Publikus értékelő jelentés

Átírás

1 Termék neve: Vestiren 25 mg, 50 mg, 100 mg szildenafil-citrát Törzskönyvi szám: OGYI-T A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft. Kelt: február 6.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ...3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés...9 II. Minőségi szempontok II. 1 Bevezetés...10 II. 2 Hatóanyag...10 II. 3 Gyógyszerkészítmény...11 II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése...13 III. Nem-klinikai szempontok III. 1 Bevezetés...14 III. 2 Farmakológia...14 III. 3 Farmakokinetika...14 III.4 Toxikológia...14 III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése...14 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése...14 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés...15 IV. 2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi összefoglaló...15 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat...15 IV.3 Farmakodinámia...16 IV.4 Klinikai hatásosság...16 IV.5 Klinikai biztonságosság...16 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése...17 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat...18 V.1 A forgalomba hozatal feltételei...18 V.2 Alkalmazási előírás...18 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával...19 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI) a beadványnak a minőségre és terápiás előny/kockázat arányra vonatkozó részletes értékelése után engedélyezte a Vestiren 25 mg, 50 mg és 100 mg gyógyszerkészítmény forgalomba hozatalát. A gyógyszer legfontosabb tulajdonságainak összefoglalása a következő. A készítmény hatóanyaga: a szildenafil-citrát. Vestiren 25 mg : 25 mg szildenafil (35,12 mg szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként Vestiren 50 mg : 50 mg szildenafil (70,24 mg szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként. Vestiren 100 mg : 100 mg szildenafil (140,48 mg szildenafil-citrát formájában) filmtablettánként. Egyéb összetevők: Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. Bevonat: hidroxipropilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, polietilénglikol és titándioxid. Külső: Vestiren 25 mg fehér, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán APO, a másik oldalán SIL25 jelzéssel ellátott;. Vestiren 50 mg fehér, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán APO, a másik oldalán SIL50 jelzéssel ellátott; A Vestiren 100 mg fehér, két oldalán domború felületű, az egyik oldalán APO, a másik oldalán SIL100 jelzéssel ellátott buborékcsomagolásban, dobozban. A Vestiren az úgynevezett 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE5)-gátlók új gyógyszercsaládjába tartozik. A készítmény nemi izgalom során a hímvessző ereinek simaizomzatát elernyesztve, a barlangos testbe beáramló vér mennyiségének növelésével segíti elő a merevedést. A Vestiren csak szexuális izgalom hatására hat kedvezően a merevedés kialakulására. A Vestiren tabletta a férfiak hímvessző-merevedési zavarainak - a köznyelvben gyakran impotenciaként említett állapot - kezelésére szolgáló készítmény. A hímvessző-merevedési zavarban szenvedő férfiak nem képesek a hímvesszőnek a nemi aktushoz szükséges mértékű merevedését elérni, ill. fenntartani. A Vestiren kizárólag szexuális ingerlés esetén segíti elő a hímvessző merevedését. 3

