tabletten 1.2 5

6 Tagállam Németország Németország Németország Forgalomba hozatali engedély jogosultja AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GmbH Frankfurt am Main Németország AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg Wedel Németország AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg Wedel Németország Görögország SANOFI-AVENTIS AEBE 348, Syngrou Av. - Building A Kallithea Görögország Magyarország SANOFI-AVENTIS PRIVATE CO LTD H-1045 Budapest Tó u Magyarország Magyarország SANOFI-AVENTIS PRIVATE CO LTD H-1045 Budapest Tó u Magyarország Magyarország Zentiva HU Kft Népfürdő u Budapest Magyarország Izland - Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Delix 1,2 Kapseln Delix P 2, Kapseln Delix P Kapseln Delix P Kapseln Vesdil 1,2 Kapseln Vesdil 2, kapseln Vesdil Kapseln Vesdil 1,2 Tabletten Vesdil 2, Tabletten Vesdil N 2, Tabletten Vedil Tabletten Vesdil N Tabletten Vesdil protect Tabletten Triatec Tritace mite 1.2 Tritace 2. Tritace Tritace Ramipril prevent 1.2 Ramipril prevent 2. Ramipril prevent Ramipril prevent Ramipril - Zentiva 1.25mg Ramipril - Zentiva 2.5mg Ramipril - Zentiva 5mg Ramipril - Zentiva 10mg ,2 2, 1,2 2, 2, kapszula, hard kapszula, hard 6

7 Tagállam Írország Írország Írország Írország Írország Írország Olaszország Forgalomba hozatali engedély jogosultja sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus Dublin 24 Írország sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus Dublin 24 Írország sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus Dublin 24 Írország sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus Dublin 24 Írország sanofi-aventis Ireland Ltd. Citywest Business Campus Dublin 24 Írország SANOFI-AVENTIS SPA Viale Bodio, 37/b Milano Olaszország Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 1.25mg tablets Tritace 2.5mg tablets Tritace 5mg tablets Tritace 10mg tablets Tritace 1.25mg capsules Tritace 2.5mg capsules Tritace 5mg capsules Tritace 10mg capsules Loavel 1.25mg Loavel 2.5mg Loavel 5mg Loavel 10mg Loavel 1.25mg capsules Loavel 2.5mg capsules Loavel 5mg capsules Loavel 10mg capsules Ramipril 1.25mg tablets Ramipril 2.5mg tablets Ramipril 5mg tablets Ramipril 10mg tablets Ramipril 1.25mg capsules Ramipril 2.5mg capsules Ramipril 5mg capsules Ramipril 10mg capsules Triatec 1,25 Triatec Triatec 5 Triatec Ramipril sanofi-aventis 1.25mg mg 1.25mg mg 1.25mg mg kapszula kapszula kapszula 7

8 Tagállam Olaszország Olaszország Lettország Litvánia Luxemburg Luxemburg Luxemburg Málta - Forgalomba hozatali engedély jogosultja AstraZeneca S.p.A Palazzo Volta Via Francesco Sforza Basiglio (MI) Olaszország Polifarma S.p.A. Viale Dell Arte, 69 I Roma Olaszország sanofi-aventis Latvia SIA Kr.Valdemara 33-8 LV Riga Lettország UAB SANOFI-AVENTIS LIETUVA A. Juozapavičiaus g. 6/2 LT Vilnius Litvánia SANOFI-AVENTIS BELGIUM Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM Culliganlaan 1C B-1831 Diegem Belgium NV AstraZeneca SA Egide Van Ophemstraat 110 B-1180 Brussels Belgium Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Unipril 1,2 compresse Unipril 2, compresse Unipril compresse Unipril compresse Quark Quark Quark Quark Cardace Cardace Tritace 1,2, comprimés Tritace 2,, comprimés Tritace, comprimés Tritace, comprimés 1.25mg 2.5mg 5mg 10mg 1.25mg 2.5mg 5mg 10mg Tritace kapszula Ramace 1,2 Ramace 2, Ramace 1,2 2, 8

9 Tagállam Hollandia Hollandia Norvégia Norvégia Norvégia Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI-AVENTIS NETHERLANDS B.V. Kampenringweg 45 D-E (toren D en E) NL-2803 PE Gouda Hollandia P.O. Box 2043 NL-2800 BD Gouda Hollandia SANOFI-AVENTIS NETHERLANDS B.V. Kampenringweg 45 D-E (toren D en E) NL-2803 PE Gouda Hollandia SANOFI-AVENTIS NORGE AS Strandveien 15 P.O.Box 133 NO-1325 Lysaker Norvégia SANOFI-AVENTIS NORGE AS Strandveien 15 P.O.Box 133 NO-1325 Lysaker Norvégia WINTHROP MEDICAMENTS 1-13 Boulevard Romain Rolland F Paris, Cedex 14 Franciaország Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 1.25 Tritace 2.5 Tritace 5 Tritace 10 Tritace 1.25 Tritace 2.5 Tritace 5 Tritace 10 Triatec kapszula Triatec kapszula Ramipril winthrop