4 Hogyan kell szedni a Vestirent? A Vestirent mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Szokásos kezdő adagja 50 mg. A Vestiren tablettát kb. 1 órával a tervezett nemi aktus előtt kell bevenni, egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A Vestiren hatásának kialakulásához szükséges idő egyénenként változó, de általában félegy óra. Előfordulhat, hogy a bőséges étkezés alkalmával bevett Vestiren hatása ennél hosszabb idő elteltével jelentkezik. Ne vegyen be Vestirent naponta egynél több alkalommal! Ha az előírtnál több Vestirent vett be: a mellékhatások számának növekedését és súlyosbodását tapasztalhatja. 100 mg-nál nagyobb adag bevétele nem fokozza a gyógyszer hatását. Amennyiben az előírtnál több Vestirent vett be, forduljon orvosához. A Vestiren szedésével kapcsolatos figyelmeztetések Ne szedje a Vestirent az úgynevezett nitrát-készítményekkel együtt, mivel a Vestiren tablettával történő egyidejű alkalmazásuk potenciálisan veszélyes vérnyomáscsökkenést okozhat. Mondja el a kezelőorvosának, ha nitrát-készítményt szed, amelyet gyakran alkalmaznak az angina pektorisz (mellkasi fájdalom) enyhítésére. Ha nem biztos benne, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét; ha Ön bármilyen nitrogén-monoxid-képző gyógyszert, például amil-nitrit tartalmú készítményt szed, mivel ezek szildenafillel kombinálva veszélyes vérnyomáscsökkenést okozhat; ha allergiás (túlérzékeny) a szildenafilra vagy a Vestiren egyéb összetevőjére; ha Önnek súlyos szív- vagy májbetegsége van; ha Önnek nemrégiben volt szélütése (agyi keringési zavara), szívrohama, vagy ha alacsony a vérnyomása; ha Önnek bizonyos, ritkán előforduló örökletes szembetegsége van (pl. retinitisz pigmentóza). ha valaha előfordult Önnél (nem-arteritiszes elülső iszkémiás optikus neuropátia miatt fellépő) látásvesztés. A Vestiren fokozott elővigyázatossággal alkalmazható (fel kell hívni a kezelőorvos figyelmét) ha Ön sarlósejtes vérszegénységben (egy vörösvérsejt-rendellenesség), leukémiában (a fehérvérsejtek rosszindulatú daganata), mielóma multiplexben (csontvelőrák) szenved; ha hímvesszője rendellenes alakú vagy, ha úgynevezett Peyronie-betegségben szenved; 4

5 ha Önnek problémái vannak a szívével. Ebben az esetben a kezelőorvosának kell alaposan megvizsgálnia, hogy szíve alkalmas-e a szexuális tevékenységgel járó többletterhelés elviselésére; ha Önnek aktív gyomorfekélye vagy vérzészavara (pl. hemofíliája) van. Ha látása hirtelen romlik vagy látásvesztést tapasztal, hagyja abba a Vestiren szedését és azonnal forduljon kezelőorvosához. A Vestiren nem alkalmazható együtt semmilyen más, a merevedési zavarok kezelésére szolgáló, szájon át alkalmazandó vagy helyi kezeléssel! Gyermekek és serdülőkorúak: a Vestiren 18 éves kor alatt nem szedhető. Különleges szempontok a vese- vagy májbetegek kezelésekor: közölje a kezelőorvosával, ha Ön vese- vagy májbeteg. Előfordulhat, hogy orvosa alacsonyabb adagot ír elő Önnek. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A Vestiren tabletta módosíthatja egyes gyógyszerek hatásait, főképpen a mellkasi fájdalom kezelésére alkalmazott készítményekét. Sürgősségi ellátás esetén feltétlenül tájékoztassa az Önt ellátó egészségügyi szakszemélyzetet, hogy Ön Vestirent vett be, és azt is, hogy mikor vette be. Kizárólag abban az esetben szedhet más gyógyszereket a Vestiren alkalmazásának ideje alatt, ha ezt kezelőorvosa engedélyezte. Ne vegyen be Vestirent, ha nitrát készítményeket szed, mivel e készítmények kombinációja esetleg veszélyes vérnyomáscsökkenést okozhat. Jelezze kezelőorvosának vagy gyógyszerészének, ha e gyógyszerek bármelyikét szedi, melyeket gyakran alkalmaznak az angina pektorisz ("mellkasi fájdalom") kezelésére. Ne vegyen be Vestirent, ha olyan gyógyszert szed, mint az úgynevezett nitrogénmonoxid-képzők, például az amil-nitrit, mivel kombinációjuk potenciálisan veszélyes vérnyomáscsökkenést okozhat. Amennyiben úgynevezett proteázgátló gyógyszert szed, pl. a HIV okozta fertőzés kezelésére, úgy előfordulhat, hogy az orvos a Vestiren legkisebb adagjával (25 mg) kezdi el Önnél a kezelést. Néhány, magas vérnyomás vagy prosztata megnagyobbodás kezelésére alfa-blokkolót szedő betegnél szédülés és ájulásérzés jelentkezhet, amit a gyors felüléskor vagy felálláskor jelentkező alacsony vérnyomás okozhat. Ezek a tünetek, melyek néhány olyan betegnél jelentkeztek, akik Vestirent és alfa-blokkolót szedtek egyidejűleg, legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordulnak elő. Annak érdekében, hogy a tünetek jelentkezésének valószínűsége csökkenjen, az alfa-blokkoló gyógyszerét Önnek rendszeres napi adagban kell bevennie, mielőtt elkezdené szedni a 5