10 Tagállam Lengyelország Portugália Portugália Románia Románia Szlovák Köztársaság Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH D Frankfurt am Main Németország Sanofi-Aventis Produtos Farmacêuticos, s.a. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugália Sanofi-Aventis Produtos Farmacêuticos, s.a. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso Porto Salvo Portugália AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH Brüningstraße Frankfurt am Main Németország SC ZENTIVA S.A. Bulevardul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3 Bucuresti Románia SANOFI-AVENTIS SLOVAKIA s.r.o. Žilinská Bratislava Szlovák Köztársaság Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 2.5 Tritace 5 Tritace 10 Triatec Triatec Tritace Zenra 2.5 Zenra 5 Zenra 10 Tritace kapszula 10

11 Tagállam Szlovénia Spanyolország Svédország Forgalomba hozatali engedély jogosultja SANOFI-AVENTIS D.O.O. Dunajska cesta Ljubljana Szlovénia SANOFI-AVENTIS S.A. Josep Pla Barcelona Spanyolország sanofi-aventis AB Box Bromma Svédország Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 1,2 teblete Tritace 2, tablete Tritace tablete Tritace tablete Tritace Startset Acovil Triatec ,/ / Triatec H.O.P 2,// Svédország Svédország Svédország WINTHROP MEDICAMENTS 1-13, Boulevard Romain Roland F Paris Franciaország AstraZeneca Sverige SE Södertälje Svédország AstraZeneca Sverige SE Södertälje Svédország Triatec Start 2,// Ramipril winthrop Pramace Start pack (1,25 + 2,5 +) Pramace kapszula 11

12 Tagállam Egyesült Királyság Forgalomba hozatali engedély jogosultja AVENTIS PHARMA LTD 50 Kings Hill Avenue Kings Hill West Malling Kent ME19 4AH Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace 1.2 tablets Tritace 2. tablets Tritace Tablets Tritace tablets Egyesült Királyság Trading as: Sanofi-aventis One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság HOECHST MARION ROUSSEL LTD. Denham Uxbridge UB9 5HP Tritace 1.2 Tritace 2. Tritace Tritace kapszula Trading as: Aventis Pharma 50 Kings Hill Avenue Kings Hill West Malling Kent ME19 4AH Or Sanofi-aventis One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság 12

13 Tagállam Egyesült Királyság Forgalomba hozatali engedély jogosultja AVENTIS PHARMA LTD 50 Kings Hill Avenue Kings Hill West Malling Kent ME19 4AH Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tritace Titration Pack 2.5mg / 5mg/ 10mg Egyesült Királyság Trading as: Sanofi-aventis One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság AVENTIS PHARMA LTD 50 Kings Hill Avenue Kings Hill West Malling Kent ME19 4AH Tritace titration pack mg kapszula Egyesült Királyság Trading as: Sanofi-aventis One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság AVENTIS PHARMA LTD 50 Kings Hill Avenue Kings Hill West Malling Kent ME19 4AH Tritace Tablet Titration Pack 2.5mg 5.0mg 10mg Trading as: Sanofi-aventis One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS, Egyesült Királyság 13

14 II. MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK, A CÍMKESZÖVEG, VALAMINT A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSAINAK INDOKLÁSA 14

15 TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A TRITACE ÉS A KAPCSOLÓDÓ NEVEK (LÁSD AZ I. MELLÉKLETET) TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE A Tritace ramiprilt, egy második generációs, nem szulfhidril típusú, angiotenzin-konvertáló enzimet gátló (ACE-I) anyagot tartalmaz. A Tritace a módosított 2001/83/EK irányelv 30. cikke (2) bekezdésének megfelelően felkerült azon termékek CMD(h) által összeállított listájára, amelyek alkalmazási előírását harmonizálni kell, mivel a fent említett gyógyszer alkalmazási előírása nem azonos az EU tagállamaiban, Izlandon és Norvégiában. Kritikus értékelés A CHMP megvizsgálta a Tritace termékinformációjának több eltérő területét, és felülvizsgált termékinformációt fogadott el. A harmonizáció fő területei az alábbiak voltak: az alkalmazási előírás 4.1., 4.2., 4.3., 4.4. és 4.6. pontja. 4.1 Terápiás javallatok A ramipril magas vérnyomásra vonatkozó jelenlegi javallata eltér az EU országai között. A CHMP az alábbi harmonizált javallatot fogadta el: Magas vérnyomás kezelése. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a szívelégtelenségre vonatkozó terápiás javallatokat illetően az alábbi szöveget javasolta: Pangásos szívelégtelenség kezelése. A CHMP az enalaprilre, preindoprilre és lizonoprilre vonatkozó korábbi, harmonizációt célzó beterjesztések figyelembevételével az alábbi harmonizált javallatot fogadta el: Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. A szív-érrendszeri megelőzés javallatát a HOPE vizsgálat eredményei támasztják alá. A különböző vizsgálatokban (HOPE, EUROPA, PEACE és PART 2) kapott eredményekben azonban eltérések mutatkoznak. Az előadók véleménye szerint módosított szöveg ajánlott, amelyben az alsó életkori küszöb 55 év. Nem ajánlott szelektív módon felvenni egy másodlagos végpontot, az összhalálozást. A CHMP a következőt fogadta el: Szív-érrendszeri megelőzés: a szív-érrendszeri morbiditás és halálozás csökkentése az alábbi kórképet mutató betegekben: i) nyilvánvaló tünetekkel járó, atherotrombózisos szív-érrendszeri betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség vagy stroke, vagy perifériás érbetegség, vagy ii. legalább egy szív-érrendszeri kockázati tényező mellett fennálló cukorbetegség. A nézeteltérés fő területét a vesevédő javallat jelentette. A CHMP következtetésként az alábbi javallatról állapodott meg: Vesebetegség kezelése - Microalbuminuria meglétével meghatározott, kezdődő glomeruláris diabéteszes nefropátia - Macroproteinuriával meghatározott, nyilvánvaló tünetekkel járó, glomeruláris diabéteszes nefropátia olyan betegeknél, akiknél legalább egy szív-érrendszeri kockázati tényező fennáll - Legalább 3 g/nap mértékű macroproteinuriával meghatározott, nyilvánvaló tünetekkel járó, glomeruláris, nem diabéteszes nefropátia. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt javallatot Szívizominfarktust követő másodlagos megelőzés szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a ramipril hatásosságát akut infarktus esetén tanulmányozó vizsgálat (Acute Infarction Ramipril Efficacy Study, AIRE) alapján indokolták. A CHMP a rendelkezésre álló adatokat figyelembe véve az alábbi javallatot fogadta el: Szívizominfarktust követő másodlagos megelőzés: a szívizominfarktust követő akut fázisától bekövetkező halálozás csökkentése a szívelégtelenség klinikai jeleit mutató betegeknél, több mint 48 órával az akut szívizominfarktus után megkezdve. 4.2 Adagolás és alkalmazás 15

16 Magas vérnyomás A forgalomba hozatali engedély jogosultja nemzetközi iránymutatások alapján a következő szöveget javasolta: A Tritace és kapcsolódó nevek adagjának napi fölé emelése helyett mérlegelni lehet a kezelés más szerrel, pl. vízhajtóval vagy kalcium-antagonistával történő kiegészítését. A CHMP egyetértett azzal, hogy ez utóbbi mondat helytállósága megkérdőjelezhető és semmilyen anyagspecifikus adatot nem nyújtottak be, ezért törölte ezt a megjegyzést. Az egyéni változékonyságot figyelembe véve az adag növelésére szolgáló 2 4 hetes időszak megfelelőnek tűnik. A CHMP a következőről állapodott meg: Az adagot a beteg egyéni jellemzői (lásd a 4.4. pontot) és a vérnyomás kontrollja alapján kell személyre szabni. A Tritace és kapcsolódó nevek monoterápiában vagy más gyógyszercsoportba tartozó vérnyomáscsökkentő készítményekkel kombinációban alkalmazható. Szív-érrendszeri megelőzés A helyi címkeszövegek zöme már harmonizált. A kezdő adag napi 2,; a fenntartó adag napi. A titrálásos lépések meghatározott időtartama 26 országban megegyezik. A dózist egyheti kezelést követően 5 mg-ra emelik, három hét után pedig napi egyszeri a fenntartó adag. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának javaslata: A Tritace ajánlott kezdő adagja napi egyszeri 2,5 mg; a titrálás és a fenntartó dózis a gyógyszer tolerálásától függ és csak fokozatosan emelhető. Az ajánlás alapján, 1-2 hét kezelést követően az adagot meg kell duplázni, majd további 2-3 hét múlva emelni kell a Tritace adagját, amíg a napi egyszer alkalmazott -os adagot el nem érik. A CHMP egyetértett a javasolt adagolási előírással. Vesebetegség kezelése A CHMP egyetértett abban, hogy cukorbetegségben és microalbuminuriában szenvedő betegeknél a Tritace ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 1,2. Legalább egy szív-érrendszeri kockázattal jellemezhető cukorbetegek esetén a kezdő adagnak naponta egyszer 2,-nak kell lennie. Végezetül pedig a nem diabéteszes nefropátiában szenvedő, 3 mg/nap értéket meghaladó macroproteinuriát mutató betegek esetében a Tritace ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 1,2. Tünetekkel járó szívelégtelenség Minden olyan országban, ahol a pangásos szívelégtelenség javallatát engedélyezték, napi 1,2 az ajánlott kezdő adag és napi a legnagyobb megengedett adag. A legtöbb országban az adag 1 2 hetente megduplázható, Magyarország kivételével, ahol ez az időtartam 2 3 hét. A javaslatok némi tökéletesítéssel elfogadhatók. Következtetésként a CHMP az alábbiakat hagyta jóvá: Vízhajtó terápia mellett stabilizált betegeknél a Tritace és kapcsolódó nevek napi 1,2-os ajánlott kezdő adagját úgy kell beállítani, hogy az adagot egy- vagy kéthetente megduplázzák, legfeljebb a -os legnagyobb napi adag eléréséig. A naponta kétszeri alkalmazás kívánatos. Szívizominfarktust követő másodlagos megelőzés Az ajánlott kezdő adag naponta kétszer 2, minden olyan országban, ahol a szívizominfarktus utáni kezelés javallatát engedélyezték. 6 országban azonban a kezdő adag naponta kétszer 1,25 2,. A legnagyobb adag naponta. Az adag beállításának lépései és a megcélzott adag az AIRE vizsgálat eredményein alapulnak. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az akut szívizominfarktust követő első 24 órában alkalmazott ACE-gátlókra vonatkozóan a nemzetközi ajánlásokban szereplő kiterjedt bizonyító adatokra hivatkozik annak indokolásához, hogy a szívizominfarktust követő 24 órában a legalacsonyabb napi adaggal, 1,2-mal kezdjék meg a kezelést (amelyet a szívelégtelenség javallatában az első adagként alkalmaznak), feltéve, hogy teljesülnek a stabil hemodinamikai állapot feltételei, és a lizinoprilre vonatkozó szöveget tekintették irányadónak a szabályozás terén. A CHMP a szívizominfarktust követő fenti 24 órás időszakra vonatkozó anyagspecifikus alátámasztó adatok hiányában a következőről állapodott meg: Klinikai és hemodinamikai szempontból stabil beteg esetében a szívizominfarktus után 48 óra elteltével a kezdő adag naponta kétszer 2,, három napon át. Amennyiben a 2,-os kezdő adagot a beteg nem tolerálja, két napig naponta kétszer 1,2-os adag adandó, mielőtt azt naponta kétszer 2,, illetve adagra emelnék. Amennyiben az adag nem emelhető naponta kétszer 2,-ra, a kezelést le kell állítani. 16