6 Vestirent. Kezelőorvosa ebben az esetben lehet, hogy alacsonyabb (25 mg-os) adaggal kezdi el a Vestiren-kezelést. Tájékoztassa orvosát vagy gyógyszerészét, ha CYP3A4-gátló gyógyszert szed (ilyen például a ketokonazol, az eritromicin és a cimetidin). Ebben az esetben a kezelőorvosa csökkentheti a kezdőadagot. A Vestiren egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal A Vestiren bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is, azonban azt tapasztalhatja, hogy a Vestiren hatása később jelentkezik, ha azt bőséges étkezés közben veszi be. Grapefruit-lével együtt ne fogyassza. A készítmény alkalmazásával egyidejűleg fogyasztott alkohol átmenetileg megakadályozhatja a hímvessző merevedését. A gyógyszer hatásának maximális kihasználása érdekében lehetőleg ne fogyasszon nagy mennyiségű alkoholt a Vestiren tabletta bevétele előtt. A Vestirent nők nem szedhetik. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: a Vestiren szédülést okozhat és befolyásolhatja a látást. Tisztában kell lennie azzal, hogy milyen hatással van Önre a Vestiren tabletta, mielőtt a gépjárművet vezetne vagy gépet kezelne. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Vestiren is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A Vestiren alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások általában enyhe, vagy közepes súlyosságúak és rövid ideig tartanak. Ha mellkasi fájdalma van közösülés közben vagy azt követően: helyezkedjen félig ülő helyzetbe, és próbáljon meg lazítani; ne alkalmazzon nitrát-készítményeket a mellkasi fájdalom enyhítésére; azonnal hívja fel kezelőorvosát! Minden gyógyszer, köztük a Vestiren is okozhat allergiás reakciókat. Azonnal forduljon orvoshoz, ha a Vestiren bevételét követően a következő tünetek bármelyiket észleli: hirtelen fellépő sípoló légzés, nehézlégzés vagy szédülés, a szemhéj-, az arc-, az ajkak vagy a torok ödémás duzzanata. A Vestiren bevételét követően beszámoltak tartós, néha fájdalmas merevedésről. Ha merevedése 4 óránál hosszabb ideig tart, azonnal forduljon orvoshoz! 6

7 Ha hirtelen látáscsökkenést vagy látásvesztést tapasztal, hagyja abba a Vestiren szedését és azonnal hívja fel kezelőorvosát! Nagyon gyakori mellékhatás (10 betegből valószínűleg több mint egynél kialakul): fejfájás. Gyakori mellékhatások (100 betegből valószínűleg 1 10 betegnél kialakul): arckipirulás, emésztési zavar, látászavarok (a színlátás zavara, fényérzékenység, homályos látás vagy a látásélesség csökkenése), orrdugulás és szédülés. Nem gyakori mellékhatások (1000 betegből valószínűleg 1 10 betegnél kialakul): hányás, bőrkiütés, szemfenéki vérzés, a szem irritációja, kötőhártya bevérzés/a szem kivörösödése, szemfájdalom, kettős látás, szokatlan érzés a szemben, szabálytalan vagy gyors szívverés, izomfájdalom, álmosság, a tapintási érzékelés csökkenése, forgó jellegű szédülés, fülcsengés, hányinger, szájszárazság, mellkasi fájdalom és fáradtság Ritka mellékhatások ( betegből valószínűleg 1 10 betegnél kialakul): magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, ájulás, szélütés, orrvérzés és a hallás hirtelen romlása vagy elvesztése, túlérzékenységi reakciók. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett további mellékhatások: szapora szívverés, mellkasi fájdalom, hirtelen halál, szívroham vagy az agyi vérellátás részleges, átmeneti csökkenése. Ezen a férfiak többségének, - de nem mindegyiknek - szívproblémái voltak a gyógyszer szedését megelőzően. Nem lehetett biztonsággal megállapítani, hogy ezek az esetek közvetlenül a Vestiren hatásának voltak tulajdoníthatóak. Görcsrohamok eseteiről és azonnali orvosi ellátást igénylő, bőrkiütéssel, hólyagokkal, hámló bőrrel és fájdalommal járó bőrreakciókról is beszámoltak. Hogyan kell a Vestirent tárolni? Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást, de gyermekektől elzárva tartandó! 7

8 Tudományos összefoglaló Ez a modul a Vestiren 25 mg, 50 mg és 100 mg forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás november 24-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat ld. a Módosítások modulban. 8

9 I. INTRODUCTION In accordance to the Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use, implemented by the Act CXV of 2005 on Medicinal Products for Human Use and on the Amendment of Other Regulations Related to Medicinal Products as well as by the Decree 52/2005 (IX. 18.) of the Minister of Health on placing medicinal products for human use on the market in Hungary, an application has been submitted to the reference and competent authorities of the Member State concerned. Having the data on quality, relative safety and efficacy on the submitted dossier assessed, the National Institute of Pharmacy Directorate of the National Institute for Quality- and Organizational Development in the Healthcare and Pharmacy issued marketing authorisation for Vestiren 25 mg, 50 mg and 100 mg tablets. The holder of the marketing authorisation is Aramis Pharma Ltd.,, Hungary. The marketing authorisation was issued on the basis of Article 7(1) of the Decree No 52/2005 (18 November 2005) EüM of the Minister of Health on placing human medicines on the market (national procedure, generic application). The reference product was Viagra filmcoated tablets of Pfizer Ltd., authorised for marketing via centralised procedure (EU/1/98/077). The active principle of the medicinal product is sildenafil citrate. The indication of the product is treatment of men with erectile dysfunction, which is the inability to achieve or maintain a penile erection sufficient for satisfactory sexual performance. In order for the product to be effective, sexual stimulation is required. The indication and posology are detailed in the Summary of Product Characteritics. 9

10 II. QALITY ASPECTS II.1 Introduction Sildenafil citrate is a selective and potent inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cgmp)-specific phosphodiesterase type-5 (PDE-5), the predominant isoenzyme metabolising cgmp in the corpus cavernosum. Sildenafil is an oral therapy for erectile dysfunction. In the natural setting, i.e. with sexual stimulation, it restores impaired erectile function by increasing blood flow to the penis. The reference medicinal product Viagra has been authorised in the EU since September 14 th 1998 from the originator company, Pfizer Ltd and has been marketed since then. The three strengths of the film-coated tablets (25 mg, 50 mg and 100 mg) have the same qualitative compositions and are dose-proportional. They are manufactured according to the same manufacturing directions. Bioequivalence study has been provided for the three strengths using as reference product Viagra 100 mg film-coated tablets (Pfizer Ltd.) from the English market. The film-coated tablets contain 25 mg, 50 mg and 100 mg of the active substance of sildenafil citrate, respectively. The film-coated tablets are packed in clear, transparent PVC//Aluminium blisters and box. I.1 Drug Substance (Sildenafil citrate) The applicant indicated to follow a European Drug Master File (EDMF) procedure for polymorph form I of sildenafil citrate. Letter of access for the EDMF has been submitted. Sildenafil citrate is not described in the Ph. Eur. INN name: Chemical name: Structure: sildenafil citrate 1-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-5-y1)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate or 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-npropyl-1,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3d] pyrimidione citrate 10