17 (Az adag beállítását és a fenntartó adagot illetően lásd az alkalmazási előírást.) 4.3 Ellenjavallatok Egy vagy több helyi alkalmazási előírásban ellenjavallatok szerepelnek. Összegzésként a terhességre és szoptatásra vonatkozó részt a farmakovigilanciai munkacsoport ACE-I-kre vonatkozó ajánlásaival összhangban kell módosítani. Az ellenjavallatokat a következőkkel kell kiegészíteni: A ramipril alacsony vérnyomású vagy instabil hemodinamikai állapotban levő betegeknél nem alkalmazható. A CHMP a következő ellenjavallatokat fogadta el: - Túlérzékenység a hatóanyaggal, bármely segédanyaggal vagy bármely más ACE (angiotenzin-konvertáló enzim)-gátlókkal szemben (lásd a 6.1. pontot). - Angioödéma előfordulása (örökletes, idiopátiás vagy előzőleg ACE-gátlókkal vagy AIIRA-kal együtt előfordult angioödéma). - Extracorporalis kezelések, amelyek következtében a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd a 4.5. szakaszt). - Jelentős kétoldali veseartéria-szűkület vagy veseartéria-szűkület az egyetlen működő vesében. - A terhesség 2. és 3. harmada (lásd a 4.4. és 4.6. pontot). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A CHMP e rész véglegesítése érdekében az alábbi szöveget fogadta el: - Veseelégtelenség: a figyelmeztetést ki kell bővíteni, hogy ne csak a veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelését, hanem a későbbi veseelégtelenség kockázatát, a kockázati tényezőket és a kezelés idő előtti megszakításának szükségességét is tartalmazza. - Agranulocitózis: a figyelmeztetést ki kell bővíteni, hogy a csontvelőfunkció csökkenését és a vért érő egyéb hatásokat is tartalmazza. - Az AIRE vizsgálatban a megcélzott betegpopulációban akut szívizominfarktust követően gyakrabban fordult elő alacsony vérnyomás és veseműködési zavar a ramipril adásakor, mint placebo mellett. - Szívizominfarktust követő múló vagy tartós szívelégtelenség - A vesefunkció monitorozása - Az ACE-gátló szerek használata mellett köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően nem jár köpetürítéssel, elhúzódik, és a kezelés befejezését követően elmúlik. Az ACE-gátlók által előidézett köhögést a köhögés differenciáldiagnózisának részeként figyelembe kell venni. 4.6 Terhesség és szoptatás A CHMP a farmakovigilanciai munkacsoport (PhVWP) által az ACE-I-k terhesség során végzett alkalmazásáról készített szövegnek megfelelően csak a terhesség második és harmadik harmadára nézve ajánlott ellenjavallatot. A vállalat azonban kifogásolta ezt az álláspontot, és a ramipril terhességgel kapcsolatos nyilvántartásának adatai alapján a terhesség egészére nézve ellenjavallatot javasolt. A figyelmeztetés PhVWP által elfogadott szövege nem támogatja vagy javasolja az ACE-gátlók alkalmazását a terhesség első harmadában, épp ellenkezőleg: ha terhességet állapítanak meg, a gyógyszert felíró személynek le kell állítania az ACE-gátlók adását, és szükség esetén a lehető leghamarabb más vérnyomáscsökkentőre kell váltania. A szöveg e módosításának célja annak biztosítása, hogy ne utaljon azonnali művi terhességmegszakításra, amely az eddigi klinikai tapasztalatok alapján nem indokolt. A CHMP következtetésként a PhVWP szövegével összhangban álló harmonizált szöveget fogadott el az ACE-I-k terhesség során végzett alkalmazását illetően. A CHMP következésképpen a PhVWP ajánlásainak megfelelő harmonizált szöveget fogadott el. 17