11 The active substance is a white to off-white powder and is soluble in water. Absence of a chiral centre in sildenafil citrate indicates absence of optical isomers. It shows polymorphism. The submitted manufacturing process has been adequately described; critical steps and corresponding in-process controls have been defined to ensure quality of the final substance. In-process controls performed during the synthesis are suitable to control the reaction progress. Appropriate specifications for starting materials, solvents and reagents have been established. Evidence of the structure has been confirmed by elementary analysis, mass spectra, NMR spectra, UV spectra and by IR spectra. Consistency of the manufacturing process has been demonstrated. Potential impurities originating from starting materials, intermediates, by-products, and degradation products have been discussed in respect of their origin and potential carry-over into the final drug substance. The quality of the substance has been specified according to in-house requirements. Specifications have been set for identification (IR, HPLC), water content, sulphated ash, heavy metals, residual solvents (GC), related substances (HPLC), assay (titrimetry), palladium content (ICP-OES) and particle size. The substance complies with the requirements of the European Medicines Agency (EMA) guideline on genotoxic impurities. The specification is in accordance with the European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) general monograph on Substances for pharmaceutical use and the ICH Q6A guideline. The specifications reflect all relevant quality attributes of the active substance and were found to be adequate to control the quality of the drug substance. The limits set are properly justified. Testing methods are adequately drawn up and sufficiently validated. Reference materials used for the control of the substance are adequately characterized. Batch analysis data justify the limits, indicate the good performance of testing methods and demonstrate the batch to batch consistency of the production. 11

12 During the stability studies no significant changes in any parameters were observed. The proposed retest period of 3 years is supported by the submitted stability data. GMP compliance of the API manufacturer has been demonstrated. II.3 Medicinal Product The products are film-coated tablets containing 25, 50 or 100 mg sildenafil citrate active substance. The aim of the formulation development was to formulate film-coated tablets with adequate technological and stability properties, and with an in vivo performance comparable to that of Viagra film-coated tablets (Pfizer Ltd.). An adequate package of data on development pharmaceutics has been presented. Brief discussion on reasons for inclusion and quantity of excipients has been provided. The compositions and the pharmaceutical tests evaluated during development of the final formulation are included in the documentation. The excipients used in the finished product are microcrystalline cellulose, dibasic colloidal anhydrous silica, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene glycol 8000, titanium dioxide and magnesium stearate. The excipients comply with the requirements of the Ph. Eur. and are acceptable. Compliance of the product with the general monograph of the Ph. Eur. regarding the risk of TSE has been demonstrated by the applicant. The function related characteristics of excipients have been discussed. As regards dissolution and impurity profile the product proved to be similar to the reference product. The sildenafil citrate - 25 mg tablets are white, diamond shaped, biconvex, film-coated tablets, engraved with APO on one side and SIL25 on the other side; - 50 mg tablets are white, diamond shaped, biconvex, film-coated tablets, engraved with APO on one side and SIL50 on the other side; mg tablets are white, diamond shaped, biconvex, film-coated tablets, engraved with APO on one side and SIL100 on the other side. The tablets are packed into clear, transparent PVC-aluminium foil blisters. Description and flow chart of the manufacturing method have been provided. Appropriate inprocess controls were included in the manufacturing process. Satisfactory batch formulae were also presented. Process validation data on the product has been presented for three full scaled batches for all tablet strengths. The GMP compliance of the manufacturing site has been demonstrated. 12