18 AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, A CÍMKESZÖVEG, VALAMINT A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSÁNAK INDOKOLÁSA Mivel: - a beterjesztés célja az alkalmazási előírás, a címkeszöveg és a betegtájékoztató harmonizálása volt, - a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által javasolt alkalmazási előírást, címkeszöveget és betegtájékoztatót a benyújtott dokumentáció és a bizottság keretében folytatott tudományos egyeztetés alapján értékelték, a CHMP javasolta a forgalomba hozatali engedély(ek) módosítását, amely(ek) tekintetében a Tritace-ra és a kapcsolódó nevekre (lásd az I. mellékletet) vonatkozó alkalmazási előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a III. mellékletben szerepel. 18

19 III. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 19

20 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) 1,2 TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) 2, TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) 1,2 kemény kapszula TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) 2, kemény kapszula TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) kemény kapszula TRITACE és kapcsolódó nevek (lásd Annex I) kemény kapszula [lásd Annex I nemzetileg kitöltendő] 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL [Nemzetileg kitöltendő] A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Kemény kapszula [Nemzetileg kitöltendő] 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok - Hipertónia kezelésére. - Kardiovaszkuláris prevenció: a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél: manifeszt aterothrombotikus kardiovaszkuláris betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy a diabétesz legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral együtt jelentkezik (lásd 5.1 pont). - Vesebetegség kezelésére Mikroalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabéteszes glomerularis nephropathia Makroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabéteszes glomerularis nephropathia legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek esetén (lásd 5.1 pont), 3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, manifeszt, nem-diabéteszes glomerularis nephropathia (lásd 5.1 pont) - Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésére - Másodlagos prevencióként akut myocardialis infarktust követően: klinikai tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a mortalitás csökkentésére a myocardialis infarktus akut fázisától kezdve, ha a kezelés az akut myocardialis infarktust követően 48 óra múlva elkezdődik. 20

21 4.2 Adagolás és alkalmazás történő alkalmazásra. A TRITACE-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban javasolt bevenni. A TRITACE bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont) A TRITACE-t folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni. Felnőttek Diuretikum-kezelés alatt álló betegek A TRITACE-kezelés megkezdését követően hipotenzió jelentkezhet; ennek előfordulása valószínűbb az egyidejű diuretikum kezelésben részesülő betegeknél. Óvatosság ajánlott, mivel ezeknél a betegeknél folyadék vagy sóhiány következhet be. Amennyiben lehetséges, a diuretikummal történő kezelést 2-3 nappal a TRITACE-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Azoknál a hipertóniás betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem függesztik fel, a TRITACE- kezelést 1,2-os adaggal kell kezdeni. A vesefunkciót és a szérum kálium-szintet ellenőrizni kell. A TRITACE további adagjának meghatározását a célvérnyomás értéknek megfelelően kell beállítani. Hipertónia Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomásnak megfelelően. A TRITACE alkalmazható monoterápiaként vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyéb csoportjaival kombinációban. Kezdő adag A TRITACE-kezelést fokozatosan kell elkezdeni, a javasolt kezdő adag 2, naponta. Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegeknél jelentős vérnyomásesés tapasztalható az első adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 1,2-os kezdő adag javasolt és a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Titrálás és fenntartó adagolás Az adag 2-4 hetenként duplázható a célvérnyomás értékek fokozatos elérése érdekében; a TRITACE megengedett maximális napi adagja. Az adagot általában naponta egyszeri alkalommal kell bevenni. Kardiovaszkuláris prevenció Kezdő adag A javasolt kezdő adag 2, TRITACE naponta egyszer. Titrálás és fenntartó adagolás A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adagot fokozatosan kell emelni. 1-2 hetes kezelést követően javasolt az adag duplázása, majd további 2-3 hét után emelhető a TRITACE adag a célzott, -os napi egyszeri fenntartó adagig. Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent. Vesebetegség kezelése Diabéteszes és mikroalbuminuriás betegek kezelése Kezdő adag: A javasolt kezdő adag 1,2 TRITACE naponta egyszer. Titrálás és fenntartó adagolás 21