13 The finished product specification is satisfactory. Acceptance criteria have been justified with respect to conventional pharmaceutical requirements as required in the relevant Ph. Eur. dosage form monograph and the ICH Q6A guideline. Appropriate control strategy was selected. Certificates of analysis for the batches involved in the bioequivalence study were presented. Standard pharmacopoeial test methods were used for the analysis of water content and microbiological purity. Validated analytical methods were presented for assay, test for impurities and degradation products, uniformity of dosage units, as well as for the dissolution test. Taking the dissolution characteristics of the products as well as batch and stability data into account, the proposed specification limit is justified and therefore acceptable. Batch data have been provided and complied with the specification set by the manufacturer. Certificates of analysis were also provided for the working standard used. The container closure system of the product is clear, transparent PVC-aluminium foil blisters. Certificates of analysis justifying the conformity to the Ph. Eur. monograph and compliance with European Commission Regulations (78/142/EEC and 1935/2004/ EC) were provided. The finished product stability studies were in accordance with the current guidelines. Based on the presented results, a shelf-life of 24 months with storage condition This medicinal product does not require any special storage conditions has been approved. The Summary of Product Characteristics and the package leaflet were pharmaceutically acceptable. II.4 Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects The products have been shown to consistently meet the current regulatory requirements with respect to qualitative and quantitative content of the active substance and pharmaceutical form until the end of the approved shelf-life. The manufacture and the quality standards applied adequately support the safe use and efficacy of the products. There are no chemical-pharmaceutical concerns relating the approval of the products. 13

14 III. NON-CLINICAL ASPECTS III.1 Introduction The pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties of sildenafil are well documented. As sildenafil is a marketed, well-known active substance, the applicant has not provided additional studies and further studies are not required. An overview based on literature review is, thus, appropriate. III.2 Pharmacology Sildenafil citrate is a selective and potent inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cgmp)-specific phosphodiesterase type-5 (PDE-5), the predominant isoenzyme metabolising cgmp in the corpus cavernosum. The inhibition of cgmp metabolism mediates the elevation of cgmp level after sexual stimulation, leading to corpus cavernosum smooth muscle relaxation, an increase in the penile blood flow and an increase in the intracavernosal pressure. All these effects result in an improvement in the erectile function. III. 3 Toxicology No new non-clinical studies were conducted, which is acceptable given that the product contains a widely-used, well-known active substance. III.4 Ecotoxicity/environmental risk assessment The applicant has conducted no in depth environmental risk assessment in accordance with the relevant regulatory guideline (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). The non-clinical assessor concurs that the risks to the environment are not expected to increase as the proposed product will be used to substitute for the originator product III.6 Discussion on the non-clinical aspects The National Institute of Pharmacy finds it acceptable that specific studies have not been performed, as the application is submitted in accordance with the rules governing generic applications. 14

15 IV. CLINICAL ASPECTS IV.1 Introduction This submission concerned a generic application. Thus, it was based on establishing bioequivalence with the reference medicinal product. All other data were taken from the literature. IV.2 Pharmacokinetics IV.2.1 Literature summary After absorption, sildenafil peak plasma concentrations are observed 60 min. After oral application of sildenafil AUC and Cmax increase in proportion with dose over the recommended dose range ( mg). When sildenafil is taken with food, the rate of absorption is reduced with a mean delay of 60 minutes in tmax and a mean reduction in Cmax of 29% after administration. Therefore the tablet may be taken with or without food, but if taken with food the onset of activity may be delayed. Sildenafil is cleared predominantly by the CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes. The major circulating metabolite results from N- demethylation of sildenafil. This metabolite has a phosphodiesterase selectivity profile similar to sildenafil and an in vitro potency for PDE5 approximately 50% that of the parent drug. Plasma concentrations of this metabolite are approximately 40% of those seen for sildenafil. The plasma elimination half-life of sildenafil is about 3 5 h, and of its active metabolite about 4 h. IV.2.2 Bioequivalence study To support the application, the applicant submitted one bioequivalence study. The submitted clinical bioequivalence study has been conducted in line with GCP Design An open label, single-dose, standard randomized 3-way crossover relative bioavailability study was performed on healthy adult male subjects under fasting conditions. Each subject was randomly assigned to receive a single 100 mg oral dose of the test or one of the international reference formulations for each study period. Samples were drawn prior to dosing time (0) and at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.333, 1.667, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 20 and 24 hours after dosing. Analytical Method Sildenafil concentrations were measured by a validated LC MS/MS method, using an analytical range of 1.00 ng/ml to ng/ml which is within the of linearity range for the analyte. 15

16 Pharmacokinetic Parameters The following pharmacokinetic parameters of sildenafil were determined for each formulation: AUCt, Cmax and tmax. Statistical Methods Analysis of variance (ANOVA) was performed on the log-transformed AUCt, AUCinf and Cmax parameters and on the untransformed tmax, Kel and t half parameters The ANOVA included sequence, subjects nested within sequence, period and treatment as factors. The significance of the sequence effect was tested using the subjects nested within sequence as the error term. Results Biowaiver The results and conclusions of the bioequivalence study on the 100 mg strength can be extrapolated to the products of 25 mg and 50 mg strengths. Conclusion The results for the primary variables indicated that the 90% confidence intervals test/reference ratio of geometric means for AUC0-t and Cmax for sildenafil lie within acceptable limits. Thus, bioequivalence has been shown between the test and reference products in this study. A benefit/risk ratio comparable to the originator can therefore be concluded. IV.3 Pharmacodinamics No new data were submitted with this application and none were required. IV.4 Clinical efficacy No new efficacy data were submitted with this application and none were required. IV.5 Clinical safety 16

17 With the exception of the data originated from the bioequivalence study, no new safety data were submitted with this application and none were required. No new or unexpected safety concerns were raised during the bioequivalence study. IV.5 Discussion on the clinical aspects In case of a generic application the requirement is demonstrating bioequivalence. No more human efficacy trials are needed. Bioequivalence of Vestiren 25 mg, 50 mg and 100 mg tablets with Viagra tablets (Pfizer) was adequately demonstrated. Thus, there are no concerns against issuing the marketing authorisation from clinical aspects. 17

18 V. OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND RECOMMENDATION The application concerns a generic version of sildenafil citrate tablets. The requested indication is treatment of men with erectile dysfunction, which is the inability to achieve or maintain a penile erection sufficient for satisfactory sexual performance. In order for the product to be effective, sexual stimulation is required. The active substance is widely and safely used, the application of the present product does not pose any new risk. The submitted documentation is formally adequate and scientifically sound. The benefit/risk assessment is positive. There is nothing against granting the marketing authorisation. V.1 Conditions for the marketing authorisation V.1.1 Requirements for specific post-marketing obligations Not needed. V.1.2 Pharmacovigilance system The RMS considers that the Pharmacovigilance system as described by the applicant fulfils the requirements and provides adequate evidence that the applicant has the services of a qualified person responsible for pharmacovigilance and has the necessary means for the notification of any adverse reaction suspected of occurring either in the Community or in a third country. V.1.3 Risk Management Plan According to the guideline EMEA/CHMP/96268/2005, submission of a Risk Management Plan is not necessary in case of generic applications. V.1.4. Periodic Safety Update Report (PSUR) The general rules governing PSURs apply. V.1.5 Legal status Prescription-only medicine. V. 2 Summary of Product Characteristics (SmPC) The SmPC is acceptable. 18

19 V.3 Package Leaflet and user testing The package leaflet has been evaluated via a user consultation study in accordance with the requirements of Articles 59(3) and 61(1) of Directive 2001/83/EC. The language used for the purpose of user testing the patient information leaflet was Hungarian. The results show that the package leaflet meets the criteria for readability as set out in the Guideline on the readability of the label and package leaflet of medicinal products for human use. 19

20 VI. UPDATE: STEPS TAKEN AFTER THE INITIAL PROCEDURE WITH AN INFLUENCE ON THE PUBLIC ASSESSMENT REPORT This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation of the initial procedure. Scope Procedure number Product information affected Date of start of the procedure Date of end of procedure Approval or non approval Assessment report attached