22 A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt a napi egyszeri adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az -os napi egyszeri adagig. Diabéteszes és legalább egy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegek Kezdő adag A javasolt kezdő adag 2, TRITACE naponta egyszer. Titrálás és fenntartó adagolás A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 1-2 hét után javasolt az adag duplázása -ra, majd további 2-3 hét után emelhető -ra a TRITACE adagja. A célzott napi egyszeri adag. 3 g/nap makroproteinuriával jelentkező, nem-diabéteszes nephropathia Kezdő adag A javasolt kezdő adag 1,2 TRITACE naponta egyszer. Titrálás és fenntartó adagolás A betegnek a hatóanyagra adott válaszreakciójától függően az adag tovább emelhető. 2 hét után javasolt az adag duplázása, majd további 2 hét után emelhető az adag -ra. Tünetekkel járó szívelégtelenség Kezdő adag Diuretikum-kezeléssel stabilizált betegeknél a javasolt kezdő adag 1,2 naponta. Titrálás és fenntartó adagolás Az adag 1-2 hetenként történő duplázásával kell a maximális napi -os adagot elérni. Ajánlott a napi kétszeri adagolás. Másodlagos prevenció akut myocardialis infarktust szívelégtelenség esetén Kezdő adag Klinikailag és hemodinamikailag stabil betegeknél a myocardialis infarktust követően 48 órával a kezdő adag napi kétszer 2, 3 napon keresztül. Ha a beteg a 2,-os adagot nem tolerálja, akkor 2 napon keresztül napi kétszeri 1,2 kell alkalmazni, az adag napi kétszer 2,-ra majd kétszer -ra történő emelése előtt. Ha az adag nem emelhető napi kétszer 2,-ra a kezelést abba kell hagyni. Diuretikummal kezelt betegek esetén az ajánlott adagolást lásd fent. Titrálás és fenntartó adagolás A napi adagot - az adag 1-3 naponta történő megduplázásával - fokozatosan kell emelni a napi kétszeri os célzott fenntartó adag eléréséig. Amennyiben lehetséges, a fenntartó adagot két adagra osztva javasolt bevenni. Ha az adag nem emelhető a napi kétszeri 2,-ra, a kezelést abba kell hagyni. Nincs elegendő tapasztalat a súlyos (NYHA IV) szívelégtelenségben szenvedő betegek myocardialis infarktusát követő kezeléssel kapcsolatban. Amennyiben ilyen beteg kezeléséről születik döntés, a kezelést napi egyszeri 1,2-os adaggal javasolt kezdeni és fokozott óvatosság szükséges minden adagemelés esetén. Speciális betegcsoportok Károsodott veseműködésű betegek 22

23 Károsodott veseműködésű betegeknél a napi adagot a kreatinin clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont): - ha a kreatinin clearance 60 ml/perc, nem szükséges a kezdő adag (2,/nap) módosítása; a maximális napi adag, - ha a kreatinin clearance ml/ perc, nem szükséges a kezdő adag (2,/nap) módosítása; a maximális napi adag. - ha a kreatinin clearance ml/ perc, a javasolt kezdő adag 1, 2 és a maximális napi adag. - hemodializált, hipertóniás betegek: a ramipril kismértékben dializálható; a javasolt kezdő adag napi 1,25 mg és a maximális napi adag ; a gyógyszert néhány órával a dialízis után kell bevenni. Károsodott májműködésű betegek (lásd 5.2 pont) Ezen betegek TRITACE-kezelését csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad elkezdeni, és a maximális napi adag 2, TRITACE. Idős betegek Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. 1,2-os csökkentett adag alkalmazása mérlegelendő. Gyermekek A TRITACE nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával vagy bármely más ACE (angiotenzin konvertáló enzim) gátlóval szembeni túlérzékenység (lásd 6.1 pont) - Korábbi angioedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin-ii receptor antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angioedema) - Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont) - Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy vese arteria stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont) - Terhesség 2. vagy 3. trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok) - A ramiprilt nem szabad alkalmazni hipotenziós vagy hemodinamikailag instabil beteg esetén 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Speciális betegcsoportok Terhesség: Az ACE-gátlókkal, mint pl. a ramipril, vagy az angiotenzin-ii receptor antagonistákkal (AIIRA) terhesség alatt nem szabad a kezelést megkezdeni. Hacsak a folyamatos ACE-gátló/ AIIRA kezelés nem nélkülözhetetlen, a terhességet tervező beteget olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti biztonságossági profilja jól megalapozott. Amennyiben a terhesség megállapításra kerül, az ACE-gátló/ AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő, alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok). Hipotenzió veszélyének kitett betegek -Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor. 23

24 A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben: súlyos hipertóniában szenvedő betegek dekompenzált kongesztív szívelégtelenségben szenvedő betegek hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (pl. az aorta vagy mitrális billentyű stenosis) szenvedő betegek, működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél fennálló vagy potenciális folyadék- és sóhiányban szenvedő betegeknél (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve), májcirrhosisos és/vagy asciteses betegek nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotenziót kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén. Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén az korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben). -Myocardialis infarktust követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség -Akut vérnyomásesés következtében kialakuló kardiális vagy cerebrális ischaemia veszélyének kitett betegek A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges. Idős betegek Lásd 4.2 pont. Sebészeti beavatkozások Javasolt az angiotenzin konvertáló enzim-gátló, így a ramipril kezelést is ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani. Veseműködés ellenőrzése A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni, és az adagot igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) esetén. A veseműködési zavar kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn. Angioedema ACE-gátlókkal - beleértve a ramiprilt is - kezelt betegeknél angioedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Angioedema esetén, a TRITACE-kezelést meg kell szakítani. Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Intestinalis angioedemát jelentettek ACE-gátlókkal beleértve a TRITACE-t kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett. Deszenzibiláló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibiláló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a TRITACE-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibiláló kezelés megkezdése előtt. Hyperkalaemia ACE-gátlókkal beleértve a TRITACE-t kezelt néhány betegnél előfordult hyperkalaemia. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél ( 70 éves), kezeletlen diabétesz mellitusban szenvedők, a kálium sókat, kálium megtakarító diuretikumokat és egyéb szérum kálium-szintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban mint a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása javasolt a szérum kálium-szint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont). 24

25 Neutropenia/agramulocytosis Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködés, egyidejű kollagén betegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Etnikai különbségek Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angioedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nemfekete bőrszínű betegekben. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hipertóniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony renin-szinttel jelentkező magas vérnyomás. Köhögés Jelentettek köhögést az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszantartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciál diagnózisakor figyelembe kell venni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallt kombinációk Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemolfitrációs membránok (pl poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelésre szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Elővigyázatosan alkalmazandó Káliumsók, heparin, kálium-megtakarító diuretikumok, és egyéb szérum kálium-szintet emelő hatóanyagok (beleértendő az angiotenzin-ii receptor antagonisták, trimetoprim, takrolimusz, ciklosporin): előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum kálium-szint szoros ellenőrzése szükséges. Vérnyomáscsökkentők (pl. diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (pl. nitrátok, triciklikus antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkohol fogyasztás, baklofen, alfuzosin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hipotenzió veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont diuretikumok) Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (pl. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin, norepinefrin) melyek csökkenthetik a TRITACE vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont). Lítium sók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítiumszintet ellenőrizni kell. Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglycaemias reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése. 25

26 Nem-szteroid gyulladáscsökkentők és az acetilszalicil sav: figyelembe kell venni a TRITACE vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a kalaemia fokozódását. 4.6 Terhesség és szoptatás A TRITACE a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Nincsenek bizonyító erejű epidemiológiai evidenciák a teratogentiás veszélyéről az ACE-gátlók első trimeszterben történő alkalmazása esetén, mindazonáltal egy csekély kockázatnövekedés nem zárható ki. Hacsak a folyamatos ACE-gátló/ AIIRA kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező beteget olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti biztonságossági profilja jól megalapozott. Amennyiben a terhesség megállapításra kerül, az ACE-gátló kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő, alternatív kezelést kell megkezdeni. A második és harmadik trimeszter alatt bekövetkezett ACEgátló/angiotenzin-II receptor antagonista (AIIRA) expozícióról ismert, hogy humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, koponyacsontosodási retardáció) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkaemia) (lásd 5.3 A preklinikai biztonságossági adatok ) okoz. Amennyiben az ACEgátlóval történő expozíció a második trimesztertől következett be a veseműködés és a koponyacsontok UHos ellenőrzése javasolt. ACE-gátlót szedő anyák újszülötteit szorosan kell ellenőrizni a hipotenzió, oliguria és hyperkalaemia irányában (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril kezelés nem javasolt; előnyösebbek olyan alternatív kezelési lehetőségek, melyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Egyes mellékhatások (pl. a vérnyomás csökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló-, és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése). Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt az autóvezetés vagy a gépek kezelése. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotenzió okozta tünetek tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angioedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/granulocytosis tartoznak. A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100, <1/10) nem gyakori ( 1/1000, </100) ritka ( 1/10000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Myocardialis ischemia beleértve az angina pectoris-t vagy myocardialis infarktust, tachycardia, arrhythmia, szívdobogás, 26

27 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Száraz ingerköhögés, sinusitis, nehézlégzés Gyomor-bél traktus gyulladása, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás perifériás ödéma Eosinophilia Vertigo, paresthesia, aguesia, dysguesia Látászavar beleértve a homályos látást Bronchospasmus beleértve az asztma súlyosbodását, orrdugulás Pancreatitis (ACEgátlóval összefüggésben fatális kimenetelű esetekről, nagyon kivételes esetben számoltak be), hasnyálmirigy enzimek emelkedése, vékonybél angioedema, a has felső részét érintő fájdalom beleértve a gastritist, székrekedés, Csökkent fehérvérsejtszá m (neutropenia vagy agranulocytosis), csökkent vörövértestszám, haemoglobinkoncentráció csökkenése, csökkent thrombocytaszá m Tremor, egyensúlyi zavar Conjuctivitis Hallás zavar, tinnitus Glossitis Csontvelő elégtelenség, pancytopaenia, haemolyticus anaemia Agyi ischemia ideértve ischaemiás stroke és tranziens ischaemiás attack, pszichomotoros képességek romlása, égő érzés, fonák szagérzékelés Stomatitis aphthosa 27

28 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Érbetegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Immunrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek illetve tünetek Izomgörcs, izomfájdalom Emelkedett szérum kálium-szint Hipotenzió, ortosztatikus vérnyomáscsökkenés, syncope Mellkasi fájdalom, fáradékonyság szájszárazság Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, vizeletmennyiség növekedése, előzetesen fennálló proteinuria romlása, szérum urea-szint emelkedés, és a vér kreatinin-szintjének emelkedése Angioedema; nagyon kivételesen az angioödéma következtében kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelű; Pruritus, hiperhidrózis Ízületi fájdalom Anorexia, csökkent étvágy Kipirulás Láz Májenzimek és /vagy a konjugált bilirubin értékek Exfoliativ dermatitis, urticaria, onycholysis Vascularis stenosis, hipoperfúzió, vasculitis Asthenia Epepangásos sárgaság, hepatocelluláris Kiütés, különösképpen maculopapulosus Fényérzékenységi reakciók Toxikus epidermális necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, pemphigus, súlyosbodó psoriasis, psoriasiform dermatitis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, alopecia Csökkent szérum nátriumszint Raynaud jelenség Anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, emelkedett antinukleáris antitest titer Akut májelégtelenség, pangásos vagy 28

29 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek emelkedése károsodás cytolytikus hepatitis (fatális kimenetel nagyon kivételesen) Átmeneti erektilis Gynecomastia diszfunkció, csökkent libidó Nyomott hangulat, Zavartság Figyelemzavar szorongás, idegesség, nyugtalanság, alvászavar ideértve az aluszékonyságot is 4.9 Túladagolás Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hipotenzióval, sokkal) bradycardia, elektrolit-zavarok, és veseelégtelenség. A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a haemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az α 1 adrenerg agonisták, vagy angiotenzin-ii (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilat, a ramipril aktív metabolitja kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban ATC-kód: C09A A05 Hatásmechanizmus A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-carboxi-peptidáz-i enzimet (szinonimái: angiotenzin konvertáló enzim; kinináz-ii) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin-i átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin-ii-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin-ii csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz. Mivel az angiotenzin-ii stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hipertóniás betegek esetén (általában alacsony renin-szintű hipertóniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké. Farmakodinámiás hatások Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok: A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hipertóniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül. 29

30 A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1-2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszantartó, 2 éves, kezelés alatt is. A ramipril kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban. Szívelégtelenség: A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New-York Heart Association II-IV funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, emelte a kardiális output-ot és javította a kardiális index-et). Klinikai hatásosság és biztonságosság Kardiovaszkuláris megelőzés/ Vesevédelem Egy prevenciós, placebó-kontrollált vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillal egészítették ki. A vizsgálatba vagy aterothrombotikus kardiovaszkuláris események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke, vagy perifériás érbetegség) vagy diabéteszes és legalább egy kardiovaszkuláris kockázati tényező (dokumentált mikroalbuminuria, magasvérnyomás, emelkedett koleszterin-szint, alacsony high-density lipoprotein koleszterin-szint, vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott kardiovaszkuláris kockázatú betegeket vontak be. A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarktus, a stroke és a kardiovaszkularis eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események). A HOPE vizsgálat: Fő eredmények Ramipril Placebó relatív kockázat p-érték % % (95% konfidencia intervallum) Összes beteg N=4.645 N=4.652 Elsődleges kombinált események 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Myocardialis infarktus 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Kardiovaszkuláris halálok 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Stroke 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Másodlagos végpontok Bármely okból bekövetkezett halál 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Revascularizációs szükséglet 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Instabil angina miatti hospitalizáció 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Szívelégtelenség miatti 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 hospitalizáció Diabétesszel összefüggő szövődmények 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 A MICRO-HOPE vizsgálatban, mely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3.577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabéteszben szenvedő (és legalább még egy kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hipertóniás betegnél. 30